DE69613466T2 - O-carbamoyl-phenylalaninol das einen substituenten am benzolring trägt, seine pharmazeutisch anwendbaren salze und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

O-carbamoyl-phenylalaninol das einen substituenten am benzolring trägt, seine pharmazeutisch anwendbaren salze und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number
DE69613466T2
DE69613466T2 DE69613466T DE69613466T DE69613466T2 DE 69613466 T2 DE69613466 T2 DE 69613466T2 DE 69613466 T DE69613466 T DE 69613466T DE 69613466 T DE69613466 T DE 69613466T DE 69613466 T2 DE69613466 T2 DE 69613466T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
benzene ring
substituent
carbon atoms
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69613466T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69613466D1 (de
Inventor
Moon Choi
Han
Kil Kim
Woo Shin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SK Inc
Original Assignee
SK Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SK Corp filed Critical SK Corp
Publication of DE69613466D1 publication Critical patent/DE69613466D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69613466T2 publication Critical patent/DE69613466T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue Phenylalkylaminocarbamate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Die vorliegende Erfindung betrifft genauer O-Carbamoylphenylalaninolverbindungen, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen, die zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Depression und Angstzuständen, verwendet werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • Ein wichtiges therapeutisches Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems (im folgenden als "ZNS" bezeichnet) sind Phenylethylaminderivate. Diese Verbindungen wurden hauptsächlich zur Behandlung von Obesitas, Narkolepsie, minimaler zerebraler Dysfunktion und geringfügiger Depression eingesetzt.
  • Carbamate wurden erfolgreich zur Bekämpfung von ZNS- Erkrankungen verwendet. Beispielsweise wurde das 2-Methyl-2- propyl-1,3-propandioldicarbamat in J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 5779 angegeben; seine pharmazeutische Wirksamkeit wurde in J. Pharmacol. Exp. Ther. 104 (1952) 229 festgestellt.
  • In dem Patent US 2 884 444 ist das 2-Phenyl-1,3-propandioldicarbamat und in dem Patent US 2 937 119 das Isopropylmeprobamat offenbart. Es wurde festgestellt, daß diese Carbamate sehr wirksame therapeutische Arzneimittel zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen sind, insbesondere als Antiepileptikum und zentral wirksames Muskelrelaxans. Forschungsarbeiten zur Entwicklung von Carbamattherapeutika für ZNS-Erkrankungen wurden und werden weiterhin tatkräftig vorangetrieben.
  • Die Entwicklungen pharmazeutisch wirksamer Verbindungen neueren Datums beruhen auf Aminosäuren und ihren Derivaten, was hauptsächlich darauf zurückzuführen ist, daß eine Vielzahl von Verbindungen in biologischen Systemen von Aminosäuren oder ihren Derivaten herrühren. In den meisten Fällen wird die Aufgabe einer pharmazeutisch wirksamen Verbindung nach der Bindung an ein Enzym oder einen Rezeptor erfüllt, denn hierdurch kann der Regulierungsmechanismus des Enzyms oder Rezeptors ausgelöst werden.
  • Umfangreiche Untersuchungen der vorliegenden Erfinder, die mit der Zielsetzung durchgeführt wurden, Therapeutika für ZNS- Erkrankungen zu entwickeln, haben zur Erkenntnis geführt, daß O- Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Prophylaxe oder Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie beispielsweise Depression und Angstzuständen, pharmazeutisch wirksam sind.
  • Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, neue O-Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, und pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen anzugeben.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung von O-Carbamoylphenylalaninolen, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze anzugeben.
  • Nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden neue O-Carbamoylphenylalaninole mit einem Substituenten am Benzolring der folgenden allgemeinen Formel I und akzeptable Salze dieser Verbindungen angegeben:
  • wobei R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, wie F, Cl und I, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen-, stoffatomen, eine Thioalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Trifluorkohlenstoffgruppe bedeutet und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R identisch oder voneinander verschieden sind, wenn x 2 oder 3 bedeutet.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können neue O-Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen und durch die allgemeine Formel I dargestellt werden, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen, die zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS-Erkrankungen einschließlich Depression und Angstzuständen eingesetzt werden können, gemäß den folgenden Schritten hergestellt werden:
  • - Umsetzung eines N-t-Butyloxycarbonylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, mit 1,1'- Carbonyldiimidazol und anschließend mit Ammoniak ohne Reinigung in Lösung, um ein O-Carbamoyl-N-t-butyloxycarbonylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, herzustellen;
  • - Entfernen der Schutzgruppe von dem O-Carbamoyl-N-t-butyloxycarbonylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, mit einer wäßrigen Salzsäurelösung, wodurch ein O- Carbamoylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel I entsteht; und
  • - Umsetzung des O-Carbamoylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, mit einer wasserfreien Säure in Lösung ohne weitere Reinigung zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindung.
