WO2023116734A1 - Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections - Google Patents

Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections Download PDF

Info

Publication number
WO2023116734A1
WO2023116734A1 PCT/CN2022/140503 CN2022140503W WO2023116734A1 WO 2023116734 A1 WO2023116734 A1 WO 2023116734A1 CN 2022140503 W CN2022140503 W CN 2022140503W WO 2023116734 A1 WO2023116734 A1 WO 2023116734A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
nhc
polyethyleneglycolyl
het
alkylene
Prior art date
Application number
PCT/CN2022/140503
Other languages
French (fr)
Inventor
Mikhail Fedorovich Gordeev
Jinqian Liu
Xinghai Wang
Shouning XU
Original Assignee
Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2023116734A1 publication Critical patent/WO2023116734A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • novel fused (bicyclic or polycyclic) pyrrolidine compounds possess potent antiviral activities against coronavirus pathogens, including severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronaviral influenzae.
  • coronavirus pathogens including severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronaviral influenzae.
  • Coronaviruses comprise a genus of several viral species, including the pathogens capable of eliciting severe infection and mortality in humans.
  • the well-publicized COVID-19 pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) poses a serious threat to the public health globally.
  • SARS-CoV-2 severe acute respiratory syndrome coronavirus 2
  • One long-established method to prevent a viral infection is the vaccination of a vulnerable population to trigger an immunity to a target pathogen (s) .
  • SARS-CoV-2 target pathogen
  • While several available vaccines presently indicated for COVID-19 are essential in a successful prevention of a disease, unusually rapid mutations in SARS-CoV-2 may render vaccines less effective. Thus, some of the current vaccines may be insufficient against mutants of the virus.
  • a nucleotide antiviral remdesivir with anti-inflammatory corticosteroid dexamethasone is the standard of care in the treatment of severe COVID-19 in hospitalized patients who require supplemental oxygen.
  • this therapy is generally unsuitable for patients in early stages of the SARS-CoV-2 infection, in outpatient settings, or as a prophylaxis.
  • remdesivir is limited by its intravenous administration only.
  • Emerging newer antivirals include oral agents molnupiravir (Lagevrio) and Paxlovid.
  • EAU Emergency Authorization Use
  • SARS-CoV-2 is an enveloped, positive-sense, single-stranded RNA virus that belongs to the beta-coronavirus genus of the Coronaviridae family (see, for example, Vandyck and Deval, Curr. Opinion in Virology, 2021, pp. 36-40) .
  • the viral protease 3CLpro has been identified as the main viral cysteine protease. Due to its essential role in the viral replication, 3CLpro is one of the major targets for anti-COVID research.
  • the SARS-CoV-2 genome encodes two overlapping polyprotein precursors, four structural proteins (spike protein, envelop, membrane and nucleocapsid structures) , and several accessory proteins (as reviewed, for example by Zhou et al., Nature, 579, pp. 270–273 and Wu et al., Nature, 579, pp. 265–269) .
  • These polyprotein precursors are cleaved by the critical SARS-CoV-2 main protease (Mpro, also referred to as 3CL protease) and papain-like protease.
  • Mpro critical SARS-CoV-2 main protease
  • papain-like protease The essential 3CL protease is responsible for the viral machinery processing that is vital to viral replication.
  • EAU Emergency Authorization Use
  • PCT Application Nos. WO 2021/176369; WO 2021/205290; WO 2021/205296; WO 2021/205298; and Hoffman et al. J. Med. Chem., 63, pp. 12725 PCT Application Nos. WO 2021/176369; WO 2021/205290; WO 2021/205296; WO 2021/205298; and Hoffman et al. J. Med. Chem., 63, pp. 12725
  • nirmatrelvir may possess broad pan-coronavirus activity in vitro, with an appropriate selectivity and safety profile (Owen et al., Science, 374, pp. 1586) .
  • nirmatrelvir was effective against the virus after oral administration in mouse models, and the nirmatrelvir/ritonavir combination product, Paxlovid, was approved for emergency use in the United States.
  • Another agent, S-217622 was reported to exhibit an extended half-life and high oral absorption in animal models.
  • the present disclosure provides novel compositions useful for the therapy of serious viral infections, in particular, COVID-19 and alike infectious diseases due to SARS-CoV-2 and other coronavirus pathogens.
  • a 1 and A 2 are independently selected from CH, CD, CF, C (C 1-6 alkyl) , and N;
  • a 3 is O, S, N (OH) , N (OC 1-6 alkyl) , N-CN, N-SO 2 C 1-6 alkyl, or N-SO 2 CF 3 ;
  • a 3 and R 4 are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 4 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6 alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6 alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole, a [C 1-6 alkylene (NH 2 ) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6 alkyl) -1, 2, 4-triazole a tetrazole, a (C 1-6 alkyl) -tetrazole, a [C 1-6 alkylene (OH) ] -tetrazole, or a [C 1- 6 alkylene (NH 2 ) ] -tetrazole;
  • r is an integer selected from 0, 1, and 2;
  • R 2 and R 3 are independently selected from H, F, CN, Me, -CF 3 , -C 1-6 alkyl, -C 3-6 cycloalkyl, -NH 2 , and -NH (C 1-6 alkyl) ;
  • R 2 and R 3 are taken together with the bond to which they are attached to form a 3-to 6-membered heterocyclic ring;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , and R 10 are independently selected from H, Hal, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2 , -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1- 6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3-6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3- 6 cycloalkylene (Het) , Ar, Het, and -OC 1-6 alkyl; or when p is 0, then R 9 and R 10 are absent;
  • R 6 and R 7 or R 9 and R 10 are independently taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine;
  • integers m, n, p, and q are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly; and
  • a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond.
  • p 1;
  • R 10 is H, D, F, or -C 1-6 alkyl
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1- 6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
  • R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
  • Formula P1-I is a compound of Formula P1-II:
  • a 1 is CH, CD, CF, C (C 1-6 alkyl) , or N;
  • a 3 is O, S, N (OH) , N (OC 1-6 alkyl) , N-CN, N-SO 2 C 1-6 alkyl, or N-SO 2 CF 3 ;
  • a 3 and R 4 are taken together with the atom to which they are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 4 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6 alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6 alkylene (OH) ] 1, 2, 3-triazole, a [C 1-6 alkylene (NH 2 ) ] 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6 alkyl) 1, 2, 4-triazole, a tetrazole, a (C 1-6 alkyl) tetrazole, a [C 1-6 alkylene (OH) ] tetrazole structure, or a [C 1-6 alkylene (NH 2 ) ] tetrazole;
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 9 are independently selected from H, Hal, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2 , -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1- 6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3-6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3- 6 cycloalkylene (Het) , Ar, Het, and -OC 1-6 alkyl;
  • R 6 and R 7 are taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine;
  • integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at left and right side of the group are connected to each other directly; and
  • a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond.
