CN114213275B - 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法，两种用于合成帕罗韦德(PF‑07321332)的中间产物，结构分别为

Description

用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法
技术领域
本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法。
背景技术
据美国食品和药物管理局(FDA)当地时间12月22日消息，辉瑞公司的口服新冠药“Paxlovid”当天成为了美国首个获批的口服抗新冠病毒药物。报道称，“Paxlovid”用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高危患者。Paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg利托那韦组成，Paxlovid将住院或死亡风险降低89％(症状出现后3天内启动治疗)和88％(症状出现后5天内启动治疗)。Paxlovid活性药物成分中，nirmatrelvir是一种源于辉瑞实验室的新型主蛋白酶(Mpro，也被称为3CL蛋白酶)抑制剂，专门设计用于阻断SARS-CoV-2Mpro的活性，这种酶是冠状病毒复制所需要的。低剂量利托那韦有助于减缓nirmatrelvir的代谢或分解，使其在较高浓度下在体内保持较长时间的活性，以帮助对抗病毒。
现有的帕罗韦德(PF-07321332)的合成方法，使用大量缩合剂存在不同程度的消旋风险，甚至引入多种代谢杂质，后处理相对复杂。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，设计出合成路线中关键的中间体化合物，简化合成路线，降低消旋风险，简化反应后处理步骤。
为了实现上述目的，设计一种用于合成帕罗韦德(PF-07321332)的化合物，所述化合物的分子结构为
一种上述用于合成帕罗韦德的化合物的制备方法，所述化合物制备路线如下：
一种用于合成帕罗韦德中间产物的制备方法，所述中间产物由上述的化合物合成，由化合物与SM-1反应后制得第二化合物，第二化合物再通过与二氯亚砜反应制备中间产物，制备路线如下：
第一步，
第二步，
一种由上述方法直接制得的中间产物，所述中间产物分子结构如下：
一种应用上述中间产物合成帕罗韦德的方法，合成方法具体如下：
与现有技术相比，本发明的优点如下：将羧酸直接做成酰氯，做出关键的中间体,降低消旋风险，简化后处理操作，提高收率。
具体实施方式
以下结合实施例对于本发明做进一步说明，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明的保护范围。
步骤1
反应方程式：
原料使用一览表：
实验操作：
反应釜中，氮气保护下加入化合物1(1.00kg,4.4mol)，二氯甲烷(DCM，10.0L)。反应液降温至-5-0℃，缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2,1.00kg,8.8mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕后，将体系温度调至20-25℃，搅拌4-5h。通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进度。
待反应完全后，将反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得到的黄色油状物化合物1.05kg，直接用于下一步。
步骤2
反应方程式：
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物2 245.63 1.05 4.27 1.05
SM-1 191.66 0.78 4.07 1.0
DIPEA 129.24 1.58 12.21 3.0
DCM \ 15.6L \ 20vol
实验操作：
将SM-1(0.78kg,4.07mol)溶于二氯甲烷(DCM,15.6L)中，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,1.58kg,12.21mol)。反应液降温至0℃，化合物2(第二化合物，1.05kg,4.27mol)溶于DCM(2.1L)中，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温度低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(14L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物3(1.29kg，两步yield：80％)。
步骤3
反应方程式：
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物3 364.36 1.19 3.26 1.0
SOCl2 118.97 0.78 6.52 2.0
DCM \ 10.0L \ 10Vol
实验操作：
反应釜中，氮气保护下加入化合物3(第三化合物，1.19kg,3.26mol)，DCM(10.0L)。反应液降温至-5-0℃，滴加SOCl2(0.78kg,6.52mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕，将体系温度调至20-25℃，搅拌4-5h，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
反应完毕后，反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得黄色油状物化合物1.25kg，直接用于下一步。
步骤4
反应方程式：
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物4 382.13 1.25 3.27 1.00
SM-2 207.66 0.72 3.43 1.05
DIPEA 129.24 1.27 9.81 3.00
DCM \ 25L \ 20vol
实验操作：
将SM-2(0.72kg,3.43mol)溶于DCM(25L)中，氮气保护下加入DIPEA(1.27kg,9.81mol)。调节反应体系温度降至0℃，化合物4(1.25kg,3.27mol)溶于DCM(2.5L)，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(12L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物5(1.46kg，两步yield：86％)。
步骤5
反应方程式
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物5 517.54 1.45 2.8 1.00
TFAA 210.03 1.76 8.4 3.0
Et3N 101.19 1.70 16.8 6.00
DCM \ 29L \ 20vol
实验操作：
将化合物(51.45kg,2.8mol)溶于DCM(29L)中，氮气保护，加入三乙胺(Et3N,1.70kg,16.8mol)。反应液降温至-10-0℃，三氟醋酸酐(TFAA,1.76kg,8.4mol)缓慢滴入反应液中，控制反应体系内温低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N氯化铵溶液(12L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物6(1.18kg，yield：84％)。
通过设计出关键的中间产物化合物2，化合物4，可以简化整个合成步骤；通过二氯亚砜将羧基变成酰氯，可以降低消旋风险，简化后处理操作，提高产率。

Claims (5)

1.一种帕罗韦德的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线具体如下：
第一步，
第二步，
第三步，
第四步，
2.一种化合物，其特征在于，所述化合物用于如权利要求1所述的帕罗韦德的合成方法，所述化合物的分子结构为
3.一种如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物制备路线如下：
4.一种中间产物，其特征在于，所述中间产物为如权利要求1所述的帕罗韦德的合成方法中的中间产物4，所述中间产物4的分子结构如下：
5.一种如权利要求4所述的中间产物的制备方法，其特征在于，所述的中间产物由权利要求2所述的化合物合成，由化合物与SM-1反应后制得第二化合物，第二化合物再通过与二氯亚砜反应制备所述中间产物，制备路线如下：
第一步，
第二步，
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213275B (zh) * 2021-12-31 2023-08-04 戊言医药科技（上海）有限公司 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法
WO2023200364A1 (ru) * 2022-04-15 2023-10-19 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Способы получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
CN114989045B (zh) * 2022-06-14 2023-09-08 斯坦德药典标准物质研发(湖北)有限公司 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法
WO2024003737A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Pfizer Inc. Process and intermediates useful for preparing nirmatrelvir

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021226546A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031543A (zh) * 2021-12-21 2022-02-11 上海朴颐化学科技有限公司 一种帕罗韦德中间体的制备方法
CN114591299A (zh) * 2021-12-24 2022-06-07 雅本化学股份有限公司 一种帕罗韦德中间体及其制备和应用
CN114213275B (zh) * 2021-12-31 2023-08-04 戊言医药科技（上海）有限公司 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021226546A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease in complex with protease inhibitor PF-07321332;Yao Zhao等;《Protein Cell》;20211022;第13卷(第9期);supplemental information第4页 *

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