  • In Übereinstimmung mit einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können neue O-Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die zur Prophylaxe und zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen einschließlich Depression und Angstzuständen eingesetzt werden können, auch durch die folgenden Schritte hergestellt werden:
  • - Umsetzung eines N-Benzyloxycarbonylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, mit 1,1'- Carbonyldiimidazol und anschließend Ammoniak ohne Reinigung in Lösung, um ein O-Carbamoyl-N-benzyloxycarbonylphenylalaninol herzustellen, das am Benzolring einen Substituenten aufweist;
  • - Entfernen der Schutzgruppe des O-Carbamoyl-Nbenzyloxycarbonylphenylalaninols durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wodurch ein O-Carbamoylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der allgemeinen Formel I entsteht; und
  • - Umsetzung des O-Carbamoylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, mit einer wasserfreien Säure in einem Lösungsmittel ohne weitere Reinigung zur Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes dieser Verbindung.
  • Das erste Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird im Folgenden detailliert beschrieben.
  • Ein N-t-Butyloxycarbonylphenylalaninol der allgemeinen Formel II mit Substituenten am Benzolring:
  • worin R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, t-Butyloxycarbonyloxy oder Trifluorkohlenstoff bedeutet und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R' identisch oder voneinander verschieden sind, wenn · 2 oder 3 bedeutet, wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Etherlösung, einer Lösung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs oder deren Gemischen umgesetzt und anschließend mit Ammoniakgas behandelt, um ein O-Carbamoyl-N-t-butyloxycarbonylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der allgemeinen Formel III herzustellen:
  • worin R' und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Anschließend wird an diesem Zwischenprodukt die Schutzgruppe mit einer wäßrigen Salzsäurelösung entfernt. Nach dem Entfernen der Schutzgruppe erhält man das O-Carbamoylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel I:
  • wobei R und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ohne weitere Reinigung kann die Verbindung der Formel I in die pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden, indem es mit einer wasserfreien Säure in einer Lösung umgesetzt wird.
  • Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema I zusammengefaßt werden: Reaktionsschema I
  • In dem Reaktionsschema I bedeutet HX eine Säure, die befähigt ist, mit dem basischen Stickstoffatom ein pharmazeutisch akzeptables Salz zu bilden.
  • Die Reaktionsbedingungen des Reaktionsschemas I sind detaillierter: In dem ersten Schritt beträgt die Konzentration des Ausgangsmaterials (II) etwa 0,005 bis 3 mol, wobei das 1,1'-Carbonyldiimidazol im Bereich von etwa 1,0 bis 2,0 Äquivalenten liegt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 70ºC durchgeführt. Das resultierende Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung bei einer Temperatur von -30 bis 30ºC mit 1 bis 1000 Äquivalenten Ammoniak umgesetzt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel III anfällt. Zur Bildung der Carbamoylverbindung kann eine Etherlösung, wie beispielsweise Diethylether oder Tetrahydrofuran, oder eine Lösung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan und Chloroform, oder deren Gemische verwendet werden.
  • 0,005 bis 3 mol der Verbindung der allgemeinen Formel III werden mit einer wäßrigen 1 bis 12 N Salzsäurelösung bei einer Temperatur von -10 bis 30ºC umgesetzt, wonach neutralisiert wird.
  • Im folgenden wird das zweite Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I detailliert beschrieben.