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
  • R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
  • Z is Het, OHet, or NHHet; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole.
  • compounds of Formula P1-I or Formula P1-II wherein the optional divalent group L 3 is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6 alkyl) -, -N (C 3- 6 cycloalkyl) -, -N (OH) -, -N (OC 1-6 alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6 alkyl) NH-, -NHN (C 1-6 alkyl) -, and -C 1- 6 alkylenyl-.
  • the optional divalent group L 3 is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6 alkyl) -, -N (C 3- 6 cycloalkyl) -, -N (OH) -, -N (OC 1-6 alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6 alkyl) NH-, -NHN (C 1-6 alkyl) -, and
  • a 1b is selected from
  • a 2b is selected from CH, CD, CF, C (C 1-6 alkyl) , and N;
  • r is an integer selected from 0, 1, and 2;
  • R 4b , R 5b , R 6b , and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, CN, -OH, -NH 2 , -SCF 3 , -SC 1-6 alkyl, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1- 6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3-6 cycloalkylene (OH) , -C 3- 6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1-6 alkyl;
  • R 4b , R 5b , R 6b , and R 7b are independently taken together to form a 3-to 6-membered, substituted or unsubstituted, carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 3-dioxolanyl, 1, 3-dithiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 3-dithianyl, and morpholinyl;
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1- 6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het,
  • integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and wherein when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
  • a 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12 alkyl) ;
  • a bond represented with a dotted line is either absent or a single bond.
  • the optional divalent group L is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6 alkyl) -, -N (C 3-6 cycloalkyl) -, -N (OH) -, -N (OC 1-6 alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6 alkyl) NH-, -NHN (C 1-6 alkyl) -, and C 1-6 alkylenyl.
  • the compound of Formula P2-I is a compound of Formula P2-II:
  • R 4b and R 5b are independently selected from H, -CN, -OH, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6 alkyl;
  • R 4b and R 5b are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl;
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1- 6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
  • R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2 , -C 1- 6 alkyl, -CF 3 , -CF 2 Cl, - CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , and -C 1- 6 alkylene (heteroaryl) ;
  • R 6b and R 7b taken together to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl; and
  • integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and wherein when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
  • a 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12 alkyl) ;
  • a bond represented with a dotted line is either absent or a single bond.
  • the compound of Formula P2-II is a compound of Formula P2-III:
  • R 4b and R 5b are independently selected from H, CN, OH, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6 alkyl;
  • R 4b and R 5b are independently taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl;
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1- 6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
  • R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , and -C 1-6 alkylene (heteroaryl) ;
  • R 6b and R 7b are taken together to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl;
  • a 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12 alkyl) ;
  • R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.
  • a 3b is O, S, N (OH) , N (OC 1-6 alkyl) , N-CN, N-SO 2 C 1-6 alkyl, or N-SO 2 CF 3 ;
  • a 3b is taken together with R 8b and the atoms to which A 3b and R 8b are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 8 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6 alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6 alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole, a [C 1-6 alkylene (NH 2 ) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6 alkyl) -1, 2, 4-triazole, a tetrazole, a (C 1-6 alkyl) -tetrazole, a [C 1-6 alkylene (OH) ] -tetrazole, or a [C 1- 6 alkylene (NH 2 ) ] -tetrazole;
  • r is an integer selected from 0 to 2;
  • R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2 , -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (heteroaryl) , -CH 2 heteroaryl, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3-6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6 alkyl;
  • R 6b and R 7b are taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine; and
  • R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6 alkyl, -CF 3 , -CHF 2 , t-Bu, i-Bu, -C 1- 6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (Het) , -CH 2 Het, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3- 6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 3-6 cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
  • R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.
  • R 1 in Formula P1-I or R 1b in Formula P2-I, P2-II, P2-III, or III is selected from:
  • a is an integer selected from 1 to 50 and the designation indicates the point of attachment for groups R 1 and R 1b .
  • a is an integer selected from 1 and 20, or an integer selected from 1 and 10.
  • R 5a and R 6a are both methyl.
  • Formula P1-I, P2-I, or III -L 3 -Z in Formula P1-I or P1-II or R 9b in Formula III is selected from:
  • a is an integer selected from 1 to 50 and the designation indicates the point of attachment for groups R 1 and R 1b .
  • a is an integer selected from 1 and 20, or an integer selected from 1 and 10.
  • R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2 , -CF 3 , -CHF 2 , -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6 alkylene (OH) , -C 1-6 alkylene (NH 2 ) , -C 1-6 alkylene (heteroaryl) , -CH 2 heteroaryl, -C 3-6 cycloalkyl, -C 3-6 cycloalkylene (OH) , -C 3-6 cycloalkylene (NH 2 ) , -C 36 cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6 alkyl; and R 1b , R 8b , R 9b , R 11b , and A 3b are as defined herein for Formula III.
  • R 6b and R 7b are independently selected from F, Cl, and -CF 3 ; and R 1b , R 8b , R 9b , R 11b , and A 3b are as defined herein for Formula III.
  • the compound is not (1R, 2S, 5S) -N- ( (S) -1-cyano-2- ( (S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) ethyl) -3- ( (S) -3, 3-dimethyl-2- (2, 2, 2-trifluoroacetamido) butanoyl) -6, 6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxamide (Nirmatrelvir or PF-07321332) .
  • the compound of Formula III is a compound of Formula III-A:
  • R 1b and R 9b are as defined herein for Formula III.
  • the compound of Formula III is a compound of Formula III-B:
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent.
  • a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof.
  • a method for treating a SARS-CoV-2 (COVID-19) viral infection, or non-COVID-19 viral infection (such as influenzae or another viral infection) in a human or other warm-blooded animal by administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, N-oxide, solvate, or hydrate thereof.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III may be administered, for example, orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally, including as a liquid or solid aerosol form.
  • novel intermediates and processes for preparing compounds of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III including II-A and III-B.
  • the carbon atom content of various hydrocarbon-containing moieties is indicated by a prefix designating the minimum and maximum number of carbon atoms in the moiety, i.e., the prefix C i-j indicates a moiety of the integer “i” to the integer “j” carbon atoms, inclusive.
  • C 1-14 alkyl refers to alkyl of one to fourteen carbon atoms, inclusive.
