JP7126628B2 - ニトリル含有抗ウイルス化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様（「３ＣＬ」）プロテイナーゼを治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬と接触させることを含む、ウイルス複製活性を阻害する化合物および方法に関する。本発明はまた、治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することにより、患者においてコロナウイルス疾患２０１９（「ＣＯＶＩＤ－１９」）を処置する方法に関する。本発明はさらに、治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法に関する。
コロナウイルス疾患２０１９（「ＣＯＶＩＤ－１９」）の世界的大発生は、２０１９年の末に中国の湖北省武漢で始まった被爆と関連している。２０２０年半ばまでに、ＣＯＶＩＤ－１９の大発生は世界的パンデミックにまで発展しており、数百万人が感染したことが確認され、数十万人が死亡している。ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」）と名付けられている新規のコロナウイルスと同定されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のゲノム配列は、中国武漢の９人の患者から得られた分離株から配列決定されており、ベータコロナウイルス属サルベコウイルス（Ｓａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属に属することが見出されている。Ｌｕ，Ｒ．ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、３９５、１０２２４、５６５～５７４；２０２０年１月２９日、オンライン。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の配列は、中国西部の船山において２０１８年に収集された２種のコウモリ由来ＳＡＲＳ様コロナウイルス、コウモリＳＬ－ＣｏＶＺＣ４５およびコウモリＳＬ－ＣｏＶＺＸＣ２１と８８％の相同性を有することが見出された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はまた、２００２～２００３年のＳＡＲＳ大発生の原因因子である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ」）と約７９％の相同性を共有し、２０１２年に中東で始まった呼吸器ウイルスの大発生の原因因子である中東呼吸器症候群コロナウイルス（「ＭＥＲＳ－ＣｏＶ」）と約５０％の相同性を共有することが見出された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１０３の配列決定されたゲノムの最近の分析に基づき、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は２つの主要な型（ＬおよびＳ型）に分けることができることが提案されており、その際、Ｓ型が祖先であり、Ｌ型はＳ型から進化している。Ｌｕ，Ｊ．；Ｃｕｉ，Ｊ．ら、Ｏｎ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｖｉｅｗ、７（６）、２０２０年６月、１０１２～１０２３、ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｎｓｒ／ｎｗａａ０３６。ＳおよびＬ型は、８，７８２（ｏｒｆ１ａｂ：Ｔ８５１７Ｃ、同意語）および２８，１４４（ＯＲＦ８：Ｃ２５１Ｔ，Ｓ８４Ｌ）位にある、わずか２つの緊密に連関するＳＮＰにより明確に定めることができる。１０３のゲノムにおいて、分析されたおよそ７０％はＬ型に属し、およそ３０％はＳ型に属した。Ｓ型からＬ型への進化がヒトで起こったのか、または人畜共通中間型を介して起こったのかは不明であるが、Ｌ型はＳ型よりも攻撃的であるようであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の大発生が始まった直後に、大発生を阻止しようと試みたヒトによる干渉がＬおよびＳ型の相対存在度を変えたようである。提案されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳおよびＬ亜型の発見は、個体が潜在的には個々の亜型に連続して感染し得る、または同時に両方の亜型に感染し得るという可能性を提起した。この進展中の脅威を考慮して、当技術分野では、ＣＯＶＩＤ－１９のための有効な処置およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの複製を阻害する方法が急ぎ必要とされている。
最近の証拠は、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子である新たに発生したコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（疾病管理センター、ＣＤＣ）が、ウイルスの市中感染をもたらすヒトヒト感染の能力を獲得していることを明らかに示している。アンジオテンシン変換酵素２受容体、ＡＣＥ２と直接接触する、その受容体結合モチーフ（ＲＢＭ）を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質受容体結合ドメイン（「ＲＢＤ」）の配列はＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤおよびＲＢＭと類似しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がその受容体としてＡＣＥ２を使用することを強く示唆している。Ｗａｎ，Ｙ．；Ｓｈａｎｇ，Ｊ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．；Ｂａｒｉｃ，Ｒ．Ｓ．；Ｌｉ，Ｆ．；Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ Ｗｕｈａｎ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｃａｄｅ－ｌｏｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０２０；ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．００１２７－２０。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＭにおけるいくつかの重要な残基（特にＧｌｎ４９３）がヒトＡＣＥ２との有利な相互作用をもたらし、ヒト細胞感染のためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の能力と一致する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭ中のいくつかの他の重要な残基（特にＡｓｎ５０１）は、そのために理想的ではないが、ヒトＡＣＥ２との結合に適合しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がヒトヒト感染のためのいくつかの能力においてＡＣＥ２結合を用いていることを示唆している。
コロナウイルス複製および転写機能は、いわゆる「レプリカーゼ」遺伝子によりコードされ（Ｚｉｅｂｕｈｒ，Ｊ．、Ｓｎｉｊｄｅｒ，Ｅ．Ｊ．およびＧｏｒｂａｌｅｎｙａ，Ａ．Ｅ．；Ｖｉｒｕｓ－ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．２０００、８１、８５３～８７９；ならびにＦｅｈｒ，Ａ．Ｒ．；Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｓ．；Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１５；１２８２：１～２３．ｄｏｉ：１０．１００７／９７８－１－４９３９－２４３８－７＿１）、これは、ウイルスプロテアーゼにより広くプロセシングされる２つの重複ポリタンパク質からなる。Ｃ近位領域は１１の保存ドメイン間接合部で、コロナウイルスメインまたは「３Ｃ様」プロテアーゼによりプロセシングされる（Ｚｉｅｂｕｈｒ，Ｓｎｉｊｄｅｒ，Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ，２０００およびＦｅｈｒ，Ｐｅｒｌｍａｎら、２０１５）。「３Ｃ様」プロテアーゼという名称は、コロナウイルス酵素と周知のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼとの間の一定の類似性に由来する。これらには、基質選択性、触媒作用における活性部位求核試薬としてのシステインの使用、およびそれらの推定上のポリペプチド折り畳み全体における類似性が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ配列（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼと比較した場合に、９６．０８％の相同性を共有することが見出されている（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）Ｘｕ，Ｊ．；Ｚｈａｏ，Ｓ．；Ｔｅｎｇ，Ｔ．；Ａｂｄａｌｌａ，Ａ．Ｅ．；Ｚｈｕ，Ｗ．；Ｘｉｅ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｇｕｏ，Ｘ．；Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ａｎｉｍａｌ－ｔｏ－Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｎｄ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ；Ｖｉｒｕｓｅｓ ２０２０，１２，２４４；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｖ１２０２０２４４。つい最近、Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄおよびその同僚が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスメインプロテアーゼ（３ＣＬ）の高分解Ｘ線構造を公開した。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｄ．；Ｓｕｎ，Ｘ．；Ｒｏｘ，Ｋ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｘ－ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ α－Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；；ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｄｏｉ： ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１７．９５２８７９。その構造は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＳＡＲＳ－ＣｏＶの３ＣＬプロテアーゼを比較した場合に相違があることを示している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬではなく、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのプロテアーゼ二量体には、各プロトマーの残基Ｔｈｒ２８５の側鎖ヒドロキシル基間に２．６０Å水素結合を必要とする２つのドメインＩＩＩ間の極性相互作用があり、これは、Ｉｌｅ２８６およびＴｈｒ２８５Ｃγ２の側鎖間の疎水性接触により裏付けられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬ中の同じ残基と比較した場合に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬでは、トレオニンがアラニンにより、イソロイシンがロイシンにより置き換えられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼにおいて観察されるＴｈｒ２８５Ａｌａ置換は、２つのドメインＩＩＩが相互にやや近づくことを可能にする（分子ＡおよびＢ中の残基２８５のＣα原子間の距離は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼでは６．７７Åであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼでは５．２１Åであり、２つのドメインＩＩＩの重心間の距離は３３．４Åから３２．１Åへと短縮する）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬの活性部位では、Ｃｙｓ１４５およびＨｉｓ４１が触媒ダイアドを形成しており、これらは、Ｈｉｓ４１に水素結合している埋没水分子と一緒になると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの触媒トライアドを構成すると考えることができる。現在の全世界的ＣＯＶＩＤ－１９大発生をもたらしている現在進行中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の広がりを考慮して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害し、患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する新たな方法を得ることが望ましい。
本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製の阻害または予防において作用し、したがって、ＣＯＶＩＤ－１９の処置において有用である新規化合物を提供する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物ならびに本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによりＣＯＶＩＤ－１９を処置する、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害する方法を提供する。本明細書において後記の処置実施形態の方法のそれぞれが、対応する使用タイプの実施形態として表され得ることは理解されるべきである。例えば、実施形態Ｅ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれかに記載のとおりの化合物、または薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩のいずれかを、医薬品として使用するために、または別法では実施形態Ｅ３６～Ｅ４１、Ｅ４７～Ｅ４９、Ｅ５２～Ｅ５８ａ、Ｅ６９～Ｅ７４、Ｅ７７～Ｒ７９、Ｅ８５～Ｅ９３およびＥ９５～Ｅ９８のいずれかに記載のとおりの処置方法において使用するために用いることができる。
Ｅ１は、式Ｉの、本明細書において後記のＥ４５またはＥ５９の化合物
Figure 0007126628000001
 またはその薬学的に許容できる塩である［式中、Ｒ１は、シアノで、または１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ならびにトリフルオロメチルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の置換基で、または１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素であるか、またはＲ２およびＲ１は、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環であり、Ｒ２ａは存在ごとに独立に、フルオロ、１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルおよび１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、または２個のＲ２ａ基は、隣接する炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよい縮合Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ２ａ基は、同じ炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよいスピロＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ｂは存在ごとに独立に、フルオロ、１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、および１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、前記ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含み、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルと縮合していてもよい５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（５～１０員ヘテロアリール）－、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、各ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（５～６員ヘテロアリール）－、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）－（５～６員ヘテロアリール）－、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（４～７員ヘテロシクロアルキル）－からなる群から選択され、各Ｒ３基は、１～５個のＲ４で置換されていてもよく、Ｒ４は存在ごとに独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～１０個のフルオロで置換されていてもよいジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、１～３個のフルオロまたはＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－からなる群から選択され、
ｎは存在ごとに独立に、０、１および２から選択される］。
Ｅ２は、Ｒ１が、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２－、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２－、シアノメチル、２－シアノエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロピル、シクロプロピルメチル、（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル、［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル、（２－メチルシクロプロピル）メチル、（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル、シクロペンチルメチルおよびプロピニルからなる群から選択され、Ｒ２が、水素である、Ｅ１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ３は、Ｒ２およびＲ１が、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環である、Ｅ１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ４は、Ｒ２ａが存在ごとに独立に、フルオロ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチルおよびｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるか、または２個のＲ２ａ基が、隣接する炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよい縮合シクロペンタンまたはシクロプロパンであるか、または２個のＲ２ａ基が、同じ炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよいスピロシクロプロパン環である、Ｅ１、Ｅ４５、Ｅ５９およびＥ３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ５は、Ｒ２ｂが存在ごとに独立に、フルオロ、メチルおよびメトキシからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ４５およびＥ５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ６は、式Ｉａ～Ｉｇ
Figure 0007126628000002
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ７は、式Ｉｈ～Ｉｋ
Figure 0007126628000003
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ８は、
Figure 0007126628000004
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ９は、Ｒ３が、それぞれ１～４個のＲ４で置換されているＣ１～Ｃ６アルキルおよび（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１０は、Ｒ３が、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（Ｒ４）－、（ＣＨ３）３ＣＣＨ（Ｒ４）－および（シクロヘキシル）ＣＨ（Ｒ４）－からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７～Ｅ９、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１１は、
Figure 0007126628000005
Figure 0007126628000006
 からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７～Ｅ１０、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１２は、Ｒ４が、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、および１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７～Ｅ１１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１３は、Ｒ４が、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－およびＣＦ３ＣＨ２ＮＨ－からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７～Ｅ１２、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１４は、Ｒ４が、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－である、Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ７～Ｅ１３、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１５は、Ｒ３が、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、前記ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであるか、または前記ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、そのそれぞれが１～５個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１６は、Ｒ３中の４～１２員ヘテロシクロアルキル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、２－オキソ－１，３－オキサゾリジニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニルおよび１，１－ジオキシド－１，２－チアジンアニルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１５、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１７は、Ｒ３が、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびにヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～５個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１８は、Ｒ３中の５～１０員ヘテロアリール部分が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ピリジノピロリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～４個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１７、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１９は、Ｒ３が、１～４個のＲ４で置換されていてもよいインドリルである、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１７～Ｅ１８、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２０は、Ｒ３が、１～４個のＲ４で置換されていてもよいインドール－２－イルであり、Ｒ４が存在ごとに独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１－メチルプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アセチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシルおよびジエチルアミノからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１７～Ｅ１９、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２１は、式
Figure 0007126628000007
 の、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ６、Ｅ９～Ｅ１０、Ｅ１２～Ｅ２０、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２２は、Ｒ３が、１Ｈ－インドール－２－イル、７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２イル、４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル、４－メトキシ－３，６，７－トリス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル、３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イルおよび３，５－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イルからなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ６、Ｅ９～Ｅ１０、Ｅ１２～Ｅ２１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２３は、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ２１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２４は、Ｒ３が、メトキシ、エトキシおよびプロパ－２－オキシからなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ２１、Ｅ２３、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２５は、Ｒ３が、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシおよび（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ２１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２６は、Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－（シクロヘキシルオキシ）エチル、シクロヘキサオキシメチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ２１、Ｅ２５、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２７は、Ｒ３が、フェニル、ベンジルおよびフェネチルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ４で置換されていてもよい、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１７、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２８は、Ｒ４が、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－およびＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される、Ｅ１～Ｅ８、Ｅ１７、Ｅ２７、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２９は、
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－２－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，６，７－トリス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，５，７－トリス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，７－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
７－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５，７－ジクロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［５－メチル－２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（４－ブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（４－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
３－アセチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－ヒドロキシ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［２－（シクロヘキシルオキシ）プロパノイル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－２－フェニルアセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｒ）－２－（ジメチルアミノ）－２－フェニルアセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（４－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，７－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，５－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（シクロヘキシルカルボニル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（シクロヘキシルカルボニル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－［（プロパン－２－イルオキシ）アセチル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（シクロヘキシルオキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタノイル）－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ２－［（４－ブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（２，６－ジクロロベンゾイル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４，４－ジメチル－１－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－｛３－メチル－Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－２－フェニルアセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｒ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［２－（シクロヘキシルオキシ）プロパノイル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
５－（ブタン－２－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（４，５－ジクロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）カルボニル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（４，５－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルボニル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－２，３－ジメチル－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［３－（２－メチルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－｛［４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルボニル｝－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（３－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド；
４，６－ジクロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－（１－メチルシクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ２－｛［５－（２－クロロフェニル）－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］カルボニル｝－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－２－メチル－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛［３－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛［３－（２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛［４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］カルボニル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［３－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
７－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
７－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
５－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３’，３’，３’－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－イソロイシル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［４－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－ロイシル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛（２Ｓ）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロペンチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロヘキシル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－ロイシル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［６，６－ジフルオロ－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－ノルロイシル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－｛（２Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタノイル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－フルオロ－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛（２Ｓ）－２－シクロプロピル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｏ－（トリフルオロメチル）－Ｌ－セリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－｛（２Ｓ）－２－フェニル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－フェニルアラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３，５－ジフルオロ－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－フェニルアラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－３－（トリフルオロメチル）－Ｌ－フェニルアラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブチル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］ブチル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（３，３，３－トリフルオロプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－（Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ２－［（４－クロロ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブトキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－プロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４，５－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－［（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）カルボニル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（エトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（エトキシカルボニル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［３－（トリフルオロメチル）－１，２－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［３－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－５，５，５－トリフルオロ－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ノルバリンアミド；
（４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－５，５，５－トリフルオロ－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－５，５，５－トリフルオロ－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－３－シクロペンチル－１－オキソプロパン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［５－（トリフルオロメチル）－１，２－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［５－（トリフルオロメチル）－１，２－オキサゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－Ｎ２－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－｛［（２Ｓ）－２－メチルテトラヒドロフラン－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－３－シクロペンチル－１－オキソプロパン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５，７－ジクロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３，５－ジメチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－エチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブトキシ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
６－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－プロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４，５－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－（ブタン－２－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
５－（ブタン－２－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｒ）－２－シクロヘキシル－２－メトキシアセチル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｒ）－２－（シクロヘキシルオキシ）プロパノイル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタノイル）－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（シクロヘキシルカルボニル）－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（シクロヘキシルオキシ）アセチル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセチル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（プロパン－２－イルオキシ）アセチル］－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（２Ｒ）－２－シクロヘキシル－２－メトキシアセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（１－エチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ２－［２－クロロ－４－（メチルスルホニル）ベンゾイル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミド；
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（２，６－ジクロロベンゾイル）－Ｌ－ロイシンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－｛［（３Ｒ）－１－ベンジル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－｛［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［（３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－イル）カルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－｛［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－４－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；および
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－３－シクロプロピル－１－オキソプロパン－２－イル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ３０は、
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－［（トリフルオロアセチル）アミノ］アセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－１－｛３－メチル－Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド；および
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４，４－ジメチル－１－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
からなる群から選択される、Ｅ１、Ｅ４５およびＥ５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ３１は、治療有効量のＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
Ｅ３２は、静脈内、皮下、吸入または経口剤形の形態である、Ｅ３１に記載の医薬組成物である。
Ｅ３３は、経口剤形である、Ｅ３１またはＥ３２に記載の医薬組成物である。
Ｅ３４は、追加の治療薬をさらに含む、Ｅ３１～Ｅ３３のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
Ｅ３５は、デキサメタゾン、アジスロマイシン、およびレムデシビルの１種または複数をさらに含む、Ｅ３１～Ｅ３４のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
Ｅ３６は、治療有効量のＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ３７は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ３６に記載の方法である。
Ｅ３８は、Ｅ３１～Ｅ３５のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ３９は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ３８に記載の方法である。
Ｅ４０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを、治療有効量のＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害または予防する方法である。
Ｅ４１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製の阻害または予防を必要とする患者に、治療有効量のＥ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、患者においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害または予防する方法である。
Ｅ４２は、コロナウイルス感染を処置するための、Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
Ｅ４３は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ４２に記載の使用である。
Ｅ４４は、コロナウイルス感染を処置するために有用な医薬品を調製するための、Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
Ｅ４４ａは、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ４４に記載の使用である。
Ｅ４５は、式Ｉ’の化合物
Figure 0007126628000008
 、またはその薬学的に許容できる塩である［式中、Ｒは存在ごとに独立に、ヒドロキシまたはオキソであり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ１は、シアノで、または１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；ならびにトリフルオロメチルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の置換基で、または１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒ２は、水素であるか、またはＲ２およびＲ１は、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環であり、Ｒ２ａは存在ごとに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルおよび１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、または２個のＲ２ａ基は、隣接する炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよい縮合Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ２ａ基は、同じ炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよいスピロＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ｂは存在ごとに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、１～３個のフルオロまたはヒドロキシで独立に置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルおよび１～３個のフルオロまたはヒドロキシで独立に置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、前記ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含み、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルと縮合していてもよい５～１０員ヘテロアリール；ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル；ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（５～１０員ヘテロアリール）－、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル；各ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（５～６員ヘテロアリール）－；ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）－（５～６員ヘテロアリール）－；ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（４～７員ヘテロシクロアルキル）－からなる群から選択され、各Ｒ３基は、１～５個のＲ４で置換されていてもよく、Ｒ４は存在ごとに独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～１０個のフルオロで置換されていてもよいジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、１～３個のフルオロまたはＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－からなる群から選択され、Ｒ５は、フェニル、フェノキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル－ならびにヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール－から選択され、各Ｒ５は、１～３個のハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシで独立に置換されていてもよく、ｎは存在ごとに独立に、０、１および２から選択される］。
Ｅ４６は、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート；およびＮ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミドからなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ４７は、治療有効量のＥ４５およびＥ４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ４８は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ４７に記載の方法である。
Ｅ４９は、治療有効量のＥ１～Ｅ３０およびＥ４５～Ｅ４６のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含み、その際、追加の治療薬を投与し、追加の治療薬が、レムデシビル、ガリデシビル、ファビラビル／アビファビル、モルヌピラビル、ＡＴ－５２７、ＡＴ－３０１、ＢＬＤ－２６６０、ファビピラビル、カモスタット、ＳＬＶ２１３、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｔａｂｉｎｅ）／テノホビル（ｔｅｎｏｆｉｖｉｒ）、クレブジン、ダルセトラピブ、ボセプレビル、ＡＢＸ４６４、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、回復期患者血漿、ゲルソリン（Ｒｈｕ－ｐ６５Ｎ）、レグダンビマブ（Ｒｅｇｋｉｒｏｖａ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ）、ＶＩＲ－７８３１／ＶＩＲ－７８３２、ＢＲＩＩ－１９６／ＢＲＩＩ－１９８、ＣＯＶＩ－ＡＭＧ／ＣＯＶＩ ＤＲＯＰＳ（ＳＴＩ－２０２０）、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、マブリリマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍａｂ）、レロンリマブ（ＰＲＯ１４０）、ＡＺＤ７４４２、レンジルマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＪＳ ０１６、ＳＴＩ－１４９９（ＣＯＶＩＧＵＡＲＤ）、ラナデルマブ（Ｔａｋｈｚｙｒｏ）、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ）、ギムシルマブ、オチリマブ、カシリビマブ／イムデビマブ（ＲＥＧＮ－Ｃｏｖ２）、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ／ＳＡＣＣＯＶＩＤ）、ヘパリン、アピキサバン、トシリズマブ（アクテムラ）、サリルマブ（Ｋｅｖｚａｒａ）、ジメシル酸アピリモド、ＤＮＬ７５８、ＤＣ４０２２３４、ＰＢ１０４６、ダパグリフロジン、アビベルチニブ、ＡＴＲ－００２、ベムセンチニブ、アカラブルチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ、ロスマピモド、ファモチジン、リトナビル、ニクロスアミドおよびジミナゼンからなる群から選択される、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ５０は、化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ５０ａは、化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドである。
Ｅ５１は、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
Ｅ５１ａは、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドを薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
Ｅ５２は、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を、その処置を必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ５２ａは、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドを、その処置を必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ５３は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ５２に記載の方法である。
Ｅ５３ａは、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ５２ａに記載の方法である。
Ｅ５４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩を経口投与する、Ｅ５２またはＥ５３に記載の方法である。
Ｅ５４ａは、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドを経口投与する、Ｅ５２ａまたはＥ５３ａに記載の方法である。
Ｅ５５は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩５０ｍｇ～１５００ｍｇを毎日投与する、Ｅ５４に記載の方法である。
Ｅ５５ａは、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド５０ｍｇ～１５００ｍｇを毎日投与する、Ｅ５４ａに記載の方法である。
Ｅ５６は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩３８０ｍｇを１日３回投与する、Ｅ５５に記載の方法である。
Ｅ５６ａは、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩３８０ｍｇを１日３回投与する、Ｅ５５ａに記載の方法である。
Ｅ５７は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩５０ｍｇ～１５００ｍｇを経口懸濁剤、カプセル剤または錠剤として毎日投与する、Ｅ５５に記載の方法である。
Ｅ５７ａは、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその薬学的に許容できる塩５０ｍｇ～１５００ｍｇを経口懸濁剤、カプセル剤または錠剤として毎日投与する、Ｅ５５ａに記載の方法である。
Ｅ５８は、錠剤を投与する、Ｅ５７に記載の方法である。
Ｅ５８ａは、錠剤を投与する、Ｅ５７ａに記載の方法である。
Ｅ５９は、式Ｉ”の化合物
Figure 0007126628000009
 またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、その溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩である
［式中、
Ｒは存在ごとに独立に、ヒドロキシまたはオキソであり、
ｑおよびｑ’はそれぞれ独立に、０、１および２から選択され、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ１は、シアノで、または１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；ならびにトリフルオロメチルおよびＣ１～Ｃ３アルキルから選択される１～２個の置換基で、または１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であるか、またはＲ２およびＲ１は、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいピロリジンまたはピペリジン環であり、
Ｒ２ａは存在ごとに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルおよび１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、または２個のＲ２ａ基は、隣接する炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよい縮合Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ２ａ基は、同じ炭素に結合しており、それらが結合している炭素と一緒になっている場合、１～４個のＲ２ｂで置換されていてもよいスピロＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ｂは存在ごとに独立に、フルオロ、ヒドロキシ、１～３個のフルオロまたはヒドロキシで独立に置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルおよび１～３個のフルオロまたはヒドロキシで独立に置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニルオキシ、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、前記ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含み、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルと縮合していてもよい５～１０員ヘテロアリール；ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル；ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－（５～１０員ヘテロアリール）－、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル；各ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（５～６員ヘテロアリール）－；ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）－（５～６員ヘテロアリール）－；ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（４～７員ヘテロシクロアルキル）－からなる群から選択され、各Ｒ３基が、１～５個のＲ４で置換されていてもよく、
Ｒ４は存在ごとに独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、ベンジル、アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～１０個のフルオロで置換されていてもよいジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）アミノ－；ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）アミノ－、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシ－Ｃ１～Ｃ３アルキル、１～３個のフルオロまたはＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、１～５個のフルオロで、または１個のＲ５で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）ｎ－からなる群から選択され、
Ｒ５は、フェニル、フェノキシ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル－ならびにヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール－から選択され、各Ｒ５は、１～３個のハロ、Ｃ１～Ｃ３アルキルおよびＣ１～Ｃ３アルコキシで独立に置換されていてもよく、
ｎは存在ごとに独立に、０、１および２から選択される］。
Ｅ６０は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩である、Ｅ５９に記載の化合物である。
Ｅ６１は、構造
Figure 0007126628000010
 を有する化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその溶媒和物もしくは水和物である。
Ｅ６２は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドである、Ｅ６１に記載の化合物である。
Ｅ６３は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、固体形態１である、Ｅ６２に記載の化合物である。
Ｅ６４は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、固体形態４である、Ｅ６２に記載の化合物である。
Ｅ６５は、非結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドである、Ｅ６１に記載の化合物である。
Ｅ６６は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチル溶媒和物である、Ｅ６１に記載の化合物である。
Ｅ６７は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチル溶媒和物である、Ｅ６６に記載の化合物である。
Ｅ６８は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチル溶媒和物、固体形態２である、Ｅ６７に記載の化合物である。
Ｅ６９は、治療有効量のＥ６１～Ｅ６８のいずれか１つに記載の化合物を、その処置を必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ７０は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ６９に記載の方法である。
Ｅ７１は、リトナビルも患者に投与する、Ｅ７０に記載の方法である。
Ｅ７２は、Ｅ６１～Ｅ６８のいずれか１つの化合物およびリトナビルを患者に経口投与する、Ｅ７１に記載の方法である。
Ｅ７３は、１日あたりＥ６１～Ｅ６８のいずれか１つの化合物約１０ｍｇ～約１５００ｍｇおよび１日あたりリトナビル約１０ｍｇ～約１０００ｍｇを投与する、Ｅ７２に記載の方法である。
Ｅ７４は、Ｅ６１～Ｅ６８のいずれか１つの化合物約５０ｍｇおよびリトナビル約１００ｍｇをそれぞれ患者に１日２回投与する、Ｅ７３に記載の方法である。
Ｅ７５は、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
Ｅ７５ａは、治療有効量の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその溶媒和物もしくは水和物を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物である。
Ｅ７６は、Ｅ６２～Ｅ６８のいずれか１つに記載の化合物を含む、Ｅ７５ａの医薬組成物である。
Ｅ７７は、Ｅ６１～Ｅ６８のいずれか１つに記載の化合物約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇまたは７５０ｍｇを患者に１日２回、経口投与する、Ｅ６９またはＥ７０に記載の方法である。
Ｅ７８は、リトナビルを患者に１日２回、経口で同時投与する、Ｅ７７に記載の方法である。