  • Ein N-Benzyloxycarbonylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der folgenden Strukturformel II':
  • worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy, oder Trifluorkohlenstoff bedeutet und x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R identisch oder voneinander verschieden sind, wenn · 2 oder 3 bedeutet, wird mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Etherlösung, einer Lösung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs oder deren Gemischen umgesetzt und anschließend mit Ammoniakgas behandelt, wodurch ein O-Carbamoyl-Nbenzyloxycarbonylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel III' entsteht:
  • wobei R und x oben definiert wurden. Die Schutzgruppe dieses Zwischenprodukts wird dann durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators entfernt. Als Ergebnis der Entfernung der Schutzgruppe wird ein O-Carbamoylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der allgemeinen Formel I erhalten:
  • wobei R und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die Verbindung der Formel I kann ohne weitere Reinigung in ein pharmazeutisch akzeptables Salz überführt werden, indem es mit einer wasserfreien Säure in Lösung umgesetzt wird.
  • Dieses Verfahren kann durch das Reaktionsschema II zusammengefaßt werden: Reaktionsschema II
  • In dem Reaktionsschema II bedeutet HX eine Säure, die befähigt ist, mit dem basischen Stickstoffatom ein pharmazeutisch verwendbares Salz zu bilden.
  • Die Reaktionsbedingungen des Reaktionsschemas II sind detaillierter die folgenden: In dem ersten Schritt ist die Konzentration des Ausgangsmaterials (II') etwa 0,005 bis 3 mol, wobei das 1,1'-Carbonyldiimidazol im Bereich von etwa 1,0 bis 2,0 Äquivalenten liegt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10 bis 70ºC durchgeführt. Das resultierende Zwischenprodukt wird ohne weitere Reinigung bei einer Temperatur von -30 bis 30ºC mit 1 bis 1000 Äquivalenten Ammoniak umgesetzt, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel III' entsteht. Zur Bildung der Carbamoylverbindung kann ein Etherlösungsmittel, wie Diethylether und Tetrahydrofuran, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan und Chloroform, oder deren Gemische verwendet werden.
  • Die Schutzgruppe von 0,005 bis 3 mol der Verbindung der allgemeinen Formel III' wird durch Hydrierung bei einer Temperatur von -10 bis 150ºC in einer Wasserstoffatmosphäre von 1 bis 100 atm entfernt. Die Hydrierung der Verbindung III' unter Bildung der Verbindung I wird in einem Etherlösungsmittel wie Tetrahydrofuran, einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Benzol und Xylol, einem Ester wie Ethylacetat oder deren Gemischen durchgeführt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, beispielsweise Palladium, Platin, Oxiden von Platin, Rhodium oder Iridium.
  • Konkrete Beispiele für die wasserfreie Säure, die zur Herstellung der Verbindung IV aus der Verbindung I verwendet wird, sind Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxymethansulfonsäure und Hydroxyethansulfonsäure. Für weitere Säuren kann auf "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66(1) 1-19 verwiesen werden.
  • Das Herstellungsverfahren wird in Reaktionsmedien, wie beispielsweise Etherlösungen wie Tetrahydrofuran, alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol, Estern wie Ethylacetat, halogenierten Kohlenwasserstoffen und deren Gemischen durchgeführt. Die Verbindung I wird in einer Menge von etwa 0,005 bis 3 mol verwendet.
  • Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise die folgenden Strukturformeln auf:
  • Zur pharmazeutischen Verwendung als Mittel für verschiedene ZNS- Erkrankungen wie Depression, Angstzustände, Epilepsie, Schlaganfall, Demenz und Parkinson-Syndrom werden die erfindungsgemäßen Verbindungen alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern den Patienten in einer Dosierung von 0,7 bis 7000 mg pro Tag verabreicht. Für einen normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg entspricht die Verabreichungsmenge einer täglichen Dosis von 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht. Die spezielle verwendete Dosis kann jedoch von den Anforderungen des Patienten, der Schwere der Erkrankung des Patienten und der Wirksamkeit der Verbindung abhängen. Der Fachmann kann die optimale Dosis für eine spezielle Sachlage im Rahmen seiner Kenntnisse ermitteln.
