JP4016081B2 - ベンゼン環に置換基があるｏ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩及びその製造方法 - Google Patents
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Description
発明の背景
発明の分野
本発明は新規のフェニルアルキルアミノカルバメート化合物とその薬剤学的に有用な塩に関するもので、より詳しくは中枢神経系治療剤、特に抗憂鬱剤及び抗不安剤として有用なベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩に関するものである。又、本発明はこれを製造する方法に関するものである。
従来技術の記述
中枢神経系（以下「ＣＮＳ」と称する）治療剤に有用な重要な治療薬の一つはフェニルエチルアミン誘導体類である。これらの化合物は主に肥満、睡眠発作、最小脳機能障害及び軽憂鬱症の治療に使用されてきた。
カルバメート類は中枢神経系疾患の治療に有効に使用されてきた。例えば、２−メチル−２−プロピル−１，３−プロパンジオールジカルバメートがJ. Am. Chem. Soc. 73, 5779（1951）に報告され、その薬理学的性能はJ. Phamacol. Exp. Ther., 104, 229（1952）で確認されている。
米国特許第２，８８４，４４４号は２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカルバメートを開示し、米国特許第２，９３７，１１９号はイソプロピルメプロバメートを開示する。これらのカルバメートは、ＣＮＳ疾患用の非常に有効な治療薬、特に癲癇治療剤及び筋肉弛緩剤であることが見出されている。ＣＮＳ疾患用のカルバメート治療薬の開発研究が活発に行われている。
最近の新薬開発はアミノ酸とその誘導体に基づく傾向があるが、これは生体内で見つかる化合物がアミノ酸又はその誘導体である場合が多いためである。さらに、殆どの場合、薬効の発現が酵素又はレセプターの調節メカニズムを誘発させる酵素又はレセプターとの結合後に現れるためである。
発明の要約
本発明者らは、中枢神経系疾患に有用な新薬開発研究を強力に推し進めた結果、ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩が、中枢神経系疾患の治療、例えば憂鬱症又は不安症の治療又は予防に有用であることを見出した。
従って、本発明の目的はベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩を提供することにある。
又、本発明の他の目的はベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩の製造方法を提供することにある。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様によれば、次の一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール及びその薬剤学的に有用な塩が提供される。
前記式中、Ｒは１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ等のハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数で、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒは同一であるか異なる。
本発明の別の態様によれば、憂鬱症又は不安症を含むＣＮＳ疾患の治療及び予防に有用である、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩は、下記の工程により合成される：
ベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを１，１′−カルボニルジイミダゾールで反応させた後、精製することなしにアンモニアで処理してベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを合成する工程；
ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを塩酸水溶液で脱保護して一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを製造する工程；及び
ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールをさらに精製することなしに溶液下で無水酸で処理してその薬剤学的に有用な塩を製造する工程。
又、本発明の他の態様によれば、憂鬱症又は不安症を含むＣＮＳ疾患の治療及び予防に有用である、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩を以下の工程により製造できる：
ベンゼン環に置換基があるＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させた後、溶液下で精製することなくアンモニアで処理してベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを製造する工程；
触媒の存在下で水素化反応によりＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールから脱保護して前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを製造する工程；及び
さらに精製することなしにベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを溶液内で無水酸で処理してその薬剤学的に有用な塩を製造する工程。
前記一般式（Ｉ）の新規の化合物を製造する第１方法を以下に詳細に説明する。
下記一般式（II）で示される、ベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
（ここで、Ｒ′は１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ等のハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒ′は同一であるか異なる。）を１，１′−カルボニルジイミダゾールとエテール溶液又はハロゲン化炭化水素溶液又はこれらの混合溶液下で反応させた後、アンモニアガスで処理して下記一般式（III）で示される、ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを製造する。
（ここで、Ｒ′とｘはそれぞれ前記と同様である。）
次いで、この中間体を塩酸水溶液で脱保護する。脱保護の結果、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールが得られる。