Ｅ７９は、Ｅ６１～Ｅ６８のいずれか１つに記載の化合物約３００ｍｇおよびリトナビル約１００ｍｇを患者に１日２回、同時投与する、Ｅ７８に記載の方法である。
Ｅ８０は、－７３．３±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークならびに３１．０±０．１ｐｐｍ、２７．９±０．１ｐｐｍおよび１７８．９±０．２ｐｐｍに化学シフトを有する１３Ｃピークにより特徴づけられる、Ｅ６３に記載の化合物である。
Ｅ８１は、－７３．６±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークならびに２６．９±０．１ｐｐｍ、２１．６±０．１ｐｐｍおよび４１．５±０．１ｐｐｍでの１３Ｃピークからなる群から選択される１つまたは複数のピークにより特徴づけられる、Ｅ６４に記載の化合物である。
Ｅ８２は、構造
Figure 0007126628000011
 を有する化合物Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド、またはその溶媒和物もしくは水和物である。
Ｅ８３は、Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミドであるＥ８２に記載の化合物である。
Ｅ８４は、治療有効量のＮ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド、またはその溶媒和物もしくは水和物を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬である。
Ｅ８５は、治療有効量のＥ８２またはＥ８３に記載の化合物を、その処置を必要とする患者に投与することを含む、患者においてコロナウイルス感染を処置する方法である。
Ｅ８６は、コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ８５に記載の方法である。
Ｅ８７は、１日あたりＥ８２またはＥ８３に記載の化合物１０ｍｇ～１５００ｍｇを投与する、Ｅ８５またはＥ８６に記載の方法である。
Ｅ８８は、前記化合物を経口投与する、Ｅ８５～Ｅ８７のいずれか１つに記載の方法である。
Ｅ８９は、化合物２００ｍｇを１日２回投与する、Ｅ８８に記載の方法である。
Ｅ９０は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連ウイルス感染に起因する適応症を処置する手段としてのＥ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載の化合物、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害を標的とする方法である。
Ｅ９１は、Ｅ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼ阻害薬化合物を投与することによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する適応症を処置するために使用することができるであろうメンバーの機能化を妨害する細胞またはウイルス経路を同定する方法である。
Ｅ９２は、他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬の作用の機序を理解するためのツールとして、Ｅ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼ阻害薬化合物を使用する方法である。
Ｅ９３は、ＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する適応症を処置するための阻害薬を同定する目的で遺伝子の上方または下方調節をモニターするための遺伝子プロファイリング実験を実施するために、Ｅ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬化合物を使用する方法である。
Ｅ９４は、ＣＯＶＩＤ－１９を処置する際に有効である量の、Ｅ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬化合物を、薬学的に許容できる担体と一緒に含有する、哺乳類においてＣＯＶＩＤ－１９を処置するための医薬組成物である。
Ｅ９５は、治療有効量のＥ１～Ｅ３０、Ｅ４５～Ｅ４６、Ｅ５０、Ｅ５０ａ、Ｅ５９～Ｅ６８およびＥ８０～Ｅ８３のいずれか１つに記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＭＥＲＳを処置する方法である。
Ｅ９６は、Ｅ３１～Ｅ３５、Ｅ５１、Ｅ５１ａ、Ｅ７５、Ｅ７５ａ、Ｅ８４およびＥ９４のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＭＥＲＳを処置する方法である。
Ｅ９７は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを、治療有効量のＥ１～Ｅ３０、４５～４６、５０、５０ａ、５９～６８および８０～８３のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、ＭＥＲＳウイルス複製を阻害または予防する方法である。
Ｅ９８は、ＭＥＲＳウイルス複製の阻害または予防を必要とする患者に、治療有効量のＥ１～Ｅ３０、４５～４６、５０、５０ａ、５９～６８および８０～８３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、患者においてＭＥＲＳウイルス複製を阻害または予防する方法である。
Ｅ９９。コロナウイルス感染を処置するための、Ｅ１～Ｅ３０、４５～４６、５０、５０ａ、５９～６８および８０～８３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
Ｅ１００。コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、Ｅ９９に記載の使用。
Ｅ１０１。医薬品の調製におけるＥ１～Ｅ３０、４５～４６、５０、５０ａ、５９～６８および８０～８３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
Ｅ１０２は、医薬品として使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ１０３は、実施形態Ｅ３６～Ｅ４１のいずれか１つに記載のとおりである処置方法で使用するための実施形態Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成；固体形態２の生成からの、１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２の粉末Ｘ線回折パターン。 実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の第２の代替合成；固体形態２の生成からの、１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２の粉末Ｘ線回折パターン。 実施例１３；固体形態１の生成の再結晶化からの、実施例１３、固体形態１の粉末Ｘ線回折パターン。 実施例１３、固体形態１の単結晶Ｘ線構造の決定。確率５０％の置換パラメーターで描いたＯＲＴＥＰダイアグラム。 実施例１３；固体形態１の生成の再結晶化からの実施例１３、固体形態１で得られた粉末パターン（図３）と、形態１の解析Ｘ線単結晶データからＭｅｒｃｕｒｙソフトウェアにより生成した算出粉末パターンとの重ね合わせ（実施例１３、固体形態１の単結晶Ｘ線構造の決定を参照）。 実施例１３の代替再結晶化；固体形態４の生成からの実施例１３、固体形態４の粉末Ｘ線回折パターン。 実施例１３、固体形態４の単結晶Ｘ線構造の決定。確率５０％の置換パラメーターで描いたＯＲＴＥＰダイアグラム。 実施例１３の代替再結晶化；固体形態４の生成からの実施例１３、固体形態４で得られた粉末パターン（図６）と、形態４の解析Ｘ線単結晶データからＭｅｒｃｕｒｙソフトウェアにより生成した算出粉末パターンの重ね合わせ（実施例１３、固体形態４の単結晶Ｘ線構造の決定を参照）。 実施例９６からの、実施例１３、固体形態５の粉末Ｘ線回折パターン。 中間体Ｃ１６、ＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折パターン。 中間体Ｃ９１の粉末Ｘ線回折パターン。 中間体Ｃ９１の単結晶Ｘ線構造の決定。確率５０％の置換パラメーターで描いたＯＲＴＥＰダイアグラム。 中間体Ｃ９２の粉末Ｘ線回折パターン。 中間体Ｃ４２の粉末Ｘ線回折パターン。 中間体Ｃ４２の単結晶Ｘ線構造の決定。確率５０％の置換パラメーターで描いたＯＲＴＥＰダイアグラム。
本発明の目的では、本明細書において記載および請求される場合、次の用語は、以下のとおり定義される：
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それらの開かれた非限定的意味で使用される。「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。ＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法では、ＣＯＶＩＤ－１９は、患者においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスへの感染により引き起こされる疾患であることは理解されるべきである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスには、当初発見されたウイルス株の他にも、これに限定されないが、Ｂ．１．１．７（英国変異型）、Ｂ．１．３５１（南アフリカ変異型）、Ｐ．１（ブラジル変異型）およびＢ．１．４２７／Ｂ．１．４２９（カリフォルニア変異型）などの株など、発生する変異株も包含されることは理解されるべきである。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置すること」が上で定義されているように、処置する活動を指す。
「患者」という用語は、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒトなどの温血動物を指す。ＣＯＶＩＤ－１９の処置に関して、本発明の方法は、ヒト患者を処置するために特に有用である。
「薬学的に許容できる」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれで治療される哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性であるべきことを意味する。
「治療有効量」という用語は、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１種もしくは複数の症状を減衰、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、一実施形態では、１～８個の炭素原子を含有し、別の実施形態では、１～６個の炭素原子、およびまた別の実施形態では、１～３個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素を除去することにより炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれる。別の実施形態では、１～３個の炭素を含有し、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる。
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、一実施形態では、２～６個の炭素原子を含有する、１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素を除去することにより三重結合含有炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロパ－２－イン－１－イル、ブタ－３－イン－１－イル、ペンタ－４－イン－１－イルおよびヘキサ－５－イン－１－イルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では１～６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、ＯＨから水素を除去することにより炭化水素アルコールから得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。別の実施形態では、１～３個の炭素を有し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシからなる。アルキル基に結合しているアルコキシ基は、アルコキシアルキルと称される。アルコキシアルキル基の例はメトキシメチルである。
「アルキニルオキシ」という用語は、一実施形態では、３～６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、ＯＨから水素を除去することにより三重結合含有炭化水素アルコールから得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニルオキシ、ブチニルオキシおよびペンチニルオキシなどが含まれる。
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」または「Ｃｘ～ｙ」により示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ８アルキル」または「Ｃ１～８アルキル」は、１～８個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指し、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」または「Ｃ１～３アルキル」は、１～３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、３～６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基、例えば、３～７個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭素環を含む。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基が含まれる３～７員環系のラジカルを意味する。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が含まれる３～６員環系のラジカルを意味する。シクロアルキル基は、二環式またはスピロ環式炭素環でもあり得る。例えば、「Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル」という用語には、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチルおよびスピロノニルなどの単環式炭素環ならびに二環式およびスピロ環式シクロアルキル部分が含まれる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３～６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシが含まれる。
「アリール」という用語は、炭素環式芳香族系を指す。「Ｃ６～Ｃ１０アリール」という用語は、３～１０個の原子を有する炭素環式芳香族系を指し、フェニルおよびナフチルが含まれる。
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子数は、接頭辞「ｘ～ｙ員」により示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「４～６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に１～３個のヘテロ原子を含めて４～６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、「５～６員ヘテロアリール」という語句は、５～６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５～１０員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環式部分にそれぞれ１個または複数のヘテロ原子を含めて５～１０個の原子を含有するヘテロアリールを指す。さらに、「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」という語句は、それぞれ５員ヘテロ芳香族環系および６員ヘテロ芳香族環系を指す。これらの環系に存在するヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。別の用語と組み合わせて用いられる場合、「ヒドロキシ」という接頭辞は、この接頭辞が付いている置換基が１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基と共に炭素を持つ化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。シアノおよびニトリルという用語は、－ＣＮ基を指す。「オキソ」という用語は、二重結合により炭素に結合している酸素を意味する（すなわち、Ｒ４がオキソである場合、Ｒ４は、それが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏ部分である）。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（－Ｆと表示されることもある）、塩素（－Ｃｌと表示されることもある）、臭素（－Ｂｒと表示されることもある）、またはヨウ素（－Ｉと表示されることもある）を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～６個の環原子または４～１２個の原子などの指定の数の原子を合計で含有し、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が独立に、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、飽和または部分飽和環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。硫黄は、酸化されていてもよいし［すなわち、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２］、または酸化されていなくてもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。複素環基が単環式、二環式、多環式またはスピロ環式であってよいことは理解されるべきである。
「ヘテロアリール」という用語は、指定の数の環原子を含有し、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される芳香族環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３－、１，２，４－、１，２，５－、または１，３，４－オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であり得る。ヘテロアリール置換基を有する基では、基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１個であってもよいし、または環炭素原子であってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子の１個に結合されていてもよいし、または環炭素原子に結合されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ－オキシドおよびピリジンＮ－オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基に存在するものなど、オキソ基を含有してもよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン－２（１Ｈ）－オニル、ピリダジン－２（１Ｈ）－オニル、ピリミジン－２（１Ｈ）－オニル、ピラジン－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりにさらに置換されていてよい。
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２－ピラニルまたは１，４－ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含む）、トリアジニル（ｓ－トリアジニル、ａｓ－トリアジニルおよびｖ－トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ－１，２－オキサジニル、６Ｈ－１，３－オキサジニル、または２Ｈ－１，４－オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ－イソオキサジニルまたはｐ－イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５－オキサチアジニルまたは１，２，６－オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ－１，２，４－オキサジアジニルまたは２Ｈ－１，２，５－オキサジアジニルを含む）、およびモルホリニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語にはまた、そのように指定される場合、２個の環を有し、そのような環が縮合していてもよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には共役芳香族系の一部ではない環系が含まれ得る（すなわち、ヘテロ芳香族環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルおよび４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、具体的な結合点が示されずに、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてもよいし、または別段に付着していてもよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介すかどうか、すべての可能な結合点が意図されていることは理解されるべきである。例えば、「ピリジル」という用語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２－または３－チエニルなどを意味する。
置換基が、１つまたは複数の変項を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は他とは独立に、利用可能な変項のリストから選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なってもよい。
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基の各例は他とは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なってもよい。
本明細書で使用される場合、「式Ｉ」、「式Ｉ’」または「式Ｉ”」という用語は本明細書において後記では、「本発明の化合物」、「本発明」、および「式Ｉ、Ｉ’またはＩ”の化合物」と称されることもある。そのような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形、異種同形体、多形体、およびその代謝産物を含む式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物のすべての形態を包含すると定義される。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在し得る。薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物－ホスト包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書において、実線（
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 ）、中実のくさび型（
Figure 0007126628000013
 ）、または破線のくさび型（
Figure 0007126628000014
 ）を使用して示すことができる。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子で可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）のすべてが含まれることを示すこととする。不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すこととする。式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含有することも可能である。これらの化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、可能な立体異性体のすべてが含まれることを意味することを示すこととする。例えば、別段に述べられていない限り、式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用ならびに同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すための中実または破線くさび型の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すこととする。
式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の立体異性体には、１種または複数の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体；ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオ異性体の対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ－酒石酸塩またはＤＬ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体を結晶化させると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
式Ｉ、Ｉ’およびＩ”のものなどの本発明の化合物は、互変異性の現象を示し得る；そのような互変異性体も本発明の化合物とみなされる。そのような互変異性型、およびその混合物のすべてが、式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉ、Ｉ’およびＩ”の化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩を含む。
「薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本明細書に記載の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。もともと塩基性である本発明の方法で使用される化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩を形成するものである。
本発明の方法において使用される本発明の化合物に関して、前記化合物が互変異性型としても存在する場合、本発明は、それらの互変異性体ならびにそのような互変異性体およびその混合物のすべての使用に関する。
本発明はまた、本明細書において記載のものと同一であるが、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実のある同位体標識化合物を用いて、ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス感染を処置する化合物および方法ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を阻害する方法を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。ある特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて当技術分野に開示の、化合物を調製するための手順を実施することにより、本発明の方法で使用される同位体標識化合物およびそのプロドラッグを調製することができる。
本発明はまた、医薬組成物を使用する方法および本発明の化合物のプロドラッグを投与することによりＣＯＶＩＤ－１９感染などのコロナウイルス感染を処置する方法を包含する。遊離アミノ、アミドまたはヒドロキシ基を有する化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、エステル結合を介して本発明の方法で使用される化合物のヒドロキシに共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これに限定されないが、３文字記号により一般に呼ばれる２０種の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているとおり、遊離ヒドロキシ基を、これに限定されないが、ヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセタート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも同様である。アシル基が、これに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよいか、またはアシル基が前記のとおりのアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９６、２９、１０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されていてもよい。これらのプロドラッグ部分はすべて、これに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基に組み込むことができる。
本発明の化合物は、本発明の方法において他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者（すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者）への本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬およびインターフェロンアルファ、またはＰＥＧ－ＩｎｔｒｏｎもしくはＰｅｇａｓｕｓなどのペグ化インターフェロンなどのインターフェロンを投薬することで、インターフェロン、ペグ化インターフェロンまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のいずれかの単独での投薬よりも大きな臨床的有用性をもたらし得る。本発明の方法において使用することができる他の追加の薬剤には、デキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビルが含まれる。より大きな臨床的有用性の例には、ＣＯＶＩＤ－１９症状のより大きな減少、症状が緩和するまでのより速い時間、肺の病状の緩和、患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの量（ウイルス量）のより大きな減少、および死亡率の低下が含まれ得る。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、Ｐ糖タンパク質を発現する細胞に感染する。本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の一部は、Ｐ糖タンパク質基質である。Ｐ糖タンパク質基質でもあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスを阻害する化合物をＰ糖タンパク質阻害薬と共に投薬してもよい。Ｐ糖タンパク質阻害薬の例は、ベラパミル、ビンブラスチン、ケトコナゾール、ネルフィナビル、リトナビルまたはシクロスポリンである。Ｐ糖タンパク質阻害薬は、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬が細胞外へと流出することを阻害することにより作用する。Ｐ糖タンパク質に基づく流出の阻害により、Ｐ糖タンパク質流出によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の細胞内濃度の低下が予防されることとなる。Ｐ糖タンパク質流出の阻害により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のより高い細胞内濃度が生じることとなる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者に、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬およびＰ糖タンパク質阻害薬を投薬することで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の細胞内濃度を上昇させることにより、有効用量を達成するために必要とされるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の量を減少させることができる。
本発明の化合物への哺乳類の曝露を増大させるために使用することができる薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害薬として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。本発明の方法で使用される化合物には、ＣＹＰ３Ａ４基質であって、ＣＹＰ３Ａ４により代謝され得る化合物が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬などのＣＹＰ３Ａ４基質であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬と、リトナビル、ネルフィナビルまたはデラビルジンなどのＣＹＰ３Ａ４阻害薬とを投薬することで、ＣＹＰ３Ａ４によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の代謝が減少することとなる。これにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のクリアランスが減少し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬血漿中濃度が上昇することとなる。減少したクリアランスおよびより高い血漿中濃度は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の有効用量をより減少させ得る。
本発明の方法においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬と組み合わせて使用することができる追加の治療薬には、次のものが含まれる：
ＰＬｐｒｏ阻害薬、アピリモド（Ａｐｉｌｏｍｏｄ）、ＥＩＤＤ－２８０１、リバビリン、バルガンシクロビル、β－チミジン、アスパルテーム、オクスプレノロール、ドキシサイクリン、アセトフェナジン、イオプロミド、リボフラビン、レプロテロール、２，２’－シクロシチジン、クロラムフェニコール、クロルフェネシンカルバマート、レボドロプロピジン、セファマンドール、フロクスウリジン、チゲサイクリン、ペメトレキセド、Ｌ（＋）－アスコルビン酸、グルタチオン、ヘスペレチン、アデメチオニン、マソプロコール、イソトレチノイン、ダントロレン、スルファサラジン抗細菌薬、シリビン、ニカルジピン、シルデナフィル、プラチコジン、クリシン、ネオヘスペリジン、バイカリン、スゲトリオール－３，９－ジアセタート、（－）－没食子酸エピガロカテキン、ファイタントリンＤ、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－５，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３，４，５，７－テトロール、２，２－ジ（３－インドリル）－３－インドロン、（Ｓ）－（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル－２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、ピセアタンノール、ロスマリン酸、およびマグノロール。
３ＣＬｐｒｏ阻害薬、ライムサイクリン、クロルヘキシジン、アルフゾシン、シラスタチン、ファモチジン、アルミトリン、プロガビド、ネパフェナク、カルベジロール、アンプレナビル、チゲサイクリン、モンテルカスト、カルミン酸、ミモシン、フラビン、ルテイン、セフピラミド、フェネチシリン、カンドキサトリル、ニカルジピン、吉草酸エストラジオール、ピオグリタゾン、コニバプタン、テルミサルタン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノアート、ベツロナール、クリシン－７－Ｏ－β－グルクロニド、アンドログラフィシド、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル２－ニトロベンゾアート、２β－ヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－オイック酸（Ｓ）－（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル－２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、イソデコルチノール、セレビステロール、ヘスペリジン、ネオヘスペリジン、アンドログラパニン、２－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５，８ａ－ジメチル－２－メチレンデカヒドロナフタレン－１－イル）エチルベンゾアート、コスモシン、クレイストカルトン（Ｃｌｅｉｓｔｏｃａｌｔｏｎｅ）Ａ、２，２－ジ（３－インドリル）－３－インドロン、ビオロビン、グニジシン、フィラエンブリノール、テアフラビン３，３’－ジ－Ｏ－ガラート、ロスマリン酸、コウイチェンシド（Ｋｏｕｉｔｃｈｅｎｓｉｄｅ）Ｉ、オレアノール酸、スチグマスト－５－エン－３－オール、デアセチルセンタピクリン、およびベルチェモール。
ＲｄＲｐ阻害薬、バルガンシクロビル、クロルヘキシジン、セフチブテン、フェノテロール、フルダラビン、イトラコナゾール、セフロキシム、アトバコン、ケノデオキシコール酸、クロモリン、臭化パンクロニウム、コルチゾン、チボロン、ノボビオシン、シリビン、イダルビシン－ブロモクリプチン、ジフェノキシラート、ベンジルペニシロイルＧ、ダビガトランエテキシラート、ベツロナール、グニジシン、２β，３０β－ジヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－ラクトン、１４－デオキシ－１１，１２－ジデヒドロアンドログラフォリド、グニジトリン、テアフラビン３，３’－ジ－Ｏ－ガラート、（Ｒ）－（（１Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９ａＳ）－１，５ａ－ジメチル－７－メチレン－３－オキソ－６－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－イル）メチル２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、２β－ヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－オイック酸、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－５，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３，４，５，７－テトロール、フィラエンブリシンＢ、１４－ヒドロキシシペロツンドン、アンドログラフィシド、２－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５，８ａ－ジメチル－２－メチレンデカヒドロナフタレン－１－イル）エチルベンゾアート、アンドログラフォリド、スゲトリオール－３，９－ジアセタート、バイカリン、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル、５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノアート、１，７－ジヒドロキシ－３－メトキシキサントン、１，２，６－トリメトキシ－８－［（６－Ｏ－β－Ｄ－キシロピラノシル－β－Ｄ－グルコピラノシル）オキシ］－９Ｈ－キサンテン－９－オン、および１，８－ジヒドロキシ－６－メトキシ－２－［（６－Ｏ－β－Ｄ－キシロピラノシル－β－Ｄ－グルコピラノシル）オキシ］－９Ｈ－キサンテン－９－オン、８－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－１，３，５－トリヒドロキシ－９Ｈ－キサンテン－９－オン。
本発明の方法で使用することができる追加の治療薬には、ジオスミン、ヘスペリジン、ＭＫ－３２０７、ベネトクラックス、ジヒドロエルゴクリスチン、ボラジン、Ｒ４２８、ジテルカリニウム、エトポシド、テニポシド、ＵＫ－４３２０９７、イリノテカン、ルマカフトル、ベルパタスビル、エルキサドリン、レジパスビル、ロピナビル／リトナビル＋リバビリン、アルフェロン、およびプレドニゾンが含まれる。本発明の方法において有用な他の追加の薬剤には、デキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビル、さらにはボセプレビル、ウミフェノビルおよびファビピラビルが含まれる。
本発明の方法において使用することができる他の追加の薬剤には、Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｄ．；Ｓｕｎ，Ｘ．；Ｒｏｘ，Ｋ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｘ－ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ α－Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１７．９５２８７９に記載されているとおりの、下に示される１１ｒ、１３ａおよび１３ｂと名付けられたα－ケトアミド化合物が含まれる。
Figure 0007126628000015
本発明の方法で使用することができる追加の薬剤には、米国特許第９，８８４，８７６号に記載されているものなどのＲＩＧ１経路活性化因子が含まれる。
他の追加の治療薬には、下に示される化合物およびＤＣ４０２２３４と名付けられた化合物などの化合物を含む、Ｄａｉ Ｗ， Ｚｈａｎｇ Ｂ， Ｊｉａｎｇ Ｘ－Ｍら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｍａｉｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０２０；３６８（６４９７）：１３３１～１３３５に記載のものなどのプロテアーゼ阻害薬が含まれる。
Figure 0007126628000016
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物（すなわち式Ｉ、Ｉ’もしくはＩ”の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物または前記化合物もしくはその溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩）を投与することに加えて、追加の薬剤を投与し、追加の薬剤が、レムデシビル、ガリデシビル、ファビラビル／アビファビル、モルヌピラビル（ＭＫ－４４８２／ＥＩＤＤ２８０１）、ＡＴ－５２７、ＡＴ－３０１、ＢＬＤ－２６６０、ファビピラビル、カモスタット、ＳＬＶ２１３エムトリシタビン／テノフィビル、クレブジン、ダルセトラピブ、ボセプレビルおよびＡＢＸ４６４などの抗ウイルス薬、デキサメタゾンおよびヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイド、回復期患者血漿、ゲルソリン（Ｒｈｕ－ｐ６５Ｎ）などの組み換えヒト血漿、レグダンビマブ（Ｒｅｇｋｉｒｏｖａ）、ラブリズマブ（Ｕｌｔｏｍｉｒｉｓ）、ＶＩＲ－７８３１／ＶＩＲ－７８３２、ＢＲＩＩ－１９６／ＢＲＩＩ－１９８、ＣＯＶＩ－ＡＭＧ／ＣＯＶＩ ＤＲＯＰＳ（ＳＴＩ－２０２０）、バムラニビマブ（ＬＹ－ＣｏＶ５５５）、マブリリマブ、レロンリマブ（ＰＲＯ１４０）、ＡＺＤ７４４２、レンジルマブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、ＪＳ ０１６、ＳＴＩ－１４９９（ＣＯＶＩＧＵＡＲＤ）、ラナデルマブ（Ｔａｋｈｚｙｒｏ）、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ）、ギムシルマブおよびオチリマブなどのモノクローナル抗体、カシリビマブ／イムデビマブ（ＲＥＧＮ－Ｃｏｖ２）などの抗体カクテル、ＭＫ－７１１０（ＣＤ２４Ｆｃ／ＳＡＣＣＯＶＩＤ）などの組み換え融合タンパク質、ヘパリンおよびアピキサバンなどの抗凝固薬、トシリズマブ（アクテムラ）およびサリルマブなどのＩＬ－６受容体アゴニスト（Ｋｅｖｚａｒａ）、ジメシル酸アピリモドなどのＰＩＫｆｙｖｅ阻害薬、ＤＮＬ７５８、ＤＣ４０２２３４などのＲＩＰＫ１阻害薬、ＰＢ１０４６などのＶＩＰ受容体アゴニスト、ダパグリフォジンなどのＳＧＬＴ２阻害薬、アビベルチニブなどのＴＹＫ阻害薬、ＡＴＲ－００２、ベムセンチニブ、アカラブルチニブ、ロスマピモド、バリシチニブおよびトファシチニブなどのキナーゼ阻害薬、ファモチジンなどのＨ２遮断薬、ニクロスアミドなどの駆虫薬、ジミナゼンなどのフリン阻害薬から選択される、患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法である。
「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤」という用語は、本明細書に記載の任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物、プロドラッグ、活性な代謝産物もしくは溶媒和物、または任意の手法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害する化合物を意味する。
細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」）ウイルス複製を「妨害または予防すること」という用語は、本発明の化合物で処理されない細胞と比較した場合に、本発明の化合物で処理された細胞において後代ウイルスに必要なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２成分の産生を減少させることを意味する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製が減少しているかを決定するための単純かつ簡便なアッセイには、対象の血中における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の存在、非存在、または存在の減少についてのＥＬＩＳＡアッセイ（Ｎａｓｏｆｆら、ＰＮＡＳ ８８：５４６２～５４６６、１９９１）、ＲＴ－ＰＣＲ（Ｙｕら、Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ５７４～５７７、Ｎｉｓｈｉｏｋａ、ＳｕｚｕｋｉおよびＭｉｓｈｉｒｏ（編）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｔｏｋｙｏ、１９９４）が含まれる。そのような方法は当業者に周知である。別法では、形質導入および感染「対照」細胞から全ＲＮＡを単離し、ドットブロットまたはノーザンブロットによる分析に掛け、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的ＤＮＡでプローブして、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製が減少したかを決定することができる。別法では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質発現の減少を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の阻害のインジケーターとして使用することもできる。対照細胞と比較してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の５０パーセント超の減少が典型的には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の予防を表す。
本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物が塩基である場合、遊離塩基を無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、または有機酸（酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ－ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などで処理することを含む、当技術分野において公知の任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。
本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物が酸である場合、遊離酸を無機または有機塩基［アミン（第一級、第二級、または第三級）など］、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物で処理することを含む、当技術分野において公知の任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。適切な塩の実例には、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および環式アミン（ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなど）に由来する有機塩、さらには、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
固体であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物、プロドラッグ、塩、または溶媒和物の場合には、本発明の方法で使用される化合物、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が異なる多形体または結晶形で存在することがあり、それらのすべてが本発明の範囲および指定の式の範囲内にあることが意図されていることは当業者により理解される。加えて、本発明の方法で使用される化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、互変異性体として存在することがあり、それらのすべてが本発明の広い範囲内にあることが意図されている。
生理学的に許容できる溶液の水への化合物の溶解性を上昇させるために、可溶化剤も本発明の化合物と共に使用することができる。これらの可溶化剤には、シクロデキストリン、プロピレングリコール、ジエチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ、エタノールおよびミセル形成剤が含まれる。提案される可溶化剤は、シクロデキストリン、特にベータ－シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンである。
場合によっては、本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物はキラル中心を有することがある。キラル中心が存在する場合、前記化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、およびその混合物はすべて、本発明の広い範囲内にあることが意図されている。
当業者には全般に理解されるとおり、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋であるものである。本明細書で使用される場合、「光学的に純粋」という用語は、少なくとも十分な活性を含む化合物を意味することが意図されている。好ましくは、所望の薬理学的に純粋な本発明の化合物を有する化合物を得るための光学的に純粋な所定量の単一の鏡像異性体は、単一の異性体の少なくとも９０％（鏡像異性体過剰率８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、なおより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）を含む。
「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置すること」がすぐ上で定義されているように、処置する作用を指す。本発明の好ましい実施形態では、「処置すること」または「処置」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼでＣＯＶＩＤ－１９の原因因子であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼの活性を阻害することにより緩和される、少なくともヒトにおける病状の軽減を意味する。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者では、発熱、倦怠、および乾性咳が疾患の主な症状発現である一方で、閉鼻、鼻水、および上気道の他の症状はまれである。中国疾病予防コントロールセンター（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、ＣＯＶＩＤ－１９の典型的な症例が進行性増悪プロセスを有することを示した。ＣＯＶＩＤ－１９は、疾患の重症度に基づき、軽症、中等症、重症、および臨界型に分類され得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ． Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ２０１９－ｎＣｏＶ （Ｔｒｉａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４）。オンラインで入手可能：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｃ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｊｋｊ／ｓ３５７７／２０２００２／５７３３４０６１３ａｂ２４３ｂ３ａ７ｆ６１ｄｆ２６０５５１ｄｄ４／ｆｉｌｅｓ／ｃ７９１ｅ５ａ７ｅａ５１４９ｆ６８０ｆｄｃｂ３４ｄａｃ０ｆ５４ｅ．ｐｄｆ：（１）軽症例－臨床症状は軽症であり、胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）で肺炎は見られなかった；（２）中等症例－発熱、呼吸症状、および患者が肺炎の画像所見を有することが見られた；（３）重症例－次の３つの状態のうちの１つ：呼吸困難、≧３０回／分の呼吸速度（安静状態時、酸素飽和≦９３％を指す）、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）／酸素吸収濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍ Ｈｇ＝０．１３３ｋＰａ）；（４）臨界症例－次の３つの状態のうちの１つ：呼吸不全および機械的呼吸の必要性、ショック、または集中治療室を必要とする他の臓器の関連不全。現行の臨床データは、死亡の大部分が高齢患者において起こっていることを示している。しかしながら、固有因子を有する若年成人、特に、糖尿病またはＢ型肝炎などの慢性疾患を有するものにおいても重症例が記録されている。ホルモンまたは免疫抑制薬を長期使用しており、免疫機能が低下しているものはおそらく重症感染する。
ＣＯＶＩＤ－１９などのコロナウイルス病状を緩和するための処置方法は、任意の従来的に許容できる手法で本発明の化合物の１種または複数を使用することを含む。本発明のある特定の好ましい実施形態によれば、本発明の方法で使用される１種化合物または複数の化合物を、それを必要とするヒトなどの哺乳類に投与する。好ましくは、それを必要とする哺乳類は、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子、すなわちＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスに感染している。
本発明はまた、有効量の本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、もしくは溶媒和物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染するリスクがあるヒトなどの哺乳類に投与することを含む予防方法を含む。ある特定の好ましい実施形態によれば、有効量の１種または複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、もしくは溶媒和物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子に感染するリスクがあるヒトに投与する。本発明の予防方法は、任意の従来的に許容できる手法で本発明における化合物の１種または複数を使用することを含む。
本発明の方法で使用されるある特定の化合物、例えばデキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビルは公知であり、当技術分野で公知の方法により作製することができる。
最近の証拠は、新たなコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＣＯＶＩＤ－１９の原因因子であることを示している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス、さらには最近決定されたＬ－およびＳ－サブタイプのヌクレオチド配列が最近決定されており、公的に利用可能になっている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス性活性の阻害薬としての阻害薬化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれかにより測定することができる。コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ活性（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの３Ｃ様プロテアーゼなど）の阻害薬としての本発明の化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者に公知の適切な方法のいずれかにより測定することができる。活性測定のための適切なアッセイの例には、本明細書に記載の抗ウイルス細胞培養アッセイ、さらには、実験セクションに記載のアッセイなどの本明細書に記載の抗プロテアーゼアッセイが含まれる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物ならびにそれらの薬学的に許容できるプロドラッグ、塩、活性な代謝産物、および溶媒和物の投与は、当業者が利用可能な許容できる投与様式のいずれかにより行うことができる。適切な投与様式の実例には、経口、経鼻、肺、非経口、局所、静脈内、注射、経皮、および直腸が含まれる。経口、静脈内、皮下および経鼻送達が好ましい。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、医薬組成物として任意の適切な医薬形態で投与することができる。適切な医薬形態には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤、およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、様々な方法のいずれかを使用して液剤として調製することができる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤を酸（例えば、１Ｍ ＨＣＩ）で溶解し、十分な体積の水中５％デキストロースの溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈すると、所望の最終濃度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤（例えば、約１５ｍＭ）を得ることができる。別法では、約１５ｍＭのＨＣＩを含有するＤ５Ｗの溶液を使用すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の溶液を適切な濃度で得ることができる。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の１％溶液を使用して懸濁剤として調製することができる。
医薬組成物の適切な医薬形態を調製する許容できる方法は公知であるか、または当業者であればルーチン的に決定することができる。例えば、医薬製剤は、静脈内、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、および／または直腸投与のために望ましい製品を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態が必要な場合には圧縮、または混合、充填および適切な場合には溶解などのステップを含む、医薬化学者の慣用の技法に従って調製することができる。
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を処置するために有効な量で投与する。本発明の化合物を任意の適切な経路により、そのような経路に適した医薬組成物の形態で、意図されている処置に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を処置するために必要とされる化合物の治療有効用量は、当業者により、医学分野で熟知されている前臨床および臨床アプローチを使用して容易に決定される。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、前記化合物が消化管に入るような嚥下を必要とし得るか、または前記化合物が口から直接、血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流に、筋肉に、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、血管周囲、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を含む）注射器、無針注射器、および点滴技術が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所で、すなわち、皮膚に、または経皮的に投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物を鼻腔内または吸入により投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物を直腸または膣投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物を眼または耳に直接投与することもできる。
前記化合物および／または前記化合物を含有する組成物のための投与計画は、患者の種、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；ならびに使用される特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。したがって、投与計画は広く変動し得る。１日あたり体重１キログラムあたり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ程度の投薬レベルが、上に示した状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の全１日用量（単回または分割用量で投与）は典型的には、約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の全１日用量は、約０．１～約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５～約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物のｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１～１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬単位組成物は、そのような量または１日用量を構成するその約数を含有し得る。多くの例で、化合物の投与は、１日に複数回繰り返されることとなる（典型的には、４回以下）。所望の場合には全１日用量を増加させるために、１日あたり複数回の投与を典型的には使用してよい。
経口投与では、前記組成物を、活性成分約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、または別の実施形態では、活性成分約１ｍｇ～約１００ｍｇを含有する錠剤の形態で提供することができる。静脈内では、用量は、定速度注入中に約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
本発明による適切な患者には、哺乳類患者が含まれる。本発明による哺乳類には、これに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳類も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な患者である。ヒト患者は、いずれの性別でも、いずれの発生段階であってもよい。
別の実施形態では、本発明は、本明細書において列挙した状態を処置するための医薬品を調製するための１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
上で言及した状態を処置するために、本発明の化合物をそのままの化合物として投与することができる。別法では、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比べて高いそれらの水溶解性により、医学的用途に適している。
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。薬学的に許容できる担体には、患者に投与するために許容できる任意の適切な剤形が包含される。担体は、固体、液体、または両方であり得、化合物と共に、活性化合物０．０５重量％～９５重量％を含有し得る単位用量組成物、例えば、錠剤として製剤化することができる。本発明の化合物を、ターゲティング可能な薬物担体としての適切なポリマーとカップリングさせてもよい。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応させた医薬組成物の形態で、意図されている処置に有効な用量で投与することができる。活性な化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所で投与することができる。
固体用量形態の経口投与は、例えば、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれ含有する硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤などの別個の単位で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であり得る。別の実施形態では、経口用量形態は、例えば、ロゼンジ剤などの舌下である。そのような固体剤形では、本発明の化合物を通常、１種または複数の補助剤と組み合わせる。そのようなカプセル剤または錠剤は制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含んでもよいし、または腸溶コーティングと共に調製されてもよい。
別の実施形態では、経口投与は液体用量形態であり得る。経口投与のための液体剤形には、例えば、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤などの補助剤を含んでもよい。
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、例えば、皮下注射、静脈内注射、血管周囲注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤）を、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用する公知の分野に従って製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明は局所用量形態を含む。「局所投与」には、例えば、経皮貼付剤もしくはイオン泳動デバイスを介するなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物にはまた、例えば、局所ゲル剤、噴霧剤、軟膏剤、およびクリーム剤が含まれる。局所製剤は、皮膚または他の罹患領域を介しての活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでよい。本発明の化合物を経皮デバイスにより投与する場合、投与は、レザバーおよび多孔膜型または固体マトリックス種のいずれかの貼付剤を使用して達成されることとなる。この目的での典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント剤、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５～９５８（１９９９年１０月）を参照。
眼への局所投与に適切な製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が含まれる。眼または耳投与に適切な典型的な製剤は、等張性でｐＨ調節された滅菌生理食塩水中の超微粉砕懸濁剤または液剤の滴剤の形態であってよい。眼および耳投与に適切な他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント剤、カシェ剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子またはベシクル系が含まれる。架橋ポリアクリル酸などのポリマー、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランゴムを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と一緒に組み込むことができる。そのような製剤をイオン泳動により送達することもできる。