  • Bei einer Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für das Zentralnervensystem und insbesondere zur Behandlung von Depression werden die Verbindungen bevorzugt oral verabreicht. Da die Verbindungen oral sehr gut absorbiert werden, ist es normalerweise nicht erforderlich, zu parenteraler Verabreichung zurückzugreifen. Für die orale Verabreichung werden die vorliegenden Verbindungen vorzugsweise mit einem pharmazeutischen Träger kombiniert. Das Verhältnis von Träger zu Verbindungen ist für die Wirkungen des Arzneimittels auf das Zentralnervensystem nicht kritisch; es kann in hohem Maße schwanken, je nachdem, ob die Zusammensetzung in Kapseln gefüllt oder als Tablette formuliert wird. Für Tabletten ist es normalerweise günstig, mindestens so viel pharmazeutischen Träger wie pharmazeutisch wirksame Bestandteile zu verwenden. Es können verschiedene eßbare pharmazeutische Träger oder deren Gemische verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Gemische von Lactose, Calciumhydrogenphosphat und Maisstärke. Es können weitere pharmazeutisch akzeptable Bestandteile eingearbeitet werden, einschließlich Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
  • Neben den oben genannten Verbindungen gehören auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge der vorliegenden Verbindungen als wirksame Bestandteile enthalten, zur vorliegenden Erfindung. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen als Wirkstoffe in einer wirksamen Menge umfassen.
  • Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiel, die zur Erläuterung angegeben sind, jedoch nicht einschränkend sind, besser verstanden werden.
    • BEISPIEL I Herstellung von O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol
  • In einem 200-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird N-(t-Butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol (0,096 mol, 2,15 g) in 200 ml THF gelöst und bei 0ºC mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,010 mol, 1,62 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wonach bei 0ºC während einer Zeitspanne von 30 min Ammoniak zugeführt wird. Nach Erhöhen der Temperatur auf Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Die organische Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wodurch ein Feststoff anfällt. Der Feststoff wird in einem Gemisch von n-Hexan und Diethylether umkristallisiert, wodurch 1,93 g O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol anfallen: Ausbeute: 75%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 1,45 (s, 9H), 2,88 (d, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,60-4,83 (br, 2H), 6,99-7,32 (m, 4H).
    • BEISPIEL II Herstellung von O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-p-fluorphenylalaninol
  • Die Vorgehensweise des Beispiels I wird wiederholt, wobei anstelle von N-(t-Butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol das N-(t-Butyloxycarbonyl)-p-fluorphenylalaninol als Ausgangsmaterial verwendet wird, wodurch 2,91 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Es wird eine Ausbeute von 88% erzielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 1,45 (s, 9H), 2,68-2,95 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,60-4,90 (br, 2H), 6,85-7,29 (m, 4H).
    • BEISPIEL III Herstellung von O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-p-nitrophenylalaninol
  • Das in Beispiel I angegebene Verfahren wird durchgeführt, wobei anstelle von N-(t-Butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol N-(t-Butyloxycarbonyl)-p-nitrophenylalaninol verwendet wird, wodurch 2,66 g der gewünschten Verbindung erhalten werden. Es wird eine Ausbeute von 76% erzielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 1,25 (s, 9H), 2,60-2,82 (m, 1H), 2,85-3,05 (m, 1H), 3,80-4,10 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 8,20 (d, 2H).
    • BEISPIEL IV Herstellung von O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-p-(t-butyloxycarbonyloxy)- phenylalaninol
  • Nach der Vorgehensweise des Beispiels I werden mit N-(t-Butyloxycarbonyl)-p-(t-butyloxycarbonyloxy)-phenylalaninol als Ausgangsmaterial anstelle von N-(t-Butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol 2,55 g der gewünschten Verbindung hergestellt. Es wird eine Ausbeute von 68% erzielt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 1,38 (s, 9H), 1,55 (s, 9H), 2,70- 2,92 (m, 2H), 3,68-3,81 (m, 1H), 3,98-4,12 (m, 3H), 4,68-4,91 (br, 2H), 7,01-7,31 (m, 4H).
    • BEISPIEL V Herstellung von O-Carbamoyl-N-benzyloxycarbonyl-m-fluorphenylalaninol
  • N-Benzyloxycarbonyl-m-fluorphenylalaninol (0,007 mol, 2,12 g) werden in einem 100 ml Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, in 50 ml THF gelöst und dann bei 0ºC mit 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,007 mol, 1,14 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, worauf bei 0ºC 30 min Ammoniak eingeleitet wird. Nach Erhöhen der Temperatur auf Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, um die Umsetzung zu beenden. Die organische Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wodurch ein Feststoff anfällt. Dieser wird in einem Gemisch von n-Hexan und Diethylether umkristallisiert, wodurch 2,18 g O-Carbamoyl-N- benzyloxycarbonyl-m-fluorphenylalaninol entstehen. Ausbeute: 91%.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 2,49-2,98 (m, 2H), 3,69-4,15 (m, 4H), 4,80-5,12 (m, 2H), 6,35-6,75 (br, 2H), 6,80-7,60 (m, 9H).