（ここで、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様である。）
さらに精製することなしに式（Ｉ）の化合物を溶液下で無水酸で処理することにより、薬剤学的に許容可能な塩に変換できる。
この操作は次の反応スキームＩに要約できる。
前記反応スキームＩで、ＨＸは塩基性窒素原字と薬剤学的に有用な塩を形成し得る酸を意味する。
前記反応スキームＩに記載の反応条件の詳細は以下のとおりである。
第１の工程において、出発物質（II）の濃度は０．００５〜３モルであり、１，１′−カルボニルジイミダゾールは１．０〜２．０当量である。この反応は−１０〜７０℃の温度範囲で行う。精製することなしに、得られる中間体をアンモニア１〜１０００当量で−３０〜３０℃の温度範囲で処理して前記一般式（III）の化合物を得る。このカルバモイル化には、溶媒としてはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はこれらの混合溶媒等が使用できる。
前記一般式（III）化合物０．００５〜３モルを−１０〜３０℃の温度で１〜１２Ｎの塩酸水溶液で処理した後、中和する。
前記一般式（Ｉ）の新規化合物を製造する第２方法を以下に詳細に説明する。
次の一般式（II′）で示されるベンゼン環に置換基を有するＮ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
（ここで、Ｒは１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ等のハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒは同一であるか異なる。）を１，１′−カルボニルジイミダゾールとエーテル溶液又はハロゲン化炭化水素溶液又はこれらの混合溶液下で反応させた後、アンモニアガスで処理して下記一般式（III′）で示される、ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを製造する。
（ここで、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様である。）
この中間体を触媒存在下で水素化反応により脱保護する。脱保護により、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールが得られる。
（ここで、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様である。）
さらに精製することなしに溶液中で無水酸で処理することにより、前記（Ｉ）化合物を薬学的に有用な塩に変換することができる。
この操作は次の反応スキームIIに要約される。
前記反応スキームIIで、ＨＸは塩基性窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成し得る酸を意味する。
前記反応スキームIIに記載の反応条件の詳細は以下のとおりである。
第１の工程において、出発物質（II′）の濃度は０．００５〜３モルであり、１，１′−カルボニルジイミダゾールは１．０〜２．０当量の範囲である。この反応は−１０〜７０℃の温度範囲で行われる。得られる中間体は、精製することなしにアンモニア１〜１０００当量で−３０〜３０℃の温度範囲で処理して前記一般式（III′）の化合物を得る。このカルバモイル化のために、溶媒としてはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はこれらの混合溶媒等が使用できる。
前記一般式（III′）化合物０．００５〜３モルを−１０〜１５０℃の温度で１〜１００atmの水素圧力下で水素化反応により脱保護する。化合物（III′）から化合物（Ｉ）への水素化反応はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、水、エチルアセテート等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン又はキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又は前記溶媒の混合物を使用する。前記水素化反応は、パラジウム、白金、白金の酸化物、ロジウム又はイリジウムのような触媒の存在下で行われる。
前記化合物（Ｉ）から化合物（IV）の製造時に使用される無水酸（ＨＸ）の具体例には、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸又はヒドロキシエタンスルホン酸等がある。その外の有用な酸としては次の資料を参照することができる（‘Pharmaceutical Salts’J. Pharm. Sci., 1977, 66（1）,1〜19）。この調製は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、エチルアセテート等のエステル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、又は前記溶媒の混合物のような反応溶媒により例示される反応媒体中で実施できる。化合物（Ｉ）の使用量は０．００５〜３モルである。
又、前記一般式（Ｉ）化合物の代表的な例は以下の構造式で示される。
種々のＣＮＳ疾患の治療剤、特に抗憂鬱剤、抗不安剤、抗癲癇剤、脳卒治療剤、痴呆治療剤及びパーキンソン病の治療剤としての使用において、本発明の化合物は、単独で、又は薬剤として使用し得る担体と共に使用でき、患者に毎日約０．７〜７，０００ｍｇを投与する。これは体重が約７０Ｋｇである正常的な成人の場合に０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇを毎日投与することに相当する。しかし、各投与量は、患者の要求や状況及び投与される薬の活性等に応じて変化させることができる。特定状況での最適量を決定することは当業者により適宜できる。
本発明による化合物を中枢神経系疾患、特に憂鬱症の治療に使用する場合、この化合物を経口投与することが好ましい。本発明の化合物は経口投与時にも吸収性に優れるので、一般的に非経口投与することは不要である。経口投与時、本発明の化合物は薬剤学で一般的に使用される担体とともに投与し得る。担体と本発明の化合物の比率は中枢神経系への薬効の発現に重要ではなく、カプセル又はタブレットに製造するかによってその組成を相当に変化し得る。タブレットに製造する場合、少なくとも薬理活性成分より多い薬剤学的担体の使用が好ましい。種々の可食薬剤学的担体又はそれらの混合担体を使用できる。適当な担体として、例えば、ラクトースの混合物、二塩化カルシウム燐酸及び澱粉等が挙げられる。その他の薬剤学的に許容される成分としては、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤等をさらに添加できる。