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性な化合物を好都合には、患者により絞り出されるかポンピングされるポンプ式スプレー容器から液剤または懸濁剤の形態で、または適切な噴射剤を用いる加圧容器または噴霧器からエアロゾル噴霧剤体裁として送達する。鼻腔内投与に適切な製剤を典型的には、乾燥散剤の形態（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾式ブレンドで、または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）で乾燥散剤吸入器から、またはエアロゾル噴霧剤として、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電磁流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、またはネブライザから、１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内での使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
別の実施形態では、本発明は直腸用量形態を含む。そのような直腸用量形態は、例えば、坐剤の形態であってよい。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適宜使用することができる。
医薬分野で公知の他の担体物質および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの薬学の周知の技法のいずれかにより調製することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上の考察は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９に論述されている。
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて様々な状態または病態の処置において使用することができる。本発明の化合物および他の治療薬を同期に（同じ剤形で、または別々の剤形で）、または連続して投与してよい。２種以上の化合物を同期で、同時に、または連続して投与してよい。加えて、同期投与は、投与前に化合物を混合することにより、または化合物を同時に、ただし異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を用いて投与することにより実施することができる。「同時投与」、「共投与」、「同期投与」、および「同期で投与する」という語句は、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
本発明は、本発明の化合物と、１種または複数の追加の治療薬との組合せの使用を含む。活性な薬剤の組合せを投与する場合、それらを連続して、または同期で、別々の剤形で、または単一の剤形に組み合わせて投与することができる。したがって、本発明はまた、（ａ）本発明の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の治療薬；および（ｃ）薬学的に許容できる担体の量を含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物はまた、意図されている使用に応じて、適切な添加剤、希釈剤、ビヒクル、および担体、さらには他の薬学的に活性な薬剤を含んでよい。固体または液体の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクル、または添加剤を医薬組成物において用いてよい。例示的な固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。例示的な液体の担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジアセタートなどの適切な長時間放出物質が単独で、またはろうと共に含まれてよい。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤（例えば、液剤）、または非水性もしくは水性懸濁剤の形態であり得る。
医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤を含有し得て、好ましくは、１つまたは複数の薬学的投薬量単位から構成される。選択された用量を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス活性の阻害により媒介される処置を必要とする哺乳類、例えば、ヒト患者に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として局所で；経口で；例えば、坐剤として直腸で；注射により非経口で；静脈内で；または膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、もしくは眼内注入により連続的に、を含む用量を投与する任意の公知か、または適切な方法により投与することができる。
「治療有効量」および「有効量」という語句は、処置を必要とする哺乳類に投与された場合に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製の阻害により緩和される損傷または病態を処置するために十分である本発明の薬剤の量を意味することが意図されている。治療有効であろう、本発明の方法で使用される所与のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の量は、特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤、病状およびその重症度、それを必要とする哺乳類のアイデンティティおよび特徴などの因子に応じて変動するはずであり、その量は、当業者であればルーチン的に決定することができる。
本発明の医薬組成物で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の実際の投薬量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与様式および特定部位、ならびに処置を受ける宿主および状態の特性に従って選択されることとなることは分かるであろう。状態の所与のセットについて最適な投薬量は、当業者であれば、従来の投薬量決定試験を使用して確定することができる。経口投与では、例えば、用いられ得る用量は、約０．０１～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、なおより好ましくは約１～約５００ｍｇ／体重ｋｇであり、処置の経過中に、適切な間隔で繰り返される。静脈内投薬では、１日あたり最高５グラムの用量を用いてよい。静脈内投与は、日中に間欠的な間隔で、または２４時間かけて連続的に行うことができる。
「シトクロムＰ４５０阻害量」および「シトクロムＰ４５０酵素活性阻害量」という用語は、本明細書で使用される場合、シトクロムＰ４５０酵素または特定のシトクロムＰ４５０酵素アイソフォームの活性をそのような化合物の存在下で低下させるために必要とされる化合物の量を指す。特定の化合物がシトクロムＰ４５０酵素活性を低下させるかどうか、そのように低下させるために必要とされるそのような化合物の量は、当技術分野の通常の技能のものに公知の方法および本明細書に記載の方法により決定することができる。
コロナウイルス複製および転写に必要とされるタンパク質機能は、いわゆる「レプリカーゼ」遺伝子によりコードされる。２つの重複ポリタンパク質がこの遺伝子から翻訳されて、ウイルスプロテアーゼにより広くプロセシングされる。Ｃ近位領域は１１の保存ドメイン間接合部で、コロナウイルスメインまたは「３Ｃ様」プロテアーゼによりプロセシングされる。「３Ｃ様」プロテアーゼという名称は、コロナウイルス酵素と周知のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼとの間の一定の類似性に由来する。これらには、基質選択性、触媒作用における活性部位求核試薬としてのシステインの使用、およびそれらの推定上のポリペプチド折り畳み全体における類似性が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼのアミノ酸配列とＳＡＲＳ－ＣｏＶなどの他の既知のコロナウイルスのものとの比較は、アミノ酸配列がおよそ９６％の共有相同性を有することを示す。
プロテアーゼ切断部位における基質のアミノ酸は、ＮからＣ末端へと次のとおり：－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－Ｐ１’－Ｐ２’－Ｐ３’にナンバリングされ、その際、切断はＰ１とＰ１’残基との間で生じる（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ ＆ Ｂｅｒｇｅｒ、１９６７）。基質特異性は、Ｐ２、Ｐ１およびＰ１’位により主に決定される。コロナウイルスメインプロテアーゼ切断部位特異性は、Ｐ１にあるグルタミンおよびＰ１’にある小さなアミノ酸についての要求で高度保存されている［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８３、ｐｐ．５９５～５９９（２００２）］。
本発明の化合物を、下の反応スキーム１～３に記載の方法に従って調製することができる。
下に提供するスキームでさらに、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を図示および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製例の範囲により何ら限定されることはないことは理解されるべきである。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、単一の鏡像異性体またはラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を有する分子は、単一の鏡像異性体、２種の鏡像異性体のラセミか、もしくはその他の混合物として、またはジアステレオ異性体の様々な混合物として存在し得る。そのような鏡像異性体、ラセミ体、およびジアステレオ異性体は、当業者に公知の方法により得る、および／または分離することができる。当業者であれば、ある特定の合成操作で立体中心をエピマー化またはラセミ化することができ、合成条件は、そのようなエピマー化またはラセミ化を促進するか、または阻止するかのいずれかに選択することができることは分かるであろう。
スキーム１は、示されるとおりの式Ｉの化合物を調製するための合成配列を図示しており、その際、式１のＮ－ＢＯＣメチルエステル（ＷＯ２００５／１１３５８０）が、式３の第一級アミドに変換される（Ｎ－ＢＯＣはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである）。これは例えば、アンモニア（ＮＨ３）で、密閉容器内で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、例えば、任意選択で塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）またはマグネシウムジメトキシド、Ｍｇ（ＯＭｅ）２などの添加剤の存在下で処理することにより直接達成することができる。
Figure 0007126628000017
式１の化合物の式３の化合物への変換は、先に式２のカルボン酸（ＷＯ２００５／１１３５８０）に変換により実施することもできる。この場合、式２の化合物を、当業者に周知の方法を使用して式３の化合物に変換することができる。例えば、式２の化合物を、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、イソブチルクロロホルマート、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの試薬で、任意選択で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、またはトリエチルアミン（ＴＥＡ）などの塩基の存在下で処理し、続いて、反応適合性の溶媒中でガスもしくは溶液として投与されるＮＨ３で、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、もしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、酢酸アンモニウムもしくは塩化アンモニウムなどのＮＨ３の塩で処理することができる。適切な溶媒には、これに限定されないが、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）が含まれる。
そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用して、式３の化合物をＮ－脱保護すると、式４のアミンを得ることができる。多くの場合に、塩化水素、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸性試薬を、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、またはＣＨ３ＣＮなどの反応適合性の溶媒中で使用する。当業者は、式４の化合物が多くの場合に、酸付加塩として得られることが分かるであろう。次いで、式４の化合物を、適切な条件下で式５のＮ－保護アミノ酸化合物で処理することにより式６の化合物に変換することができる。そのような方法は当業者に周知であり、一般に、標準的なペプチドカップリング条件を選択することができる。
そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用して、式６の化合物をＮ－脱保護すると、式７のアミンを得ることができる。多くの場合に、塩化水素、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸性試薬を、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、またはＣＨ３ＣＮなどの反応適合性の溶媒中で使用する。当業者は、式７の化合物が多くの場合に、酸付加塩として得られることが分かるであろう。次いで、式７の化合物を、適切な条件下で式８のカルボン酸化合物で処理することにより式９の化合物に変換することができる。そのような方法は当業者に周知である。例えば、Ｘ＝塩素原子である場合、カルボン酸化合物は、酸性塩化物として公知であり、反応を、反応の副生成物として生じる水素ハロゲン化物ＨＸを消費するために塩基の存在下で行う。適切な塩基の例には、これに限定されないが、４－メチルモルホリン、２，６－ジメチルピリジン、またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン、または酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、または炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）などの無機塩基が含まれる。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。Ｘ＝ＯＨである場合、式８のカルボン酸化合物の反応を促進するために試薬または試薬の組合せを使用することが慣例である。当業者は、例えば、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）またはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミド試薬を、任意選択でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド（ＨＯＰＯ）などの補助求核試薬の存在下で使用するために選択することができる。さらに、Ｘ＝ＯＨである場合、当業者は、ＣＤＩ、イソブチルまたはクロロギ酸エチルなど、混合されたカルボキシル／炭酸無水物の形成に適切な試薬を、多くの場合に前記などの塩基の存在下で使用するために選択することができる。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。Ｘ＝ＯＨである場合に当業者が一般に使用する別のアプローチは、式８のカルボン酸化合物を、例えばＭｅ３ＣＣＯＣｌなどのカルボン酸塩化物で、前記などの塩基の存在下で処理して、式Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＣＭｅ３の混合されたカルボキシル酸無水物を生成することである。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。多くの場合に、反応を行うために式８の所望のカルボン酸化合物の不斉無水物を、任意選択で前記などの塩基の存在下で使用することが可能であり、この場合、Ｘ＝Ｏ（Ｏ）ＣＲ３であり、式８のカルボン酸化合物はしたがって、Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ３である。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。
式９の化合物を、当業者に周知の脱水条件下での処理により、式Ｉの化合物に変換することができる。多くの場合に、この脱水ステップは、過剰のトリフルオロ酢酸無水物またはオキシ塩化リンを使用して、一般にピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で達成することができる。
当業者は、式５のＮ－ＢＯＣ保護アミノ酸が化学文献において公知であり、市販されており、対応する公知で市販のアミノ酸から、当業者であればＮ－保護アミノ酸を合成するために十分に確立された手順を使用して調製することができることが分かるであろう。同様に、当業者は、式８のカルボン酸化合物が化学文献において公知であり得、および／または市販されていて、および／または公開されている方法により、または公開されている方法と同様に調製することができることを理解するであろう。
当業者は、スキーム１における結合形成ステップを適切に検討した異なる順序で、例えばスキーム２に示されるとおりに行うことができることが分かるであろう。
Figure 0007126628000018
スキーム２では、式３の化合物を、当業者に周知の脱水条件下での処理により、式１０の化合物に変換する。多くの場合に、この脱水ステップは、過剰のトリフルオロ酢酸無水物またはオキシ塩化リンを使用して、一般にピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で達成することができる。式１０の化合物を、そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用してＮ－保護して、式１１のアミンを得る。多くの場合に、塩化水素、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸性試薬を典型的には、ＣＨ２Ｃｌ２、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、またはＣＨ３ＣＮなどの反応適合性溶媒中で使用する。当業者は、式１１の化合物が多くの場合に、酸付加塩として得られることが分かるであろう。次いで、式１１の化合物を、適切な条件下で式１２の化合物で処理することにより式Ｉの化合物に変換することができる。そのような方法は当業者に周知であり、一般に、標準的なペプチドカップリング条件を選択することができる。式１２の化合物は、化学文献において非常によく知られており、当業者は、化学文献に記載されているものと類似の方法を使用して任意の所与の式１２の化合物を調製するために選択することができる。
当業者は、スキーム１および２における結合形成ステップを適切に検討して、いっそうさらに異なる順序で、例えばスキーム３に示されるとおりに行うことができることが分かるであろう。
Figure 0007126628000019
スキーム３では、次いで、式４の化合物を、適切な条件下で式１２の化合物で処理することにより式９の化合物に変換することができる。そのような方法は当業者に周知であり、一般に、標準的なペプチドカップリング条件を選択することができる。式１２の化合物は、化学文献において非常によく知られており、当業者は、化学文献に記載されているものと類似の方法を使用して任意の所与の式１２の化合物を調製するために選択することができる。次いで、式９の化合物を、当業者に周知の脱水条件下での処理により、式Ｉの化合物に変換する。多くの場合に、この脱水ステップは、過剰のトリフルオロ酢酸無水物またはオキシ塩化リンを使用して、一般にピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、４－メチルモルホリン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で達成することができる。
当業者は、スキーム１、２および３における結合形成ステップおよび官能基操作のいっそうさらなる並べ替えを適切に考慮して適用することができることを認めるであろう。ステップ順序の選択におけるそのような並べ替えは化学文献において周知であり、当業者は、所望の場合にはさらなるガイダンスのために化学文献を調べることができる。当業者は、様々な変換を行うために保護基および試薬の他の選択を行うことができることを認めるであろう。
実験手順
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例に例示される方法を単独で、または当技術分野で一般的に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。これらの調製例および実施例における出発物質はすべて、市販されているか、または当技術分野で公知の方法により、または本明細書に記載のとおりに調製することができる。
別段に特記されていない限り、すべての反応を、連続撹拌を使用して窒素またはアルゴンガスの雰囲気下で実施した。適切な場合には、反応装置を、動的真空下、ヒートガンを使用して乾燥し、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）社製のＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）社製のＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を使用した。場合によっては、水で次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについて＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについて＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通過させた。非常に感受性の高い反応では、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。他の市販の溶媒および試薬をさらに精製せずに使用した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変化することがある。生成物を一般に、さらなる反応に続けるか、または生物学的試験に掛ける前に真空下で乾燥した。
示される場合、反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波を使用するマイクロ波照射により加熱した。反応進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣを、蛍光インジケーター（励起波長２５４ｎｍ）を備えたプレコーティングされたシリカゲルプレートで行い、ＵＶ光下で、および／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色液を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器で、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、およびトリフルオロ酢酸、ギ酸、または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて取得した。カラム溶離液を、ポジティブおよびネガティブイオンモードの両方で１００～１２００Ｄａを走査するＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計を用いて分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは一般に、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器で、表示のカラム、アセトニトリル／水勾配、およびトリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウム調整剤を使用して取得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０オーブンを使用して、ＨＰ６８９０インジェクタ、ＨＰ－１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウム担体ガスを用いて取得した。試料を、電子イオン化を使用して５０～５５０Ｄａを走査するＨＰ ５９７３質量選択検出器で分析した。Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ機器および予めパックされているＩｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により、精製を行った。一般にＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；ＣｈｉｒａｌＰＡＫ－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＤ、または－ＯＪカラムなどのカラム；および単独か、またはトリフルオロ酢酸またはプロパン－２－アミンを使用して調整されたメタノール、エタノール、２－プロパノール、またはアセトニトリルとのＣＯ２混合物を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、キラル精製を行った。ＵＶ検出を使用して、画分収集を作動させた。他の実施例または方法における手順に言及する合成では、精製は変動し得る：一般に、溶離液／勾配で使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
質量分析データを、ＬＣＭＳ分析から報告する。質量分析法（ＭＳ）を、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して行った。プロトン核磁気分光法（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率で示され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、Ｂｒｕｋｅｒ、またはＪｅｏｌ分光計で記録された。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピーク（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）を参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。ピーク形状は、次のとおりに記載される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、幅広一重線；ａｐｐ、明白。分析用ＳＦＣデータを、一般に、Ｂｅｒｇｅｒ分析機器で前記のとおりに取得した。旋光データを、１ｄｍセルを使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計で取得した。微量分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．により行われ、算出値から０．４％以内であった。
別段に特記されていない限り、化学反応を室温（摂氏約２３度）で行った。
別段に特記されていない限り、すべての反応物を商業的に得、さらに精製せずに使用するか、または文献に公知の方法を使用して調製した。
「濃縮した」、「蒸発させた」、および「真空中で濃縮した」という用語は、減圧で、回転蒸発器で、６０℃未満の浴温度で溶媒を除去することを指す。「ｍｉｎ」および「ｈ」という略語は、それぞれ「分」および「時」を表す。「ＴＬＣ」という用語は薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は１８℃～２５℃の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
水素化は、Ｐａｒｒ Ｓｈａｋｅｒ内で、加圧水素ガス下で、またはＴｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈ－Ｃｕｂｅフロー式水素化装置内で、全水素および流速１～２ｍＬ／分、規定温度で行うことができる。
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順に記述されている方法を使用して測定した。
一部の実施例では、本発明のある特定の化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離するために、キラル分離を実施した（一部の実施例では、分離された鏡像異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ－１およびＥＮＴ－２と指定され；同様に、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定される）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）－鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（－）－鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、描出もしくは記載の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在により示され；後者の場合には、示される立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。
後記の化合物および中間体を、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１、Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｃ０５Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ １１０７１２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）と共に提供された命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１と共に提供された命名規則は当業者に周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１と共に提供される命名規則は一般に、有機化学の学術名に対するＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）の推奨およびＣＡＳインデックスのルールと適合すると考えられる。
（実施例１）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）
Figure 0007126628000020
Figure 0007126628000021
 ステップ１。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ１）の合成。
アセトニトリルおよびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物（１０：１、１．１０Ｌ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（６９．７ｇ、３２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１２２ｇ、３２１ｍｍｏｌ）で、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍＬ、７２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌した後に、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（６０．０ｇ、２９２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で１時間継続した。次いで、反応混合物をクエン酸水溶液（１Ｎ；５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、２分間撹拌し、当初体積のおよそ半分に真空中で濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。次いで、合わせた有機層を水で３回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を最小量の酢酸エチル中で撹拌し、次いで、濾過し；不溶性物質を、白色になるまで酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／ヘプタン）に掛けて、Ｃ１を黄色の油状物として得た。収量：１０９ｇ、定量的。LCMS m/z 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (s,
1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 3.95 (d, AB四重線の半分,
J = 10.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX系の成分, J = 10.2, 4.8 Hz,
1H), 3.74 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04
(s, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H).
ステップ２。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－Ｌ－バリル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ２）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＣ１（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、追加の１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３時間、次いで、室温で１時間継続した。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）で処理し、終夜室温で撹拌した。真空中で濃縮して、Ｃ２をゴム状物として得；この物質を追加で精製せずにさらなる化学作用で使用し、反応物は定量的であると想定した。LCMS m/z 269.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.24 (br s, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H),
3.67 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.88 (m, 12H).
ステップ３。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７ｍＬ）中のＣ２（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３を明黄色の油状物として得た。収量：１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (dd,
J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.80 -
3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.09 -
1.03 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４）の合成。
濃塩酸（０．５７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０．８ｍＬ）および水（８．２ｍＬ）の混合物中のＣ３（１．２５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３日間５５℃で加熱し、その後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４を白色の泡状物として得た。収量：１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 351.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 4.56
- 4.44 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), [1.66 (d, AB四重線の成分,
J = 7.5 Hz)および1.59 - 1.47 (m), 計2H], 1.10 - 1.01 (m, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 6H).
ステップ５。ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ５）の合成。
メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；１５０ｍＬ、１．０ｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した後に、真空中で濃縮し；残留物を希釈し、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、４×５０ｍＬ）、続いて、ヘプタン（５０ｍＬ）を用いて連続して再濃縮して、Ｃ５を固体（５．２７ｇ、定量的と想定）として得、これは残留溶媒を含有した。この物質の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 216.2 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.16 - 3.96 (m, 1H), 3.40
- 3.27 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.35 (dddd, J = 12.2, 8.6, 6.8, 3.3 Hz, 1H),
2.03 (ddd, J = 14.0, 11.0, 4.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (ddd, J =
14.2, 10.1, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
ステップ６。ｔｅｒｔ－ブチル｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバマート（Ｃ６）の合成。
２，６－ジメチルピリジン（２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．９４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＣ５（先行するステップから；１．０ｇ、≦３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）で処理した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ６を固体として得た。収量：７３７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２ステップで８８％。LCMS m/z 254.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.72 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz,
1H), 3.39 - 3.27 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.36 (dddd, J = 12.2, 8.6, 6.3, 3.4 Hz, 1H),
2.21 (ddd, J = 13.8, 9.3, 5.6 Hz, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
ステップ７。（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンニトリル、メタンスルホン酸塩（Ｃ７）の合成。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（３ｍＬ）中のＣ６（３１７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（８１．２μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した後に、真空中で濃縮し、次いで、繰り返し、溶媒の混合物に入れて、再濃縮した：アセトニトリルおよび酢酸エチル（１：１、２×１０ｍＬ）、続いて、酢酸エチルおよびヘプタン（１：１、２×１０ｍＬ）。得られたＣ７はガラス状物（４２３ｍｇ）として得られ、これは、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分析によるとニトリルエピマー非含有であった。この物質の一部を追加で精製せずに、さらなる反応で使用した。LCMS m/z 154.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H),
3.42 - 3.36 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 1H),
2.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.80 (m, 2H).
ステップ８。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）の合成。
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のＣ７（先行するステップから；９８．８ｍｇ、≦０．２９２ｍｍｏｌ）およびＣ４（１００ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、９７％；１１２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（９４．０μＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃でおよそ２時間撹拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃反応混合物に、続いて、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に添加し、有機層を塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、その後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～２０％メタノール）に掛けた。得られた物質はＮＭＲおよびＬＣＭＳによると、生成物のエピマーで汚染されていると判断されたので、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）を得た。収量：１４．６ｍｇ、３０．１μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 486.5 [M+H]+。保持時間：２．３３分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル。勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間。流速：２ｍＬ／分）。
Ｃ４の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４）
Figure 0007126628000022
 ステップ１。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ８）の合成。
水酸化リチウムの水溶液（２．０Ｍ；４３６ｍＬ、８７２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７３０ｍＬ）中のＣ１（１０７ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温でおよそ２時間撹拌した後に、水および酢酸エチルで希釈し、次いで、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。水層を酢酸エチルで洗浄し、ＬＣＭＳ分析が、Ｃ８が完全に有機層から除去されたことを示すまで、合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で３回抽出した。合わせた水層のｐＨ２への酸性化を濃塩酸の添加により実施し、その後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し；残留物をヘプタンで摩砕して、Ｃ８を白色の固体として得た。収量：９２．８ｇ、２６２ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, AB四重線の半分, J = 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.57 (dd, ABX系の成分, J = 7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.50 (d, AB四重線の半分, J
= 7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 -
0.94 (m, 6H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－Ｌ－バリル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸、塩酸塩（Ｃ９）の合成。
ジクロロメタン（２３０ｍＬ）中のＣ８（８２．８ｇ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ；４０９ｍＬ、１．６４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜、室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮して、Ｃ９を白色の泡状物として得た。この物質をそのまま、次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 255.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.42 (s, 1H), 4.05 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABX系の成分, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H),
3.74 (d, AB四重線の半分, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m,
1H), 1.62 (dd, ABX系の成分, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.57 (d,
AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H),
1.10 (s, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４）の合成。
メタノール（２３０ｍＬ）中のＣ９（先行するステップから；≦２３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６６．７ｍＬ、４７９ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌し、その後、トリフルオロ酢酸エチル（３６．１ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で９０分間撹拌した後に、真空中で濃縮した。残留物を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および酢酸エチルで希釈し、得られた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。合わせた水層を１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２に酸性化し、次いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４を白色の泡状物として得た。収量：７３．４ｇ、２１０ｍｍｏｌ、２ステップで９０％。LCMS m/z 351.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.65 (v br s, 1H), 9.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.16
(dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, ABX系の成分, J =
10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.54 (dd, ABX系の成分, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (d, AB四重線の半分, J
= 7.5 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz,
3H), 0.84 (s, 3H).
実施例１の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）
Figure 0007126628000023
 ステップ１。メチル３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート、メタンスルホン酸塩（Ｃ１０）の合成。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（７０ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（１０．１ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（２．３０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７０分間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、出発物質がＣ１０に変換したことを示した：LCMS m/z 187.2 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）に２回再溶解し、続いて、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、３０ｍＬ）に入れ、濃縮し、次いで２回、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）に再溶解し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で摩砕して、Ｃ１０を得た。収量：９．８７ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.22 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz,
1H), 3.86 (s, 3H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.41
(dddd, J = 12.3, 8.6, 5.1, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 15.1, 4.5, 3.6 Hz, 1H),
1.98 (ddd, J = 15.1, 9.6, 9.6 Hz, 1H), 1.87 (dddd, J = 12.6, 10.9, 9.2, 9.2 Hz,
1H).
ステップ２。メチルＮ－（｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル｝カルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（Ｃ１１）の合成。
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のＣ１０（２．７６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）およびＣ４（３．４３ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１．８８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ピリジン（２．３７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で２．２５時間撹拌し、その後、塩酸（１Ｍ；５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）に入れ、減圧下で濃縮し、得られたガラス状物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）と共に室温で終夜撹拌した。濾過の後に、濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×６ｍＬ）で洗浄して、Ｃ１１を固体として得たが、これは、１Ｈ ＮＭＲ分析によると、かなりの残留メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを含有した。この物質の一部を次のステップで使用した。収量：３．７４ｇ；残留メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルについて補正：２．９４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、５８％。LCMS m/z 519.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.55 (dd, J = 12.0, 3.8
Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.74
(s, 3H), 3.37 - 3.23 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.32 (dddd, J = 12.4, 8.8, 6.7, 2.4 Hz, 1H),
2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (dt, ABX2系の成分, J = 7.7, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (d, AB四重線の半分, J
= 7.6 Hz, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.95 (m, 6H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ１２）の合成。
メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のＣ１１（先行するステップから：２０５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌し、その後、メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を終夜継続した。次いで、反応混合物を、メタノール中の同じ量のアンモニアで３回処理し；反応のさらに８時間後に、真空中で濃縮した。残留物を希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）ならびに酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）で連続して再濃縮した。得られた物質をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１２を固体として得た。収量：８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５５％。LCMS m/z 504.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J = 7.9 Hz,
<1H, 溶媒と不完全に交換), 4.44 (ddd, J = 11.9, 7.9, 4.0 Hz,
1H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 4.01 (dd, ABX系の成分, J = 10.3,
5.1 Hz, 1H), 3.94 (d, AB四重線の半分, J = 10.2 Hz, 1H), 3.39
- 3.24 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H),
1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.58 (dd, ABX系の成分, J = 7.5, 5 Hz,
1H), 1.54 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H),
1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）の合成。
メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；８８．４ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のＣ１２（８５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で撹拌した。３時間後に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２０ｍｇ、８４μｍｏｌ）を再び添加し；３０分後に、反応混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をヘプタンに入れ、再濃縮し、その後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～５％メタノール）を介して精製した。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１）を固体として単離した。収量：３５ｍｇ、７２μｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 486.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.04 (dd, J = 10.7, 5.4
Hz, 1H), 4.28 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.35 -
3.23 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより著しく不明確),
2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m,
2H), 1.64 (ddd, J = 7.6, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.09 (s,
3H), 1.02 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 6H).
（実施例２）
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシンアミド、トリフルオロ酢酸塩（２）
Figure 0007126628000024
 ステップ１。ベンジル４－メチル－Ｌ－ロイシナート、ｐ－トルエンスルホン酸塩（Ｃ１３）の合成。
トルエン（２００ｍＬ）中の４－メチル－Ｌ－ロイシン（９．５ｇ、６５ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２８．３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１４．９ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を終夜、加熱還流した；ディーンスタークトラップを用いて、生じた水を共沸除去した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、その後、残留物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１．５時間撹拌し、濾過し；濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄して、Ｃ１３を白色の固体として得た。収量：２４．９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 236.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.30 (br s, 3H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 -
7.36 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.23 (AB四重線, JAB
= 12.3 Hz, ΔνAB = 13.7 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.81
(dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.5, 4.6 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H).
ステップ２。ベンジル４－メチル－Ｎ－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシナート（Ｃ１４）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＣ１３（８００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびピロリジン－１－イル酢酸（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の０℃混合物を、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；７４６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）で、続いて、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（０．４９６ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃で添加し；得られた混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介する精製を２回（勾配：ヘプタン中０％～２０％酢酸エチル、続いて、ヘプタン中０％～１０％酢酸エチルを用いる第２のクロマトグラフィー精製）実施して、Ｃ１４をゴム状物（７６１ｍｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 347.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.16
(AB四重線, JAB = 12.2 Hz, ΔνAB = 11.1 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 9.0,
3.1 Hz, 1H), 3.76 (AB四重線, JAB = 15.6 Hz, ΔνAB = 13.6 Hz, 2H), 3.17 - 3.06 (m,
4H), 2.03 - 1.93 (m, 4H), 1.81 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.5,
9.0 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H).
ステップ３。４－メチル－Ｎ－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシン（Ｃ１５）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のＣ１４（先行するステップから；７６０ｍｇ、≦１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上のパラジウム（７６．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で、水素（５０ｐｓｉ）下で終夜撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ１５への変換を示した：LCMS m/z 257.4 [M+H]+。反応混合物を０．１５μｍフィルターに通して２回濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を２回、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）に溶解し、続いて、減圧下で濃縮し；これにより、Ｃ１５を固体（６４６ｍｇ）として得た。この物質の一部をさらに精製せずに、その後の化学作用で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 8.9, 8.6, 3.0 Hz, 1H),
3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.00 br (s, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 4H), 1.70 (dd, ABX系の成分, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 1.56 (dd, ABX系の成分,
J = 14.3, 9.2 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H).
ステップ４。Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシンアミド、トリフルオロ酢酸塩（２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ１５（先行するステップから；３０ｍｇ、≦９１μｍｏｌ）およびＣ７（実施例１のステップ７から；３５．３ｍｇ、≦０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、９７％；３９．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で、続いて、ジクロロメタン（０．２５ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（２８．０μＬ、０．２５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃で約１．５時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で０℃で希釈し、ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけてＢ５％～２５％、次いで、０．５分かけてアセトニトリル２５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２５ｍＬ／分）より精製して、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｎ２－（ピロリジン－１－イルアセチル）－Ｌ－ロイシンアミド、トリフルオロ酢酸塩（２）をゴム状物として得た。収量：８．１ｍｇ、１６μｍｏｌ、３ステップで１８％。LCMS m/z 392.6 [M+H]+。保持時間：１．４７分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル。勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間。流速：２ｍＬ／分）。
（実施例３）
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（２，６－ジクロロベンゾイル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（３）
Figure 0007126628000025
 ステップ１。３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、メタンスルホナート塩（Ｃ１６）の合成。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（４０ｍＬ）中のＣ５（６．１３ｇ、≦１９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１．８３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、トルエンおよびヘプタンの混合物に再懸濁し、もう一度濃縮して、吸湿性ガラス状物（７．４７ｇ）を得た。この物質の一部（６．４７ｇ）を希釈し、次のもので連続して再濃縮した：ジクロロメタンおよびエタノールの混合物（２：３、２×５０ｍＬ）；酢酸エチルおよびエタノール（２：３、５０ｍＬ）；酢酸エチル、ヘプタン、およびジクロロメタン（４：４：１、２×５０ｍＬ）。得られた物質をアセトニトリルおよび水の混合物（１：１、２２ｍＬ）に溶解し、２日間凍結乾燥して、Ｃ１６をガラス状物として得た。収量：３．２３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２ステップで７３％。LCMS m/z 172.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.03 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz,
1H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m,
1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H).