    • BEISPIEL VI Herstellung von O-Carbamoyl-o-fluorphenylalaninol-Hydrochlorid
  • In einem 100-ml-Kolben, der mit einem Magnetrührer ausgestattet ist, wird das in Beispiel I hergestellte O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-o-fluorphenylalaninol in 40 ml THF gelöst, worauf 20 ml wäßrige Salzsäurelösung 6 N zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 8 h gerührt und anschließend mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung neutralisiert. Danach wird die organische Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum destilliert, wodurch eine gelbliche Flüssigkeit erhalten wird. Diese wird in 30 ml THF gelöst und bei 0ºC mit wasserfreier Salzsäure versetzt, wodurch der gewünschte weiße Niederschlag entsteht. Es werden 30 ml wasserfreier Ether zugegeben, um ein maximales Ausfällen zu erreichen. Auf diese Weise werden 1,22 g der gewünschten Verbindung erhalten: Ausbeute 73%.
  • Schmelzpunkt: 160-161ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm(δ): 2,82-3,18 (m, 2H), 3,40- 3,70 (br 1H), 3,72-4,18 (m, 2H), 6,62 (s, 2H), 7,08-7,58 (m, 4H), 8,45 (br, 3H).
    • BEISPIEL VII Herstellung von O-Carbamoyl-p-fluorphenylananinol-Hydrochlorid
  • Nach der Vorgehensweise des Beispiels VI wird unter Verwendung von O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-p-fluorphenylalaninol als Ausgangsmaterial die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 111-113ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm(δ): 2,85-3,20 (m, 2H), 3,20- 3,60 (br, 1H), 3,80-4,20 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,98-7,45 (m, 4H), 8,45 (br, 3H).
    • BEISPIEL VIII Herstellung von O-Carbamoyl-p-nitrophenylalaninol-Hydrochlorid
  • Nach der Vorgehensweise des Beispiels VI wird unter Verwendung des in Beispiel II hergestellten O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)- p-nitrophenylalaninols als Ausgangsmaterial die gewünschte Verbindung hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz), ppm(δ): 3,04 (d-d, 1H), 3,22 (d-d, 2H), 3,67 (br, 1H), 3,94 (d-d, 1H), 4,06 (d-d, 1H), 6,63 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,53 (br, 3H).
    • BEISPIEL IX Herstellung von O-Carbamoyl-p-hydroxyphenylalaninol-Hydrochlorid
  • Nach der Vorgehensweise des Beispiels VI wird die gewünschte Verbindung unter Verwendung des in Beispiel IV hergestellten O-Carbamoyl-N-(t-butyloxycarbonyl)-p-(t-butyloxycarbonyloxy)-phenylalaninols hergestellt.
  • Schmelzpunkt: 213-214ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm(δ): 2,58-3,11 (m, 2H), 3,50- 3,72 (br, 1H), 3,78-4,15 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,35 (br, 3H), 9,48 (s, 1H)
    • BEISPIEL X Herstellung von O-Carbamoyl-m-fluorphenylalaninol-Hydrochlorid
  • In einem 500 ml Parr-Reaktor wird O-Carbamoyl-N-benzyloxycarbonyl-m-fluorphenylalaninol (0,006 mol, 2,18 g), das in Beispiel V hergestellt wurde, in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit Palladium (Kohlenstoffpulver 10%, 0,10 g) versetzt. Dann wird der Reaktor verschlossen und mit Wasserstoff belüftet. Die Umsetzung ist bei einem Wasserstoffdruck von 50 psi und Raumtemperatur nach 7 h vollständig, was mit Dünnschichtchromatographie bestätigt wird. Der Katalysator wird abfiltriert. Danach wird die organische Phase durch Destillieren konzentriert, wodurch 1,08 g (99%) einer hellgelben Flüssigkeit anfallen. Die Flüssigkeit wird in 30 ml wasserfreies THF gegossen und auf 0ºC abgekühlt. Dann wird wasserfreie Salzsäure zugefügt, wodurch der gewünschte weiße Niederschlag ausfällt. Durch Zugabe von 30 ml wasserfreiem Ether wird das Fällen maximiert. Nach Filtrieren fallen 1,24 g der gewünschten Verbindung an.