  • alkyl refers to both straight and branched saturated hydrocarbon groups. Reference to an individual radical such as “propyl” embraces only the straight chain radical, while a branched chain isomer such as “isopropyl” is specifically referred to. Unless specified otherwise “alkyl” contains 1-12 carbon atoms.
  • the alkyl group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents selected from the group consisting of –NH 2 , halo, hydroxy, cyano, C 1-12 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, biaryl, heterocyclic, or heteroaryl (Het) group, at any of the carbon atoms comprising alkyl group.
  • alkyl includes, but is not limited to, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoroethyl, (adamantane-1-yl) methyl, 3- (cyclohexyl) propyl, 4-propylcyclohexyl, -CH 2 -phenyl, biphenylmethyl, and the like.
  • alkyl is unsubstituted.
  • alkyl is substituted with C 1-12 alkyl, for example, a methyl group.
  • alkyl is substituted with two C 1-12 alkyl groups, for example, two methyl groups.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group. Unless specified otherwise linear “alkylene” contains 2-12 carbon atoms. The alkylene group is optionally substituted as described for alkyl, at any of the carbon atoms comprising alkylene group. In some embodiments, alkylene is unsubstituted.
  • alkenyl refers to both straight and branched hydrocarbon groups containing at least one double bond, and in some embodiments 1, 2, or 3 double bonds. Unless specified otherwise “alkenyl” contains 2-12 carbon atoms. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the alkenyl is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, biaryl, and Het.
  • the alkenyl is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, biaryl, Het, Het 1 , and Het 2 .
  • alkenyl is unsubstituted.
  • alkenylene refers to a divalent alkenyl group. Unless specified otherwise “alkenylene” contains 2-12 carbon atoms. The alkenylene group is optionally substituted as described for alkenyl. In some embodiments, the alkenylene group is unsubstituted.
  • cycloalkyl or “carbocycle” means a cyclic saturated, monovalent, monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group of three to 18 (in some embodiments, three to six) carbon atoms.
  • cycloalkyl includes but is not limited to cyclopropyl, cyclohexyl, cyclododecanoyl, and the like.
  • the cycloalkyl group is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, Het, heteroaryl.
  • cycloalkyl is unsubstituted.
  • the cycloalkyl group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
  • cycloalkylene means a divalent cycloalkyl group or divalent carbocycle group.
  • the cycloalkylene group is optionally substituted as described for cycloalkyl.
  • the cycloalkylene is unsubstituted.
  • the C 3-6 cycloalkylene group formed by any two of R 5 through R 10 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6 alkyl and aryl.
  • the C 3- 6 cycloalkylene group formed by any two of R 4b through R 7b or R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6 alkyl and aryl.
  • C 3-6 cycloalkylene group formed by R 6b and R 7b or R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6 alkyl and aryl.
  • the cycloalkylene group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
  • heteroalkyl means an alkyl or cycloalkyl group, as defined above, having a substituent containing a heteroatom selected from N, O, and S (O) n , where n is an integer from 0 to 2, where in some embodiments the substituent includes, hydroxy (OH) , C 1- 4 alkoxy, amino, thio (-SH) , and the like.
  • heterocyclic substituent e.g., heteroalkyl can be 2- (4-morpholino) ethyl
  • substituents include -NR a R b , -OR a , and -S (O) n R c , wherein each R a is independently hydrogen, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic, and –C (O) R (where R is C 1-4 alkyl) ; each R b is independently hydrogen, C 1-4 alkyl, -SO 2 R (where R is C 1-4 alkyl or C 1-4 hydroxyalkyl) , -SO 2 NRR’ (where R and R’ are independently of each other hydrogen or C 1-4 alkyl) , and -CONR’R” (where R’ and R” are independently of each other hydrogen or C 1-4 alkyl) ; n is an integer from 0 to 2; and each R c is independently hydrogen, C 1- 4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted aryl, or NR
  • heteroalkyl includes, but is not limited to 2-methoxyethyl (-CH 2 CH 2 OCH 3 ) , 2-hydroxyethyl (-CH 2 CH 2 OH) , hydroxymethyl (-CH 2 OH) , 2-aminoethyl (-CH 2 CH 2 NH 2 ) , 2-dimethylaminoethyl (-CH 2 CH 2 NHCH 3 ) , benzyloxymethyl, thiophen-2-ylthiomethyl, and the like.
  • the heteroalkyl group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
  • halo refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , or iodo (I) .
  • haloalkyl refers to an alkyl as defined herein substituted with at least one halo group (fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , or iodo (I) ) .
  • the alkyl portion of haloalkyl can be straight or branched.
  • Non-limiting examples of haloalkyl include -CF 2 CH 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 F, -CHFCH 3 , -C (CH 3 ) (CF 3 ) , and -C (CF 3 ) 2 .
  • aryl refers to phenyl, or naphthyl.
  • the aryl group is substituted with one, two, or three fluoro groups. In one embodiment, the aryl group is substituted with -OC 1-12 alkyl wherein the alkyl is substituted with 1, 2, or 3 halo, for example -OCF 3 ) . In one embodiment, the aryl group is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
  • arylalkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions.
  • arylheteroaryl refers to an aryl group substituted with a heteroaryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.
  • heteroarylaryl refers to a heteroaryl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.
  • aryloxy refers to an aryl group bonded through an oxygen atom to the remainder of the molecule wherein the aryl group is optionally substituted as described in the definition of aryl.
  • the aryl group of aryloxy is substituted with a haloalkoxy group (an alkoxy group wherein the alkyl portion is substituted with at least one halogen) , for example -OCF 3 .
  • the aryl group of aryloxy is substituted with at least one halogen group.
  • the aryl group of aryloxy is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
  • aryloxyalkyl or “ (aryloxy) alkyl-” refers to an alkyl group as defined herein substituted with an aryloxy (an aryl group bound through an oxygen atom to the alkyl group) , including where the alkyl group and the aryl of the aryloxy group are optionally substituted as described in the definition of alkyl and aryl, respectively.
  • the aryl of the aryloxy group is substituted with one, two, or three halogens.
  • the aryl of the aryloxy group is substituted with haloalkyl.
  • the aryloxyalkyl group is selected from In other embodiments, the aryl group of aryloxyalkyl is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
  • PEG polyethyleneglycolyl
  • arylthiolalkyl refers to an alkyl group as defined herein substituted with an arylthiol (an aryl group bound through a sulfur atom to the alkyl group) , including where the alkyl group and the aryl of the arylthiol group are optionally substituted as described in the definition of alkyl and aryl, respectively.
  • the aryl of the arylthiol group is substituted with one, two, or three fluoro groups.