ステップ２。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチル－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ１７）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）中のＣ１６（１．３４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチル－Ｌ－ロイシン（１．２８ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、９７％；２．０４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）で、続いて、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（１．４３ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃で２．２５時間撹拌した後に、０℃で、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタン（３×１０ｍＬ）で懸濁／濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～２０％メタノール）により残留物を精製して、Ｃ１７を固体として得た。収量：１．４２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 399.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.83 (d, J = 7.4 Hz,
<1H, 溶媒と不完全に交換), 4.43 (dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H),
4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.52 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 14.0,
11.2, 4.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.71 (dd, ABX系の成分, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (dd, ABX系の成分,
J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
ステップ３。４－メチル－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、メタンスルホン酸塩（Ｃ１８）の合成。
メタンスルホン酸（３２．６μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１．５ｍＬ）中のＣ１７（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、もう一度濃縮して、Ｃ１８を固体（２３８ｍｇ）として得た。この物質の大部分を次のステップで使用した。LCMS m/z 299.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.53 (dd, J = 10.3, 5.0
Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.70 (s, 3H), 2.57 - 2.47
(m, 1H), 2.41 (dddd, J = 12.0, 8.6, 7.0, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 14.0,
10.3, 5.0 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.78
(ddd, J = 14.1, 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.01 (s,
9H).
ステップ４。Ｎ－（２，６－ジクロロベンゾイル）－４－メチル－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ１９）の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ１８（先行するステップから：２３４ｍｇ、≦０．４９ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液を、トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の２，６－ジクロロベンゾイルクロリド（１３０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、次いで、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～３０％メタノール）に掛けて、Ｃ１９を得た。収量：１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、２ステップで５２％。LCMS m/z 471.4 (ジクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 7.9 Hz, <1H, 溶媒と不完全に交換),
7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.59 (dd, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.37
- 3.24 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (dddd, J = 12.5, 8.8, 6.6, 2.8 Hz, 1H),
2.19 (ddd, J = 13.9, 11.3, 4.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 3H), 1.66 (dd, ABX系の成分, J = 14.4, 7.8 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H).
ステップ５。Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（２，６－ジクロロベンゾイル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（３）の合成。
ピリジン（１ｍＬ）中のＣ１９（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（３３．８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（－３５℃）中で冷却した。これに、オキシ塩化リン（０．１００ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－３０℃～－２０℃で撹拌した。３０分後に、ピリジン（２ｍＬ）を添加して、撹拌を促進し；１時間後に、ジクロロメタン（２ｍＬ）を同じ理由で添加した。反応の２時間目に、オキシ塩化リン（０．１００ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を３０分間、－３０℃で継続し、その後、反応混合物を０℃に加温し、追加の４０分間、撹拌した。次いで、これを塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～１５％メタノール）に掛けて、固体（６７ｍｇ）を得た。この物質を、Ｃ１９（３０ｍｇ、６４μｍｏｌ）を用いて実施された同様の反応からの生成物（１２ｍｇ）と合わせ、２回、酢酸エチル（２×３ｍＬ）に入れ、続いて、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：３、４ｍＬ）と共に室温で４０分間撹拌し、濾過し；濾過ケーキを酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：３、５×２ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－（２，６－ジクロロベンゾイル）－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（３）を固体として得た。合計収量：７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５９％。LCMS m/z 453.3 (ジクロロ同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.45 - 7.34 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J =
7.0, 5.7 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 3H),
1.67 (dd, ABX系の成分, J = 14.4, 7.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
（実施例４）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）
Figure 0007126628000026
 ステップ１。メチルＬ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート、塩酸塩（Ｃ２０）の合成。
メタノール（２ｍＬ）および酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２０ｍＬ）の混合物中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（Ｐｒｉｏｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３、２３、６３１７～６３２０；２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌを参照）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。真空中で濃縮して、Ｃ２０を白色の固体（１．９２ｇ、定量的と想定）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.09 - 8.98 (m, 1H), 8.39 (br s, 3H),
7.69 (s, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.5 - 2.38 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11
- 1.99 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5
Hz, 3H).
ステップ２。メチルＮ－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（Ｃ２１）の合成。
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；４９４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＣ２０（ステップ１と同様の、より小規模の実験から；３３６ｍｇ、≦０．８４０ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１５９ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。溶液を０℃で１．５時間撹拌し、その後、水／氷（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）によりＣ２１を黄色の油状物として得た。収量：３８０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 473.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.59 - 11.53 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8, 8 Hz,
1H), 7.00 (d, AB四重線の成分, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J =
7.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62 (s,
3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.78 - 1.49
(m, 5H), 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ３。Ｎ－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニン（Ｃ２２）の合成。
２－プロパノール（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の塩化カルシウム（０．８８７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．１６８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃ２１（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で６時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、水（４ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸を添加することによりｐＨ４に調節し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１：０．１のジクロロメタン／メタノール／酢酸）により、Ｃ２２を黄色の固体として得た。収量：１．７６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１００％。LCMS m/z 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 6.51
- 6.43 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36 -
3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 1H).
代替ステップ３。Ｎ－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニン（Ｃ２２）の合成。
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中のＣ２１（２０ｍｇ、４２μｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム（１４．２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を含有する水溶液で処理した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後に、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２２を白色の固体として得た。収量：２０ｍｇ、定量的。LCMS m/z 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (s, 1H), 7.14 (dd,
ABX系の成分, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.02 (d, AB四重線の成分, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.0, 5.9
Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.7, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.30 - 3.18 (m, 2H),
2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.0, 11.7, 4.1 Hz,
1H), 1.90 - 1.70 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ステップ４。Ｎ－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ２３）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＣ２２（１．７６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．２４６ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１．９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）を使用して、ｐＨを８に調節した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および氷の混合物に注ぎ入れた。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）により精製して、Ｃ２３を黄色の固体として得た。収量：１．０９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 458.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.62 - 11.55 (m, 1H), 8.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04
(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (br s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, ABX系の成分, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 7.00 (d, AB四重線の成分, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H),
4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.17 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 1.95 (m, 3H),
1.76 - 1.45 (m, 5H), 0.92 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ステップ５。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）の合成。
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＣ２３（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５６５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の０℃混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（酢酸エチル中の５０重量％溶液；２．７８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した後に、真空中で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）、続いて、逆相ＨＰＬＣ精製（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５０×２５０ｍｍ、７μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．２２５％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１８％～５８％；流速：２５ｍＬ／分）により、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）を黄色の固体として得た。収量：１３０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２７％。LCMS
m/z 440.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (br s, 1H), 8.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.71 (br s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (dd, ABX系の成分, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.00 (d, AB四重線の成分, J =
8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.93 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m,
2H), 1.85 - 1.62 (m, 4H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89
(d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例４の代替合成
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）
Figure 0007126628000027
 ステップ１。Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ２３）の合成。
メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；２１ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）中のＣ２１（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後に、メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を終夜継続した。メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を２４時間継続し、その後、メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；７．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）での最終処理を実施した。反応混合物をもう１日撹拌し、その時点で、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃ２１（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応の生成物（単離された５１２ｍｇのうちの３５０ｍｇ）と合わせ、混合物を繰り返し酢酸エチル（５×１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮して、Ｃ２３（８３５ｍｇ）を得た。この物質をそのまま次のステップで使用した。LCMS m/z 458.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.15 (dd, ABX系の成分, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.03 (br d, AB四重線の成分, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.7, 5.0
Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.34 - 3.19 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.31
(dddd, J = 12.6, 8.5, 6.8, 2.8 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 14.0, 11.4, 4.6 Hz, 1H),
1.88 - 1.67 (m, 5H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ステップ２。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）の合成。
ピリジン（４ｍＬ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中のＣ２３（先行するステップから；８３５ｍｇ、≦１．７８ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（３２３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴を使用して－３５℃に冷却し、その後、オキシ塩化リン（０．９５６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。反応物を－３０℃～－２０℃の温度で約１．５時間撹拌し、次いで、塩酸（１Ｍ；５０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した後に、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、異なるバッチから精製された４（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～５％メタノール）に掛けて、４を固体（８００ｍｇ）として得た。この物質を、Ｃ２３（１６１ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの生成物（８０ｍｇ）と合わせ；得られた物質をジエチルエーテル（２５ｍＬ）中で３日間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテルおよびヘプタンの混合物（１：１、４×２ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（４）を固体として得た。合計収量：５１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２ステップでおよそ５０％。LCMS m/z 440.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, ABX系の成分, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.00 (d, AB四重線の成分, J =
8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m,
1H), 3.88 (s, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m,
2H), 1.80 (ddd, J = 13.2, 9.3, 6.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 3H), 1.58 - 1.47
(m, 1H), 0.94 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
（実施例５および６）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（５）およびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
Figure 0007126628000028
 トリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＩＩ）（９８％、２．４４ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）を含有する圧力放出バイアルに、ジメチルスルホキシド（６０μＬ）中の４（０．７９ｍｇ、１．８μｍｏｌ）の溶液、トリフルオロ酢酸（０．５６μＬ、７．３μｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；１．２５ｕＬ、９．０３μｍｏｌ）を連続して添加した。バイアルのキャップを締め、終夜５０℃に加熱し、その後、反応混合物を冷却し、アセトニトリルおよび水中のギ酸の１％溶液でおよそ２～３ｍＬの体積まで希釈した。最終的な溶媒組成物は、得られた混合物が透明であり、一般に、約２０％～３０％アセトニトリルであるようなものであった。混合物全体を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水中０．５％酢酸；移動相Ｂ：９：１のアセトニトリル／メタノール；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、８４分かけてＢ１５％～７０％の直線勾配、次いで、１分かけてＢ７０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を９分間；流速：２ｍＬ／分）に掛けた。溶離液をＵＶ／ＶＩＳ検出器に通し、次いで、画分収集器とイオントラップ質量分析計との間でおよそ１５：１に分けた。画分を２０秒ごとに収集し、目的の生成物を含有する可能性のある画分をＵＨＰＬＣ－ＵＶ－ＨＲＭＳにより評価し、その後、貯留した。２つの生成物がおよそ７１および７５分目に溶離した。第１に溶離する生成物は５｛Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド｝であり、第２に溶離するのは６｛Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド｝であった。
５ － 収量：０．１０１ｍｇ、０．１９９μｍｏｌ、１１％。高分解能MS m/z 508.2171 [M+H]+; C24H29F3N5O4の計算値, 508.2172. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (br s, 1H), 9.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 7.73 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H),
3.22 - 3.08 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.82 (ddd, J =
13.7, 9.3, 6.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.62 (ddd, J = 14.6, 9.7, 5.2 Hz,
1H), 1.49 (ddd, J = 13.8, 8.8, 5.5 Hz, 1H), 0.97 - 0.88 (m, 6H).保持時間：８．４３分（分析条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、１０．５分かけてＢ５％～７０％、次いで、２分かけてＢ７０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分）。
６ － 収量：１４．７μｇ、０．０２９μｍｏｌ、１．６％。高分解能MS m/z 508.2178 [M+H]+; C24H29F3N5O4の計算値, 508.2172. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 9.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m,
2H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.64
(m, 3H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.1 Hz,
3H).保持時間：８．９２分（５のために使用されたものと同一の分析条件）。
実施例６の代替合成
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）
Figure 0007126628000029
 ステップ１。トリフルオロメチル化４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（Ｃ２４）の合成。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）で、続いて、トリフルオロ酢酸（５６μＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却した後に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；１４３μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で２０分間、次いで、室温で２５分間継続した。後に、反応混合物を２時間５２℃で加熱し、その後、室温に冷却し、発泡が止まるまで、炭酸水素ナトリウム水溶液で滴下処理した。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した後に、水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を廃棄した。次いで、水層を、１Ｍ塩酸でｐＨ７に酸性化し；酢酸エチルを添加し、１Ｍ塩酸の添加により、ｐＨを１に調節しながら、混合物を撹拌した。二相混合物を１０分間撹拌した後に、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＬＣＭＳ分析によると、残留物（１１５ｍｇ）は、出発物質およびモノ－トリフルオロメチル化生成物の混合物、さらには、少量のジ－トリフルオロメチル化物質を含有した。この混合物のバルクをステップ４で使用した。収量：１１５ｍｇ、＜０．４ｍｍｏｌ。LCMS m/z 189.8, 257.8, 325.8 (副) [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 3つの主成分からの特徴的ピーク: δ 7.07 (br d, J = 8.4 Hz), 7.02 (br d, J =
8.4 Hz), 6.81 (d, J = 7.8 Hz), 6.66 (d, J = 7.8 Hz), 6.51 (d, J = 7.7 Hz), 4.06
(s, -OMe), 3.93 (s, -OMe), 3.92 (s, -OMe).
ステップ２。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ２５）の合成。
メタノール（５ｍＬ）中のメチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（Ｐｒｉｏｒ，Ａ．Ｍ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３、２３、６３１７～６３２０を参照；１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ；４３ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器のキャップを締めた後に、反応混合物を終夜、室温で撹拌した。メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ；１０．７ｍＬ、７４．９ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応を室温で３日間継続し、その後、真空中で濃縮した。残留物を２回、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）に入れ、減圧下で濃縮して、Ｃ２５を白色の固体として得た。収量：１．４６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 385.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 - 8.17 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H),
5.64 (br s, 1H), 5.32 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.38 (m,
1H), 4.05 (ddd, J = 10.3, 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m,
2H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.6 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.45
(s, 9H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
ステップ３。Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、メタンスルホン酸塩（Ｃ２６）の合成。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．８６１ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（４３ｍＬ）中のＣ２５（５．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。３０分後に、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ２６への変換を示した：LCMS m/z 285.3 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、次の溶媒混合物に入れて再濃縮した：アセトニトリルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）、次いで、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、２×２０ｍＬ）。得られた固体をアセトニトリルおよび酢酸エチルの混合物で２回、次いで、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で２回共沸して、Ｃ２６を白色の固体（６．０５ｇ）として得、これは、１Ｈ ＮＭＲ分析によると溶媒を保持した。収量：定量的と想定。1H NMR (600 MHz, メタノール-d4) δ 4.50 (dd, J = 10.7, 4.9
Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.46
(m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 14.0, 10.7, 5.0 Hz, 1H), 1.95 -
1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 1.01 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
ステップ４。Ｎ－｛［４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－イル］カルボニル｝－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ２７）の合成。
アセトニトリル（１．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ２４（ステップ１から；１０１ｍｇ、＜０．３５ｍｍｏｌ）およびＣ２６（先行するステップから；２０４ｍｇ、≦０．４３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１６３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で、続いて、４－メチルモルホリン（０．１２９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、その後、濁った沈澱物が生じるまで、炭酸水素ナトリウム水溶液および氷の１：１混合物をゆっくりと添加した。次いで、酢酸エチルを添加し、二相混合物を５分間撹拌した。水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製を２回実施して（勾配＃１：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール；勾配＃２：ジクロロメタン中５％～１０％メタノール）、Ｃ２７を得た。この物質の位置化学を２Ｄ ＮＭＲ実験により確認した。収量：１９ｍｇ、３６μｍｏｌ、およそ１０％。LCMS m/z 526.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.53 (br d, J = 8.2 Hz,
1H), 7.41 (s, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H),
4.45 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.3 - 3.21 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.36
- 2.26 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 14.1, 11.5, 4.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 5H),
1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
ステップ５。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）の合成。
メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１７．２ｍｇ、７２．２μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）の混合物中のＣ２７（１９ｍｇ、３６μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および氷の１：１混合物で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを充填された固相抽出カートリッジに通した。真空中で濾液を濃縮して残留物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけてＢ２５％～６５％、次いで、０．５分かけてＢ６５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（６）を得た。収量：４．３ｍｇ、８．５μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 508.6 [M+H]+。保持時間：２．８３分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
(実施例７)
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド（７）
Figure 0007126628000030
 ステップ１。Ｎ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（Ｃ２８）の合成。
ピリジン（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物中のＣ１７（５６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（２４９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル／ドライアイス浴を使用して－３５℃に冷却した。オキシ塩化リン（０．７４ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）を、続いて、追加のジクロロメタン（２ｍＬ）を４分かけて滴下添加し、－３０℃～－２０℃で撹拌を継続した。１時間後に、反応混合物をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈した。およそ１．５時間後に、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）を添加し；得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ２８を固体として得た。収量：４９２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 381.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.03 (dd, J = 10.4, 5.7
Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.25 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.40
- 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, ABX系の成分,
J = 14.3, 4.1 Hz, 1H), 1.54 (dd, ABX系の成分, J = 14.3, 8.7
Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.00 (s, 9H).
ステップ２。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド（７）の合成。
１，４－ジオキサン（４．０Ｍ；０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ２８（１００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、４－メチルモルホリン（０．１４４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を真空中で除去した後に、残留物を２回、ジクロロメタンおよびヘプタンの混合物（１：１、２×１０ｍＬ）に再懸濁し、減圧下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．３ｍＬ）中の３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボン酸（４７．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）と合わせ、０℃に冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；９９．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）で、続いて、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（７２μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃でおよそ２時間撹拌した後に、０℃で塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で処理し、得られた混合物をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ９に塩基性にし、その後、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この物質の１Ｈ ＮＭＲ分析は、ニトリルを持つ中心での部分的ラセミ化から生じると推定される少量のエピマーの存在を示した。主な生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～２０％メタノール）を使用して単離して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－メチルイミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾール－２－カルボキサミド（７）を固体として得た。収量：５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 445.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 7.8,
5.0 Hz, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 2H; 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.70 (s, 3H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.93
(ddd, J = 14.0, 9.4, 6.0 Hz, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.03 (s, 9H).
（実施例８および９）
Ｎ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－１（８）およびＮ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－２（９）
Figure 0007126628000031
ステップ１。Ｎ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（Ｃ２９）の合成。
アセトニトリル（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中のＣ２８（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、４－メチルモルホリン（０．１６５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、ｐＨを７～８にした。溶媒を真空中で除去し、残留物を２回、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物（１：１、２×１０ｍＬ）に入れ、減圧下で濃縮して、Ｃ２９を固体（２６９ｍｇ）として得た；１Ｈ ＮＭＲ分析によると、これは、ニトリルを持つ中心においてであると推定される２～３対１の比でのエピマーの混合物からなる。この物質の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 281.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ [5.11 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 主)および5.01 (dd, J = 6.5, 6.5 Hz, 副), 計1H], [2.75 - 2.65 (m, 副)および2.64 - 2.54 (m, 主), 計1H], 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H),
1.64 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), [1.04 (s, 主), 1.01 (s,
副), 計9H].
ステップ２。Ｎ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－１（８）およびＮ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－２（９）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＣ２９（先行するステップから；８３．４ｍｇ、≦９３μｍｏｌ）およびシクロヘキシル（メトキシ）酢酸（１７．２ｍｇ、９９．９μｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３８．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、続いて、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（３０．８μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で約２時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で０℃で希釈し、ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し；ＬＣＭＳ分析によると、残留物は、ニトリルを持つ中心における２つのエピマーに対応すると推定される２つの構成成分からなった。これらのジアステレオ異性体を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により分離した。第１に溶離するジアステレオ異性体を８（Ｎ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－１）と、および第２に溶離するジアステレオ異性体を９（Ｎ－｛１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［シクロヘキシル（メトキシ）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド、ＤＩＡＳＴ－２）と指定した。
８ － 収量：１２．８ｍｇ、２９．４μｍｏｌ、２ステップで３２％。LCMS m/z 435.6 [M+H]+。保持時間：２．６３分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル。勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間。流速：２ｍＬ／分）。
９ － 収量：１０ｍｇ、２３．０μｍｏｌ、２ステップで２５％。LCMS m/z 435.6 [M+H]+。保持時間：２．７２分（８のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例１０）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１０）
Figure 0007126628000032
 ステップ１。Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－４－メチル－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ３０）の合成。
アセトニトリル（２ｍＬ）中のＣ１８（２００ｍｇ、≦０．４６ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８８．２ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１７５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（０．１２７ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で０℃で希釈し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～３０％メタノール）により精製して、Ｃ３０を固体として得た。収量：１４８ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、２ステップで６８％。LCMS m/z 472.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.03 (br d, AB四重線の成分, J =
8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 4.44
(dd, J = 11.2, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.54 - 2.44 (m,
1H), 2.29 (dddd, J = 12.6, 8.6, 7.0, 2.7 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 14.0, 11.2,
4.6 Hz, 1H), 1.89 (dd, ABX系の成分, J = 14.5, 3.4 Hz, 1H),
1.85 - 1.74 (m, 3H), 1.02 (s, 9H).
ステップ２。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１０）の合成。
ピリジン（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物中のＣ３０（１４３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（５３．７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル／ドライアイス浴（－３５℃）中で冷却した。オキシ塩化リン（０．１５９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加し、反応混合物を－３０℃～－２０℃で２時間撹拌し、その後、塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ）で処理し、２０分間攪拌し、ジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％～１０％メタノール）により、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１０）を固体として得た。収量：６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 454.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H),
7.14 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.02 (br d, AB四重線の成分, J =
8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 4.64
(dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m,
1H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.03 (s, 9H).
（実施例１１）
Ｎ２－［（４－ブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（１１）
Figure 0007126628000033
 アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のＣ１８（４３．４ｍｇ、≦０．１０ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（２３．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の０℃スラリーに、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３８．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、続いて、アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃でおよそ８０分間撹拌した後に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；７１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を継続した。およそ２．７５時間後に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；７１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を再び添加し、反応を１．５時間進め、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で０℃で処理し、ジクロロメタン（２×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、次いで、アセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発器を使用して再び濃縮して、粗製の生成物（１３８ｍｇ）を得た。この物質の一部（８０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、Ｎ２－［（４－ブロモ－１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）カルボニル］－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（１１）を得た。収量：２４．７ｍｇ、４９．８μｍｏｌ、２ステップで８６％。LCMS m/z 495.5（臭素同位体パターンが観察された）[M+H]+。保持時間：２．４８分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル。勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間。流速：２ｍＬ／分）。
（実施例１２）
Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（１２）
Figure 0007126628000034
 ステップ１。４－メチル－Ｌ－ロイシル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、塩酸塩（Ｃ１８、ＨＣｌ塩）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ１７（２６０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し、次いで、繰り返しジクロロメタンおよびヘプタンの混合物（１：１、３×１０ｍＬ）に溶解および再濃縮して、Ｃ１８、ＨＣｌ塩（２４２ｍｇ）をガラス状物として得た。この物質の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 299.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.53 (dd, J = 10.3, 5.0
Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.26 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.57 - 2.47 (m, 1H), 2.41
(dddd, J = 12.0, 8.7, 7.0, 3.1 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 13.9, 10.3, 4.9 Hz, 1H),
2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.78 (ddd, J = 14.1, 9.1, 5.0 Hz,
1H), 1.60 (dd, J = 14.3, 5.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H).
ステップ２。Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（１２）の合成。
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のＣ１８、ＨＣｌ塩（先行するステップから；３７．２ｍｇ、≦０．１００ｍｍｏｌ）および（３，３－ジフルオロシクロブチル）酢酸（１５．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のスラリーを２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシドトリオキシド（酢酸エチル中５０重量％溶液；６５．５μＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（２７．５μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後に、４．５時間、５０℃で加熱し、その後、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシドトリオキシド（酢酸エチル中５０重量％溶液；２．２当量）および４－メチルモルホリン（５当量）を再び添加した。反応混合物を５０℃でさらに３日間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８．５分かけてＢ２０％～４０％、次いで、０．５分かけてＢ４０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－Ｎ２－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセチル］－４－メチル－Ｌ－ロイシンアミド（１２）を得た。収量：１０．１ｍｇ、２４．５μｍｏｌ、２ステップで２４％。LCMS m/z 413.5 [M+H]+。保持時間：１．９６分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル。勾配：４．０分かけてＢ５％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間。流速：２ｍＬ／分）。
（実施例１３）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）
Figure 0007126628000035
 ステップ１。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ３１）の合成。
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；７．９２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９５ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン（４．３８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（３．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．２５ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加し；撹拌を０℃で２時間継続し、その後、クエン酸水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２分間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により精製して、Ｃ３１を油状物として得た。収量：３．６０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.42 (d, J = 9.7 Hz,
<1H; 溶媒と不完全に交換), 4.35 (s, 1H), 4.21 (d, J = 9.7 Hz,
1H), 4.02 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.57 (dd, ABX系の成分, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 1.47 (d, AB四重線の半分, J
= 7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ３２）の合成。
水酸化リチウム水溶液（１．０Ｍ；１４．７ｍｍｏｌ、１４．７ｍＬ）を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１：１、３０ｍＬ）中のＣ３１（３．６０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後に、室温に加温し、１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ３２への変換を示した：LCMS m/z 367.3 [M-H]-。ｐＨ３への調節を１Ｍ塩酸の添加により実施し、その後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ３２をオフホワイト色の固体として得た。収量：３．１０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.39 (d, J = 9.7 Hz, およそ0.5H; 溶媒と不完全に交換), 4.33 (s, 1H), [4.21 (d, J
= 9.6 Hz)および4.21 (s), 計1H],
4.01 (d, AB四重線の半分, J = 10.5 Hz, 1H), 3.91 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (dd, ABX系の成分,
J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz,
1H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (s, 3H).
ステップ３。ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（Ｃ３３）の合成。
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＣ７（３１．９ｍｇ、≦９４μｍｏｌ）およびＣ３２（３４ｍｇ、９２μｍｏｌ）の０℃混合物をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、９７％；３６．２ｍｇ、９２．３μｍｏｌ）で、続いて、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を０℃でおよそ１時間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で０℃で希釈し、ジクロロメタン（４×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、Ｃ３３をゴム状物（４８ｍｇ）として得た。この物質の大部分を次のステップで使用した。LCMS m/z 504.6 [M+H]+。
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）の合成。
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（９４０μＬ）中のメタンスルホン酸（６０μＬ）のストック溶液を調製した。１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１ｍＬ）中のＣ３３（先行するステップから；４７ｍｇ、≦９０μｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸ストック溶液（０．１ｍＬ；１００μｍｏｌ）の一部を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、真空中で濃縮し、次いで、次の溶媒混合物に入れて再濃縮した：アセトニトリルおよび酢酸エチルの混合物（１：１、２×１０ｍＬ）、次いで、酢酸エチルおよびヘプタン（１：１、２×１０ｍＬ）の混合物。残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、４－メチルモルホリン（３０．８μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）で、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、その後、４－メチルモルホリン（３０．８μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）で、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し；３０分後に、４－メチルモルホリン（３０．８μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．１４３ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を再び添加した。さらに１５分間撹拌した後に、反応混合物を塩酸（１Ｍ；３ｍＬ）で処理し、得られた混合物をジクロロメタン（３×４ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけてＢ２０％～６０％、次いで、０．５分かけてＢ６０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１分間；流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）を得た。収量：７．５ｍｇ、１５μｍｏｌ、２ステップで１７％。LCMS m/z 500.5 [M+H]+。保持時間：２．６６分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）；勾配：４．０分かけてＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成；１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２の生成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）、固体形態２
Figure 0007126628000036
Figure 0007126628000037
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ５）の合成。
この実験を、２つの平行するバッチで実施した。メタノール中のアンモニアの溶液（７Ｍ；２．４Ｌ、１７ｍｏｌ）を、メチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニナート（６００ｇ、２．１０ｍｏｌ）に添加し、反応混合物を２５℃で４０時間撹拌した。真空中で濃縮し、２つのバッチを合わせて、Ｃ５を黄色の固体として得た。合計収量：１．１０ｋｇ、４．０５ｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (br s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.89 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.89 (ddd, J = 14.6, 10.8, 4.0 Hz, 1H), 1.74
- 1.60 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.36 (s, 9H).
ステップ２。３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、塩酸塩（Ｃ１６、ＨＣｌ塩）の合成。
この実験を３つの平行するバッチで実施した。ジクロロメタン（２．０Ｌ）中のＣ５（８４０ｇ、３．１０ｍｏｌ）の０℃溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２Ｌ、８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し；３つのバッチを合わせて、Ｃ１６、ＨＣｌ塩を白色の固体として得た。合計収量：１．２０ｋｇ、５．７８ｍｏｌ、６２％。MS m/z 172.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.52 - 8.35 (br s, 3H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H),
7.57 (s, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.59 - 2.5 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.01
(ddd, J = 14.9, 9.2, 6.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H).
Ｃ１６、ＨＣｌ塩の試料を２－プロパノールで１．５時間摩砕し、その後、濾取し、２－プロパノールですすいだ。収集した固体を終夜、高真空下で乾燥して、粉末Ｘ線回折研究のための試料を得た。この物質での粉末Ｘ線回折パターンは図１０に示されており；特徴的なピークは表Ｑに列挙する。
粉末Ｘ線回折データの収集
粉末Ｘ線回折解析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを０．６ｍｍに設定した一方で、二次オプティクスは可変スリットを使用した。回折された放射を、ＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器により検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－２シータゴニオメーターにおいて３．０～４０．０ ２－シータ度のＣｕ波長で、０．０２０度の段階サイズおよび０．３秒の段階時間を使用して収集した。シリコン製低バックグラウンド試料ホルダー中にそれを設置することにより試料を調製し、収集中に回転させた。
粉末Ｘ線回折解析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。回折された放射を、電動式開口部を備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸデテクターにより検出した。一次および二次の両方が２．５ソーラスリットを備えた。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－シータゴニオメーターにおいてロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄ ｃｏｕｐｌｅ ｓｃａｎ）で、３．０～４０．０ ２－シータ度のＣｕ Ｋ－アルファ（平均）波長で０．０２度の増分で、１ステップあたり０．５秒の走査スピードを使用して収集した。試料は、シリコン製低バックグラウンド試料ホルダーに設置することにより調製した。
両方の機器でＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアにより解析を実行した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索の前に加工しなかった。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を用いて選択されたピークを使用して、予備的なピーク同定を行った。有効性を確認するために、調整を手動で行った；自動化アサインメントの出力を外観でチェックし、ピーク位置をピークの最大値まで調整した。≧３％の相対強度を有するピークを全般的に選択した。典型的には、解像されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的なエラーは±０．２°２－シータまでであった（ＵＳＰ－９４１）。
Figure 0007126628000038
３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、塩酸塩、Ｃ１６ ＨＣｌ塩の代替合成
化合物Ｃ１６、ＨＣｌ塩の代替調製を下の反応スキームに図示する。
Figure 0007126628000039
メタノール中のアンモニアの溶液（７．０Ｍ；１００ｍＬ、７２５．４ｍｍｏｌ）に、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパノアート４－メチルベンゼンスルホナート（２０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（６．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７時間、室温で撹拌した後に、窒素を反応物に１時間吹き込んで、過剰のアンモニアをパージした。その後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、次いで、真空中で濃縮し、得られた（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド４－メチルベンゼンスルホアートをそのまま、さらに精製せずに、その後のステップで使用した。ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、６４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパンアミド４－メチルベンゼンスルホナートの一部（１０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．０Ｍ；１９．４ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間、室温で撹拌した後に、スラリーを濾過し、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）で洗浄した。得られた固体を真空オーブン内で４０℃で１２時間乾燥して、３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド、塩酸塩、Ｃ１６ ＨＣｌ塩（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体（全収率の４８％）として得た。
ステップ３。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ３１）の合成。
この実験を３つの平行するバッチで実施した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）およびアセトニトリル（３．６Ｌ）の混合物中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（２３７ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン（２９３ｇ、１．２７ｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；４８１ｇ、１．２６ｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０１ｍＬ、３．４５ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌し、その後、およそｐＨ５の氷水（１Ｌ）および塩酸（０．５Ｍ；１Ｌ）の混合物に注ぎ入れ、６分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出し、有機層を水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～５０％酢酸エチル）を使用して精製して、３つのバッチを合わせた後に、Ｃ３１を無色の油状物として得た。合計収量：１．１７ｋｇ、３．０６ｍｏｌ、８９％。LCMS m/z 383.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46 (s,
1H), 4.20 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.98 (d, AB四重線の半分, J =
10.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.38 (s,
9H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.89 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ３２）の合成。
この実験を、３つの平行するバッチで実施した。テトラヒドロフラン（２．５Ｌ）中のＣ３１（６６８ｇ、１．７５ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２２０ｇ、５．２４ｍｏｌ）および水（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後に、真空中で濃縮して、大部分のテトラヒドロフランを除去し、次いで、残留物を、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、３つのバッチを合わせた後にＣ３２を白色の固体（２．０ｋｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 313.2 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.46 (s,
1H), 4.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 (d, AB四重線の半分, J =
10.5 Hz, 1H), 3.82 (dd, ABX系の成分, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H),
1.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 7.7, 5.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.06
(s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.89 (s, 3H).