  • Schmelzpunkt: 144-145ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz), ppm(δ): 2,85-3,15 (m, 2H), 3,50- 3,72 (br, 1H), 3,82-4,15 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 7,08-7,28 (m, 3H), 7,30-7,51 (m, 1H), 8,38 (br, 3H).
  • Die vorliegende Erfindung wurde in einer erläuternden Art und Weise beschrieben; die verwendete Terminologie sollte als Beschreibung dienen und nicht einschränkend verstanden werden.
  • Im Lichte der oben angegebenen Lehre sind viele Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung möglich. Daher kann die Erfindung im Rahmen der beigefügten Ansprüche auch anders als speziell beschrieben durchgeführt werden.

Claims (10)

1. O-Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, der folgenden Strukturformel I:
wobei bedeuten: R niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy oder Trifluorkohlenstoff, und x eine ganze Zahl von 1 bis 3, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R identisch oder verschieden sind, wenn x 2 oder 3 ist, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die O-Carbamoylphenylalaninole, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, Verbindungen der folgenden Strukturformeln umfassen:
3. Verfahren zur Herstellung von O-Carbamoylphenylalaninolen der folgenden allgemeinen Formel I, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen:
wobei bedeuten: R niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy oder Trifluorkohlenstoff, und x eine ganze Zahl von 1 bis 3, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R identisch oder voneinander verschieden sind, wenn · 2 oder 3 ist, das die Schritte umfaßt: Umsetzen eines N-t-Butyloxycarbonylphenylalaninols mit Substituenten am Benzolring der folgenden allgemeinen Formel II:
wobei bedeuten: R' niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy, t-Butyloxycarbonyloxy oder Trifluorkohlenstoff, und x eine ganze Zahl von 1 bis 3, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R' identisch oder verschieden sind, wenn · 2 oder 3 ist, mit 1,1'- Carbonyldiimidazol und nachfolgend mit Ammoniak ohne Reinigung in Lösung, um ein O-Carbamoyl-N-t-butyloxycarbonylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der folgenden allgemeinen Formel III zu synthetisieren:
wobei R' und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
und
Entfernen der Schutzgruppe von der Verbindung III mit einer wäßrigen Salzsäurelösung, um ein O-Carbamoylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel I herzustellen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, das ferner den folgenden Schritt umfaßt:
Umsetzung des O-Carbamoylphenylalaninols mit Substituenten am Benzolring der Strukturformel I mit einer wasserfreien Säure in Lösung ohne weitere Reinigung, um ein pharmazeutisch akzeptables Salz des O-Carbamoylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der folgenden allgemeinen Formel IV herzustellen:
wobei R und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und HX eine Säure ist, die befähigt ist, mit dem Stickstoffatom ein pharmazeutisch verwendbares Salz zu bilden.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die wasserfreie Säure unter Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxymethansulfonsäure und Hydroxyethansulfonsäure ausgewählt ist.