  • the aryloxyalkyl group is selected from
  • the aryl group of arylthiolalkyl is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
  • biasing refers to an aryl group as defined herein substituted with another aryl group as defined herein, including where the aryl groups are independently optionally substituted as described in the definition.
  • biasing alkyl refers to an alkyl group substituted with an aryl group which is substituted with another aryl group, each as defined herein, including where each aryl independently and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions
  • the heterocyclic ring is unsubstituted.
  • the 4-to 7-or 5-to 7-membered ring formed by any two of R 5 through R 10 and/or formed by R 6 and R 7 and/or formed by R 9 and R 10 is optionally substituted as described herein for heterocycle.
  • the 5-to 7-membered ring formed by R 6 and R 7 and/or formed by R 9 and R 10 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6 alkyl and aryl.
  • the 3-to 6-membered ring formed by any two of R 4b through R 7b and/or formed by R 6b and R 7b and/or formed by R 8b and A 3b is optionally substituted as described herein for heterocycle.
  • the 3-to 6-membered ring formed by R 6b and R 7b and/or formed by R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6 alkyl and aryl.
  • the heterocyclic is substituted with a polyethyleneglycolyl group (PEG) as defined herein.
  • cycloalkyl in the context of the term cycloalkyl, cycloalkylene, and heterocycle refers to a partially unsaturated, but not aromatic ring.
  • fused means bicyclic, tricyclic, or polycyclic structures comprised of at least two carbocyclic or heterocyclic structures sharing at least one chemical bond.
  • heterocyclic structures include, but are not limited to, azetidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine, isoindole, indole, dihydroindole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, isoxazolinone, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indoline, phthalimide, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-iso
  • heteroaryl and “Het” refer to a five- (5) or six- (6) membered C-or N-linked heterocyclic ring, optionally fused to a benzene or to another heterocyclic ring (wherein at least one of the heterocyclic rings is aromatic) .
  • heteroaryl includes, but is not limited to, pyridine, thiophene, furan, pyrazole, indole, benzimidazole, quinoline, pyrimidine, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxaz-olyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1, 2, 3-oxathiazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1,
  • heteroaryl is unsubstituted.
  • the heteroaryl group is substituted with at least one halogen, for example a fluoro or bromo group.
  • the heteroaryl group is substituted with -C 1-20 alkyl, for example a methyl group. In other embodiments, the heteroaryl group is substituted with haloalkyl, including -CF 3 . In one embodiment, the heteroaryl is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
  • Het 1 at each occurrence is independently a C-linked 5-or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur within the ring.
  • Het 2 at each occurrence is independently a N-linked 5 or 6 membered heterocyclic ring having 1 to 4 nitrogen and optionally having one oxygen or sulfur within the ring.
  • heteroarylalkyl refers to an alkyl group substituted with an heteroaryl group, each as defined herein.
  • polyethyleneglycolyl refers to either monovalent or divalent polyethyleneglycol (PEG) group (s) attached through O or CH 2 therein.
  • PEG polyethyleneglycol
  • the oligomeric or polymeric PEG group incorporating repeating -OCH 2 CH 2 O-and/or -CH 2 OCH 2 -monomeric units generally has a molecular weight from about 100 Daltons to about 90,000 Daltons. In one preferred embodiment, such PEG group may have a molecular weight from about 2,000 Daltons to about 50,000 Daltons. In one preferred embodiment, such PEG group may have a molecular weight from about 60 Daltons to about 1,000 Daltons, about 100 Daltons to about 700 Daltons, or about 200 Daltons to about 700 Daltons.
  • the PEG group can be capped with -C 1-20 alkylOH, -OH, -C 1-20 alkylOMe, -OMe, -C 1-20 alkylNH 2 , -C 1-20 alkylN (C 1-20 alkyl) 2 , -NH 2 , or -N (C 1-20 alkyl) 2 .
  • PEG groups are introduced into a compound of any of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III to achieve an extended or long-acting therapeutic effect.
  • the compound of any of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III functionalized with PEG allows for less frequent administration to a mammal in the need of antiviral therapy, such as once-weekly or once-biweekly administration through an injection (for example, a transdermal or subcutaneous injection) .
  • carbon atom means the atom of element carbon optionally substituted with H, halo, NR a R b , C 1-12 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or with a heterocyclic ring.
  • Carbon atom comprises atoms with sp3, sp2, and sp electronic hybridization.
  • aryl group optionally mono-or di-substituted with an alkyl group means that the alkyl may but need not be present, and the description includes situations where the aryl group is mono-or disubstituted with an alkyl group and situations where the aryl group is not substituted with the alkyl group.
  • stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers” and those that are non-superimposable mirror images of each other are termed “enantiomers. ”
  • An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its asymmetric center and is described by the R-and S-sequencing rules of Cahn and Prelog, or by the manner in which the molecule rotates the plane of polarized light and designated as dextrorotatory or levorotatory (i.e., as (+) or (-) -isomers respectively) .
  • a chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of the enantiomers is called a “racemic mixture. ”
  • the compounds provided herein may possess one or more asymmetric centers; such compounds can therefore be produced as individual (R) -or (S) -stereoisomers or as mixtures thereof. Unless indicated otherwise, the description or naming of a particular compound described herein is intended to include both individual enantiomers and mixtures, racemic or otherwise, thereof.
  • the methods for the determination of stereochemistry and the separation of stereoisomers are well-known in the art (see discussion in Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry, ” 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .
  • a hydrogen (H) or carbon (C) substitution for compounds of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III include a substitution with any isotope of the respective atom.
  • a hydrogen (H) substitution includes a 1 H, 2 H (deuterium) , or 3 H (tritium) isotope substitution, as may be desired, for example, for a specific therapeutic or diagnostic therapy, or metabolic study application, or metabolic or chemical stability enhancement.
  • a compound described herein may incorporate a known in the art radioactive isotope or radioisotope, such as 3 H, 15 O, 12 C, or 13 N isotope, to afford a respective radiolabeled compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) .
  • a known in the art radioactive isotope or radioisotope such as 3 H, 15 O, 12 C, or 13 N isotope
  • a “pharmaceutically acceptable carrier” means a carrier that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. “A pharmaceutically acceptable carrier” as used in the specification and Claims includes both one and more than one such carrier.
  • a “pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-
  • a metal ion e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion
  • coordinates with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like.
  • Treating, ” “treatment, ” or “therapy” of a disease includes:
  • a “therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a mammal for treating a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease.
  • the “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated.
  • Leaving group has the meaning conventionally used with it in synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group capable of being displaced by a nucleophile and includes halogen, C 1-4 alkylsulfonyloxy, ester, or amino such as chloro, bromo, iodo, mesyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxyl-amino, and the like.