ステップ５。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸、塩酸塩（Ｃ４１）の合成。
この実験を２つの平行するバッチで実施した。１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；４．０Ｌ、１６ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．０Ｌ）中のＣ３２（先行するステップから；１．００ｋｇ、≦２．６２ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で、５０℃で除去し、２つのバッチを合わせた後にＣ４１を白色の固体（１．８ｋｇ）として得た。この物質をそのまま、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.42 (s, 1H),
4.00 (s, 1H), 3.94 (dd, ABX系の成分, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H),
3.80 (d, AB四重線の半分, J = 10.7 Hz, 1H), 1.62 (dd, ABX系の成分, J = 7.7, 5.2 Hz, 1H), 1.56 (d, AB四重線の半分, J
= 7.6 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.09 (s, 3H), 1.03 (s, 3H).
ステップ６。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）の合成。
この実験を３つの平行するバッチで実施した。メタノール（２Ｌ）中のＣ４１（先行するステップから；６００ｇ、≦１．７５ｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（１．６４Ｌ、１１．８ｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸エチル（６９９ｇ、４．９２ｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を２５℃に加温し、１６時間撹拌した。次いで、これを５０℃で真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸の添加によりｐＨを３～４に調節した。水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。３つのバッチをこの時点で合わせ、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物（５：１、３Ｌ）で処理し、２５℃で２時間撹拌した。濾過して、Ｃ４２を白色の固体として得た。合計収量：１．９０ｋｇ、５．２１ｍｏｌ、３ステップで９９％。LCMS m/z 365.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (d, J = 8.8 Hz,
<1H; 不完全に交換), [4.60 (d, J = 8.9 Hz)および4.59 (s), 計1H], 4.35 (s, 1H), 3.96 (dd, ABX系の成分, J = 10.5, 5.1 Hz, 1H), 3.90 (d, AB四重線の半分,
J = 10.4 Hz, 1H), 1.58 (dd, ABX系の成分, J = 7.6, 4.9 Hz,
1H), 1.52 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.08 (s, 12H),
0.92 (s, 3H).
ステップ７。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ４３）の合成。
この実験を４つの平行するバッチで実施した。２－ヒドロキシピリジン１－オキシド（３３．９ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を、ブタン－２－オン（２．５Ｌ）中のＣ４２（４４５ｇ、１．２２ｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（２５６ｇ、１．２３ｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３８ｍＬ、３．６６ｍｏｌ）を添加し、続いて、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３５１ｇ、１．８３ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、塩酸（１Ｍ；１．５Ｌ、１．５ｍｏｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）の混合物で処理した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；１．５Ｌ、１．５ｍｏｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。４つのバッチを合わせて、Ｃ４３を白色の固体（２．３ｋｇ）として得た。合計収量：２．１ｋｇ（残留酢酸エチルについて補正した）、４．１ｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 518.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.41 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.43 (br d, J = 7.3 Hz,
1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.89 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.67
(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m,
1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H), 1.55 - 1.44
(m, 2H), 1.38 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s,
3H), 0.98 (s, 9H), 0.84 (s, 3H).
ステップ８。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）、固体形態２の合成。
この実験を３つの平行するバッチで実施した。メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；５５２ｇ、２．３２ｍｏｌ）を、酢酸エチル（３Ｌ）中のＣ４３（６００ｇ、１．１６ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した後に、追加のメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２７．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１時間撹拌した。次いで、これを濾過し；濾過ケーキを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ；２Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）、塩酸（１Ｍ；２Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（２Ｌ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物（１：１０、２．５Ｌ）で処理し、５０℃に加熱し；１時間、５０℃で撹拌した後に、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。固体を濾取し、３つのバッチを酢酸エチル（８Ｌ）中で合わせ、シリカゲル（３．０ｋｇ）に通して濾過し；次いで、シリカゲルを酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗浄した。合わせた溶離液を真空中で濃縮した後に、残留物を酢酸エチル（９００ｍＬ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９Ｌ）に入れた。この混合物を１時間、５０℃に加熱し、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。濾過して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）を白色の固体として得た。固体形態２と指定されたこの物質での粉末Ｘ線回折パターンは図１に示されており；特徴的なピークは表Ａに列挙する。合計収量：１．４１ｋｇ、２．８２ｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 4.97 (ddd, J = 10.9, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
4.16 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.18
- 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 2H), 1.78
- 1.65 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03
(s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).
粉末Ｘ線回折データの収集
粉末Ｘ線回折解析を、Ｃｕ放射線源（Ｋ－α平均）を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットを１５ｍｍの連続照明で設定した。回折された放射をＰＳＤ－Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器により、２．９９度に設定された検出器ＰＳＤ開口で検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ－シータゴニオメーターにおいて３．０～４０．０ ２－シータ度のＣｕ波長で、０．００９９８度の段階サイズおよび１．０秒の段階時間を使用して収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設置した。試料を収集中に１５／分で回転させた。シリコン製低バックグラウンド試料ホルダー中にそれを設置することにより試料を調製し、収集中に回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用してデータを収集し、ＥＶＡ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアにより解析を実行した。ＥＶＡソフトウェア中のピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を用いて選択されたピークを使用して予備的なピーク同定を行った。有効性を確認するために、調整を手動で行った；自動化アサインメントの出力を外観でチェックし、ピーク位置をピークの最大値まで調整した。≧３％の相対強度を有するピークを全般的に選択した。解像されなかった、またはノイズと一致したピークは選択しなかった。ＵＳＰで述べられたＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的なエラーは±０．２°２－シータまでであった（ＵＳＰ－９４１）。
Figure 0007126628000040
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）の代替合成。
実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の第２の代替合成；１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２の生成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）、固体形態２
Figure 0007126628000041
 メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；３９２ｇ、１．６４ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２．０Ｌ）中のＣ４３（４１５ｇ、８０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；８６．０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を再び添加した。反応混合物を１時間撹拌した後に、濾過し、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ；１．５Ｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）、塩酸（１Ｍ；１．５Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物（１：１０、２．５Ｌ）で処理し、５０℃に加熱し；１時間、５０℃で撹拌した後に、２５℃に冷却し、２時間撹拌した。固体を濾取して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）を結晶性の白色の固体として得た。固体形態２と指定されたこの物質での粉末Ｘ線回折パターンは図２に示されており；特徴的なピークは表Ｂに列挙する。収量：３３８ｇ、５７５ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 4.97 (ddd, J = 10.9, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
4.15 (s, 1H), 3.91 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H),
3.69 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m,
1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.65
(m, 2H), 1.57 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.32 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H); メチルtert-ブチルエーテルピーク: 3.07 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
粉末Ｘ線回折データの収集方法は、実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成、ステップ８に記載されている。
Figure 0007126628000042
実施例１３の第３の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）
Figure 0007126628000043
 ステップ１。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＣ４２（９０．５質量％、５．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（９８．９質量％、３．１２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の０℃混合物を２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（アセトニトリル中の５０重量％溶液；１７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）でおよそ１０分かけて処理した。次いで、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．０ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）をおよそ１５分かけてゆっくり添加し、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、その後、２５℃に加温した。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（アセトニトリル中の５０重量％溶液；１７ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。これをその時点で２５℃に冷却し、次いで、炭酸水素ナトリウムの水溶液（１．１４Ｍ；３５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で１０分かけて処理した。得られた固体を溶解するために酢酸エチル（２５ｍＬ）および十分な水を添加した後に、有機層を炭酸水素ナトリウムの水溶液（１．１４Ｍ；２５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）で２回洗浄した。有機層を塩化ナトリウム水溶液（１４％、２×２０ｍＬ）で洗浄した後に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２．１ｍＬ）と混合し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１９ｍＬ）で処理し；得られたスラリーを撹拌しながら１時間、５０℃で加熱し、１時間かけて２５℃に冷却し、２５℃で１．５時間保持した。固体を濾過により単離し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、真空炉内で終夜、５０℃で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）を結晶性の白色の固体として得た。この物質のバルクを次のステップに進めた。収量：３．７１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、５０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),
4.97 (ddd, J = 10.7, 8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H),
3.91 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.69 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.46 -
2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 7.4, 5.6
Hz, 1H), 1.32 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03 (s,
3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H); メチルtert-ブチルエーテルピーク: 3.07 (s, 3H), 1.10 (s, 9H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）の合成。
プロパン－２－イルアセタート（１７ｍＬ）およびヘプタン（１７ｍＬ）の混合物を、１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（先行するステップから；３．４１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）に添加し、撹拌を終夜、２０℃で実施した。次いで、ヘプタン（１７ｍＬ）を２時間かけて添加し、混合物を終夜、室温で撹拌した。得られたスラリーを濾過し、収集した固体をプロパン－２－イルアセタート（１．３６ｍＬ）およびヘプタン（３．７３ｍＬ）の混合物で洗浄し、５０℃で減圧下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）を結晶性固体として得た。このバッチの一部を、下の実施例１３の再結晶化；固体形態１の生成において種物質として使用した。収量：２．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、９４％。
実施例１３の再結晶化；固体形態１の生成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）、固体形態１
Figure 0007126628000044
 １３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成；１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２の生成から；６０．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）およびプロパン－２－イルアセタート（４８０ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱した。１３の試料（種物質、実施例１３の第３の代替合成、ステップ２から；１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した；１０分後に、種物質は固体形態でまだ存在した。ヘプタン（３６０ｍＬ）を撹拌混合物に１２時間かけてゆっくりと添加した。追加のヘプタン（３６０ｍＬ）を４時間かけて導入し、得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、これを０．１度／分の速度で２０℃に冷却し、その後、これを終夜撹拌した。固体を濾取し、プロパン－２－イルアセタート（７２ｍＬ）およびヘプタン（１６８ｍＬ）の混合物で洗浄した。次いで、これを真空下で５０℃で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）を白色の結晶性固体として得た。固体形態１と指定されたこの物質での粉末Ｘ線回折パターンは図３に示されており；特徴的なピークは表Ｃに列挙する。収量：４７．８ｇ、９５．７ｍｍｏｌ、９４％。
粉末Ｘ線回折データの収集方法は、実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成、ステップ８に記載されている。
Figure 0007126628000045
実施例１３、固体形態１の単結晶Ｘ線構造の決定
実施例１３の試料を、酢酸エチルおよびヘキサンを用いて拡散による結晶化に掛けた。結晶化容器を室温で放置したが、その間に溶媒は蒸発した；２．５カ月後に、Ｘ線品質の結晶が存在した。これらの１つを構造決定のために使用した。単結晶データのＯＲＴＥＰダイアグラムが図４に示される。Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウェアを使用して、解析された結晶構造からの粉末パターンを算出した；実施例１３の再結晶化；固体形態１の生成からの回折パターンとの比較により、この物質は固体形態１であると同定された（図５を参照）。この算出データに特徴的なピークは表Ｄに示される。
Figure 0007126628000046
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計で室温で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。この方法は、構造が正確に指定されている確率が１００％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（３）のｅｓｄ（推定標準偏差）で－０．０１として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（２）のｅｓｄで－０．０１として報告される。
最終的なＲ指数は３．３％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｅにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｆ～Ｈに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
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Figure 0007126628000049
Figure 0007126628000050
Figure 0007126628000051
Figure 0007126628000052
Figure 0007126628000053
Figure 0007126628000054
Figure 0007126628000055
Figure 0007126628000056
Figure 0007126628000057
Figure 0007126628000058
Figure 0007126628000059
Figure 0007126628000060
実施例１３の化合物、形態１および４の固体ＮＭＲ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置したＣＰＭＡＳプローブで行った。１５．０ｋＨｚのマジック角スピニング速度を使用した。形態１スペクトルを周囲温度（温度無制御）で収集し、形態４スペクトルを１５℃で収集した。
プロトン切断交差分極マジック角スピニング実験（ｐｒｏｔｏｎ ｄｅｃｏｕｐｌｅｄ ｃｒｏｓｓ－ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｍａｇｉｃ ａｎｇｌｅ ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ：ＣＰＭＡＳ）を使用して、１３Ｃ ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。８０～１００ｋＨｚの位相変調したプロトンデカップリング磁場をスペクトル取得中に印加した。交差分極接触時間を２ｍｓに設定し、リサイクル遅延を形態１および形態４で３．５秒に設定した。走査回数を調整して、適切なシグナル対ノイズ比を得た。１３Ｃ化学シフトスケールを、１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験を使用し、結晶性アダマンタンの外部標準で、その高磁場側の共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した。
１９Ｆ ｓｓＮＭＲスペクトルを、プロトンデカップリングマジック角スピニング（ＭＡＳ）実験を使用して収集した。８０～１００ｋＨｚの位相変調したプロトンデカップリング磁場をスペクトル取得中に印加した。スペクトルを、形態１では６秒、形態４では５．２５秒へのリサイクル遅延で収集した。走査回数を調整して、適切なシグナル対ノイズ比を得た。１９Ｆ化学シフトスケールを、１９Ｆ ＭＡＳ実験を使用し、トリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏ中の５０％／５０％ｖ／ｖ）の外部標準で、その共鳴を－７６．５４ｐｐｍに設定して参照した。
自動ピーク採取を、Ｂｒｕｋｅｒ－ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．６ソフトウェアを使用して行った。一般に、４％相対強度の閾値を、予備的なピーク選択のために使用した。自動化ピーク採取の出力を、視覚的にチェックして妥当性を確実にし、必要に応じて手動で調整した。具体的な固体ＮＭＲピーク値が本明細書において記録されているが、機器、試料、および試料調製の差異に起因して、これらのピーク値にはある範囲が実際存在する。これは、ピーク位置に固有の変化により、固体ＮＭＲの当技術分野で一般的な実地である。１３Ｃ化学シフトｘ軸値での典型的な変化は、別段に述べられていない限り、結晶性固体ではプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度である。１９Ｆ化学シフトｘ軸値での変化は、プラスまたはマイナス０．１ｐｐｍ程度である。本明細書において報告された固体ＮＭＲピーク高さは相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際の設定および試料の熱履歴に応じて変わり得る。
実施例１３、形態１の１３Ｃ固体ＮＭＲを前記のとおり得て、実施例１３、形態１の次のピークリストを決定した。別段に指定されていない限り、１３Ｃ化学シフト値の変化は±０．２ｐｐｍである。
Figure 0007126628000061
実施例１３の化合物、形態１の１９Ｆ固体ＮＭＲを得、－７３．３±０．１ｐｐｍの化学シフトでの１９Ｆ固体ＮＭＲピークを決定した。
実施例１３の化合物、形態１に特徴的なピークは、３１．０±０．１ｐｐｍ、２７．９±０．１ｐｐｍおよび１７８．９±０．２ｐｐｍに化学シフトを有する１３Ｃピークとの組合せでの、－７３．３±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークである。
実施例１３の代替再結晶化；固体形態４の生成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）、固体形態４
Figure 0007126628000062
 ステップ１。プロパン－２－イルアセタートおよびヘプタンからの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）の再結晶化。
プロパン－２－イルアセタート（５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）の混合物を、１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物、固体形態２（実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の第２の代替合成から；１０．０２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０℃で、３５００ｒｐｍで終夜撹拌した。次いで、ヘプタン（５０ｍＬ）をゆっくり添加し、撹拌を３０分間継続し、その後、混合物を１０℃に３０分かけて冷却した。さらに２時間、撹拌した後に、スラリーを濾過し；濾過ケーキをプロパン－２－イルアセタート（４ｍＬ）およびヘプタン（１６ｍＬ）の混合物で洗浄し、続いて、５５℃で真空下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）を結晶性固体として得た。この物質の一部を次の再結晶化で使用した。収量：７．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、９１％。
ステップ２。水からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）の再結晶化。
水（１２ｍＬ）中の１３（先行するステップから；１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のスラリーを５℃で２１日間撹拌し、その後、固体を濾取した。次いで、これを１０分間真空下で乾燥し、紙上の薄層で２０分間空気乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）を白色の結晶性固体として得た。固体形態４と指定されたこの物質での粉末Ｘ線回折パターンは図６に示されており；特徴的なピークは表Ｊに列挙する。収量：７５５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７６％。粉末Ｘ線回折データの収集方法は、実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成、ステップ８において記載されている。
Figure 0007126628000063
実施例１３、固体形態４の単結晶Ｘ線構造の決定
実施例１３の試料を、酢酸エチルおよびペンタンを用いて室温で、拡散による結晶化に掛けた；得られた結晶の１つを単結晶Ｘ線構造の決定のために使用した。単結晶データのＯＲＴＥＰダイアグラムが図７に示される。Ｍｅｒｃｕｒｙソフトウェアを使用して、解析された結晶構造から粉末パターンを算出した；実施例１３の代替再結晶化；固体形態４の生成からの回折パターンとの比較により、この物質は固体形態４であると同定された（図８を参照）。この算出データに特徴的なピークは表Ｋに示される。
Figure 0007126628000064
単結晶Ｘ線解析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で、－１００℃で実行した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
斜方晶系空間群Ｐ２１２１２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。Ｈｏｏｆｔ／Ｐａｒｓｏｎｓ／Ｆｌａｃｋパラメーターおよび標準偏差の規格外値により、絶対立体化学は未決定であった。
最終的なＲ指数は６．３％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｌにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｍ～Ｐに列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
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Figure 0007126628000067
Figure 0007126628000068
Figure 0007126628000069
Figure 0007126628000070
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Figure 0007126628000073
Figure 0007126628000074
Figure 0007126628000075
Figure 0007126628000076
Figure 0007126628000077
Figure 0007126628000078
Figure 0007126628000079
Figure 0007126628000080
実施例１３の化合物、形態４の１９Ｆ固体ＮＭＲを得、－７３．６±０．１でのピークを１００％の相対強度で決定した。
実施例１３の化合物、形態４では、６つの特徴的なピークが同定された：－７３．６±０．１ｐｐｍでの１９Ｆ化学シフトならびに２６．９±０．１ｐｐｍ、２１．６±０．１ｐｐｍ、４１．５±０．２ｐｐｍ、２７．９±０．１ｐｐｍ、および１２．９±０．１での１３Ｃ化学シフト。－７３．６±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークは、実施例１３の化合物、形態４に特徴的である。２６．９±０．１ｐｐｍ、２１．６±０．１ｐｐｍおよび４１．５±０．１ｐｐｍでの１３Ｃピークは、実施例１３の化合物、形態４のそれぞれ特徴的なピークである。２１．６ｐｐｍ、２６．９ｐｐｍおよび４１．５ｐｐｍでの１３Ｃピークならびに－７３．６ｐｐｍでの１９Ｆピークから選択されるピークの１つまたは複数と組み合わせると、２７．９ｐｐｍおよび１２．９ｐｐｍでの１３Ｃピークはそれぞれ、実施例１３の化合物、形態４に特徴的である。
実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の第４の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）
Figure 0007126628000081
 プロパン－２－イルアセタート（７．６ｍＬ／ｇ、３８ｍＬ）中のＣ４３（５．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の０℃スラリーに、４－メチルモルホリン（４．５当量；４．８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を装入した。得られたスラリーに、トリフルオロ酢酸無水物（２．２５当量；３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を１時間かけて投薬ポンプを介して装入した。０℃で少なくとも１時間撹拌した後に、反応混合物を約２０℃に加温し、水（８ｍＬ／ｇ、４０ｍＬ）でクエンチし、少なくとも１０分間撹拌した。デカンテーションの後に、下の（水）層を廃棄し、水（８ｍＬ／ｇ、４０ｍＬ）を有機層に添加した。少なくとも１０分間攪拌した後に、層を分離し、下の（水）層を廃棄した。有機層をおよそ４ｍＬ／ｇ（約２０ｍＬ）に減圧下で濃縮し、その後、窒素を使用して真空を破り、溶液をおよそ５０℃に加温した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１２ｍＬ／ｇ、６０ｍＬ）を少なくとも４時間かけて付加漏斗を介してゆっくりと添加し、反応混合物を５０℃で少なくとも１時間維持し、その後、１時間かけて２５℃に冷却した。得られたスラリーを２５℃で終夜保持し、次いで、濾過し、プロパン－２－イルアセタートおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物［１：３（ｖ／ｖ）；２ｍＬ／ｇ］で、さらに、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ／ｇ、１０ｍＬ）で連続して洗浄し、フィルター上で少なくとも３０分間乾燥した。次いで、固体を５０℃の真空オーブンに移し、少なくとも８時間乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）をオフホワイト色の固体として得た。収量：３．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、６０％。
実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の第５の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）
Figure 0007126628000082
 アセトニトリル（１０ｍＬ／ｇ、４０ｍＬ）中のＣ４３（４．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の室温スラリーに、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．６当量；２．８４ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）を装入し、得られた混合物をおよそ３０℃に加温した。２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシドの溶液（アセトニトリル中５０重量％溶液；２当量；１０．８ｍＬ）を、ポンプを用いて少なくとも６時間かけて添加した。反応混合物を少なくとも１０時間撹拌した後に、２５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７ｍＬ／ｇ、２８ｍＬ）の添加により慎重にクエンチした（発熱およびガス放出）。次いで、アセトニトリルを減圧下で留去し；得られた混合物に、酢酸エチル（１０ｍＬ／ｇ、４０ｍＬ）および追加の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ／ｇ、２０ｍＬ）を添加した。相分離の後に、下の（水）層を廃棄し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ／ｇ；１４ｍＬ）で洗浄した。水層を再び廃棄し、有機層を減圧下でおよそ１ｍＬ／ｇ（４ｍＬ）に濃縮した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（９ｍＬ／ｇ；３６ｍＬ）を装入し、得られた溶液を５０℃に加温すると、急速にスラリーが生じた。このスラリーを５０℃で少なくとも３０分間保持し、その後、１時間かけて２５℃に冷却し、２５℃で少なくとも８時間保持した。次いで、スラリーを濾過し、酢酸エチルおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの混合物［１：３（ｖ／ｖ）；２ｍＬ／ｇ］で洗浄し、次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ／ｇ；８ｍＬ）で洗浄した。収集した固体をフィルター上で少なくとも３０分間乾燥し、約５０℃の真空オーブンに移し、少なくとも８時間乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物）をオフホワイト色の固体として得た。収量：２．９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、６４％。
実施例１３の化合物のための配合例
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドまたはその水和物もしくは溶媒和物または化合物、水和物もしくは溶媒和物の薬学的に許容できる塩を製剤化して、１００～２５０ｍｇの範囲の用量を含む経口投与のための従来の即時放出フィルム被覆錠剤を作製する。例として、即時放出製剤を配合表に記載し、これは、従来の不活性な添加剤である微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物（希釈剤）、クロスポビドン（崩壊剤）、コロイド状二酸化ケイ素（流動化促進剤）、およびナトリウムステアリルフマル酸塩（滑沢剤）を含む。即時放出錠剤を、ＯｐａｄｒｙホワイトおよびＯｐａｄｒｙピンクを含む市販のフィルムコート配合物を使用してフィルムコーティングする。フィルム被覆錠剤において使用される添加剤はすべて、世界的に許容されており、前例レベルで存在する。提供する配合は即時放出錠剤製剤の例であり、したがって当業者は、適切な錠剤を作製し、所望の錠剤品質特性を達成するために、代替の製剤添加剤を用いて容易に利用可能なルーチン的な技法を使用することができるであろう。
配合例：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの代表的な被覆錠剤製剤
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（下ではＡＰＩと称される）即時放出錠剤を、固体経口即時放出錠剤のためのルーチン的な標準バッチプロセスを使用して製造する。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド即時放出錠剤を製造するために使用することができるであろう標準バッチプロセスの例には、直接圧縮、乾式造粒および湿式造粒が含まれる。別法では、連続操作製造プロセスを使用することができるであろう。錠剤圧縮の後に、錠剤核をフィルムコーティングする。錠剤フィルムコーティングを、連続コーティング操作を介して、または従来のバッチフィルム－コーティングプロセスを使用して行うことができる。
Figure 0007126628000083
（実施例１４）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４）
Figure 0007126628000084
Figure 0007126628000085
 ステップ１。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル［（２Ｓ）－１－アミノ－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］カルバマート（Ｃ３４）の合成。
炭酸水素ナトリウム（４．８ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、水（８０ｍＬ）中の５，５，５－トリフルオロ－Ｌ－ノルバリンアミド、塩酸塩（これはＪ．Ｅ．Ｓｔａｒｒｅｔｔ、ＰＣＴ国際出願２０１０１０７９９７、２０１０年９月２３日において、その鏡像異性体のために記載された方法を使用して合成した；４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）および９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカルボノクロリダート（Ｆｍｏｃクロリド；１０．２ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られたスラリーを１５℃～２５℃で２４時間撹拌し、その後、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ３４を固体として得た。収量：６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 393.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.9 (d, 2H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 5H),
7.1 (br s, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.7 (m,
1H).
ステップ２。Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－５，５，５－トリフルオロ－Ｌ－ノルバリン（Ｃ３５）の合成。
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のＣ３４（６．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（３Ｍ；１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を石油エーテルで摩砕して、Ｃ３５を固体として得た。収量：５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ、８８％。LCMS m/z 392.1 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.83 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.77 -
7.67 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 2H),
4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.06 (ddd, J = 9, 9, 4.9 Hz, 1H), 2.43 - 2.15 (m, 2H),
2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H).
ステップ３。ベンジルＮ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－５，５，５－トリフルオロ－Ｌ－ノルバリナート（Ｃ３６）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＣ３５（４３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．２６３ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（４６４ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液および５％塩化リチウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ３６を白色の固体として得た。収量：５１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 506.1 [M+Na+]。
ステップ４。ベンジル５，５，５－トリフルオロ－Ｌ－ノルバリナート（Ｃ３７）の合成。
ジエチルアミン（１０ｍＬ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中のＣ３６（５１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後に、減圧下で濃縮し；次いで、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により、Ｃ３７を無色の油状物として得た。収量：２５０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 302.9 [M + CH3CN + H]+. 1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42
- 7.32 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 3.50 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.13 (m,
2H), 2.01 (dddd, J = 13.7, 10.8, 5.2, 5.2 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 13.6, 10.8,
8.4, 5.3 Hz, 1H).
ステップ５。ベンジル５，５，５－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－ノルバリナート（Ｃ３８）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ３７（２５０ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）および４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；４３７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４－メチルモルホリン（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。撹拌を０℃～１０℃で１時間継続し、その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液、および塩化リチウム水溶液（５％、２０ｍＬ）で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ３８を白色の固体として得た。収量：３５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (br s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H),
7.23 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.76 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (AB四重線, JAB = 12.1 Hz, ΔνAB = 11.4 Hz, 2H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.35 - 2.14 (m,
2H), 2.14 - 1.96 (m, 2H).
ステップ６。５，５，５－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－ノルバリン（Ｃ３９）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）中のＣ３８（３５０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および炭素上のパラジウム（１０％、８５．７ｍｇ、８０．５μｍｏｌ）の混合物を１６時間、２０℃および１５ｐｓｉで水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し；合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）に掛けて、Ｃ３９を白色の固体として得た。収量：２７０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 345.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.62 (br s, 1H), 8.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 7.01 (d, AB四重線の半分, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 8.5,
8.5, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.5 - 2.27 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.12 - 1.92 (m, 2H).
ステップ７。５，５，５－トリフルオロ－Ｎ－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－Ｌ－ノルバリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ４０）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のＣ１６（５８．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＣ３９（７５．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の０℃混合物をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；９９．４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（４４．１ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後に、水（２０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１Ｍ；２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の酢酸エチル／メタノール）により、Ｃ４０を白色の固体として得た。収量：７２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 498.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.60 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.00
(d, AB四重線の半分, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.18 - 3.02 (m,
2H), 2.45 - 2.21 (m, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.59
(m, 1H), 1.59 - 1.48 (m, 1H).
ステップ８。Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４）の合成。
ジクロロメタン（１３ｍＬ）中のＣ４０（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を１６時間継続した。最後に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２４．９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２時間撹拌し、その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：２０：１の酢酸エチル／メタノール）により、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４）を白色の固体として得た。収量：１７．４ｍｇ、３６．３μｍｏｌ、３６％。この物質を１４の２つの他の合成（３ｍｇおよび４ｍｇ）からの精製生成物と合わせ、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：７：３の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：６０ｍＬ／分］に掛けて、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－５，５，５－トリフルオロ－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１４）を固体として得た。収量：１１．３ｍｇ、２３．６μｍｏｌ、超臨界流体クロマトグラフィーで４６％。LCMS m/z 480.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.61 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d,
J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8, 8 Hz,
1H), 7.01 (d, AB四重線の半分, J = 8.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J =
7.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.19 -
3.07 (m, 2H), 2.43 - 2.28 (m, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H),
1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H).
