CN114213275A - 用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法，两种用于合成帕罗韦德(PF‑07321332)的中间产物，结构分别为

Description

用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法
技术领域
本发明涉及抗病毒药物的制备，具体涉及用于合成帕罗韦德的中间产物及制备方法。
背景技术
据美国食品和药物管理局(FDA)当地时间12月22日消息，辉瑞公司的口服新冠药“Paxlovid”当天成为了美国首个获批的口服抗新冠病毒药物。报道称，“Paxlovid”用于治疗轻中度新冠肺炎，适用人群为12岁以上、体重40公斤以上的高危患者。Paxlovid是一种复方制剂，由300mg(2片150mg)nirmatrelvir和一片100mg利托那韦组成，Paxlovid将住院或死亡风险降低89％(症状出现后3天内启动治疗)和88％(症状出现后5天内启动治疗)。Paxlovid活性药物成分中，nirmatrelvir是一种源于辉瑞实验室的新型主蛋白酶(Mpro，也被称为3CL蛋白酶)抑制剂，专门设计用于阻断SARS-CoV-2Mpro的活性，这种酶是冠状病毒复制所需要的。低剂量利托那韦有助于减缓nirmatrelvir的代谢或分解，使其在较高浓度下在体内保持较长时间的活性，以帮助对抗病毒。
现有的帕罗韦德(PF-07321332)的合成方法，使用大量缩合剂存在不同程度的消旋风险，甚至引入多种代谢杂质，后处理相对复杂。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，设计出合成路线中关键的中间体化合物，简化合成路线，降低消旋风险，简化反应后处理步骤。
为了实现上述目的，设计一种用于合成帕罗韦德(PF-07321332)的化合物，所述化合物的分子结构为
Figure BDA0003448684890000021
一种上述用于合成帕罗韦德的化合物的制备方法，所述化合物制备路线如下：
Figure BDA0003448684890000022
一种用于合成帕罗韦德中间产物的制备方法，所述中间产物由上述的化合物合成，由化合物与SM-1反应后制得第二化合物，第二化合物再通过与二氯亚砜反应制备中间产物，制备路线如下：
第一步，
Figure BDA0003448684890000023
第二步，
Figure BDA0003448684890000024
一种由上述方法直接制得的中间产物，所述中间产物分子结构如下：
Figure BDA0003448684890000031
一种应用上述中间产物合成帕罗韦德的方法，合成方法具体如下：
Figure BDA0003448684890000032
与现有技术相比，本发明的优点如下：将羧酸直接做成酰氯，做出关键的中间体,降低消旋风险，简化后处理操作，提高收率。
具体实施方式
以下结合实施例对于本发明做进一步说明，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明的保护范围。
步骤1
反应方程式：
Figure BDA0003448684890000033
原料使用一览表：
Figure BDA0003448684890000034
Figure BDA0003448684890000041
实验操作：
反应釜中，氮气保护下加入化合物1(1.00kg,4.4mol)，二氯甲烷(DCM，10.0L)。反应液降温至-5-0℃，缓慢滴加二氯亚砜(SOCl2,1.00kg,8.8mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕后，将体系温度调至20-25℃，搅拌4-5h。通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进度。
待反应完全后，将反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得到的黄色油状物化合物1.05kg，直接用于下一步。
步骤2
反应方程式：
Figure BDA0003448684890000042
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物2 245.63 1.05 4.27 1.05
SM-1 191.66 0.78 4.07 1.0
DIPEA 129.24 1.58 12.21 3.0
DCM \ 15.6L \ 20vol
实验操作：
将SM-1(0.78kg,4.07mol)溶于二氯甲烷(DCM,15.6L)中，氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,1.58kg,12.21mol)。反应液降温至0℃，化合物2(第二化合物，1.05kg,4.27mol)溶于DCM(2.1L)中，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温度低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(14L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物3(1.29kg，两步yield：80％)。
步骤3
反应方程式：
Figure BDA0003448684890000051
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物3 364.36 1.19 3.26 1.0
SOCl2 118.97 0.78 6.52 2.0
DCM \ 10.0L \ 10Vol
实验操作：
反应釜中，氮气保护下加入化合物3(第三化合物，1.19kg,3.26mol)，DCM(10.0L)。反应液降温至-5-0℃，滴加SOCl2(0.78kg,6.52mol)，控制反应体系内温度低于10℃。滴加完毕，将体系温度调至20-25℃，搅拌4-5h，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
反应完毕后，反应液减压蒸干至无液体滴出。蒸干得黄色油状物化合物1.25kg，直接用于下一步。
步骤4
反应方程式：
Figure BDA0003448684890000061
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物4 382.13 1.25 3.27 1.00
SM-2 207.66 0.72 3.43 1.05
DIPEA 129.24 1.27 9.81 3.00
DCM \ 25L \ 20vol
实验操作：
将SM-2(0.72kg,3.43mol)溶于DCM(25L)中，氮气保护下加入DIPEA(1.27kg,9.81mol)。调节反应体系温度降至0℃，化合物4(1.25kg,3.27mol)溶于DCM(2.5L)，缓慢滴入反应液，控制反应体系内温低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N盐酸溶液(12L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物5(1.46kg，两步yield：86％)。
步骤5
反应方程式
Figure BDA0003448684890000071
原料使用一览表：
Materials MW(g/mol) Weight(kg) Moles(mol) Eq.
化合物5 517.54 1.45 2.8 1.00
TFAA 210.03 1.76 8.4 3.0
Et3N 101.19 1.70 16.8 6.00
DCM \ 29L \ 20vol
实验操作：
将化合物(51.45kg,2.8mol)溶于DCM(29L)中，氮气保护，加入三乙胺(Et3N,1.70kg,16.8mol)。反应液降温至-10-0℃，三氟醋酸酐(TFAA,1.76kg,8.4mol)缓慢滴入反应液中，控制反应体系内温低于5℃。滴加完毕后于0℃下搅拌30min，通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进程。
待反应完全后，将反应液倒入1N氯化铵溶液(12L)中，搅拌均匀，静置待反应液分层，分离出有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤后，加入无水硫酸钠干燥，分离出有机相，蒸干。
用乙酸乙酯，正庚烷搅拌结晶得白色固体化合物6(1.18kg，yield：84％)。
通过设计出关键的中间产物化合物2，化合物4，可以简化整个合成步骤；通过二氯亚砜将羧基变成酰氯，可以降低消旋风险，简化后处理操作，提高产率。

Claims (5)

1.一种用于合成帕罗韦德的化合物，其特征在于，所述化合物的分子结构为
Figure FDA0003448684880000011
2.一种如权利要求1所述用于合成帕罗韦德的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物制备路线如下：
Figure FDA0003448684880000012
3.一种用于合成帕罗韦德中间产物的制备方法，其特征在于，所述的中间产物由权利要求1所述的化合物合成，由化合物与SM-1反应后制得第二化合物，第二化合物再通过与二氯亚砜反应制备中间产物，制备路线如下：
第一步，
Figure FDA0003448684880000013
第二步，
Figure FDA0003448684880000014
4.一种由权利要求3所述方法直接制得的中间产物，其特征在于，所述中间产物分子结构如下：
Figure FDA0003448684880000021
5.一种应用权利要求3或4所述中间产物合成帕罗韦德的方法，其特征在于，
合成方法具体如下：
Figure FDA0003448684880000022
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