前記記述した化合物の外に、本発明の化合物の有効量を活性成分として包含する医薬組成物も本発明の範囲に包含される。又、本発明は活性成分として本発明の化合物の有効量を投与して中枢神経系疾患を治療する方法も包含する。
本発明のよりよい理解のため、以下、本発明を下記実施例に従ってより詳しく説明するが、本発明を下記例に限定するものではない。
実施例１：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの製造
磁気攪拌装置が備えられている２５０ｍＬフラスコでＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノール（０．０９６モル、２．１５ｇ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃で１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．０１０モル、１．６２ｇ）を添加した。反応混合物を常温で２時間攪拌させた後、０℃でアンモニアを３０分間注入した。次いで、反応温度を常温に上昇させた後、水を添加して反応を停止させた。ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより固体を得た。これをｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶液で再結晶してＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノール１．９３ｇを７５％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.45（s，9H），2.88（d，2H），4.09（s，2H），4.60〜4.83（br，2H），6.99〜7.32（m，4H）
実施例２：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法でＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノール２．９１ｇを８８％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.45（s，9H），2.68〜2.95（m，2H），4.02（s，2H），4.60〜4.90（br，2H），6.85〜7.29（m，4H）
実施例３：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法でＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノール２．６６ｇを７６％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.25（s，9H），2.60〜2.82（m，1H），2.85〜3.05（m，1H），3.80〜4.10（m，3H），6.52（s，1H），6.90（d，1H），7.45（d，2H），8.20（d，2H）
実施例４：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で合成してＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノール２．５５ｇを６８％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.38（s，9H），1.55（s，9H），2.70〜2.92（m，2H），3.68〜3.81（m，1H），3.98〜4.12（m，3H），4.68〜4.91（br，2H），7.01〜7.31（m，4H）
実施例５：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノールの製造
磁気攪拌装置が備えられている１００ｍＬフラスコでＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロアラニノール（０．００７モル、２．１２ｇ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃で１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．００７モル、１．１４ｇ）を添加した。この混合溶液を常温で２時間攪拌させた後、０℃でアンモニアを３０分間注入した。反応温度を常温に上昇させた後、水を添加して反応を停止させた。ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより固体を得た。これをｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶液で再結晶してＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール２．１８ｇを９１％の収率で得た。
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.49〜2.98（m，2H），3.69〜4.15（m，4H），4.80〜5.12（m，2H），6.35〜6.75（br，2H），6.80〜7.60（m，9H）
実施例６：Ｏ−カルバモイル−ｏ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
磁気攪拌装置が備えられている１００ｍＬフラスコで、前記実施例１で得たＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールを４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた後、６Ｎの塩酸水溶液２０ｍＬを添加した。反応混合物を常温で８時間攪拌させ、炭酸カリウムの飽和水溶液で反応溶液を中和した。その後、ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより多少黄色の液状が得られた。これを３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、０℃で無水塩酸を加えて白色の固体に所望生成物を沈殿させた。これに３０ｍＬの無水エーテルを加えて沈殿を極大化させて、濾過することにより１．２２ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
溶融点：１６０〜１６１℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.82〜3.18（m，2H），3.40〜3.70（br，1H），3.72〜4.18（m，2H），6.62（s，2H），7.08〜7.58（m，4H），8.45（br，3H）
実施例７：Ｏ−カルバモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