  • Prodrug means any compound which releases an active parent drug according to a compound provided herein in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject.
  • Prodrugs of a compound of provided herein are prepared by modifying functional groups present in a compound provided herein in such a way that the modifications may be cleaved in vivo to release the parent compound.
  • Prodrugs include compounds provided herein wherein a hydroxy, sulfhydryl, amido or amino group in the compound is bonded to any group that may be cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl, amido, amino, or sulfhydryl group, respectively.
  • prodrugs include, but are not limited to esters (e.g., acetate, formate, benzoate, phosphate or phosphonate derivatives) , carbamates (e.g., N, N-dimethylaminocarbonyl) of hydroxy functional groups in compounds provided herein, and the like.
  • esters e.g., acetate, formate, benzoate, phosphate or phosphonate derivatives
  • carbamates e.g., N, N-dimethylaminocarbonyl
  • An additional example of a prodrug is PEG.
  • mamal refers to all mammals including humans, livestock, and companion animals.
  • C 1-14 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, octyl, nonyl, decyl, and isomeric forms thereof.
  • C 2-12 alkenyl is vinyl, propenyl, allyl, butenyl, or isomeric forms thereof (including cis and trans isomers) .
  • C 3-7 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or isomeric forms thereof.
  • C 1-14 heteroalkyl is hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (4-morpholino) ethyl, or 2-methoxyethyl.
  • halo is fluoro (F) or chloro (Cl) . In some preferred compounds described herein halo is chloro (Cl) .
  • A is selected from:
  • a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, with an aqueous solubility of at least 2 mg/mL, suitable for administration to a mammal in the need thereof as a therapy as an intravenous or other solution form.
  • a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, with a half-life following therapeutic administration of 24 hours or longer.
  • a compound of any one of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or a prodrug thereof, or as defined in any of the embodiments described herein, is administered to a mammal in need thereof of antiviral therapy by way of a once-weekly injection.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III exhibits an oral bioavailability of at least 60%in a mammal when ingested by mouth.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is a coronavirus infection inhibitor or a coronavirus replication inhibitor.
  • a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is a coronavirus SARS-CoV-2 polymerase inhibitor or a coronavirus SARS-CoV-2 Mpro (3CL) inhibitor.
  • composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is useful for therapy or prevention of an infectious disease due to SARS-CoV-2 (COVID-19) infection, or alike viral infections caused by a mutant of the same.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is useful for therapy of a viral infection in lungs, or a related infection in other vital organs, such as the heart and/or blood.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is useful for therapy or prevention of an infectious disease due to a viral infection other than COVID-19 infection, such as an influenzae infection, a viral SARS infection, a hepatitis B infection, a hepatitis C infection, or an HIV infection.
  • a viral infection other than COVID-19 infection such as an influenzae infection, a viral SARS infection, a hepatitis B infection, a hepatitis C infection, or an HIV infection.
  • the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III is combined with an adjunct agent to improve therapeutic efficacy against COVID-19 or influenzae, such as, but not limited to, an adjunct agent selected from anti-inflammatory agents (for example, dexamethasone) ; and/or an antiviral agent, such as remdesivir, nirmatrelvir, Paxlovid, molnupiravir, or alike; and/or a cytochrome CYP P-450 inhibitor agent, such as a CYP3A inhibitor (for example, ritonavir, or an alike CYP inhibitor) .
  • an adjunct agent selected from anti-inflammatory agents (for example, dexamethasone) ; and/or an antiviral agent, such as remdesivir, nirmatrelvir, Paxlovid, molnupiravir, or alike
  • a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof.
  • a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof wherein the compound is administered to the mammal orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally in a pharmaceutical composition, including an aerosol form.
  • the method is that wherein the infection is a respiratory, skin, soft tissue, bone, or an eye infection. In some or any embodiments, the method is that wherein the treatment of the viral infection has a duration of 14 days or longer, without manifesting apparent organ or tissue toxicity in the mammal under the therapy.
  • the compounds described herein can be generally prepared in accordance with or through available synthetic art. Several reagents and general methods directly applicable to the synthesis of compounds provided herein is described, for example, in U.S. Patent Nos. 11,124,497 and 11,174,231; PCT Application Nos. WO 2021/250648; WO 2021/176369; WO 2021/205290; WO 2021/205296; WO 2021/205298; WO 2021/212039; WO 2021/191827; WO 2021/206876; WO 2021/226546; WO 2021/216195; WO 2020/30143; U.S. Application No. US 2021/0008150; and, J. Med. Chem., 2020, 63, pp. 12725-12747.
  • N-OH pyrrolidone compounds provided herein are prepared from hydroxylamine cyclization with ester or acid as described, for example, in WO 2012/31298.
  • Amino acids derived with an ether, ester, amine, or amide are prepared from commercially available reagents using a common synthetic chemistry art.
  • an ester bond is prepared from 3-OH acylation of Thr as described in CN 109627185.
  • An amino bond can be formed through an amine addition to an aziridino amino acid derivative as in Tetrahedron, 2014, 70, p.p. 5082-5092.
  • each reaction step (a-g) above involve well-known processes for R 2 formation from common X-functionalized reagents: esterification of HO-containing alcohol groups X to form ester groups. Alkylation of halogen-or HO-containing groups X to form ether or extended alkyl group or PEG group variants. Acylation or amide coupling of amine-or hydrazine-containing groups X to form an amide group or a hydrazide group.
  • Other common-in-art experimental methods involve deprotection methods, such as hydrolysis (for example, for alkyl ester groups) or hydrogenation with H 2 /Pd/C (for Bn ester, Bn ether, or N-Cbz protective groups.
  • Amide coupling of amine and carboxylic acid reagents is generally performed using coupling agents (HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI or alike) with a base (DIEA, TEA, or alike) in aprotic solvent (DMF, NMP, MeCN, or alike) .
  • deprotections of amines is performed under reductive condition (such as H 2 /Pd/C) , or acidic conditions (such as with trifluoroacetic acid (for TFA salt form) , formic acid (for HCOOH salt form) , HCl, or alike) using optional scavenging reagent (s) (TES, water, anisole, ethanedithiol, or alike) , in a solvent (DCM, DCE, dioxane, THF, or alike) .
  • TES scavenging reagent
  • DCM dioxane
  • THF dioxane
  • Synthetic methods used to prepare the compounds provided herein are referenced to serve as practical examples. These may be adjusted to optimize specific reaction conditions, protective groups, and as may be required to accommodate other structure elements, but without altering essential techniques just as provided in the known synthetic art.