（実施例１５、１６、１７、１８、および１９）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１６）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１７）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１８）、およびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１９）
Figure 0007126628000086
 ４（１０．０ｍｇ、２２．８μｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムデカタングスタート（ＴＢＡＤＴ；３．７８ｍｇ、１．１４μｍｏｌ）、およびＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８．６１ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下でアセトニトリル（０．７５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．７４ｕＬ、２２．６μｍｏｌ）で処理した。次いで、反応バイアルを密閉し、ファンを備えたＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標） ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘに入れ、ブラックライト（ＰＡＲ２０－１８Ｗ ＬＧ ３６５ｎｍ、１００～２４０ＶＡＣ）を２５℃で１６時間照射した。反応混合物に、リン酸カリウム水溶液（１Ｍ、ｐＨ７．４５；１ｍＬ）を添加し、続いて、水およびアセトニトリルのアリコットを交互に繰り返して、清澄溶液を１８ｍＬの最終体積に維持した。この混合物のアリコット（３ｍＬ）を、メタノール（３ｍＬ）、続いて、水（３ｍＬ）で事前調整しておいたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｃ１８固相抽出カートリッジに施与した。カートリッジを水（３ｍＬ）で、さらに、２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中２０％アセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）で溶離した。溶離液を真空遠心分離器で蒸発させた後に、残留物を１％ギ酸水溶液およびアセトニトリルの混合物中で再構成して、合計６ｍＬに合わせた。この溶液を半分に分け、半分をそれぞれ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、７０分かけてＢ１５％～７０％、次いで、１５分かけてＢ７０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）に掛けた。画分を２０秒ごとに収集し、２つの分離からの目的の同様の画分を貯留し、濃縮した。これらの画分を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１０％を５分間、次いで、３５分かけてＢ１０％～３５％、次いで、１５分かけてＢ３５％～６０％、次いで、９分かけてＢ６０％～９５％；流速：０．８ｍＬ／分）によりさらに精製した。画分を２０秒ごとに収集して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１５）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１６）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１７）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１８）、およびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３，５－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（１９）を得た。
Figure 0007126628000087
１５ － 第１の分離、画分番号１７２～１７４；第２の分離、画分番号１３６～１３７。収量：５８μｇ、０．１３μｍｏｌ、０．６％。高分解能MS m/z 458.2201 [M+H]+; C23H29FN5O4の計算値, 458.2204. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H),
6.42 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.87
(s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.85 -
1.76 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz,
3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).保持時間：７．９０分（分析条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、１０．５分かけてＢ５％～７０％、次いで、２分かけてＢ７０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分）。
１６ － 第１の分離、画分番号１７２～１７４；第２の分離、画分番号１３８～１３９。収量：１５３μｇ、０．３３μｍｏｌ、１．４％。高分解能MS m/z 458.2201 [M+H]+; C23H29FN5O4の計算値, 458.2204. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.7 Hz,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 5.01 - 4.94 (m, 1H), 4.51
- 4.43 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.19 -
2.08 (m, 2H), 1.80 (ddd, J = 13.6, 9.2, 7.2 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.58
- 1.50 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H).保持時間：７．９４分（１５のために使用されたものと同一の分析条件）。
１７ － 第１の分離、画分番号１７６～１７７；第２の分離、画分番号１４１～１４２。収量：２２μｇ、０．０４８μｍｏｌ、０．２１％。高分解能MS m/z 458.2199 [M+H]+; C23H29FN5O4の計算値, 458.2204. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (br d,
J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H),
3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.85 - 1.77 (m,
1H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91
(d, J = 6.3 Hz, 3H).保持時間：８．０６分（１５のために使用されたものと同一の分析条件）．
１８ － 第１の分離、画分番号１８０～１８１；第２の分離、画分番号１４５。収量：１７μｇ、０．０３６μｍｏｌ、０．１６％。高分解能MS m/z 476.2100 [M+H]+; C23H28F2N5O4の計算値, 476.2109. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.70 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 11, 11 Hz, 1H), 5.02 - 4.94
(m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.38 - 2.30
(m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.6, 9.1, 7.0 Hz, 1H), 1.76 -
1.65 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.3
Hz, 3H).保持時間：８．２０分（１５のために使用されたものと同一の分析条件）。
１９ － 第１の分離、画分番号１８５～１８７；第２の分離、画分番号１５０～１５１。収量：３５μｇ、０．０７４μｍｏｌ、０．３２％。高分解能MS m/z 476.2107 [M+H]+; C23H28F2N5O4の計算値, 476.2109. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 7 Hz, 1H),
7.71 (s, 1H), 7.16 (dd, ABX系の成分, J = 11.9, 9.1 Hz, 1H),
7.08 (br d, AB四重線の半分, J = 8.5 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m,
1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m,
1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.81 (ddd, J = 13.7, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.63
(m, 3H), 1.57 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91
(d, J = 6.4 Hz, 3H).保持時間：８．４４分（１５のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例２０、２１、２２、および２３）
Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２０）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２１）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２２）、およびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２３）
Figure 0007126628000088
 １０（１０．０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムデカタングスタート（ＴＢＡＤＴ；３．６６ｍｇ、１．１０μｍｏｌ）、およびＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８．３４ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）の混合物をアルゴン下でアセトニトリル（０．７５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．６９ｕＬ、２１．９μｍｏｌ）で処理した。次いで、反応バイアルを密閉し、ファンを備えたＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標） ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘに入れ、ブラックライト（ＰＡＲ２０－１８Ｗ ＬＧ ３６５ｎｍ、１００～２４０ＶＡＣ）を２５℃で１６時間照射した。反応混合物に、リン酸カリウム水溶液（１Ｍ、ｐＨ７．４５；１ｍＬ）を添加し、続いて、水およびアセトニトリルのアリコットを交互に繰り返して、清澄溶液を１８ｍＬの最終体積に維持した。この混合物のアリコット（３ｍＬ）を、メタノール（３ｍＬ）、続いて、酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ；３ｍＬ）で事前調整しておいたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｃ１８固相抽出カートリッジに施与した。カートリッジを酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ；３ｍＬ）で、さらに、２０ｍＭ酢酸アンモニウム中２０％アセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）で溶離した。溶離液を真空遠心分離器で蒸発させた後に、残留物を１％ギ酸水溶液およびアセトニトリルの混合物中で再構成して、合計６ｍＬに合わせた。この溶液を半分に分け、半分をそれぞれ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、７０分かけてＢ１５％～７０％、次いで、１５分かけてＢ７０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）に掛けた。画分を２０秒ごとに収集し、２つの分離からの目的の同様の画分を貯留し、濃縮した。これらの画分を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１０％を５分間、次いで、Ｂ２０％にすぐに上昇させ、次いで、３５分かけてＢ２０％～４０％、次いで、１５分かけてＢ４０％～６０％；流速：０．８ｍＬ／分）によりさらに精製した。画分を２０秒ごとに収集して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２０）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２１）、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２２）、およびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－５，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（２３）を得た。
Figure 0007126628000089
２０ － 第１の分離、画分番号１８３～１８５；第２の分離、画分番号１５０～１５１。収量：２４μｇ、０．０５１μｍｏｌ、０．２３％。高分解能MS m/z 472.2342 [M+H]+; C24H31FN5O4の計算値, 472.2360. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 10.9, 8.4 Hz, 1H), 6.41
(dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m, 1H), 4.52 (ddd, J = 8.5, 8.2, 3.7
Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.06
(m, 2H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 0.94 (s, 9H).保持時間：８．３２分（分析条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、１０．５分かけてＢ５％～７０％、次いで、２分かけてＢ７０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分）。
２１ － 第１の分離、画分番号１８３～１８５；第２の分離、画分番号１５２～１５３。収量：６８μｇ、０．１４μｍｏｌ、０．６４％。高分解能MS m/z 472.2344 [M+H]+; C24H31FN5O4の計算値, 472.2360. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.72 (br s, 1H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.00 - 4.93
(m, 1H), 4.52 (ddd, J = 8.5, 8.5, 3.8 Hz, 1H), 4.06 (br s, 3H), 3.17 - 3.05 (m,
2H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.78 (dd, J
= 13.9, 9.0 Hz, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).保持時間：８．３４分（２０のために使用されたものと同一の分析条件）。
２２ － 第１の分離、画分番号１８７～１８８；第２の分離、画分番号１５４。収量：５μｇ、０．０１１μｍｏｌ、０．０５％。高分解能MS m/z 472.2354 [M+H]+; C24H31FN5O4の計算値, 472.2360. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (dd, J
= 8.2, 3.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 8.3 Hz, 1H),
6.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 3.88 (s,
3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.77
(m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).保持時間：８．５１分（２０のために使用されたものと同一の分析条件）。
２３ － 第１の分離、画分番号１９０～１９２；第２の分離、画分番号１５６～１５７。収量：２１μｇ、０．０４３μｍｏｌ、０．１９％。高分解能MS m/z 490.2258 [M+H]+; C24H30F2N5O4の計算値, 490.2266. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69
(s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 11.1, 11.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.93 (m,
1H), 4.54 (ddd, J = 8, 8, 4.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.38
- 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 0.95 (s, 9H).保持時間：８．６５分（２０のために使用されたものと同一の分析条件）。
Figure 0007126628000090
Figure 0007126628000091
Figure 0007126628000092
Figure 0007126628000093
Figure 0007126628000094
Figure 0007126628000095
Figure 0007126628000096
Figure 0007126628000097
Figure 0007126628000098
Figure 0007126628000099
Figure 0007126628000100
Figure 0007126628000101
Figure 0007126628000102
Figure 0007126628000103
Figure 0007126628000104
Figure 0007126628000105
１．この場合、塩化水素ではなくメタンスルホン酸を使用して、Ｃ２８を脱保護した。
２．エピマーである実施例２５および実施例２６を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／メタノール；背圧：１２０ｂａｒ、流速：７５ｍＬ／分）を介して分離した。第１に溶離するジアステレオ異性体を実施例２５と、第２に溶離するジアステレオ異性体を実施例２６と指定した。
３．分析用ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：８５：１５の二酸化炭素／メタノール；背圧：１２０ｂａｒ；流速：１．５ｍＬ／分。
４．分析用ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分。
５．最終精製前の実施例３０の１Ｈ ＮＭＲ：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.36
- 7.26 (m, 3H), 4.90 (dd, J = 10.5, 5.7 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz,
1H), 3.69 (s, 1H), 3.25 (ddd, J = 9.9, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 9.6,
9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (s, 6H), 2.2 - 2.10 (m, 1H), 2.09 -
1.99 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 14.5, 5.0 Hz, 1H), 1.61 (dd, J
= 14.4, 7.8 Hz, 1H), 0.95 (s, 9H).
６．２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシドトリオキシドを用いて、適切なカルボン酸とのアミドカップリングを実施した。
７．実施例４（２５μＭ）をヒトシトクロムＰ４５０ ３Ａ５（４ｎｍｏｌ）と共に、塩化マグネシウム（３．３ｍＭ）、およびＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）を含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４；４０ｍＬ）中でインキュベートした。インキュベーションを３７℃に維持された振盪水浴中で０．７５時間実施した。インキュベーションを、等体積のアセトニトリルを添加することにより停止し、その後、混合物を遠心分離器内で１７００×ｇで５分間回転させ、上清を真空遠心分離におよそ１．５時間掛けた。この混合物に、ギ酸（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、および水を添加して５０ｍＬの最終体積にし、得られた混合物を遠心分離器内で４００００×ｇで３０分間回転させた。上清を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：メタノール；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、７５分かけてＢ１５％～３５％、次いで、１０分かけてＢ３５％～９５％；流速：０．８ｍＬ／分）に掛けた。画分を２０秒ごとに収集した。第１に溶離する物質である不純な実施例３３は５４．７分目に溶離し、実施例３４は５５．３分目に溶離した。不純な実施例３３を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：酢酸０．５％を含有する水；移動相Ｂ：９：１のアセトニトリル／メタノール；勾配：Ｂ１０％を０．５分間、次いで、２６．５分かけて１０％～３５％、次いで、３分かけてＢ３５％～６０％；流速０．５ｍＬ／分）を使用して再精製し；画分を１５秒ごとに収集した。このシステムでは、実施例３３は１２．７分の保持時間を有し；追加の実施例３４は１３．５分目に溶離した。
８．必要な４－クロロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸は、市販のエチルエステルを加水分解することにより調製することができる。
９．反応混合物をアセトニトリルおよび１％ギ酸水溶液で、およそ２ｍＬの体積まで希釈し；最終溶媒組成物は、アセトニトリル含有率およそ２０％～３０％で混合物が透明に見えるようなものであった。この混合物の成分を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、７０分かけてＢ１５％～７０％、次いで、１５分かけてＢ７０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）により分離し；画分を２０秒ごとに収集した。実施例３７、３８、３９、４０、および４１は下に示される保持時間で溶離した。
Figure 0007126628000106
 １０．分析用ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、１０．５分かけてＢ５％～７０％、次いで、２分かけてＢ７０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分。
１１．実施例４１の位置化学は厳密には決定しなかった；この実施例での他の可能な構造は、Ｎ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－５，６－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドおよびＮ－［（２Ｓ）－１－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝アミノ）－４，４－ジメチル－１－オキソペンタン－２－イル］－４－メトキシ－６，７－ビス（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミドである。
１２．脚注９に記載の条件を使用して、反応混合物を精製した。実施例４２は５８．１分目に溶離し、および実施例４３は５９．２分目に溶離した。
１３．反応混合物をアセトニトリル（０．３ｍＬ）および１％ギ酸水溶液（０．７ｍＬ）の混合物で希釈した。得られた混合物を遠心分離し、上清を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５．０分かけてＢ２％～１０％、次いで、９５分かけてＢ１０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）に掛けた；画分を２０秒ごとに収集した。実施例４６、４７、および４８は下に示される保持時間で溶離した。実施例５も、この反応から画分１８９～１９０で単離された。
Figure 0007126628000107
 １４．分析用ＨＰＬＣの条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：ギ酸０．１％を含有するアセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、６．０分かけてＢ５％～５０％、次いで、１．５分かけてＢ５０％～８０％、次いで、１．０分かけてＢ８０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分。
１５．この反応からは、表示の生成物のみが観察された。
１６．ジメチルスルホキシド（４２０μＬ）中の実施例４（５．５６ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４μＬ、５０μＬ）のストック溶液を調製した。この溶液の１／６を１，１－ジフルオロエタンスルフィン酸ナトリウム１．３ｍｇ、８．５μｍｏｌ）で、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％；１．４μＬ、１０μｍｏｌ）で処理し、終夜５０℃で加熱した。反応混合物をアセトニトリルおよび１％ギ酸水溶液でおよそ２～３ｍＬの体積まで希釈し；最終溶媒組成物は、アセトニトリル含有率およそ２０％～３０％で混合物が透明に見えるようなものであった。この混合物の成分を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１５％を５分間、次いで、７０分かけてＢ１５％～４０％、次いで、１５分かけてＢ４０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）により分離し；画分を２０秒ごとに収集した。実施例７４は６８．６分目に溶離した。
（実施例７５および７６）
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミドおよび（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド［７５（ＤＩＡＳＴ－１）および７６（ＤＩＡＳＴ－２）
Figure 0007126628000108
Figure 0007126628000109
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリナート（Ｃ４４）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８．８８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（９０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＬ－バリナート、塩酸塩（１０．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．７ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、その後、水に注ぎ入れ、１Ｍ塩酸の添加によりおよそ４のｐＨに酸性化した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ｔｅｒｔ－ブチルＬ－バリナート、塩酸塩（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ；１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を使用して実施した２つの同様の反応の生成物と合わせ、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～２０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ４４を白色の固体として得た。合計収量：１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 2.16 -
2.02 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
ステップ２。Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリン（Ｃ４５）の合成。
ジクロロメタン（８５ｍＬ）中のＣ４４（１４．０ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮し；残留物を石油エーテルで洗浄して、Ｃ４５を白色の固体として得た。収量：１０．９ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、９５％。MS m/z 248.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.86 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H),
2.19 - 2.05 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ３。メチルｃｉｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ４６）の合成。
メタノール（４０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－２－カルボン酸、塩酸塩（Ｒ．Ｔ．Ｓｈｕｍａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０、５５、７３８～７４１を参照；４．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、塩化チオニル（６．４４ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後に、真空中で濃縮して、Ｃ４６をオフホワイト色の固体（４．５０ｇ）として得た。この物質の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 200.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.46 (br s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 4.11 - 3.96 (m,
1H), 3.76 (s, 3H), 3.4 - 3.21 (m, 1H, 推定; 水ピークにより著しく不明確), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.07 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.75 (br d, J
= 10.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 3H), 0.84 (s, 9H).
ステップ４。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキシラートおよびメチル（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキシラート（Ｃ４７）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ４５（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびＣ４６（先行するステップから；３４１ｍｇ、≦１．３６ｍｍｏｌ）の２５℃混合物に、４－メチルモルホリン（３６５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；５４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に窒素を１分間散布した後に、２５℃で１２時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、Ｃ４７の存在を示した：LCMS m/z 431.1 [M+H]+。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～２０％酢酸エチル）により、Ｃ４７を黄色のゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、これがジアステレオ異性体の混合物を含むことが確認された。収量：３２０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.12 - 5.94 (m, 1H), [4.51 (dd, J =
11.7, 6.3 Hz)および4.32 - 4.18 (m), 計2H], [3.73 (s)および3.71 (s), 計3H], [3.63 - 3.49 (m)および3.48 - 3.39 (m), 計2H], 2.18 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.63 - 1.37 (m, 2H),
1.37 - 1.22 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 3H), [0.94 (d, J = 6.8 Hz)および0.91 (d, J = 6.8 Hz), 計3H], 0.87 (s, 9H).
ステップ５。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボン酸および（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボン酸（Ｃ４８）の合成。
メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中のＣ４７（３１４ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を水（１．４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９１．８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸の添加によりおよそ１のｐＨに酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４８を黄色のガラス状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、これがジアステレオ異性体の混合物を含むことが確認された。収量：３０４ｍｇ、定量的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [9.82 (d, J = 8.7 Hz)および9.69 (br d, J = 8.8
Hz), 計1H], [4.28 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz), 4.24 - 4.14
(m),および4.05 - 3.96 (m), 計2H],
[3.80 - 3.69 (m)および3.6 - 3.2 (m, 推定; 水ピークにより大いに不明確), 計2H],
2.06 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.41 - 1.17 (m, 3H), [0.96 (d, J =
6.8 Hz)および0.93 (d, J = 6.5 Hz), 計3H], [0.89 (d, J = 6.9 Hz)および0.86 - 0.80
(m), 計12H].
ステップ６。（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミドおよび（２Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド（Ｃ４９）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ１６（１２０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびＣ４８（１４４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）の２５℃混合物に、４－メチルモルホリン（１００ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を０℃に冷却し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１５１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物に、窒素を１分間散布し、次いで、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、Ｃ４９の存在を示した：LCMS m/z 570.3 [M+H]+。次いで、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、水層を固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％～１５％メタノール）に掛けて、Ｃ４９を白色の固体として得た。この物質は、１Ｈ ＮＭＲ分析によるとジアステレオ異性体の混合物を含有した。収量：１９０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク, 積分が近似: δ [9.88 (d,
J = 8.6 Hz)および9.82 - 9.68 (m), 計1H], [8.12 (d, J = 8.8 Hz)および8.09 - 7.98
(m), 計1H], [7.63 (s)および7.57
(s), 計1H], [7.30 (br s)および7.18
(br s), 計1H], [7.06 (br s)および7.03
(br s), 計1H], [4.36 (dd, J = 12.0, 6.1 Hz)および4.32 - 4.08 (m), 計2H], 2.26 - 2.05 (m, 2H),
1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.30 (m, 2H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.86 - 0.76 (m,
9H).
ステップ７。（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミドおよび（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド［７５（ＤＩＡＳＴ－１）および７６（ＤＩＡＳＴ－２）］の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ４９（１９０．０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）およびメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２日間撹拌し、その後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～８％メタノール）により白色の固体を得、これはＬＣＭＳ分析によると、生成物のおよそ３：１混合物を含有した：LCMS m/z 552.2 [M+H]+およびLCMS m/z
552.2 [M+H]+。これらのジアステレオ異性体を超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：７０ｍＬ／分］により分離した。白色の固体として単離される第１に溶離するジアステレオ異性体を７５と指定し、同じく白色の固体の第２に溶離するジアステレオ異性体を７６と指定した［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミドおよび（２Ｒ，４Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－１－｛Ｎ－［（トリフルオロメチル）スルホニル］－Ｌ－バリル｝ピペリジン－２－カルボキサミド］。
７５ － 収量：２６．２ｍｇ、４７．５μｍｏｌ、１４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),
4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 8.3, 8.3
Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.17 -
2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H),
1.26 - 1.12 (m, 2H), 0.97 - 0.87 (m, 6H), 0.84 (s, 9H).保持時間：１．３０分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：ジエチルアミン０．０５％を含有するエタノール；勾配：２分かけてＢ５％～４０％、次いで、Ｂ４０％を１．２分間；流速：４ｍＬ／分；背圧：１５００ｐｓｉ）。
７６ － 収量：８．８ｍｇ、１６μｍｏｌ、５％。LCMS m/z 552.3 [M+H]+。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、７６のこの試料は不純物を含有した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク, 積分が近似: δ 9.76 (d,
J = 8.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H),
0.94 - 0.86 (m, 6H), 0.82 (s, 9H).保持時間：１．６１分（７５のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例７７）
３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（７７）
Figure 0007126628000110
 ステップ１。（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ５０）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７．８ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリン（４２９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（３４６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の－３０℃混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７９１ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；６３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、２－ブタノールおよびジクロロメタンの混合物（９：１、３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１００％メタノール）により精製して、Ｃ５０をオフホワイト色の泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、この物質は回転異性体の混合物として存在し、使用された試薬に由来する不純物を含有し；この試料の一部を次のステップに進めた。収量：６１３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 459.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 特徴的生成物ピークのみ: δ 8.33 - 8.18 (m, 1H), [7.65 (br s)および7.59
(br s), 計1H], [7.39 (br s)および7.27
br (s), 計1H], 7.05 (br s, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H),
4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m,
2H), [1.39 (s)および1.32 (s), 計9H].
ステップ２。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ５１）の合成。
Ｃ５０（２４２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒および残留塩化水素を除去した。得られた保護された物質をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン（１２８ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ：２３２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで、－３０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２９０ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間かけて０℃に加温した。炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後に、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し；合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～３０％メタノール）により精製して、Ｃ５１を固体として得た。収量：２３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 550.3 [M+H]+。
ステップ３。３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（７７）の合成。
Ｃ５１（２３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒および残留塩化水素を除去した。得られた脱保護された物質をメタノール（１．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチル（５９５ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、トリフルオロ酢酸エチル（６０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を再び添加し、撹拌を３０分間継続した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。これに、エチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後、追加のメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）で処理し、さらに３０分間撹拌した。次いで、希炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｄｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ、１０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／メタノール；背圧：１２０ｂａｒ；流速：８０ｍＬ／分）を介して精製して物質を得、次いで、これをヘプタン（２．０ｍＬ）中で５０℃で２時間スラリー化し、室温に冷却し、濾取して、３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（７７）を固体として得た。収量：６４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 528.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H),
7.67 (s, 1H), 4.96 (ddd, J = 11.0, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
4.37 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, ABX系の成分, J =
11.2, 7.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, ABX系の成分, J = 11.3, 4.8 Hz,
1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.5 - 2.38
(m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
（実施例７８）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７８）
Figure 0007126628000111
 ステップ１。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ５２）の合成。
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＣ３１（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した後に、真空中で濃縮して、Ｃ５２を白色のゴム状物として得た。収量：７００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 283.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.22 (br s, 3H), 4.25 (s, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H),
3.72 (d, AB四重線の半分, J = 10.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.59
(dd, ABX系の成分, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.49 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H).
ステップ２。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ５３）の合成。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ５２（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．７６９ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）およびメチルカルバミルクロリド（１８８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃に加温し、１８時間撹拌し、その後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で滴下処理し、ジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）によりＣ５３を明黄色のゴム状物として得た。収量：１９０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 339.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 6.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.89 (br q, J = 5 Hz, 1H),
4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.91 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz,
1H), 3.79 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s,
3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (d, AB四重線の半分, J = 7.4 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.83 (s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ５４）の合成。
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（４ｍＬ）、およびメタノール（１ｍＬ）の混合物中のＣ５３（１９０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水酸化リチウム一水和物（８２．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後に、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し；次いで、水層を０℃～５℃に冷却し、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨ２～３に酸性化した。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、これらの合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５４を白色の固体として得た。収量：１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 348.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ
6.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
4.09 (s, 1H), 3.87 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.77
(dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 1.49 (dd, ABX系の成分, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (d, AB四重線の半分, J
= 7.5 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.82 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ５５）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中のＣ５４（１２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（７５％、１０７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の０℃～５℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（０．１４４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間かけて０℃～２０℃に加温した後に、２０℃で１８時間撹拌し、その後、水で希釈し、固体硫酸ナトリウムで飽和まで処理した。得られた混合物を２－プロパノールおよびクロロホルムの混合物（１：４、３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）によりＣ５５（２４０ｍｇ）を無色のガラス状物として得た。この物質の一部を次のステップで使用した。LCMS m/z 479.2 [M+H]+。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質はＨＡＴＵ試薬に由来する副産物で汚染されていた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的生成物ピークのみ: δ 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (br s,
1H), 7.29 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.86 (q, J =
4.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.18
- 2.08 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.42 (m, 2H),
1.34 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.90
(s, 9H), 0.84 (s, 3H).
ステップ５。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７８）の合成。
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のＣ５５（先行するステップから；１９０ｍｇ、≦０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；３０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２２時間撹拌し、その後、Ｃ５５（先行するステップから；５０ｍｇ、≦７７μｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応と合わせた。得られた溶液を真空中で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した；逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２３％～４６％；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルカルバモイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７８）を白色の固体として得た。合計収量：２５ｍｇ、５４μｍｏｌ、２ステップで１５％。LCMS m/z
461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),
6.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.85 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 4.95 (ddd, J = 10.8, 8.4,
5.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 2H), 3.18
- 3.09 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.20 - 2.02 (m, 2H),
1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.27 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.85 (s, 3H). 1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク:
δ 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.04 (br
d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.39 (d, J = 9.7
Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.01 (d, AB四重線の半分, J = 10.2 Hz,
1H), 3.93 (br dd, ABX系の成分, J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 3.43
- 3.25 (m, 2H), 2.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m,
2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.91
(s, 3H).
（実施例７９）
メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（７９）
Figure 0007126628000112
 ステップ１。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ５６）の合成。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ５２（３７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．６４７ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（３３５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で滴下希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ５６を白色のゴム状物として得た。収量：１１５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、２９％。LCMS m/z 341.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.29 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (s,
1H), 4.23 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.63 (br s,
3H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.91 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ５７）の合成。
メタノール（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）の混合物中のＣ５６（１１５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８．４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２２℃～２５℃）で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。水性残留物を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との間で分配し、その後、有機層を廃棄し、水層を濃塩酸の添加により１～２のｐＨに調節した。得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ５７を無色のゴム状物として得た。収量：１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 327.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.46 (s,
1H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (d, AB四重線の半分, J =
10.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H),
3.64 (s, 3H), 1.68 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.50
(dd, ABX系の成分, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 1.01
(s, 9H), 0.91 (s, 3H).
ステップ３。メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（Ｃ５８）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ５７（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（７５％、８４．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（９３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、反応混合物を室温（２５℃）に加温し、１６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を添加した。固体硫酸ナトリウムを飽和まで添加した後に、得られた混合物をクロロホルムおよび２－プロパノール（４：１、３×１０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～３０％メタノール）を使用して精製して、Ｃ５８を白色の固体として得た。収量：９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 480.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.98
(br s, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 4.29 (d,
J = 10.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (dd, ABX系の成分, J =
10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.93 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz, 1H),
3.64 (s, 3H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.55 - 2.33 (m, 2H), 2.15 - 1.81 (m, 3H),
1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz,
1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.88 (s, 3H).
ステップ４。メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（７９）の合成。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ５８（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１３９ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、これを水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～１００％酢酸エチル、続いて、ジクロロメタン中０％～２０％メタノールの勾配）により、メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（７９）を白色の固体として得た。収量：７．０ｍｇ、１５μｍｏｌ、８％。LCMS m/z 462.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.68 (br
s, 1H), 5.34 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.23
(d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, ABX系の成分, J = 10.1, 4.5
Hz, 1H), 3.88 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.93
(m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.6 - 1.49 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (s, 3H).
（実施例８０）
Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（８０）
Figure 0007126628000113
Figure 0007126628000114
 ステップ１。２－ベンジル１－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシラート（Ｃ５９）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．３３５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（５９３ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１５時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した後に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で、さらに、５％塩化リチウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～３０％酢酸エチル）により、Ｃ５９を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は回転異性体の混合物として存在した。収量：３５５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、６７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.29 - 5.07 (m,
2H), [4.54 (br d, J = 8.6 Hz)および4.40 (br dd, J = 8.5, 2
Hz), 計1H], 3.87 - 3.70 (m, 1H), [3.58 (dd, J = 11.2, 7.4
Hz)および3.49 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz), 計1H], 3.13 - 2.95 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H),
[1.46 (s)および1.33 (s), 計9H].
ステップ２。ベンジル（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリナート、塩酸塩（Ｃ６０）の合成。
酢酸エチル（３ｍＬ）中のＣ５９（２００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４Ｍ；６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２８℃）で３時間撹拌した後に、真空中で濃縮してＣ６０を白色の固体として得た；この物質をそのまま、次のステップに入れた。LCMS m/z 274.0 [M+H]+。
ステップ３。ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリナート（Ｃ６１）の合成。
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；２７７ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（１８４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ６０（先行するステップから；≦０．５３６ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（１５８ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、氷水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～４０％酢酸エチル）により精製して、Ｃ６１を無色のゴム状物として得た。収量：２３０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、２ステップで９１％。LCMS m/z 495.0 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 7.40
- 7.30 (m, 5H), 5.17 (AB四重線, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 12.6 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 9.3,
6.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.36 (ddd, ABXY系の成分, J = 13.5, 9, 9 Hz, 1H), 2.20 (ddd, ABXY系の成分, J = 13.4, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.42 (s, 9H),
0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ４。ベンジルＬ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリナート、塩酸塩（Ｃ６２）の合成。
酢酸エチル（２ｍＬ）中のＣ６１（２３０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、酢酸エチル中の塩化水素の溶液（４Ｍ；４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２８℃）で１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６２への変換を示した：LCMS m/z 373.1 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｃ６２を白色の固体として得、これをそのまま、次のステップに入れた。
ステップ５。ベンジルＮ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリナート（Ｃ６３）の合成。
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１５４ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ６２（先行するステップから；≦０．４８７ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に添加した。３分後に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、撹拌を２５℃で３時間継続した。ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した後に、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％～３０％酢酸エチル）により、Ｃ６３を無色の油状物として得た。収量：１２９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、２ステップで５６％。LCMS m/z 491.2 [M+Na+]。
ステップ６。Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリン（Ｃ６４）の合成。
メタノール（３ｍＬ）中のＣ６３（１２９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の２８℃溶液に、炭素上のパラジウム（１０％、２９．３ｍｇ、２７．５μｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を１５ｐｓｉで１６時間水素化した。濾過により濾過ケーキを得、これをメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し；合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ６４を明黄色の固体として得た。収量：８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 401.0 [M+Na+]。
ステップ７。Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ６５）の合成。
Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８８．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（６４．２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ６４（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＣ１６（７６．８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後に、水（１０ｍＬ）およびクエン酸水溶液（１Ｍ；１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製して、Ｃ６５を白色の固体として得た。収量：７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 532.2 [M+H]+。
ステップ８。Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（８０）の合成。
メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；９６．９ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ６５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）で希釈した後に、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により、Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（８０）を白色の固体として得た。収量：３０．９ｍｇ、６０．２μｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 536.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ
9.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.96 (ddd, J
= 10.6, 8.4, 5.5 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.8,
7.8 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.5 - 2.41 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.19
- 2.02 (m, 4H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 0.92 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8
Hz, 3H).
（実施例８１～８４）
Figure 0007126628000115
 実施例８１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
実施例８２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
実施例８３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
実施例８４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
実施例８１～８４の化合物を次のとおり、生体内変換経路によりｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（実施例１３の化合物）から得た。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドをマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、サルもしくはヒト肝臓ミクロソーム（下の表Ｍ１を参照）と共に、またはラット、サルもしくはヒト肝細胞（下の表Ｍ２を参照）と共にインキュベートした。別法では、ｉｎ ｖｉｖｏ研究で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドをラットおよびサルに投与した。ラット血漿、尿および胆汁およびサル血漿の試料を得た。次いで、得られた代謝産物を、ＨＰＬＣ／ＭＳを使用して分析し、得られた実施例８１～８４の酸化代謝産物化合物を検出して得た。実施例８１～８４の化合物に加えて、加水分解切断から生じる追加の代謝産物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸をｉｎ ｖｉｖｏ研究で観察した。
Figure 0007126628000116
Figure 0007126628000117
Figure 0007126628000118
表Ｍ１、Ｍ２およびＭ３では、次の略語を使用した：－＝検出されず；＋＝質量分析法および小さなＵＶピークにより検出；＋＋＝質量分析法および中程度のＵＶピークにより検出；＋＋＋＝質量分析法および大きなＵＶピークにより検出；ｔ＝痕跡、質量分析法によってのみ検出
（実施例８２、８３、８４、および８１）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８２）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８３）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８４）、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８１）
Figure 0007126628000119
 実施例１３（２５μＭ）をヒト肝臓ミクロソーム（２ｍｇ／ｍＬ）と、塩化マグネシウム（３．３ｍＭ）およびＮＡＤＰＨ（１．３ｍＭ）を含有するリン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４；４０ｍＬ）中で合わせた。インキュベーションを５５分間、３７℃に維持された振盪水浴中で実施した。反応を等体積のアセトニトリルの添加により停止し、その後、混合物を遠心分離器内で１８００×ｇで５分間回転させ、上清を真空遠心分離におよそ１．５時間かけた。残留物に、ギ酸（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、および水を５０ｍＬの最終体積まで添加し、得られた混合物を遠心分離器内で４００００×ｇで３０分間回転させた。上清をＨＰＬＣカラム（Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、４．６×２５０ｍｍ；５μｍ）に、Ｊａｓｃｏ ＨＰＬＣポンプを用いて１ｍＬ／分で施与した。施与の後に、カラムを、Ｔｈｅｒｍｏ ＬＴＱ質量分析計およびＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ画分収集器に接続したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ－ＵＶシステムに移し、逆相ＨＰＬＣ分離（移動相Ａ：ギ酸０．１％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２％を５分間、次いで、１５％に上げ、続いて、８０分かけてＢ１５％～６０％、次いで、５分かけてＢ６０％～９５％；流速：０．８ｍＬ／分）に掛けた。画分を２０秒ごとに収集して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８２）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８３）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８４）、および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８１）を得た。
Figure 0007126628000120
８２ － 収量：６０μｇ、０．１２μｍｏｌ、１２％。高分解能MS m/z 516.2424 [M+H]+; C23H33F3N5O5の計算値, 516.2434. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.42 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J
= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.43 (d,
J = 8.3 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.94 (dd, ABX系の成分, J =
10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.68 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H),
3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m,
1H), 1.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.84 (s, 3H).
８３ － 収量：３０μｇ、０．０５８μｍｏｌ、６％。高分解能MS m/z 516.2425 [M+H]+; C23H33F3N5O5の計算値, 516.2434. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.04 (d, J =
8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.00 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (d, J
= 8.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.93 (dd, ABX系の成分, J =
10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.74 (d, AB四重線の半分, J = 10.6 Hz, 1H),
3.3 - 3.20 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H),
1.38 (d, AB四重線の半分, J = 7.3 Hz, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.98
(s, 9H).
８４ － 収量：４０μｇ、０．０７８μｍｏｌ、８％。高分解能MS m/z 516.2423 [M+H]+; C23H33F3N5O5の計算値, 516.2434. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.61 - 9.51 (m, 1H), 9.00 (d, J = 8.3
Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.16 (s, 1H),
3.92 (br dd, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.51 (d, J =
10.1 Hz, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 1.73 - 1.67 (m, 2H), 1.60
- 1.54 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.88 (br
s, 6H).