溶融点：１１１〜１１３℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.85〜3.20（m，2H），3.20〜3.60（br，1H），3.80〜4.20（m，2H），6.65（s，2H），6.98〜7.45（m，4H），8.45（br，3H）
実施例８：Ｏ−カルバモイル−ｐ−ニトロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
前記実施例３で製造されたＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：3.04（d-d，1H），3.22（d-d，2H），3.67（br，1H），3.94（d-d，1H），4.06（d-d，1H），6.63（s，2H），7.62（d，2H），8.24（d，2H），8.53（br，3H）
実施例９：Ｏ−カルバモイル−ｐ−ヒドロキシフェニルアラニノール塩酸塩の製造
前記実施例４で製造されたＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
溶融点：２１３〜２１４℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.58〜3.11（m，2H），3.50〜3.72（br，1H），3.78〜4.15（m，2H），6.65（s，2H），7.10（d，2H），8.35（br，3H），9.48（s，1H）
実施例１０：Ｏ−カルバモイル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
５００ｍＬのＰａｒｒ高圧反応器中で前記実施例５で得たＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール（０．００６モル、２．１８ｇ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解させた後、パラジウム（炭素粉末１０％、０．１０ｇ）を加えた。反応器を閉鎖し気体水素で反応器を満たした。常温で水素圧力５０ｐｓｉで７時間反応させた。反応終了を薄膜クロマトグラフィーで確認した。触媒を濾過して除去した。このように得た有機溶液を蒸留して１．０８ｇ（９９％）の多少黄色の生成物を液状で得た。この液体を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた後、０℃に冷却した。次いで、無水塩酸を加えて所望の白色固体を沈殿させた。これに３０ｍＬの無水エーテルを加えて沈殿を極大化させて、濾過することにより１．２４ｇ（８５％）の表題化合物を得た。
溶融点：１４４〜１４５℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.85〜3.15（m，2H），3.50〜３.72（br，1H），3.82〜4.15（m，2H），6.65（s，2H），7.08〜7.28（m，3H），7.30〜7.51（m，1H），8.38（br，3H）
以上、本発明を例示的に説明したが、ここで使用した用語は本発明を制限するものではなく説明のためのものであることを理解すべきである。
前記教示に基づいて本発明の多くの修正及び変形例が可能である。従って、本発明は添付する請求の範囲内で、前述したものとは異なる方式に実施できることが理解できる。
発明の分野
本発明は新規のフェニルアルキルアミノカルバメート化合物とその薬剤学的に有用な塩に関するもので、より詳しくは中枢神経系治療剤、特に抗憂鬱剤及び抗不安剤として有用なベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩に関するものである。又、本発明はこれを製造する方法に関するものである。
従来技術の記述
中枢神経系（以下「ＣＮＳ」と称する）治療剤に有用な重要な治療薬の一つはフェニルエチルアミン誘導体類である。これらの化合物は主に肥満、睡眠発作、最小脳機能障害及び軽憂鬱症の治療に使用されてきた。
カルバメート類は中枢神経系疾患の治療に有効に使用されてきた。例えば、２−メチル−２−プロピル−１，３−プロパンジオールジカルバメートがJ. Am. Chem. Soc. 73, 5779（1951）に報告され、その薬理学的性能はJ. Phamacol. Exp. Ther., 104, 229（1952）で確認されている。
米国特許第２，８８４，４４４号は２−フェニル−１，３−プロパンジオールジカルバメートを開示し、米国特許第２，９３７，１１９号はイソプロピルメプロバメートを開示する。これらのカルバメートは、ＣＮＳ疾患用の非常に有効な治療薬、特に癲癇治療剤及び筋肉弛緩剤であることが見出されている。ＣＮＳ疾患用のカルバメート治療薬の開発研究が活発に行われている。
最近の新薬開発はアミノ酸とその誘導体に基づく傾向があるが、これは生体内で見つかる化合物がアミノ酸又はその誘導体である場合が多いためである。さらに、殆どの場合、薬効の発現が酵素又はレセプターの調節メカニズムを誘発させる酵素又はレセプターとの結合後に現れるためである。
発明の要約
本発明者らは、中枢神経系疾患に有用な新薬開発研究を強力に推し進めた結果、ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩が、中枢神経系疾患の治療、例えば憂鬱症又は不安症の治療又は予防に有用であることを見出した。
従って、本発明の目的はベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩を提供することにある。
又、本発明の他の目的はベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物とその薬剤学的に有用な塩の製造方法を提供することにある。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様によれば、次の一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール及びその薬剤学的に有用な塩が提供される。
本発明の別の態様によれば、憂鬱症又は不安症を含むＣＮＳ疾患の治療及び予防に有用である、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩は、下記の工程により合成される：
ベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを１，１′−カルボニルジイミダゾールで反応させた後、精製することなしにアンモニアで処理してベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを合成する工程；
ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラニノールを塩酸水溶液で脱保護して一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを製造する工程；及び
ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールをさらに精製することなしに溶液下で無水酸で処理してその薬剤学的に有用な塩を製造する工程。
又、本発明の他の態様によれば、憂鬱症又は不安症を含むＣＮＳ疾患の治療及び予防に有用である、前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールとその薬剤学的に有用な塩を以下の工程により製造できる：
ベンゼン環に置換基があるＮ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させた後、溶液下で精製することなくアンモニアで処理してベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールを製造する工程；
触媒の存在下で水素化反応によりＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニノールから脱保護して前記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを製造する工程；及び
さらに精製することなしにベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを溶液内で無水酸で処理してその薬剤学的に有用な塩を製造する工程。
前記一般式（Ｉ）の新規の化合物を製造する第１方法を以下に詳細に説明する。
下記一般式（II）で示される、ベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
次いで、この中間体を塩酸水溶液で脱保護する。脱保護の結果、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールが得られる。
さらに精製することなしに式（Ｉ）の化合物を溶液下で無水酸で処理することにより、薬剤学的に許容可能な塩に変換できる。
この操作は次の反応スキームＩに要約できる。
前記反応スキームＩに記載の反応条件の詳細は以下のとおりである。
第１の工程において、出発物質（II）の濃度は０．００５〜３モルであり、１，１′−カルボニルジイミダゾールは１．０〜２．０当量である。この反応は−１０〜７０℃の温度範囲で行う。精製することなしに、得られる中間体をアンモニア１〜１０００当量で−３０〜３０℃の温度範囲で処理して前記一般式（III）の化合物を得る。このカルバモイル化には、溶媒としてはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はこれらの混合溶媒等が使用できる。
前記一般式（III）化合物０．００５〜３モルを−１０〜３０℃の温度で１〜１２Ｎの塩酸水溶液で処理した後、中和する。
前記一般式（Ｉ）の新規化合物を製造する第２方法を以下に詳細に説明する。
次の一般式（II′）で示されるベンゼン環に置換基を有するＮ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
この中間体を触媒存在下で水素化反応により脱保護する。脱保護により、下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールが得られる。
さらに精製することなしに溶液中で無水酸で処理することにより、前記（Ｉ）化合物を薬学的に有用な塩に変換することができる。
この操作は次の反応スキームIIに要約される。
前記反応スキームIIに記載の反応条件の詳細は以下のとおりである。
第１の工程において、出発物質（II′）の濃度は０．００５〜３モルであり、１，１′−カルボニルジイミダゾールは１．０〜２．０当量の範囲である。この反応は−１０〜７０℃の温度範囲で行われる。得られる中間体は、精製することなしにアンモニア１〜１０００当量で−３０〜３０℃の温度範囲で処理して前記一般式（III′）の化合物を得る。このカルバモイル化のために、溶媒としてはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はこれらの混合溶媒等が使用できる。
前記一般式（III′）化合物０．００５〜３モルを−１０〜１５０℃の温度で１〜１００atmの水素圧力下で水素化反応により脱保護する。化合物（III′）から化合物（Ｉ）への水素化反応はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、水、エチルアセテート等のエステル系溶媒、トルエン、ベンゼン又はキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又は前記溶媒の混合物を使用する。前記水素化反応は、パラジウム、白金、白金の酸化物、ロジウム又はイリジウムのような触媒の存在下で行われる。
前記化合物（Ｉ）から化合物（IV）の製造時に使用される無水酸（ＨＸ）の具体例には、塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸又はヒドロキシエタンスルホン酸等がある。その外の有用な酸としては次の資料を参照することができる（‘Pharmaceutical Salts’J. Pharm. Sci., 1977, 66（1）,1〜19）。この調製は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒、エチルアセテート等のエステル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、又は前記溶媒の混合物のような反応溶媒により例示される反応媒体中で実施できる。化合物（Ｉ）の使用量は０．００５〜３モルである。
又、前記一般式（Ｉ）化合物の代表的な例は以下の構造式で示される。
本発明による化合物を中枢神経系疾患、特に憂鬱症の治療に使用する場合、この化合物を経口投与することが好ましい。本発明の化合物は経口投与時にも吸収性に優れるので、一般的に非経口投与することは不要である。経口投与時、本発明の化合物は薬剤学で一般的に使用される担体とともに投与し得る。担体と本発明の化合物の比率は中枢神経系への薬効の発現に重要ではなく、カプセル又はタブレットに製造するかによってその組成を相当に変化し得る。タブレットに製造する場合、少なくとも薬理活性成分より多い薬剤学的担体の使用が好ましい。種々の可食薬剤学的担体又はそれらの混合担体を使用できる。適当な担体として、例えば、ラクトースの混合物、二塩化カルシウム燐酸及び澱粉等が挙げられる。その他の薬剤学的に許容される成分としては、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤等をさらに添加できる。
前記記述した化合物の外に、本発明の化合物の有効量を活性成分として包含する医薬組成物も本発明の範囲に包含される。又、本発明は活性成分として本発明の化合物の有効量を投与して中枢神経系疾患を治療する方法も包含する。
本発明のよりよい理解のため、以下、本発明を下記実施例に従ってより詳しく説明するが、本発明を下記例に限定するものではない。