  • NMR means 400 MHz 1 H NMR spectra (delta, ppm) , recorded in DMSO-d 6 unless specified otherwise.
  • LCMS means liquid chromatography mass-spectroscopy analysis. MS means mass-spectroscopy data (m/z) for a positive ionization method.
  • Chromatography means silica gel chromatography using common organic solvents unless specified otherwise.
  • TLC means thin-layer chromatography.
  • HPLC means reverse-phase high-performance chromatography using commercial C18 phase columns.
  • SGC means silica gel column.
  • TES means Et 3 SiH.
  • TFA means CF 3 COOH.
  • EA means EtOAc.
  • ACN means MeCN (acetonitrile) .
  • DCE means 1, 2-dichloroethane.
  • PE means hexanes or light petroleum ether.
  • SGC means silica gel chromatography.
  • Burgess reagent is methyl N- (triethylammoniumsulfonyl) carbamate.
  • Other reagent abbreviations are just as employed in common synthetic literature, including the American Chemical Society list of abbreviations, such as found, for example, in the Journal of Organic Chemistry; or in the Journal of Peptide Chemistry. Unless specified otherwise, all reagents were either from commercial sources, or made by conventional methods described in available literature.
  • Compound of Example 3 is made according analogously to the methods described for the preparation of the compound of Example 2, except that Intermediate 16 is used instead of Intermediate 10.
  • Compound of Example 4 is made according analogously to the methods described for the preparation of the compound of Example 2, except that Intermediate 20 is used in the place of Intermediate 10.
  • the compounds provided herein exhibit potent activity against coronavirus microorganisms. Accordingly, the compounds provided herein have broad antiviral activity. Thus, the compounds provided herein are useful antiviral agents effective against human and veterinary pathogens, including COVID-19 pathogens of the SARS-CoV-2 genus, as well as coronaviruses causing a viral influenzae.
  • the activity of anti-COVID agents may be assessed using a SARS-CoV-2 Mpro (3Clpro) enzymatic assay, as described, for example, by Hoffman et al. J. Med. Chem. 2020, 63, pp. 12725-12747. Accordingly, representative compounds provided herein were tested to assess the COVID enzyme inhibitory activity thereof, expressed as IC 50 (inhibitory concentration required for the inhibition of at least 50% activity of the viral enzyme) . Briefly, a buffer solution of GST-AVLQ-3CLpro-GP-6His was added into an assay plate containing the test compound.
  • the plate was shaken for 30 seconds, incubated at 25 °C for 15 minutes, and then a buffer solution of MCA-AVLQSGFR-Lys-NH 2 was added. After agitation (30 seconds) , the plate was incubated at 25 °C for 1 hour. The plate was analyzed for readout on Synergy. The data were fitted in XL-Fit to obtain IC 50 values using the following equation:
  • Y is %inhibition and X is compound concentration.
  • a lower IC 50 value signals a higher activity for a compound, whereas a higher IC 50 value means a reduced activity.
  • a Enzyme inhibition grade C: >50 nM; B: > 2 nM; A: ⁇ 2 nM.
  • the antiviral agent PF-07321332 (nirmatrelvir) , the key agent in Paxlovid.
  • the compounds of Examples 2, 8 and 10 possess much higher antiviral activity (at least two-fold higher) as compared to the reference compound of Example 1, which is the key component of the advanced anti-COVID agent Paxlovid.
  • the antiviral activity of a compound is assessed through an assay for the viability of cells infected by a coronavirus, as referenced, for example, in the publication WO 2021/250648.
  • MRC-5 cells infected by human coronavirus (HcoV) 229E, using a luminescence readout. Briefly, MRC-5 cells (ca. 20,000 cells in 50 ⁇ L of MEM medium containing 5%FBS) were seeded into a 96-well plate and then incubated at 37 °C (5%CO 2 atmosphere) for 24 h prior to infection.
  • cytotoxicity against mammalian cells per cytotoxic concentration resulted in 50%reduction in cell growth, CC 50 ) of test compounds was assessed using the same assay, except without the addition of virus.
  • Cytopathic effect grade C: >1000 nM; B: >500 to ⁇ 1000 nM; A: ⁇ 500 nM.
  • the antiviral agent nirmatrelvir (PF-07321332) .
  • Parameters ED 90 and CC 50 are important data points for therapeutic potential (and therapeutic index) evaluation of a test compound.
  • a lower EC 90 value indicates beneficially enhanced activity of an antiviral compound
  • a higher EC 90 value indicates a lower antiviral activity of a test compound.
  • a higher CC 50 value would indicate a beneficially reduced cytotoxicity of a test compound against mammalian cells, and vice versa.
  • Example 2 As clear from the ED 90 data of Table 2, the compounds of Example 2, 7 and 8 possess a surprisingly enhanced cell rescue, as compared to the reference compound of Example 1 (in the key component in the anti-COVID drug Paxlovid) .
  • Example 10 is much more efficacious than the compounds of Example 2 and 7, which are much more efficacious than the reference compound of Example 1.
  • the compounds provided herein possess an increased antiviral potential without any increase in cytotoxicity, as apparent from the lack of cell growth inhibition on cell growth: CC 50 >10 ⁇ M.
  • the antiviral activity of a compound can be measured, as described, for example, in Kotaki T, et al, Scientific Reports, 2021, 11, 2229, wherein a SARS-CoV-2 replicon was ligated and in vitro transcribed to RNA.
  • RNA replication of the replicon was measured. Briefly, an engineered RNA with GFP reporter gene in SARS-CoV-2 replicon system were electroporated into Huh7 cells. The cells (at a density of 4,000 cells per well) were then treated with serially diluted solutions of test compounds. After incubation at 37 °C for 24 h, the antiviral effect (efficacy, EC 90 ) was assessed per numbers of the cells that expressed GFP gene (Table 3) .
  • a Replication inhibition grade C: >500 nM; 500 nM > B >50 nM; A: ⁇ 50 nM.
  • the EC 90 parameters are important data for therapeutic potential (and therapeutic index) evaluation of a test compound.
  • a lower EC 90 value indicates beneficially enhanced activity of an antiviral compound, whereas a higher EC 90 value indicates a lower antiviral activity of a test compound.
  • the diCl compound of Example 2 possesses a surprisingly enhanced inhibitory activity towards the RNA replication of the SRS-CoV-2 replicon compared to the reference diF compound of Example 4.
  • the diCl analog demonstrated unique potency, with over 20-fold improved activity for the diCl compound of Example 2 compared to its diF analog, the compound of Example 4.
  • the compounds provided herein offer a potential for an improved treatment of COVID-19 through enhanced efficacy over the efficacy of generally related compounds.