6. Verfahren zur Herstellung von O-Carbamoylphenylalaninolen, die am Benzolring einen Substituenten aufweisen, der folgenden allgemeinen Formel I:
wobei bedeuten: R niederes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen wie F, Cl und I, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Thioalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro, Hydroxy oder Trifluorkohlenstoff, und x eine ganze Zahl von 1 bis 3, mit der Maßgabe, daß die Gruppen R identisch oder verschieden sind, wenn · 2 oder 3 ist, das die Schritte umfaßt:
Umsetzen eines N-Benzyloxycarbonylphenylalaninols mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel II':
wobei R und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit 1,1'-Carbonyldiimidazol und nachfolgend mit Ammoniak ohne Reinigung in Lösung, um ein O-Carbamoyl-N-benzyloxycarbonylphenylalaninol, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der folgenden allgemeinen Formel III' zu synthetisieren:
wobei R und x jeweils die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
Entfernen der Schutzgruppe der Verbindung III' durch Hydrierung in Lösung in Gegenwart eines Katalysators, wodurch ein O-Carbamoylphenylalaninol mit Substituenten am Benzolring der allgemeinen Formel I entsteht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, das ferner den folgenden Schritt umfaßt:
Umsetzung des O-Carbamoylphenylalaninols mit Substituenten am Benzolring der Strukturformel I mit einer wasserfreien Säure in Lösung ohne weitere Reinigung, um ein pharmazeutisch akzeptables Salz des O-Carbamoylphenylalaninols, das am Benzolring einen Substituenten aufweist, der folgenden allgemeinen Formel IV herzustellen:
wobei R und x die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und HX eine Säure ist, die geeignet ist, mit dem Stickstoffatom ein pharmazeutisch annehmbares Salz zu bilden.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die wasserfreie Säure unter Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Malonsäure, Salicylsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxymethansulfonsäure und Hydroxyethansulfonsäure ausgewählt ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, die als Wirkstoff eine zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wirksame Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
10. Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei die behandelte ZNS-Erkrankung unter Depression, Angstzuständen, Epilepsie, Schlaganfall, Demenz und Parkinson-Syndrom ausgewählt ist.
DE69613466T 1995-04-10 1996-04-10 O-carbamoyl-phenylalaninol das einen substituenten am benzolring trägt, seine pharmazeutisch anwendbaren salze und verfahren zu ihrer herstellung Expired - Lifetime DE69613466T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019950008310A KR0173863B1 (ko) 1995-04-10 1995-04-10 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
PCT/KR1996/000051 WO1996032375A1 (en) 1995-04-10 1996-04-10 O-carbamoyl-phenylalaninol having substituent at benzene ring, its pharmaceutically useful salts and method for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69613466D1 DE69613466D1 (de) 2001-07-26
DE69613466T2 true DE69613466T2 (de) 2002-04-25

Family

ID=19411865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69613466T Expired - Lifetime DE69613466T2 (de) 1995-04-10 1996-04-10 O-carbamoyl-phenylalaninol das einen substituenten am benzolring trägt, seine pharmazeutisch anwendbaren salze und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6140532A (de)
EP (1) EP0820438B1 (de)
JP (1) JP4016081B2 (de)
KR (1) KR0173863B1 (de)
CN (1) CN1071741C (de)
CA (1) CA2217771C (de)
DE (1) DE69613466T2 (de)
DK (1) DK0820438T3 (de)
ES (1) ES2160237T3 (de)
GR (1) GR3036669T3 (de)
PT (1) PT820438E (de)
WO (1) WO1996032375A1 (de)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998047870A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 American Home Products Corporation Process for the synthesis of 4-[6-(hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy]-piperidine-1- carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester
PT1149079E (pt) * 1999-02-04 2004-08-31 Sk Corp Derivados de tetra-hidroisoquinolina-alcanol e composicoes farmaceuticas que os contem
US20050080268A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-14 Yong-Moon Choi Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group
RU2007119648A (ru) * 2004-10-28 2008-12-10 СК Холдингз Ко. Способ лечения депрессии
US8440715B2 (en) 2005-06-08 2013-05-14 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
JP2010506845A (ja) * 2006-10-13 2010-03-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ フェニルアルキルアミノカルバメート組成物
US20100151066A1 (en) * 2007-06-05 2010-06-17 Merizzi Giulia Federica Composition for suppressing appetite, improving tone and mood, with a natural antidepressant activity and with an antiasthenic effect
ITTO20070391A1 (it) * 2007-06-05 2008-12-06 Medestea Res & Production S P Composizione di integratore alimentare,farmaco o dispositivo medicale e suo impiego per sopprimere l'appetito, migliorare tono ed umore, con attivita antidepressiva naturale e con effetto antiastenico