実施例１：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの製造
磁気攪拌装置が備えられている２５０ｍＬフラスコでＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノール（０．０９６モル、２．１５ｇ）を２００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃で１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．０１０モル、１．６２ｇ）を添加した。反応混合物を常温で２時間攪拌させた後、０℃でアンモニアを３０分間注入した。次いで、反応温度を常温に上昇させた後、水を添加して反応を停止させた。ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより固体を得た。これをｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶液で再結晶してＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノール１．９３ｇを７５％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.45（s，9H），2.88（d，2H），4.09（s，2H），4.60〜4.83（br，2H），6.99〜7.32（m，4H）
実施例２：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法でＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノール２．９１ｇを８８％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.45（s，9H），2.68〜2.95（m，2H），4.02（s，2H），4.60〜4.90（br，2H），6.85〜7.29（m，4H）
実施例３：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法でＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノール２．６６ｇを７６％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.25（s，9H），2.60〜2.82（m，1H），2.85〜3.05（m，1H），3.80〜4.10（m，3H），6.52（s，1H），6.90（d，1H），7.45（d，2H），8.20（d，2H）
実施例４：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールの製造
出発物質としてＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールの代りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールを使用したことを除き前記実施例１と同様な方法で合成してＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノール２．５５ｇを６８％の収率で得た。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：1.38（s，9H），1.55（s，9H），2.70〜2.92（m，2H），3.68〜3.81（m，1H），3.98〜4.12（m，3H），4.68〜4.91（br，2H），7.01〜7.31（m，4H）
実施例５：Ｏ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノールの製造
磁気攪拌装置が備えられている１００ｍＬフラスコでＮ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロアラニノール（０．００７モル、２．１２ｇ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させ、０℃で１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．００７モル、１．１４ｇ）を添加した。この混合溶液を常温で２時間攪拌させた後、０℃でアンモニアを３０分間注入した。反応温度を常温に上昇させた後、水を添加して反応を停止させた。ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより固体を得た。これをｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混合溶液で再結晶してＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール２．１８ｇを９１％の収率で得た。
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.49〜2.98（m，2H），3.69〜4.15（m，4H），4.80〜5.12（m，2H），6.35〜6.75（br，2H），6.80〜7.60（m，9H）
実施例６：Ｏ−カルバモイル−ｏ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
磁気攪拌装置が備えられている１００ｍＬフラスコで、前記実施例１で得たＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｏ−フルオロフェニルアラニノールを４０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた後、６Ｎの塩酸水溶液２０ｍＬを添加した。反応混合物を常温で８時間攪拌させ、炭酸カリウムの飽和水溶液で反応溶液を中和した。その後、ジクロロメタンで有機層を３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を真空蒸留することにより多少黄色の液状が得られた。これを３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、０℃で無水塩酸を加えて白色の固体に所望生成物を沈殿させた。これに３０ｍＬの無水エーテルを加えて沈殿を極大化させて、濾過することにより１．２２ｇ（７３％）の表題化合物を得た。
溶融点：１６０〜１６１℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.82〜3.18（m，2H），3.40〜3.70（br，1H），3.72〜4.18（m，2H），6.62（s，2H），7.08〜7.58（m，4H），8.45（br，3H）
実施例７：Ｏ−カルバモイル−ｐ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