  • an ideal antiviral agent could be used as a single pharmaceutical entity both as an injectable (solution) form in hospital setting, as well as for oral administration, such as in outpatient therapy, or as may be required for prophylaxis.
  • the compounds provided herein possess a significant potential for an improved treatment of COVID-19 and against the coronaviral pathogens causing this disease compared to generally related compounds
  • the compounds provided herein can be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents that serve similar utilities.
  • compounds provided herein may be administered orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally.
  • the actual amount of a compound provided herein, i.e., the active ingredient will depend on a number of factors, such as the severity of the disease, i.e., the infection, to be treated, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used, the route and form of administration, and other factors, all of which are within the purview of the attending clinician.
  • the data obtained from the cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosages for use in humans.
  • the dosage of such compounds lies preferably within a range of circulating concentrations that include efficacy with little or no toxicity.
  • the dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized.
  • the therapeutically effective dose can be estimated initially from animal models.
  • a dose may be formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range which includes the IC 50 (i.e., the concentration of the test compound which achieves a half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans.
  • the compounds provided herein are usually administered in the form of pharmaceutical compositions. These compounds can be administered by a variety of routes including oral, parenteral, transdermal, topical, rectal, and intranasal.
  • compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and comprise at least one active compound.
  • compositions which contain, as the active ingredient, one or more of the compounds provided herein above associated with pharmaceutically acceptable carriers.
  • the active ingredient is usually mixed with an excipient, diluted by an excipient or enclosed within such a carrier which can be in the form of a capsule, sachet, paper or other container.
  • the excipient serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid, or liquid material, which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient.
  • compositions can be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , ointments containing, for example, up to 10%by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, and sterile packaged powders.
  • compositions are preferably formulated in a unit dosage form, each dosage containing from about 0.1 to about 2000 mg, more usually about 1 to about 900 mg, of the active ingredient.
  • unit dosage forms refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient.
  • the compound provided herein above is employed at no more than about 20 weight percent of the pharmaceutical composition, more preferably no more than about 15 weight percent, with the balance being pharmaceutically inert carrier (s) .
  • An active compound is effective over a wide dosage range and is generally administered in a pharmaceutically or therapeutically effective amount. It, will be understood, however, that the amount of the compound actually administered can be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the severity of the bacterial infection being treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms, and the like.
  • compounds or pharmaceutical compositions thereof can be administered orally, topically, transdermally, and/or parenterally at a dosage to obtain and maintain a concentration, that is, an amount, or blood-level of active component in the animal undergoing treatment which will be antibacterially effective.
  • a dosage that is, an amount, or blood-level of active component in the animal undergoing treatment which will be antibacterially effective.
  • such antibacterially or therapeutically effective amounts of dosage of the active component i.e., an effective dosage
  • dosage of the active component i.e., an effective dosage
  • an effective dosage will be in the range of about 0.1 mg/kg to about 250 mg/kg, more preferably about 1.0 mg/kg to about 50 mg/kg of body weight/day.
  • the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid pre-formulation composition containing a homogeneous mixture of a compound described herein.
  • a solid pre-formulation composition containing a homogeneous mixture of a compound described herein.
  • the active ingredient is dispersed evenly throughout the composition so that the composition may be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules.
  • This solid pre-formulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from, for example, 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the compound described herein.
  • the tablets or pills described herein may be coated or otherwise compounded to provide a dosage form affording the advantage of prolonged action.
  • the tablet or pill can comprise an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of an envelope over the former.
  • the two components can be separated by an enteric layer, which serves to resist disintegration in the stomach and permit the inner component to pass intact into the duodenum or to be delayed in release.
  • enteric layers or coatings such materials including a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with such materials as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate.
  • liquid forms in which the novel compositions described herein may be incorporated for administration orally or by injection include aqueous solutions, suitably flavored syrups, aqueous or oil suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as corn oil, cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut oil, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.
  • compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders.
  • the liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra, including liposomal and other forms.
  • the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect.
  • Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents may be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizing device or the nebulizing device may be attached to a facemask tent, or intermittent positive pressure-breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.
  • the compounds of the present disclosure may be co-administered with additional agents, including antioxidants, such as ascorbic acid, or megalin-receptor inhibitors generally known to attenuate adverse effects of other amine-rich cationic drugs, such as polymyxins or aminoglycosides.
  • antioxidants such as ascorbic acid
  • megalin-receptor inhibitors generally known to attenuate adverse effects of other amine-rich cationic drugs, such as polymyxins or aminoglycosides.
  • the compounds described herein are suitable for use in a variety of drug delivery systems described above. Additionally, in order to enhance the in vivo serum half-life of the administered compound, the compounds may be encapsulated, introduced into the lumen of liposomes, prepared as a colloid, or other conventional techniques may be employed which provide an extended serum half-life of the compounds. A variety of methods are available for preparing liposomes, as described in, e.g., Szoka, et al., U.S. Patent Nos. 4,235,871, 4,501,728 and 4,837,028, each of which is incorporated herein by reference.
  • the compounds described herein could be administered as nanomicells, or nanomaterials-encapsulated compositions, prepared as described, for example, by Taki et al. in Pharmaceut., 2012, vol. 3, p. 1092.
  • the compounds administered to a patient are in the form of pharmaceutical compositions described above. These compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques, or may be sterile filtered. The resulting aqueous solutions may be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous carrier prior to administration.
  • the pH of the compound preparations typically will be between 3 and 11, more preferably from 5 to 9 and most preferably from 7 and 8. It will be understood that use of certain of the foregoing excipients, carriers, or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Provided herein are antiviral compounds of Formula P-I or pharmaceutically acceptable salts, N-oxides, prodrugs, hydrates, or solvates thereof, pharmaceutical compositions containing the same, methods for their use, and methods for their preparation.

Description

FUSED PYRROLIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF RESPIRATORY VIRAL INFECTIONS
CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
This application claims the benefit of US Provisional Application No. 63/292,418, filed December 21, 2021, and US Provisional Application No. 63/311,430, filed February 17, 2022. Both applications are incorporated by reference in their entirety for all purposes.
FIELD
Provided herein are novel fused (bicyclic or polycyclic) pyrrolidine compounds, pharmaceutical compositions thereof, methods for their use, and methods for preparing the same. These compounds possess potent antiviral activities against coronavirus pathogens, including severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronaviral influenzae.