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
IN2012DN00624A (de) * 2009-06-22 2015-06-12 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
CA2779442A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
DK2968208T3 (da) 2013-03-13 2022-08-22 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Behandling af kataplexi
US20150018414A1 (en) * 2013-07-12 2015-01-15 Jazz Pharmaceuticals International lll Limited Promotion of Smoking Cessation
JP6529495B2 (ja) 2013-07-18 2019-06-12 ジャズ ファーマスティカルズ インターナショナル スリー リミテッドＪａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｉｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ 肥満の治療
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
TWI655179B (zh) 2014-02-28 2019-04-01 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
TWI707677B (zh) * 2014-07-18 2020-10-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 肥胖之治療
US10195151B2 (en) 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
WO2018048871A1 (en) 2016-09-06 2018-03-15 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Solvate form of (r)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
US10710958B2 (en) 2016-10-06 2020-07-14 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Carbamoyl phenylalaninol compounds and uses thereof
WO2018222954A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Methods and compositions for treating excessive sleepiness
KR102643275B1 (ko) 2017-07-31 2024-03-04 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이의 용도
CN110655500B (zh) * 2018-06-28 2020-12-08 浙江京新药业股份有限公司 氨基甲酸酯衍生物及其制备方法和用途
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function
KR102390194B1 (ko) 2020-08-03 2022-04-25 셀라이온바이오메드 주식회사 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1434826A (en) * 1973-11-14 1976-05-05 Gallardo Antonio Sa Esters and carbamates of aminoalkanols
US5130464A (en) * 1989-05-31 1992-07-14 Nkk Corporation Method of manufacturing aromatic urethanes
US5756817C1 (en) * 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
KR0173862B1 (ko) * 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
JP4016081B2 (ja) 2007-12-05
CA2217771A1 (en) 1996-10-17
CA2217771C (en) 2009-02-10
CN1071741C (zh) 2001-09-26
PT820438E (pt) 2001-12-28
DK0820438T3 (da) 2001-10-15
KR0173863B1 (ko) 1999-04-01
CN1181064A (zh) 1998-05-06
WO1996032375A1 (en) 1996-10-17
JPH11503447A (ja) 1999-03-26
ES2160237T3 (es) 2001-11-01
DE69613466D1 (de) 2001-07-26
US6140532A (en) 2000-10-31
KR960037649A (ko) 1996-11-19
GR3036669T3 (en) 2001-12-31
EP0820438A1 (de) 1998-01-28
EP0820438B1 (de) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69613466T2 (de) O-carbamoyl-phenylalaninol das einen substituenten am benzolring trägt, seine pharmazeutisch anwendbaren salze und verfahren zu ihrer herstellung
DE69615668T2 (de) O-carbamoyl-(d)-phenylalanilolverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
DE2642511C2 (de) Benzhydrylsulfinylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69513140T2 (de) Neue phenylalkylaminoalkohol-carbamate und ein verfahren zu ihrer herstellung
DE2354389C2 (de) 2-(4-Acyl-homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-chinazolin-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69618663T2 (de) O-carbamoyl-phenylalaninol-zusammensetzungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren salzen
DE2434911C2 (de) Phenyläthylamin-Derivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2809625A1 (de) Acetamidderivate und sie enthaltendes arzneimittel
DE2543184A1 (de) Schwefelhaltige arylamine und diese enthaltende heilmittel
DE4345266C2 (de) Heterocyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0595150B1 (de) Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethyl-Verbindungen
DE2006978B2 (de) N- [H3-Trifluormethyl-phenyl)-propyl-(2)] -glycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0115080A1 (de) (Omega-(Diäthylamino)-alkoxy)-alpha-(äthyl)-benzhydrolderivate, ihre Säureadditionssalze und quaternären Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0026369B1 (de) Neue Carbamate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69806750T2 (de) Amidinderivate als inhibitoren von no-synthase
EP0086453B1 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2834107A1 (de) Benzylalkoholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE69610549T2 (de) Neue carbamatverbindungen die eine thiocarbamoylgruppe enthalten und verfahren zu ihrer herstellung
DE3217236A1 (de) 5,6-dihydro-11h-dibenzo (b,e)- azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese enthaltende arzneimittel
DE69509745T2 (de) Neue carbamatverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69912319T2 (de) O-thiocarbamoyl-aminoalkanol-derivate, ihre pharmazeutisch verträglichen salze und verfahren zu ihrer herstellung
US3374265A (en) Diphenyl hydroxy carbamate compounds
DE2822473A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2901334A1 (de) Neue harnstoffderivate
DE2841397A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: SK HOLDINGS CO., LTD., SEOUL, KR

R082 Change of representative

Ref document number: 820438

Country of ref document: EP

Representative=s name: BEETZ & PARTNER PATENT- UND RECHTSANWAELTE, 80538