Ｏ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−フルオロフェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
溶融点：１１１〜１１３℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.85〜3.20（m，2H），3.20〜3.60（br，1H），3.80〜4.20（m，2H），6.65（s，2H），6.98〜7.45（m，4H），8.45（br，3H）
実施例８：Ｏ−カルバモイル−ｐ−ニトロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
前記実施例３で製造されたＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−ニトロフェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
1H-NMR（CDCl3，200MHz），ppm（δ）：3.04（d-d，1H），3.22（d-d，2H），3.67（br，1H），3.94（d-d，1H），4.06（d-d，1H），6.63（s，2H），7.62（d，2H），8.24（d，2H），8.53（br，3H）
実施例９：Ｏ−カルバモイル−ｐ−ヒドロキシフェニルアラニノール塩酸塩の製造
前記実施例４で製造されたＯ−カルバモイル−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ｐ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニルアラニノールを出発物質として使用したことを除き前記実施例６と同様な方法により表題化合物を製造した。
溶融点：２１３〜２１４℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.58〜3.11（m，2H），3.50〜3.72（br，1H），3.78〜4.15（m，2H），6.65（s，2H），7.10（d，2H），8.35（br，3H），9.48（s，1H）
実施例１０：Ｏ−カルバモイル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール塩酸塩の製造
５００ｍＬのＰａｒｒ高圧反応器中で前記実施例５で得たＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ｍ−フルオロフェニルアラニノール（０．００６モル、２．１８ｇ）を５０ｍＬの無水メタノールに溶解させた後、パラジウム（炭素粉末１０％、０．１０ｇ）を加えた。反応器を閉鎖し気体水素で反応器を満たした。常温で水素圧力５０ｐｓｉで７時間反応させた。反応終了を薄膜クロマトグラフィーで確認した。触媒を濾過して除去した。このように得た有機溶液を蒸留して１．０８ｇ（９９％）の多少黄色の生成物を液状で得た。この液体を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させた後、０℃に冷却した。次いで、無水塩酸を加えて所望の白色固体を沈殿させた。これに３０ｍＬの無水エーテルを加えて沈殿を極大化させて、濾過することにより１．２４ｇ（８５％）の表題化合物を得た。
溶融点：１４４〜１４５℃
1H-NMR（DMSO-d6，200MHz），ppm（δ）：2.85〜3.15（m，2H），3.50〜３.72（br，1H），3.82〜4.15（m，2H），6.65（s，2H），7.08〜7.28（m，3H），7.30〜7.51（m，1H），8.38（br，3H）
以上、本発明を例示的に説明したが、ここで使用した用語は本発明を制限するものではなく説明のためのものであることを理解すべきである。
前記教示に基づいて本発明の多くの修正及び変形例が可能である。従って、本発明は添付する請求の範囲内で、前述したものとは異なる方式に実施できることが理解できる。
Claims (22)
- 下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物及びその薬剤学的に有用な塩。
前記式で、Ｒは１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒは同一であるか異なる。 - ベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物が下記構造式を有する化合物を含む請求項１記載の化合物。
- 下記一般式（II）で示されるベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
（ここで、Ｒ′は１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒ′は同一であるか異なる。）を１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、精製することなしに溶液中でアンモニアで処理して下記一般式（III）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノールを製造する工程、及び
（ここで、Ｒ′とｘはそれぞれ前記と同様である。）
化合物（III）を溶液中で塩酸水溶液で処理して脱保護して一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを製造する工程、を含むベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物の製造方法。
（前記式で、Ｒは１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒは同一であるか異なる。） - 前記一般式（II）で示されるベンゼン環に置換基があるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノールの使用量が０．００５〜３モルであり、前記１，１′−カルボニルジイミダゾールの使用量が１．０〜２．０当量である請求項３記載の製造方法。
- 前記一般式（II）示される化合物と１，１′−カルボニルジイミダゾールの反応は−１０〜７０℃の温度で行われ、アンモニアは−３０〜３０℃の温度範囲で１〜１０００当量使用される請求項３又は４に記載の製造方法。