８１ － 収量：１３０μｇ、０．２５２μｍｏｌ、２５％。この物質は、ピロリドンのカルビノールアミン部分の周りでの立体異性体の相互変換混合物として存在することが決定された（実施例８１および８２を参照）。高分解能MS m/z 516.2428 [M+H]+; C23H33F3N5O5の計算値, 516.2434. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [9.40 (d, J = 8.4 Hz)および9.38 (d, J = 8.2
Hz), 計1H], [8.99 (d, J = 8.5 Hz)および8.92 (d, J = 7.6 Hz), 計1H], [8.37 (s)および8.25 (s), 計1H], [5.83 (br s)および5.70 (br s), 計1H], 5.04 - 4.92 (m, 2H), 4.44
- 4.38 (m, 1H), [4.19 (s)および4.15 (s), 計1H], 3.91 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), [3.69 (d, J = 10 Hz)および3.68 (d, J = 10.2 Hz), 計1H], [2.65 - 2.57
(m), 2.43 - 2.30 (m),および2.21 - 2.13 (m), 計2H], [2.08 (ddd, J = 13.7, 8.4, 6.2 Hz), 2.00 - 1.90 (m),および1.87 - 1.79 (m), 計2H], [1.78 - 1.70 (m)および1.51 - 1.44 (m), 計1H], 1.60 - 1.53 (m, 1H),
[1.32 (d, J = 7.6 Hz)および1.29 (d, J = 7.6 Hz), 計1H], 1.03 (s, 3H), [0.99 (s)および0.98 (s), 計9H], [0.85 (s)および0.84 (s), 計3H].
（実施例８１および８５）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８１）および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８５）
Figure 0007126628000121
 実施例１３（１．０ｍｇ、２．０μｍｏｌ）およびテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムデカタングスタート（ＴＢＡＤＴ；０．３３ｍｇ、０．１０μｍｏｌ）の混合物をアセトニトリル（０．１５ｍＬ）および塩酸（１．０Ｍ；０．０５ｍＬ、５０μｍｏｌ）で処理した。シリンジ針（１８ゲージ）をバイアルのＴｅｆｌｏｎキャップを介して挿入し、通気性反応混合物を、ファンを備えたＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標） ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘに入れ、ブラックライト（ＰＡＲ２０－１８Ｗ ＬＧ ３６５ｎｍ、１００～２４０ ＶＡＣ）を２５℃で１６時間照射した。反応混合物に、リン酸カリウム水溶液（１Ｍ、ｐＨ７．５；０．５ｍＬ）を、次いで、水（およそ６ｍＬの体積まで）を添加し、続いて、ギ酸水溶液（１％、２ｍＬ）および溶液を維持するために十分なアセトニトリルを添加した。得られた溶液を半分に分け、２つの５ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｃ１８固相抽出カートリッジに施与した。カートリッジを酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ；３ｍＬ）で、さらに、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中２０％アセトニトリル（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、アセトニトリル（３ｍＬ）で溶離した。溶媒を、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発器を使用して除去し、２つの残留物をアセトニトリルおよび１％ギ酸水溶液の混合物中で再構成し、合計で２ｍＬの溶液に合わせた。この物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：５分かけてＢ２％～１５％、次いで、８０分かけてＢ１５％～６０％、次いで、５分かけてＢ６０％～９５％；流速：２ｍＬ／分）に掛けた。画分を２０秒ごとに収集した；第１に溶離する化合物は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－５－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８１）であり、第２に溶離する化合物は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｒ）－２，５－ジオキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８５）であった。
８１の収率：０．１２２ｍｇ、０．２３７μｍｏｌ、１２％。この物質は、ピロリドンのカルビノールアミン部分の周りでの立体異性体の相互変換混合物として存在することが決定され、ＨＰＬＣで二重ピークとして溶離した。高分解能MS m/z 516.2413 [M+H]+; C23H33F3N5O5の計算値, 516.2434. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 - 9.34 (m, 1H), [8.99 (d, J = 8.5 Hz)および8.92 (d, J = 7.6 Hz), 計1H], [8.37 (s)および8.25 (s), 計1H], [5.83 (br s)および5.70 (br s), 計1H], 5.05 - 4.91 (m, 2H), 4.44
- 4.37 (m, 1H), [4.19 (s)および4.15 (s), 計1H], 3.91 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), [3.69 (d, J = 10.1 Hz)および3.68 (d, J = 10.3 Hz), 計1H], [2.65 - 2.57
(m), 2.43 - 2.30 (m),および2.17 (ddd, J = 14.9, 10.7, 4.7
Hz), 計2H], [2.08 (ddd, J = 14.1, 8.5, 6.2 Hz), 2.01 -
1.90 (m),および1.83 (ddd, J = 13.7, 10.1, 5.7 Hz), 計2H], [1.78 - 1.70 (m)および1.51 - 1.44 (m), 計1H], 1.60 - 1.53 (m, 1H), [1.32 (d, J = 7.6 Hz)および1.29 (d, J = 7.6 Hz), 計1H], 1.03 (s, 3H),
[0.99 (s)および0.98 (s), 計9H],
[0.85 (s)および0.84 (s), 計3H].保持時間：７．７分（分析条件。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ－Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、２．６μｍ；移動相Ａ：ギ酸０．１％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ５％を０．５分間、次いで、１０．５分かけてＢ５％～７０％、次いで、２分かけてＢ７０％～９５％；流速：０．４ｍＬ／分）。
８５の収率：０．１０４ｍｇ、０．２０３μｍｏｌ、１０％。高分解能MS m/z 514.2259 [M+H]+; C23H31F3N5O5の計算値, 514.2277. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.06 -
4.98 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz,
1H), 3.70 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.93
(m, 1H), 2.60 (dd, ABX系の成分, J = 18.0, 5.9 Hz, 1H), 2.46
(dd, ABX系の成分, J = 18.1, 9.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.18 (m,
1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.60 - 1.55 (m, 1H), 1.35 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.86 (s, 3H).保持時間：８．３分（８１のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例８６）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［５，５，５－トリフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８６）
Figure 0007126628000122
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（Ｃ６６）の合成。
ブタン－２－オン（１０８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５．２５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、Ｃ１６、ＨＣｌ塩（４．７０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、および２－ヒドロキシピリジン１－オキシド（５７１ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の０℃スラリーに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．９７ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を、続いて、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４．７３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後に、徐々に室温に加温し、次いで、室温で終夜撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６６の存在を示した：LCMS m/z 407.1 [M-H]-。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次のもので連続して洗浄した：水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）、塩酸（１Ｍ；５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の混合物で２回、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）。各水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。収集した硫酸ナトリウムを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮し、ヘプタン（５０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮して、Ｃ６６を無色のガラス状物（６．６９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、多少の溶媒が存在し；純度はおよそ８５重量％と推定された。１Ｈ ＮＭＲ分析はまた、この物質が回転異性体の混合物として存在することを示した。収率、溶媒の存在で調節：５．７ｇ、１４ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.23 - 8.13 (m, 1H), [7.63 (br s)および7.59 (br s), 計1H], [7.36 (br s)および7.23 (br s), 計1H], 7.08 - 7.00 (m, 1H), 4.31
- 4.19 (m, 1H), [4.03 (s)および3.99 (s), 計1H], [3.58 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz)および3.49
(dd, J = 10.8, 3.9 Hz), 計1H], [3.27 (d, J = 10.9 Hz)および3.26 (d, J = 10.7 Hz), 計1H], 3.22 - 3.00 (m,
2H), 2.38 - 2.09 (m, 2H), 1.79 - 1.43 (m, 2H), [1.36 (s)および1.29 (s), 計9H], 1.00 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メタンスルホン酸塩（Ｃ６７）の合成。
メタンスルホン酸（０．９２０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（３０ｍＬ）中のＣ６６（およそ８５重量％、先行するステップから；６．６８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残留物を連続して、次の溶媒系：アセトニトリル／酢酸エチル（１：１、２×１０ｍＬ）および酢酸エチル／ヘプタン（１：１、２×１０ｍＬ）に入れ、続いて再濃縮して、Ｃ６７をガラス状物（７．１８ｇ）として得た。この物質の一部を次のステップに入れた。LCMS m/z 309.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.51 (dd, J = 10.8, 4.7
Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 3.73 (dd, J = 12.4, 6.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.22 (m, 3H),
2.70 (s, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.16 (ddd, J = 14.0,
10.8, 4.8 Hz, 1H), 1.97 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.84 -
1.75 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［５，５，５－トリフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８６）の合成。
アセトニトリル（０．６０ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４０ｍＬ）の混合物中の２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５，５，５－トリフルオロペンタン酸（５９．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８２．７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、続いて、４－メチルモルホリン（５４．４μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した後に、Ｃ６７（先行するステップから；１００ｍｇ、≦０．１９ｍｍｏｌ）を固体として添加した。反応混合物を１．５時間撹拌し、その後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、窒素流を用いて濃縮した。残留物をジクロロメタン（０．７０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１７５ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。２時間後に、トリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ）を再び添加し；撹拌をさらに３時間継続し、その後、反応混合物を窒素流下で、次いで、真空中で濃縮した。この物質をジクロロメタン（０．７５ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却し、トリエチルアミン（５４．８μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）で処理し；トリフルオロ酢酸無水物（４１．２μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を、Ｇｅｎｅｖａｃ蒸発器を使用して除去し、残留物をジクロロメタン（０．９０ｍＬ）に溶解し、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１３２ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を窒素流下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、窒素流下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中トリフルオロ酢酸０．０５％；移動相Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸０．０５％；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、続いて、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［５，５，５－トリフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８６）を得た。収量：１４ｍｇ、２６μｍｏｌ、２ステップで１４％。LCMS m/z 540.6 [M+H]+。保持時間：２．６０分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
（実施例８７）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８７）
Figure 0007126628000123
 ステップ１。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－シクロヘキシルアセチル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ６８）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸（３９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；６１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４－メチルモルホリン（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間、次いで、室温（２０℃）で２時間撹拌し、その後、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、塩酸（１Ｍ；４０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ６８を白色の泡状物として得た。収量：５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 409.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.00 (d, J =
10.4 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.64
(s, 3H), 1.83 - 1.47 (m, 8H), 1.46 - 1.28 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.18 - 1.06
(m, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
ステップ２。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－２－シクロヘキシルアセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ６９）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＣ６８（５８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の５℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温（２０℃）で１．５時間撹拌した後に、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンと同時蒸発させて、Ｃ６９を明黄色の泡状物（４９０ｍｇ）として得、そのバルクを次の実験で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br s, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.76 (dd, ABX系の成分, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 3.71 (d, AB四重線の半分,
J = 10.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.83 - 1.60 (m, 6H), 1.59 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz,
1H), 1.49 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.27 - 1.02
(m, 5H), 1.03 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
ステップ３。メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ７０）の合成。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＣ６９（先行するステップから；４８０ｍｇ、≦１．３９ｍｍｏｌ）の－１０℃溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３２８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を－１０℃で１時間、次いで、室温（２０℃）で１時間撹拌し、その後、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：４の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｃ７０を明黄色の油状物として得た。収量：１２４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、２ステップで２０％。LCMS m/z 441.1 [M+H]+。
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ７１）の合成。
水（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合物中のＣ７０（１２０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８．６ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温（２０℃）で１８時間、室温で撹拌した後に、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した：LCMS m/z 427.2 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、１Ｍ塩酸の添加により２～３のｐＨに酸性化し；得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ７１を明黄色の固体として得た。収量：９２．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、７９％。
ステップ５。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ７２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ７１（９２．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（７２％、６８．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；９８．４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、続いて、４－メチルモルホリン（７６．４ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後、氷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、クロロホルムおよび２－プロパノールの混合物（４：１、４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製して、Ｃ７２を無色のガラス状物として得た。収量：１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 580.2 [M+H]+。
ステップ６。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８７）の合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（４７．１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ７２（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（４１．７μＬ、０．５１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。混合物を２０時間、室温（１０℃～２０℃）で攪拌した後に、真空中で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に再溶解した。メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１０３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温（２０℃）で２０時間撹拌した。次いで、これを飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：６０ｍＬ／分］に掛けた。８７を含有する画分を４０℃未満で、真空中で濃縮して、アルコール共溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、その後、水（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）と混合し；この混合物を凍結乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－２－シクロヘキシル－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝アセチル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８７）を白色の固体として得た。収量：２７．６ｍｇ、４９．１μｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 562.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 9.93 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 9.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.03 - 4.94 (m, 1H), 4.15 (s, 1H),
3.88 - 3.78 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.10 -
3.00 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.85 - 1.53 (m, 9H),
1.33 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.89
(s, 3H).
（実施例８８および８９）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｄ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（８８および８９）
Figure 0007126628000124
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチル｛１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３－シクロブチル－１－オキソプロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ７３）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＣ６７（１５０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－シクロブチルアラニン（９９．２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１６９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、４－メチルモルホリン（１３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後、反応混合物を２５℃に加温し、終夜撹拌した。氷水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をクロロホルムおよび２－プロパノール（４：１、４×２０ｍＬ）の混合物で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）を２回実施して、Ｃ７３を白色の固体として得、これは２種のジアステレオ異性体の混合物を含んだ。収量：１０６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、５４％。LCMS m/z 534.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.59 (d, J = 5.5 Hz)および7.85 (d, J = 7.7 Hz), 計1H], 7.20 - 7.06 (m,
1H), [5.78 (br s)および5.67 (br s), 計1H], [5.51 (br s)および5.40 br (s), 計1H], 5.22 - 5.12 (m, 1H), [4.49 - 4.39 (m)および4.38 - 4.23 (m), 計3H], 4.17 - 4.06 (m, 1H),
[3.83 (d, J = 10.4 Hz)および3.50 (d, J = 10.5 Hz), 計1H], 3.42 - 3.28 (m, 2H), 2.50 - 2.30 (m, 3H), 2.23 - 2.00 (m, 4H),
2.00 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.44 (m, 5H), [1.40 (s)および1.39
(s), 計9H], [1.07 (s)および1.03
(s), 計3H], [0.98 (s)および0.92
(s), 計3H].
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｄ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド［８８（ＤＩＡＳＴ－１）および８９（ＤＩＡＳＴ－２）］の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＣ７３（１０６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間、次いで、２５℃で２時間撹拌し、その後、真空中で濃縮して、脱保護された物質を白色の固体として得た：LCMS m/z 434.2 [M+H]+。これをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却し、ピリジン（７９．９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１７０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し；次いで、ピリジン（４０．０ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１２時間、２５℃で継続した。ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した後に、反応混合物を塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）に、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するメタノール）；流速：７０ｍＬ／分］を続けて、分離されたジアステレオ異性体（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［３－シクロブチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｄ－アラニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドを得た。どちらの物質がＤ－アラニル立体配置を含み、どちらがＬ－アラニル立体配置を含むかは決定しなかった；第１に溶離するジアステレオ異性体を８８と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体を８９と指定した。両方とも白色の固体として得られた。
８８ － 収量：９．３ｍｇ、１８．２μｍｏｌ、２ステップで９％。LCMS m/z 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.75 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.71 (s, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.82
(dd, ABX系の成分, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.69 (d, AB四重線の半分, J = 10.2 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 2.16 -
2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.54 (m, 9H), 1.32 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).保持時間：２．７８分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ－３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：ジエチルアミン０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するメタノール；勾配：５分かけてＢ５％～４０％、次いで、Ｂ４０％を２．５分間；背圧：１５００ｐｓｉ；流速：２．５ｍＬ／分）。
８９ － 収量：２３ｍｇ、４５．０ｍｍｏｌ、２ステップで２３％。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この物質が回転異性体の混合物として存在することを示した。LCMS m/z 512.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ [9.92 br (s)および9.65 (br s), 計1H], [9.22 (d, J = 7.7 Hz)および8.85 (d, J =
8.4 Hz), 計1H], [7.76 (s)および7.67
(s), 計1H], [5.11 - 5.00 (m)および4.98
- 4.87 (m), 計1H], [4.51 (s)および4.07
(s), 計1H], [4.47 - 4.36 (m)および4.09
- 4.00 (m), 計1H], [3.90 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz)および3.60 - 3.45 (m), 計2H], 3.21 - 3.00 (m, 2H),
2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.28 - 1.98 (m, 3H), 1.98 - 1.52 (m, 10H), [1.49 - 1.38
(m)および1.32 (d, AB四重線の半分, J =
7.6 Hz), 計2H], [1.04 (s)および1.02
(s), 計3H], [0.93 (s)および0.82
(s), 計3H].保持時間：４．１４分（８８のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例９０）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９０）
Figure 0007126628000125
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル］カルバマート（Ｃ７４）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ６７（２５０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ピリジン－２－イル－Ｌ－アラニン（１９８ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；２８２ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－メチルモルホリン（１８８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、反応混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。飽和が達成されるまで、固体硫酸ナトリウムを水層に添加し、その後、水層をジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１０：１、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製して、Ｃ７４を黄色のゴム状物として得た。収量：２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 557.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz,
1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.8,
4.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 14.2, 5.6 Hz, 1H),
2.94 (dd, J = 14.1, 8.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.14
- 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 1H), 1.53 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（ピリジン－２－イル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ７５）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；６ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＣ７４（２５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、反応混合物を５時間、２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析はＣ７５への変換を示した：LCMS m/z 457.1 [M+H]+。真空中で溶媒を除去して、Ｃ７５を黄色の固体（２５０ｍｇ）として得；この物質の一部をそのまま、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.81 (br d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J
= 8.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m,
1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.35
(s, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (d, AB四重線の半分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.35 -
2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H),
1.43 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.96
(s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９０）の合成。
ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ７５（先行するステップから；１７５ｍｇ、≦０．３１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ピリジン（１９７ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、続いて、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１８６ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後に、水で希釈し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１０：１、３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）に、続いて、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：３：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：７０ｍＬ／分］に掛けて、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９０）を白色の固体として得た。収量：２５ｍｇ、４６．８μｍｏｌ、２ステップで１５％。LCMS m/z 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
8.51 (br d, J = 5 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25
(dd, J = 7.3, 5.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.88 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.86 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.4 Hz, 1H), 3.70 (d, AB四重線の半分,
J = 10.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m,
2H), 1.76 (ddd, J = 13.5, 9.6, 6.6 Hz, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.53
(m, 1H), 1.33 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.03 (s,
3H), 0.89 (s, 3H).
（実施例９１）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛Ｎ－［（４－フルオロフェノキシ）アセチル］－３－メチル－Ｌ－バリル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９１）
Figure 0007126628000126
 ステップ１。ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（Ｃ７６）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８０ｍＬ）中のＣ３２（１５．４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）およびＣ１６、ＨＣｌ塩（７５％、１１．６ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）の溶液を－５℃～０℃に冷却した。これに、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１８．３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（１２．７ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を－５℃～０℃で添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後に、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をクエン酸水溶液（１Ｍ；１２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（３×６０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、Ｃ３２（１．０８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの粗製の生成物と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により、Ｃ７６を白色の固体（９．８０ｇ）として得た。合わせた水層をクロロホルムおよび２－プロパノールの混合物（４：１、３×１００ｍＬ）で抽出し；これらの合わせた抽出物の濃縮を、続く、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により、追加のＣ７６を白色の固体（２．３ｇ）として得た。合計収量：１２．１ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ、５２％。LCMS m/z 522.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (br d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.20 (br
s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.10 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.47 -
4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.12 (dd, ABX系の成分, J
= 10.2, 4.0 Hz, 1H), 3.99 (d, AB四重線の半分, J = 10.2 Hz,
1H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 2.53 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.81
(m, 2H), 1.52 - 1.4 (m, 2H, 推定; 水ピークおよびtert-ブチルシグナルにより著しく不明確), 1.39 (s, 9H), 1.02
(s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.88 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ７７）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ７６（１２．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後に、濾過した。濾過ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２５０ｍＬ）と共に１８時間撹拌し；濾過して、Ｃ７７を明黄色／白色の固体（１０．８９ｇ）として得た。LCMS m/z 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (br s, 3H), 7.57 (br
s, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.34 (s, 1H),
3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (d, AB四重線の半分, J = 10.8 Hz,
1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.04
(m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.97 (s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（クロロアセチル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ７８）の合成。
トリエチルアミン（２．２１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＣ７７（先行するステップから；２．５０ｇ、≦５．３３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。ジクロロメタン（９ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（１．２３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下添加し、撹拌を０℃で１時間継続した。次いで、水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をクロロホルムおよび２－プロパノールの混合物（４：１、３×５０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製して、Ｃ７８を白色の固体として得た。収量：１．２１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、２ステップで４６％。LCMS m/z 498.1 (塩素同位体パターンが認められた) [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30
- 8.22 (m, 2H), 7.54 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 4.35 (d, J =
8.9 Hz, 1H), 4.29 (ddd, J = 12.1, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.11 (AB四重線, JAB = 12.4 Hz, ΔνAB = 14.3 Hz, 2H), 3.86 (dd, ABX系の成分, J = 10.2,
5.4 Hz, 1H), 3.72 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz, 1H), 3.18
- 3.08 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H),
1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.69 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.84 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛Ｎ－［（４－フルオロフェノキシ）アセチル］－３－メチル－Ｌ－バリル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ７９）の合成。
４－フルオロフェノール（４９．５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のフッ化セシウム（６７．１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を６５℃で１時間撹拌し、その後、Ｃ７８（１１０．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で８時間撹拌した。次いで、これを、Ｃ７８（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応と合わせ、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、塩酸（１Ｍ；１０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により、Ｃ７９を白色のガラス状物として得た。合計収量：１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、６２％。LCMS m/z 574.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (br d, J = 6 Hz, 1H), 7.19 (br s,
1H), 7.04 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 6.85 (dd,
ABX系の成分, J = 9.1, 4.2 Hz, 2H), 5.78 (br s, 1H), 5.46
(br s, 1H), 4.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 3H), 4.22 (s, 1H), 4.14
(dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.93 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 2.55 - 2.34 (m, 2H), 2.14 -
2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.86 (s, 3H).
ステップ５。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛Ｎ－［（４－フルオロフェノキシ）アセチル］－３－メチル－Ｌ－バリル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９１）の合成。
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１２５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ７９（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の１０℃（室温）溶液に滴下添加した。反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した後に、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮し；シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）、続く、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：６０ｍＬ／分］により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－｛Ｎ－［（４－フルオロフェノキシ）アセチル］－３－メチル－Ｌ－バリル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９１）を白色の固体として得た。収量：５５ｍｇ、９９．０μｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 556.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 4.97 (ddd, J = 10.9,
8.5, 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H),
3.87 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.5 Hz, 1H), 3.73 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.47 -
2.36 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確),
2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.29
(d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s,
9H), 0.75 (s, 3H).
（実施例９２）
３－メチル－Ｎ－［（４－メチルフェニル）アセチル］－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（９２）
Figure 0007126628000127
 Ｃ５１（６８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去し、次いで、さらに高真空を用いて排気して、残留塩化水素を除去した。（４－メチルフェニル）酢酸（１８．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を残留物に添加し；得られた混合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、－３０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４．７μＬ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；６１．２ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を添加した後に、反応混合物を室温に１時間かけて加温し、続いて、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。混合物を、酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。次いで、残留物をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；８８．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌し、その後、反応混合物を希炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：８．５分かけてＢ２０％～６０％、次いで、０．５分かけてＢ６０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、３－メチル－Ｎ－［（４－メチルフェニル）アセチル］－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（９２）を得た。収量：２０．７ｍｇ、３６．７μｍｏｌ、３１％。LCMS m/z 564.8 [M+H]+。保持時間：２．７１分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
（実施例９３）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９３）
Figure 0007126628000128
 ステップ１。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ６７、ＨＣｌ塩）の合成。
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＣ６６（９．９７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温（２５℃）で２時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ６７への変換を示した：LCMS m/z 309.0 [M+H]+。真空中で濃縮して、Ｃ６７、ＨＣｌ塩を白色の固体として得た。収量：８．１０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、９６％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 - 10.08 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 - 8.71 (m,
1H), 7.68 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.12 (br s, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.9,
8.1, 4.1 Hz, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.22 - 2.99 (m, 3H), 2.34 -
2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 13.6, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 1.80
- 1.66 (m, 3H), 1.55 (ddd, J = 13.6, 11.4, 4.1 Hz, 1H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s,
3H).
ステップ２。ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソ－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イル］カルバマート（Ｃ８０）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＣ６７、ＨＣｌ塩（３００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）およびＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｌ－アラニン（２２２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（２６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後に、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を固体硫酸ナトリウムの添加により飽和させ、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（１０：１、４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに２回（勾配＃１：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール；勾配＃２：ジクロロメタン中０％～２５％メタノール）掛けて、Ｃ８０をカナリアイエロー色の固体として得た。収量：３４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 546.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.29 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H),
7.64 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.38 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.06 (m,
2H), 6.23 - 6.19 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 3H), 4.17 (s,
1H), 3.76 (d, AB四重線の半分, J = 10.5 Hz, 1H), 3.65 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H),
2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m,
1H), 1.39 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H),
1.01 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ８１）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５ｍＬ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ８０（３４０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後に、濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ８１を白色の固体として得た。収量：２４４ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 446.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 8.57 - 8.48 (m, 3H),
8.42 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.58
(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.09 (br s, 1H), 6.27 (dd, J = 2, 2 Hz,
1H), 4.59 (dd, ABX系の成分, J = 14.4, 4.7 Hz, 1H), 4.54 -
4.41 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.42 -
3.33 (m, 1H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H),
1.97 (ddd, J = 13.5, 11.5, 3.7 Hz, 1H), 1.46 (dd, ABX系の成分, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 1.41 (d, AB四重線の半分, J
= 7.7 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
ステップ４。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９３）の合成。
ジクロロメタン（６．０ｍＬ）中のＣ８１（１２０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の０℃溶液を、ピリジン（１７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１５８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、反応混合物を２０℃に加温し、３時間撹拌し、その後、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ）で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）、続く、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：４：１の二酸化炭素／（水酸化アンモニウム０．１％を含有するエタノール）；流速：６０ｍＬ／分］により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－アラニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９３）を白色の固体として得た。収量：１５．０ｍｇ、２８．６μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 524.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 10.03 (br s, 1H), 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (br
s, 1H), 7.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 2, 2
Hz, 1H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.91 - 4.83 (m, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 2H), 4.13
(s, 1H), 3.73 (dd, ABX系の成分, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.60
(d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H),
2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 1.79 (ddd, J = 13.7, 9.5, 6.8 Hz,
1H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 1H), 1.36 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.85 (s, 3H).
（実施例９４）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９４）
Figure 0007126628000129
 ステップ１。９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－４，４－ジフルオロ－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（Ｃ８２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＣ６７（２３０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）－２－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝－４，４－ジフルオロブタン酸（２４７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；２８１ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し；次いで、４－メチルモルホリン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後に、室温（２０℃）に加温し、撹拌を２時間継続し、その後、反応混合物を氷水（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）により精製して、Ｃ８２を白色の固体として得た。収量：２４５ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 652.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.08 (br s, 1H), 6.49 -
6.32 (m, 1H), 6.17 - 5.79 (m, 3H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 4H),
4.22 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.45 - 3.32 (m, 2H), 2.62 -
2.36 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
ステップ２。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４，４－ジフルオロブタノイル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ８３）の合成。
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８２（１９５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のジエチルアミン（３２．８ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、その後、Ｃ８２（５０ｍｇ、７７μｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応と合わせ、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：ジクロロメタン中０％～１０％（１０：１のメタノールおよび水酸化アンモニウムの混合物）］により精製して、Ｃ８３を無色のゴム状物として得た。合計収量：１４９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 452.3 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (br
s, 1H), 6.03 (tdd, J = 56.8, 6.2, 3.0 Hz, 1H), 5.64 (br s, 1H), 5.28 (br s,
1H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.11 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.72
(dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.53
- 2.36 (m, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.6 - 1.45 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H).
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９４）の合成。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ８３（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ピリジン（１４６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸無水物（１９４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温（１５℃）で２０時間撹拌し、追加のピリジン（３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温（１５℃）で、さらに１６時間撹拌した。次いで、これをジクロロメタン（１５ｍＬ）と塩酸（１Ｍ；１５ｍＬ）との間で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｃ８３（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して実施された同様の反応からの生成物と合わせ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、２５×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２３％～６３％）を使用して精製した。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－３－［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９４）を白色の固体として単離した。合計収量：２８．８ｍｇ、５６．８μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 508.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 10.01 (br s, 1H), 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s,
1H), 6.16 (tt, J = 55.9, 4.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H),
4.14 (s, 1H), 3.85 (dd, ABX系の成分, J = 10.2, 5.4 Hz, 1H),
3.67 (d, AB四重線の半分, J = 10.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.04 (m,
2H), 2.42 - 2.19 (m, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.60 (dd, J
= 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.35 (d, AB四重線の半分, J = 7.6 Hz, 1H),
1.03 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
（実施例９５）
Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（９５）
Figure 0007126628000130
 ステップ１。（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ５０）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリン（８．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、Ｃ１６、ＨＣｌ塩（６．４５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１１．８ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の－３０℃混合物に添加した。反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、その後、ＬＣＭＳ分析は、Ｃ５０の存在を示した：LCMS m/z 437.3 [M+H]+。炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２－プロパノールおよびジクロロメタンの混合物（１：４、５×１００ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を真空中で濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～１００％メタノール）により精製して、Ｃ５０を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ分析は、この物質が回転異性体の混合物として存在することを示した。収量：１０．９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ [8.28 (d, J = 8.5 Hz)および8.22 (d, J = 8.2 Hz), 計1H], [7.64 (s)および7.59 (s), 計1H], [7.38 (br s)および7.27 (br s), 計1H], 7.05 (br s, 1H), 4.38 -
4.28 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H),
2.42 - 2.03 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.80 - 1.45 (m, 2H), [1.39 (s)および1.32 (s), 計9H].
ステップ２。Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリル－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｌ－アラニンアミド（Ｃ５１）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；８０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＣ５０（７．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した後に、真空中で濃縮して、溶媒を除去し、さらに高真空により排気して残留塩化水素を除去した。残留物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン（４．０８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；６．７１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と混合し、－３０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．３８ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間かけて０℃に加温し、その後、ＬＣＭＳ分析はＣ５１の存在を示した：LCMS m/z 550.4 [M+H]+。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンおよび２－プロパノールの４：１混合物で３回抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した後に、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～３０％メタノール）により精製して、Ｃ５１を固体として得た。収量：３．９５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、４５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H),
7.29 (br s, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.77 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m,
1H), 4.24 (ddd, J = 12.2, 8.7, 3.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 - 3.84
(m, 2H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.31 -
2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H),
1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.93 (s, 9H).
ステップ３。Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（９５）の合成。
Ｃ５１（２３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し、その後、反応混合物を真空中で濃縮して、溶媒を除去し、次いで、さらに高真空を使用して排気して、残留塩化水素を除去した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で、続いて、クロロギ酸メチル（５９．３ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後に、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンおよび２－プロパノールの４：１混合物で３回抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し；メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；２９９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した後に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これを希炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％～１００％酢酸エチル）により精製した。得られた物質をヘプタン（４ｍＬ）中で５０℃で２時間スラリー化し、室温に冷却し、室温で終夜撹拌し；固体を収集して、Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド（９５）を固体として得た。収量：１２３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、６０％。LCMS m/z 490.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.27 (br d, J
= 8.7 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 11.1, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 7.3, 7.2
Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.46 -
3.34 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確),
3.18 - 2.98 (m, 2H), 2.5 - 2.39 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 3H), 1.77 - 1.63 (m, 2H),
0.94 (s, 9H).