- 前記化合物（III）の製造に使用される溶液がジエチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択されるハロゲン化炭化水素並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記一般式（III）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−フェニルアラニノール使用量が、一般式（Ｉ）の化合物の合成時、０．００５〜３モルである請求項３〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記一般式（III）の窒素基の保護基であるｔ−ブチルオキシカルボニルの除去に使用される塩酸水溶液の濃度が１〜１２Ｎの範囲であり、脱保護が−１０〜３０℃の温度範囲で行われる請求項３〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記式（Ｉ）のベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを、さらに精製することなしに溶液内で、無水酸で処理して次の一般式（IV）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールの薬剤学的に有用な塩を製造する段階をさらに含む請求項３〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
（前記式で、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様であり、ＨＸは窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成するに適した酸である。） - 前記無水酸が塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸からなる群から選ばれる酸の無水酸である請求項９記載の製造方法。
- 前記処理工程に使用される溶液がテトラヒドロフラン、メタノール、エチルアセテート、ハロゲン化炭化水素系溶媒及び前記溶媒の混合物からなる群から選ばれる請求項９又は１０に記載の製造方法。
- 下記一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール
（ここで、Ｒは１〜８の炭素原子を有する低級アルキルであるか、Ｆ、Ｃｌ、及びＩからなる群から選択されるハロゲン、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、１〜３の炭素原子を有するチオアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ、又はトリフルオロカーボンであり、ｘは１〜３の整数であり、但し、ｘが２又は３である場合、Ｒは同一であるか異なる。）を製造する方法であって、下記一般式（II′）で示されるベンゼン環に置換基があるＮ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノール
（ここで、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様である。）を１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させた後、これを精製することなしにアンモニアで処理して下記一般式（III′）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノールを製造する工程、及び
（ここで、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様である。）
化合物（III′）を触媒存在下で水素化反応により脱保護して一般式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノール化合物を得る工程を含む方法。 - 前記一般式（II′）で示されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノールの使用量が０．００５〜３モルであり、前記１，１′−カルボニルジイミダゾールの使用量が１．０〜２．０当量である請求項１２記載の製造方法。
- 前記一般式（II′）示される化合物と１，１′−カルボニルジイミダゾールの反応は−１０〜７０℃の温度で行われ、アンモニアが−３０〜３０℃の温度範囲で１〜１０００当量使用される請求項１２又は１３に記載の製造方法。
- 前記一般式（III′）で示される化合物の製造に使用される溶液がジエチルエーテル及びテトラヒドロフランからなる群から選択されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン及びクロロホルムからなる群から選択されるハロゲン化炭化水素並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
- 一般式（Ｉ）の合成時、前記一般式（III′）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニノールの使用量が０．００５〜３モルである請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記一般式（III′）の窒素基の保護基であるベンジルオキシカルボニルを除去するための水素化反応は−１０〜１５０℃の温度と１〜１００ａｔｍの水素圧力下で行われる請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水素化反応に使用される溶液がテトラヒドロフラン、メタノール、水、エチルアセテート、トルエンとベンゼンとキシレンとからなる群から選択される芳香族炭化水素系溶媒及び前記溶媒の混合物からなる群から選ばれる請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の製造方法。
- 水素化反応に使用される触媒がパラジウム、白金、白金の酸化物、ロジウム及びイリジウムからなる群から選ばれる請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の製造方法。
- 前記式（Ｉ）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールを、精製することなしに溶液内で、無水酸で処理して次の一般式（IV）で示されるベンゼン環に置換基があるＯ−カルバモイル−フェニルアラニノールの薬剤学的に有用な塩を製造する段階をさらに含む請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。
（前記式で、Ｒとｘはそれぞれ前記と同様であり、ＨＸは窒素原子と薬剤学的に有用な塩を形成するに適した酸である。） - 前記無水酸が塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸及びヒドロキシエタンスルホン酸からなる群から選ばれる酸の無水酸である請求項２０記載の製造方法。
- 前記反応に使用される溶液がテトラヒドロフラン、メタノール、エチルアセテート、ハロゲン化炭化水素系溶媒及び前記溶媒の混合物からなる群から選ばれる請求項２０又は２１に記載の製造方法。
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