（実施例９６）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９６）および（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）、固体形態５
Figure 0007126628000131
 アセトニトリル（８０ｍＬ）中の１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物（実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成から；１５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（６．４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物を添加することにより塩基性にした。得られた混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。２つのエピマーの分離を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相：９：１の二酸化炭素／２－プロパノール；背圧：１００ｂａｒ；流速：８０ｍＬ／分）により実施した。第１に溶離する物質が、回収された（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３）であった。粉末Ｘ線回折分析によると、この物質は非結晶性であり；これを固体形態５と指定した。第２に溶離する物質はガラス状物として得られ、これをジクロロメタンに溶解し、ヘプタンで処理し、真空中で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９６）を固体として得た。
回収された１３ － 収量：６．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.46 - 9.33 (m, 1H), 9.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66
(s, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.97- 3.86 (m,
1H), 3.69 (d, AB四重線の半分, J = 10.4 Hz, 1H), 3.19 - 3.09
(m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 2H), 1.79 -
1.65 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.32 (d, AB四重線の半分, J
= 7.7 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.85 (s, 3H).保持時間：３．９３分（分析条件。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：２－プロパノール；勾配：Ｂ５％を１．００分間、続いて、８．００分かけてＢ５％～６０％；背圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分）。この非結晶性物質での粉末Ｘ線回折パターンは図９に示される。粉末Ｘ線回折データの収集方法は、実施例１３、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物の代替合成、ステップ８に記載されている。
９６ － 収量：２．５８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 500.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.79 (s, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.92
(br dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 3.66 (d, AB四重線の半分, J =
10.5 Hz, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H),
2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.32 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.00 (br s, 12H), 0.84 (s, 3H).保持時間：４．２０分（上の回収された１３のために使用されたものと同一の分析条件）。
（実施例９７）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、Ｃ８６（ＤＩＡＳＴ－２）（９７）から
Figure 0007126628000132
Figure 0007126628000133
 ステップ１。２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（Ｃ８４）の合成。
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、６９００～６９０６；１３７ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２０４ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈した後に、反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで、硫酸水素カリウムの１Ｍ水溶液を添加することによりｐＨ２に酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ８４を固体として得た。この物質は４種のジアステレオ異性体の混合物からなり、回転異性体も示す可能性があると推定された。収量：１９７ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 284.3 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 13.16 (br s, 1H), [7.29 (d, 主,
J = 9.8 Hz)および6.95 - 6.85 (m, 副),
計1H], [4.55 (dd, 主, J = 9.8,
3.3 Hz), 4.46 (br d, 副, J = 9.1 Hz),および4.40 (dd, 副, J = 9.4, 4.5 Hz), 計1H], 2.86 - 2.67 (m, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 2H), 1.39 (br s, 9H),
[0.98 (t, 副, J = 7.4 Hz)および0.91
(t, 主, J = 7.5 Hz), 計3H].
ステップ２。ｔｅｒｔ－ブチル｛１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－イル｝カルバマート、ＤＩＡＳＴ－１（Ｃ８５）およびｔｅｒｔ－ブチル｛１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）ペンタン－２－イル｝カルバマート、ＤＩＡＳＴ－２（Ｃ８６）の合成。
アセトニトリル（２．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）の混合物中のＣ８４（１２８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の０℃溶液をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１７６ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（０．１１６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後に、Ｃ６７（１７０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、撹拌を２時間継続した。次いで、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた油状物をヘプタンと共に２回、さらに、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共に２回共沸し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）に掛けた。第１に溶離するジアステレオ異性体をＣ８５と指定し、第２に溶離するジアステレオ異性体をＣ８６と指定した。
Ｃ８５（ＤＩＡＳＴ－１）－ 収量：７７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、３２％。この物質は１Ｈ ＮＭＲ分析によると異性体または回転異性体の混合物を含んだ。LCMS m/z 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク, 積分が近似: δ [8.35 (d, J = 7.9 Hz)および8.16 (d, J = 8.5
Hz), 計1H], 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 2H),
[7.02 (br s)および6.98 (br s), 計1H],
4.59 - 4.50 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 3.44
(d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m,
1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), [1.38 (s)および1.36 (s), 計9H], 1.01 (br s, 3H), 0.94 - 0.82
(m, 6H).
Ｃ８６（ＤＩＡＳＴ－２）－ 収量：８７．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、３６％。この物質は１Ｈ ＮＭＲ分析によると主に単一の異性体であった。LCMS m/z 576.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的ピーク: δ 8.27 (d, J = 8.6 Hz,
1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (br s, 1H),
4.55 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.79 (dd,
ABX系の成分, J = 10.1, 5.2 Hz, 1H), 3.71 (d, AB四重線の半分, J = 10.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.42 -
2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.02 (s,
3H), 0.94 - 0.83 (m, 6H).
ステップ３。Ｃ８６（ＤＩＡＳＴ－２）からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ８７）の合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８６（ＤＩＡＳＴ－２）（８７．８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．３８１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加して、溶解性を向上させた。さらに４０分後に、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．１０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し；３０分後に、ＬＣＭＳ分析は、保護基の完全な除去を示した：LCMS m/z 476.2 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し、ヘプタンと共に２回共沸し；残留物をジエチルエーテルで２回摩砕し、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４２．４μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（４７．９μＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した後に、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、氷浴から取り出し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、さらに、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共に２回共沸した。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析によると、この物質はＣ８７および対応するメチルエステルの混合物を含有した（LCMS m/z 587.4 [M+H]+）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C87の特徴的ピーク: δ 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H),
7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.59 (d, AB四重線の半分, J = 10.0
Hz, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.40 (d, AB四重線の半分, J =
7.6 Hz, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.84 (s, 3H).シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）により精製し、続いて、得られた油状物をヘプタンと共に共沸し、続いて、ジエチルエーテルおよびヘプタンの混合物と共に共沸して、Ｃ８７を白色の固体として得た。収量：１７．９ｍｇ、３１．３μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 572.0 [M+H]+。
ステップ４。Ｃ８６（ＤＩＡＳＴ－２）からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９７）の合成。
メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；１８．８ｍｇ、７８．９μｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．８ｍＬ）中のＣ８７（１８ｍｇ、３１μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、１スパチュラスクープのメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）を再び添加した。撹拌を２時間継続し、その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで１回抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 主成分: δ 9.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.89 (dd, J =
10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.12 - 3.06
(m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.78
(ddd, J = 13.6, 9.6, 6.0 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H),
1.35 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.04 (s, 3H), 0.97
- 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H).この物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、続いて、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、Ｃ８６（ＤＩＡＳＴ－２）から（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９７）を得た。収量：８．３ｍｇ、１５μｍｏｌ、４８％。LCMS m/z 554.6 [M+H]+。保持時間：２．７２分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
（実施例９８）
Ｃ８５（ＤＩＡＳＴ－１）から（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９８）
Figure 0007126628000134
 ステップ１。Ｃ８５（ＤＩＡＳＴ－１）からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ８８）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．３３６ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８５（ＤＩＡＳＴ－１）（７７．３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した後に、メタノール（０．５ｍＬ）を添加して、溶解性を向上させた。撹拌を２時間継続し、その後、ＬＣＭＳ分析は、脱保護が完了したことを示した：LCMS m/z 476.2 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し；残留物をヘプタンと共に２回共沸し、次いで、ジエチルエーテルで２回摩砕して、Ｃ８８を白色の固体として得た。収量：５４．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的主ピーク: δ 8.53 (br s, 3H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.25 (ddd, J = 10.9, 8.4,
4.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.08 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 2.80 - 2.68 (m,
1H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.73 - 1.51
(m, 5H), 1.44 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.04 (s,
3H), 0.90 (s, 3H).
ステップ２。Ｃ８５（ＤＩＡＳＴ－１）からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－アミノ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（Ｃ８９）の合成。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８８（５４．５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液をトリエチルアミン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（１９．５μＬ、２９．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１時間１０分撹拌した後に、トリフルオロ酢酸無水物（１当量）を添加し；３０分後に、トリフルオロ酢酸無水物（９．４μＬ、６７μｍｏｌ）を再び添加した。撹拌を４５分間継続し、その後、ＬＣＭＳ分析はＣ８９への変換の完了を示した：LCMS m/z 572.4 [M+H]+。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ８９を得た。収量：４１．２ｍｇ、７２．１μｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 主成分, 特徴的ピーク: δ 10.04
(d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (br s, 1H),
7.01 (br s, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.95 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz,
1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 13.5, 11.2, 4.0
Hz, 1H), 1.39 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.02 (s,
3H), 0.90 (s, 3H).
ステップ３。Ｃ８５（ＤＩＡＳＴ－１）からの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（９８）の合成。
メチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬；４２．７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（０．８ｍＬ）中のＣ８９（４１．０ｍｇ、７１．７μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、１スパチュラスクープのメチルＮ－（トリエチルアンモニオスルホニル）カルバマート、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）を添加した。撹拌を２時間継続し、その後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 主成分, 特徴的ピーク: δ 10.12
(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.94 (ddd, J =
9.4, 8.1, 6.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (dd,
J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.98 -
2.88 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 1.79 - 1.52 (m, 4H), 1.61 (dd, J = 7.6, 5.5
Hz, 1H), 1.33 (d, AB四重線の半分, J = 7.7 Hz, 1H), 1.04 (s,
3H), 0.91 - 0.86 (m, 6H).
この物質を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中トリフルオロ酢酸０．０５％；移動相Ｂ：アセトニトリル中トリフルオロ酢酸０．０５％；勾配：８．５４分かけてＢ５％～９５％、続いて、Ｂ９５％を１．４６分間；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－３－（トリフルオロメチル）ペンタノイル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドをＣ８５（ＤＩＡＳＴ－１）（９８）から得た。収量：４．３ｍｇ、７．８μｍｏｌ、１１％。LCMS m/z 554.6 [M+H]+。保持時間：２．８０分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：トリフルオロ酢酸０．０５％（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて直線的にＢ５．０％～９５％、次いで、Ｂ９５％を１．０分間；流速：２ｍＬ／分）。
３－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシラート（Ｃ９０）の調製例
Figure 0007126628000135
 この調製例を、Ｃ． ＵｙｅｄａおよびＪ．Ｗｅｒｔｈ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１８、５７、１３９０２～１３９０６により報告された一般手順を使用して実施した。磁気撹拌子、還流凝縮器、温度計、および窒素入口を備えた３つ口フラスコに、臭化コバルト（ＩＩ）（０．１５当量；０．１４６ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，１’Ｅ）－１，１’－ピリジン－２，６－ジイルビス［Ｎ－（２－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）エタンイミン］（２－ｔ－ＢｕＰＤＩ；０．１５当量；０．２８４ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）を装入した。濃厚な緑色の懸濁液を終夜、室温で撹拌し、亜鉛（２．４当量；０．７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）および臭化亜鉛（１．１当量；１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後に、反応混合物は紫色になり、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシラート（１．０当量；１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液および２，２－ジクロロプロパン（２．０当量；１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５日間撹拌し、その後、珪藻土のパッドを通して濾過し、テトラヒドロフラン（１０．８ｍＬ）ですすいだ。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（３．５ｍＬ）および酢酸エチル（９．５ｍＬ）と合わせ；次いで、層を分離し、水相を酢酸エチル（８．４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、３－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシラート（Ｃ９０）を黄色の油状物として得た。収量：０．９０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７５％。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この物質は２つのカルバマート回転異性体（約３：２の比）として存在した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.20 & 4.09 (2 s, 1H), 3.74 &
3.75 (2 s, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.44 & 3.38 (2 d, J = 10.9 Hz, 1H),
1.43 & 1.38 (2 s, 9H), 1.38 - 1.34 (m, 2H), 1.03 & 0.98 & 0.96 (3
s, 6H). ESI-MS (陽) m/z (%) = 255.1 (12.5) [M - Me + H]+,
214.1 (100) [M - t-Bu + H]+, 170.2 (50) [M - Boc + H]+.
Ｃ４２の代替調製例
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）
Figure 0007126628000136
 ステップ１。３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリン（Ｃ９１）の合成。
メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５重量％；２８．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の３－メチル－Ｌ－バリン（９９％、１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、トリフルオロ酢酸エチル（１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで（およそ２．５時間）、反応混合物を４０℃で撹拌し、その後、２０℃に冷却した。塩酸（１Ｍ；１３６ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した後に、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ヘプタンを濾液に添加し、その後、溶液を５０℃で５ｍＬ／ｇの体積まで濃縮した。この手順を２回実施し；２回目の蒸留の後に、Ｃ９１の種結晶（５０ｍｇ；下を参照）を添加した。得られた固体を濾取し、ヘプタンで洗浄し、４０℃で乾燥して、Ｃ９１をオフホワイト色の固体として得た。収量：２２．２ｇ、９７．７ｍｍｏｌ、８６％。
上で使用された種結晶を、３－メチル－Ｌ－バリンを使用して実施された同様の反応から得；Ｃ９１を含有する有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後に、真空中で濃縮して固体を得た。この固体の一部を種物質として使用した。
同じ手法で実施された反応から得られたＣ９１の試料で、物理化学的データを得た。HRMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H13F3NO3の計算値, 228.0842; 実測値, 228.0842. 一次イオンがC8H11F3NNa2O3 [M+Na+]として認められた: 計算値, 272.0481; 実測値,
272.0482. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 9.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H),
1.00 (s, 9H). 13C NMR (150.8 MHz, DMSO-d6) δ 170.9, 156.6 (q, 2JCF = 36.9 Hz), 115.8 (q, 1JCF
= 287.7 Hz), 61.0, 33.6, 26.5.Ｃ９１での粉末Ｘ線回折パターンは図１１に示される。；特徴的なピークは表Ｒに示される。
Figure 0007126628000137
上と同じバッチからの種結晶を使用して、Ｘ線結晶学のための結晶を酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により得た。Ｃ９１での単結晶データのＯＲＴＥＰダイアグラムは図１２に示される。
Ｃ９１の単結晶Ｘ線構造の決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計で、－１００℃で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
正方晶系キラル空間群Ｐ４１２１２において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。Ｏ２（Ｈ２Ｚ）およびＯ３（Ｈ３Ｚ）上の水素は電荷として共有され、それぞれ占有率１０．５として精密化された。残存する水素原子を算出された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
－ＣＦ３セグメントで約６７／３３の比として占有障害（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｐａｎｃｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を同定し、それに応じてモデリングした。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。この方法は、構造が正確に指定されている確率が１００％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（４）のｅｓｄ（推定標準偏差）で０．０２として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（４）のｅｓｄで０．０２として報告される。
最終的なＲ指数は４．１％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｓにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｔ～Ｖに列挙する。
使用されたソフトウェアおよび参照文献のリストは、実施例１３、固体形態１の単結晶Ｘ線構造の決定において見出され得る。
Figure 0007126628000138
Figure 0007126628000139
Figure 0007126628000140
Figure 0007126628000141
Figure 0007126628000142
Figure 0007126628000143
Figure 0007126628000144
ステップ２。リチウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ９２）の合成。
水酸化リチウム一水和物（２９．０ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９５０ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（６８．５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。加水分解が完了するまで、反応混合物を２５℃で撹拌し、その後、固体を濾取し、テトラヒドロフラン中の水の５％溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、真空下、７０℃で乾燥して、Ｃ９２を白色からオフホワイト色の固体として得た。収量：４７．６ｇ、２９５ｍｍｏｌ、８９％。同じ手法で実施された反応から得られたＣ９２の試料で、物理化学的データを得た。HRMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C8H14NO2の計算値, 156.1019; 実測値, 156.1019. 1H NMR
(600 MHz, D2O) δ 3.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H),
3.09 (dd, J = 11.1, 5.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.33 - 1.24 (m,
2H), 0.86 (s, 2H), 0.83 (s, 3H). 13C NMR (150.8 MHz, D2O)
δ 182.7, 62.3, 45.6, 35.5, 30.0, 25.8, 19.3, 12.7.Ｃ９２での粉末Ｘ線回折パターンは図１３に示されており；特徴的なピークは表Ｗに列挙する。
Figure 0007126628000145
ステップ３。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ９１（１．２９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（０．６０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７０ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．９９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間、２０℃で撹拌した後に、Ｃ９２（７５．７質量％、１．００ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を装入し、撹拌を終夜、２０℃で継続した。得られたスラリーをプロパン－２－イルアセタート（１０ｍＬ）と混合し、クエン酸水溶液（１０％、１０ｍＬ）で、さらに、水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機層を濃縮し、その後、プロパン－２－イルアセタート（５ｍＬ）を添加し、続いて、ヘプタン（１５ｍＬ）を付加漏斗から滴下添加した。固体を濾過により単離し、真空下で乾燥して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）を白色の固体として得た。収量：１．２ｇ。この化合物は、２つのセットのＮＭＲシグナルを表示した。主要な、および副次的なセットはそれぞれ、２０：１のモル比で第三級アミドのＺおよびＥ異性体に対応する。試料は、Ｃ４２に対してモル比３７％の酢酸イソプロピルも含有し、４．８６、１．９６、および１．１７ｐｐｍに１Ｈ共鳴、ならびに１６９．７、６６．９、２１．５、および２１．０ｐｐｍに１３Ｃ共鳴を示している。１Ｈおよび１３Ｃシグナルは、両方において０ｐｐｍに設定されたＴＭＳシグナルを使用して参照した。HRMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ C16H24F3N2O4の計算値, 365.1683; 実測値: 365.1684. 1H NMR
(600 MHz, DMSO-d6) δ 主: 9.44 (d, J = 8.5 Hz,
1H), 4.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.85 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1H),
3.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 7.6, 5.3 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.6 Hz,
1H), 1.01 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.83 (s, 3H); 副: 9.11
(d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J =
12.5, 5.3 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.41
(dd, J = 7.5, 5.3 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 9H). 13C
NMR (150.8 MHz, DMSO-d6) δ 主: 172.3, 167.5,
156.8 (2JCF = 37.0 Hz), 115.7 (1JCF =
287.7 Hz), 59.1, 58.0, 47.1, 34.6, 29.6, 26.7, 26.1, 25.6, 18.7, 12.0; 副: 172.3, 168.1, 155.9 (2JCF = 36.8 Hz), 115.8
(1JCF = 288.1 Hz), 59.9, 57.3, 46.4, 36.2, 32.1, 26.2,
26.0, 24.4, 19.0, 12.7.Ｃ４２での粉末Ｘ線回折パターンは図１４に示されており；特徴的なピークは表Ｘに列挙する。
粉末Ｘ線回折作業および単結晶Ｘ線構造の決定の両方のための結晶化を次のとおりに実施した。エタノール（９ｍＬ）中のＣ４２（２．９６ｇ）の溶液を撹拌しながら（３５００ｒｐｍ）４０℃に加熱し、その後、水（１０．５ｍＬ）を１０分かけて添加した。次いで、追加の水（１６．５ｍＬ）を４時間掛けて添加し、混合物を１０℃に冷却し、終夜撹拌した。濾過の後に、濾過ケーキを水（６ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥して、結晶性Ｃ４２（２．６ｇ）を得た。
Figure 0007126628000146
Ｃ４２での単結晶データのＯＲＴＥＰダイアグラムは図１５に示される。
Ｃ４２の単結晶Ｘ線構造の決定
単結晶Ｘ線解析
データ収集をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。ドメインを分離し、それにより、何らかのＴＷＩＮおよび擬対称性の問題を排除するために、１フレームあたり０．３度幅の特別なデータ戦略を適用した。
菱面体晶系空間群Ｒ３において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解析した。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、これをそれらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８）を使用した絶対構造の解析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実行した。結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。この方法は、構造が正確に指定されている確率が１００％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（７）のｅｓｄ（推定標準偏差）で－０．０８として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（６）のｅｓｄで－０．０９として報告される。
Ｃ１＿Ｆ１＿Ｆ２セグメントで７８：２２の比として占有部位障害（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を同定し、それに応じて処理した。
最終的なＲ指数は５．８％であった。最終的な示差フーリエは、不明または見当外れの電子密度がないことを明らかにした。
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｙにまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｚ～ＢＢに列挙する。
使用されたソフトウェアおよび参照文献のリストは、実施例１３、固体形態１の単結晶Ｘ線構造の決定において見出され得る。
Figure 0007126628000147
Figure 0007126628000148
Figure 0007126628000149
Figure 0007126628000150
Figure 0007126628000151
Figure 0007126628000152
Figure 0007126628000153
Figure 0007126628000154
Figure 0007126628000155
Figure 0007126628000156
前記の方法による（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ４２）の調製例に加えて、前記化合物を、すぐ下に示される反応スキームに図示されるとおりに調製することもできる。ステップ１では、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートヒドロクロリドを始めに、テトラヒドロフランおよび水の混合物中のトリエチルアミンで処理して塩酸塩を中和し、続いて、テトラヒドロフランおよび水の混合物中の水酸化ナトリウムを用いてメチルエステルを加水分解して、ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートを得る。
ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートの調製例
Figure 0007126628000157
 適切な容器に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）、トリエチルアミン（７．６２ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）およびメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートヒドロクロリド（７．５９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で少なくとも３０分間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離した。別の溶液に、２８ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム水溶液（４．１９ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７１ｍＬ）を撹拌しながら４０℃で添加した。分離からのテトラヒドロフラン中のメチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートの溶液を含有する有機層のうちの２５％を添加し、その溶液に、ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（０．１１８２ｇ、０．７３３６ｍｍｏｌ（類似の手順で先に調製）を播種する。混合物を４０℃で少なくとも１５分間保持し、有機層の残りの７５％をゆっくり添加した。混合物を撹拌しながら４０℃で１６時間保持し、次いで、ゆっくり２０℃に冷却し、少なくとも４時間保持した。得られた固体ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートを濾過により単離し、テトラヒドロフラン（４３ｍＬ）および水（２．２５ｍＬ）からなる溶液で洗浄した。固体物質を７０℃で真空下で乾燥して、ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート６．１３ｇ（９３．８％）を結晶性固体として得た。ＰＸＲＤを前記のとおりの方法に従って決定した。
結晶性ナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートの選択されたＰＸＲＤピーク
Figure 0007126628000158
 （Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタン酸（Ｃ９１）の選択されたＰＸＲＤピーク
Figure 0007126628000159
 （Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタン酸（Ｃ９１）での結晶データおよび構造精密化。
Figure 0007126628000160
Figure 0007126628000161
次いで、ステップ２では、得られたナトリウム（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラートを塩化トシルおよびジメチルアミノピリジンの存在下で、テトラヒドロフラン中で、（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）ブタン酸とカップリングする。テトラヒドロフランを除去し、酢酸イソプロピルに置き換え、続いて、ブライン中のＨＣｌで処理し、続いて、水およびヘプタンで後処理して、Ｃ４２を得る。
Figure 0007126628000162
結晶性Ｃ４２をＰＸＲＤにより特徴づけ、乾燥時間の延長またはさらなる高温から得られた追加の型を同定した。
Ｃ４２－乾燥時間の延長またはさらなる高温から得られた結晶形で選択されたＰＸＲＤピーク
Figure 0007126628000163
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染からの抗ウイルス活性
終点として細胞内ＡＴＰを測定するためにルシフェラーゼを利用するアッセイ形式を用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス誘導細胞死または細胞変性効果を予防する化合物の能力を細胞生存率により評価することができる。簡単に述べると、ｈＡＣＥ２発現について富化されたＶｅｒｏＥ６細胞に、ＢＳＬ－３実験室において０．００２の感染多重度でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＵＳＡ＿ＷＡ１／２０２０）をバッチ接種した（ｂａｔｃｈｅｄ ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ）。次いで、ウイルス接種された細胞をアッセイレディ化合物プレートに４，０００細胞／ウェルの密度で添加した。未処理感染対照条件でウイルス誘導細胞変性効果が９５％である時間である３日間のインキュベーションの後に、ＡＴＰレベルを定量化するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者プロトコルに従って使用して、細胞生存率を評価した。平行する非感染細胞において化合物の細胞傷害性を評価した。試験化合物を単独で、または２μＭの濃度のＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害薬ＣＰ－１００３５６の存在下で試験した。ＣＰ－１００３５６が含まれるのは、高レベルのＰ糖タンパク質の発現を有するＶｅｒｏＥ６細胞から試験化合物が流出しているかどうかを評価するためである。試験化合物の各濃度での効果パーセントを、各アッセイプレートでのウイルス不含対照ウェルおよびウイルス含有対照ウェルでの値に基づき算出した。５０％応答（ＥＣ５０）値に必要とされる濃度は、これらのデータから４パラメーターロジスティックモデルを使用して決定した。＞３の場合には、ＥＣ５０曲線を３のＨｉｌｌ傾斜にフィットさせ、最高用量は効果≧５０％を達成した。細胞傷害性が効果３０％超で検出された場合には、対応する濃度データをＥＣ５０決定から削除した。
細胞傷害性プレートでは、試験化合物の各濃度での効果パーセントを、各アッセイプレートにおける細胞のみの対照ウェルおよびハイアミン含有対照ウェルでの値に基づき算出した。ＣＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデルを使用して算出した。次いで、ＴＩを、ＣＣ５０値をＥＣ５０値で割ることにより算出した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣプロテアーゼＦＲＥＴアッセイおよび分析
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼ、３ＣＬｐｒｏのタンパク質分解活性を、連続蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイを使用してモニターした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏアッセイは、コンセンサスペプチドでモデリングされた次の配列：Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱ－ＳＧＦＲＫＭＥ－Ｅｄａｎｓを有する合成蛍光原基質ペプチドを切断する全長ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの活性を測定するものである（Ｖ．Ｇｒｕｍ－Ｔｏｋａｒｓら、Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ３Ｃ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＳＡＲＳ－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３３ （２００８）６３～７３）。切断されたＥｄａｎｓペプチドの蛍光（励起３４０ｎｍ／発光４９０ｎｍ）を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光強度プロトコルを使用して測定する。蛍光シグナルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの強力な阻害薬であるＰＦ－８３５２３１の存在下では減少する。アッセイ反応緩衝液は、２０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．３）、１００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２５μＭペプチド基質を含有した。酵素反応を１５ｎＭ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの添加で開始し、６０分間、２３℃で進めた。阻害パーセントまたは活性を、化合物を含有しない（阻害０％／活性１００％）および対照化合物を含有する（阻害１００％／活性０％）対照ウェルに基づき算出した。ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットモデルを使用してＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して生成した。ＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して、１５ｎＭに固定された酵素濃度パラメーター、１４μＭに固定されたＫｍパラメーターおよび２５μＭに固定された基質濃度パラメーターと共に、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼのタンパク質分解活性を、連続蛍光共鳴エネルギー転移アッセイを使用して測定する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏＦＲＥＴアッセイは、ＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱおよびＳＧＦＲＫＭＫ（ＤＡＢＣＹＬ）－ＯＨへのＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＫ－（ＤＡＢＣＹＬ）－ＯＨのプロテアーゼ触媒切断を測定するものである。ＴＥＣＡＮ ＳＡＦＩＲＥ蛍光プレートリーダーを使用して１０分間にわたって、切断されたＴＡＭＲＡ（励起５５８ｎｍ／発光５８１ｎｍ）ペプチドの蛍光を測定した。典型的な反応溶液は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、４．０μＭ ＦＲＥＴ基質、４％ＤＭＳＯおよび０．００５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有した。アッセイを、２５ｎＭ ＳＡＲＳ ３ＣＬｐｒｏ（ＳＡＲＳコロナウイルス完全ゲノム配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＡＹ２７８７４１）のＵｒｂａｎｉ株のヌクレオチド配列９９８５～１０９０２）の添加で開始した。阻害パーセントを０．００１ｍＭレベルの阻害薬で２連で決定した。データは、非線形回帰分析プログラムＫａｌｉｄａｇｒａｐｈを用いて、式：
ＦＵ＝ｏｆｆｓｅｔ＋（ｌｉｍｉｔ）（１－ｅ－（ｋｏｂｓ）ｔ）
［式中、ｏｆｆｓｅｔは、非切断ペプチド基質の蛍光シグナルに等しく、ｌｉｍｉｔは、完全に切断されたペプチド基質の蛍光に等しい］を使用して解析した。ｋｏｂｓは、この反応での一次速度定数であり、いずれの阻害薬も存在しなければ、基質の利用を表す。不可逆的阻害薬を含有する酵素開始反応で、算出限界が理論最大限界の２０％未満であれば、算出されるｋｏｂｓは、コロナウイルス３Ｃプロテアーゼの不活性化の速度を表す。ｋｏｂｓ対［Ｉ］のプロットの勾配（ｋｏｂｓ／Ｉ）は、酵素についての阻害薬の結合活性の尺度である。非常に急速な不可逆的阻害薬では、ｋｏｂｓ／Ｉは、勾配ではなく１または２つのみの［Ｉ］での観察から算出される。
Figure 0007126628000164
Figure 0007126628000165
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Figure 0007126628000170
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Figure 0007126628000173
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Figure 0007126628000175
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Figure 0007126628000179
Figure 0007126628000180
Figure 0007126628000181
Figure 0007126628000182
ヒトにおける（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（実施例１３の化合物）の予測薬物動態パラメーター
サンドイッチ培養条件下でのヒト肝臓ミクロソームからのＣＬｉｎｔおよびヒト肝細胞からのＣＬｂｉｌｅを組み込むｉｎ－ｖｉｔｒｏデータの生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデリングに基づき、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドの予測ヒト血漿ＣＬおよびＶｓｓは、それぞれ５．９ｍＬ／分／ｋｇおよび０．９７Ｌ／ｋｇであり、１．９時間の有効半減期、ｔ１／２をもたらす。０．１６μＭの標的Ｃｅｆｆ（非結合血漿中濃度）は、Ｐ－ｇｐ阻害薬の存在下でＶｅｒｏＥ６細胞を用いる（０．１５６μＭのＥＣ９０値）か、または分化正常ヒト気管支上皮（ｄＮＨＢＥ）細胞アッセイ（０．１４９μＭのＥＣ９０値）における（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドのｉｎ ｖｉｔｒｏ研究から得られた抗ウイルス阻害データに基づき定義した。１日３回（ＴＩＤ）経口投与される（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド３８０ｍｇの用量が、Ｃｍｉｎで０．１６μＭの有効な非結合濃度をカバーすると予想される。
本明細書において前記した特許および刊行物はすべて、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。本発明を様々な好ましい実施形態および具体的な実施例に関して記載してきたが、本発明は、前述の詳細な説明に制限されることはなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物により定義されると理解されるべきである。

Claims (33)

  1. 式：
    Figure 0007126628000183
    Figure 0007126628000184
     ［式中、Ｒ４は、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、および１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－からなる群から選択される］
    からなる群から選択されるいずれか１つの式で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ４が、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ－およびＣＦ３ＣＨ２ＮＨ－からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物、または前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ４が、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－またはＣＦ３Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－である、請求項２に記載の化合物、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  4. 構造
    Figure 0007126628000185
     を有する化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  5. （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド。
  6. 請求項５に記載の化合物の結晶。
  7. －７３．３±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークならびに３１．０±０．１ｐｐｍ、２７．９±０．１ｐｐｍおよび１７８．９±０．２ｐｐｍに化学シフトを有する１３Ｃピークにより特徴づけられる、請求項６に記載の結晶。
  8. －７３．６±０．１ｐｐｍに化学シフトを有する１９Ｆピークならびに２６．９±０．１ｐｐｍ、２１．６±０．１ｐｐｍおよび４１．５±０．１ｐｐｍの１３Ｃピークからなる群から選択される１つまたは複数のピークにより特徴づけられる、請求項６に記載の結晶。
  9. 請求項５に記載の化合物の非晶体。
  10. （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶媒和物。
  11. 請求項１０に記載の化合物の結晶。
  12. 構造
    Figure 0007126628000186
     を有する化合物Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド、またはその溶媒和物もしくは水和物。
  13. Ｎ－（メトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル｝－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－プロリンアミド。
  14. 請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物、前記化合物、溶媒和物もしくは水和物の薬学的に許容できる塩、または結晶もしくは非晶体、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  15. 請求項４または１２に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  16. 患者においてコロナウイルス感染を処置するために用いられる、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. リトナビルと組み合わせて用いられる、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物およびリトナビルが前記患者に経口投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. １日あたり請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物、結晶または非晶体約１０ｍｇ～約１５００ｍｇおよび１日あたりリトナビル約１０ｍｇ～約１０００ｍｇが投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物、結晶または非晶体約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇまたは７５０ｍｇが前記患者に１日２回、経口投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. リトナビルが前記患者に１日２回、経口で同時投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 請求項５から１１のいずれか一項に記載の化合物、結晶または非晶体約３００ｍｇおよびリトナビル約１００ｍｇが前記患者に１日２回、同時投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 患者においてコロナウイルス感染を処置するために用いられる、治療有効量の請求項１２または１３に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  25. 前記コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. １日あたり請求項１２または１３に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物１０ｍｇ～１５００ｍｇが投与される、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
  27. 請求項１２または１３に記載の化合物またはその溶媒和物もしくは水和物２００ｍｇが１日２回、経口投与される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 請求項５に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  29. 患者においてコロナウイルス感染を処置するために用いられる、治療有効量の請求項５に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  30. 前記コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 請求項１３に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  32. 患者においてコロナウイルス感染を処置するために用いられる、治療有効量の請求項１３に記載の化合物、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
  33. 前記コロナウイルス感染がＣＯＶＩＤ－１９である、請求項３２に記載の医薬組成物。
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