BACKGROUND
Coronaviruses comprise a genus of several viral species, including the pathogens capable of eliciting severe infection and mortality in humans. The well-publicized COVID-19 pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) poses a serious threat to the public health globally. One long-established method to prevent a viral infection is the vaccination of a vulnerable population to trigger an immunity to a target pathogen (s) . While several available vaccines presently indicated for COVID-19 are essential in a successful prevention of a disease, unusually rapid mutations in SARS-CoV-2 may render vaccines less effective. Thus, some of the current vaccines may be insufficient against mutants of the virus. For example, a mere 33%protection against the recent omicron COVID-19 variant was reported for the standard two-dose regimen of one of the US standard-of-care vaccines, while a single dose of this vaccine previously provided over 80%protection against the earlier viral strains. Furthermore, the recent variant omicron exhibited accelerated rates in the transmission of the infection, up to 70 times over that for the prior delta variant. Thus, while most vaccines provide adequate protection with extra “booster” vaccinations, there is an urgent need for an effective and safe treatment for COVID-19 patients that require such therapy. Preventive care medicine,  including the vaccination, cannot fulfill this critical need. Therefore, the discovery and development of antiviral drugs against SARS-CoV-2 is an urgent priority.
Among the current agents to treat COVID-19 infections, a nucleotide antiviral remdesivir with anti-inflammatory corticosteroid dexamethasone is the standard of care in the treatment of severe COVID-19 in hospitalized patients who require supplemental oxygen. However, this therapy is generally unsuitable for patients in early stages of the SARS-CoV-2 infection, in outpatient settings, or as a prophylaxis. Furthermore, remdesivir is limited by its intravenous administration only. Emerging newer antivirals include oral agents molnupiravir (Lagevrio) and Paxlovid. However, the full therapeutic potential of these agents introduced through an expedited approval under the Emergency Authorization Use (EAU) act remains to be fully validated and to be supported by mandatory post-approval surveillance data.
Per its biological profile, SARS-CoV-2 is an enveloped, positive-sense, single-stranded RNA virus that belongs to the beta-coronavirus genus of the Coronaviridae family (see, for example, Vandyck and Deval, Curr. Opinion in Virology, 2021, pp. 36-40) . The viral protease 3CLpro has been identified as the main viral cysteine protease. Due to its essential role in the viral replication, 3CLpro is one of the major targets for anti-COVID research.
The SARS-CoV-2 genome encodes two overlapping polyprotein precursors, four structural proteins (spike protein, envelop, membrane and nucleocapsid structures) , and several accessory proteins (as reviewed, for example by Zhou et al., Nature, 579, pp. 270–273 and Wu et al., Nature, 579, pp. 265–269) . These polyprotein precursors are cleaved by the critical SARS-CoV-2 main protease (Mpro, also referred to as 3CL protease) and papain-like protease. The essential 3CL protease is responsible for the viral machinery processing that is vital to viral replication. It is a three-domain cysteine protease, featuring a Cys145-His41 catalytic dyad located in the cleft between domain I and domain II (as reviewed, for example, by Owen et al., Science, Nov. 2, 2021) . Its substrates share some common features including the P1 Gln residue. Importantly, there is no known human equivalent of the essential viral cysteine protease. Therefore, its selective inhibition represents a highly attractive target towards identifying an effective agent for COVID-19 therapies.
Efforts are ongoing to discover and develop 3CL protease inhibitors, and a few potential drug candidates have advanced into clinical trials targeting Emergency Authorization Use (EAU) . For example, the agent PF-07304814 was reported as a potent inhibitor with pharmaceutical  properties calling for a 24 hour continuous intravenous infusion (PCT Application Nos. WO 2021/176369; WO 2021/205290; WO 2021/205296; WO 2021/205298; and Hoffman et al. J. Med. Chem., 63, pp. 12725) . Another agent, nirmatrelvir (PF-07321332) , may possess broad pan-coronavirus activity in vitro, with an appropriate selectivity and safety profile (Owen et al., Science, 374, pp. 1586) . In combination with other agents, nirmatrelvir was effective against the virus after oral administration in mouse models, and the nirmatrelvir/ritonavir combination product, Paxlovid, was approved for emergency use in the United States. Another agent, S-217622, was reported to exhibit an extended half-life and high oral absorption in animal models. Among other publications, U.S. Patent Nos. 11,124,497 and 11,174,231; PCT Application Nos. WO 2021/212039; WO 2021/191827; WO 2021/206876; WO 2021/226546; WO 2021/216195; WO 2020/30143; and U.S. Application Nos. US 2021/0008150 and US 2021/0008150 have disclosed various 3CL protease inhibitors with anti-COVID potential.
SUMMARY
The present disclosure provides novel compositions useful for the therapy of serious viral infections, in particular, COVID-19 and alike infectious diseases due to SARS-CoV-2 and other coronavirus pathogens.
In one aspect, provided herein is a compound of Formula P1-I:
Figure PCTCN2022140503-appb-000001
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof;
wherein:
A 1 and A 2 are independently selected from CH, CD, CF, C (C 1-6alkyl) , and N;
A 3 is O, S, N (OH) , N (OC 1-6alkyl) , N-CN, N-SO 2C 1-6alkyl, or N-SO 2CF 3;
R 4 is selected from H, Me, -CH 2F, -CHF 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , -OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1- 6alkyl) OC (=O) NHAr, -OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH;
or A 3 and R 4 are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 4 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole, a [C 1-6alkylene (NH 2) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6alkyl) -1, 2, 4-triazole a tetrazole, a (C 1-6alkyl) -tetrazole, a [C 1-6alkylene (OH) ] -tetrazole, or a [C 1- 6alkylene (NH 2) ] -tetrazole;
L 1, L 2 and L 3 are optional divalent groups that are independently absent or independently selected from -O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -NH-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -NHC (=O) -, -N (C 1-6alkyl) C (=O) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (C 1-6alkyl) -, -NHC (=O) O-, -N (C 1-6alkyl) C (=O) O-, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) NH-, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S-, -S (=O) -, -SO 2-, and -C 1-6alkylenyl-; and wherein if any of the groups L 1, L 2 and L 3 is absent, then adjacent groups at left and right side of the absent group are connected directly;
R 1 is selected from CN, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) Het, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1- 6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene, -SSHet, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] , -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rHet] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2Het;
r is an integer selected from 0, 1, and 2;
R 2 and R 3 are independently selected from H, F, CN, Me, -CF 3, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -NH 2, and -NH (C 1-6alkyl) ;
or R 2 and R 3 are taken together with the bond to which they are attached to form a 3-to 6-membered heterocyclic ring;
R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, and R 10 are independently selected from H, Hal, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1- 6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3- 6cycloalkylene (Het) , Ar, Het, and -OC 1-6alkyl; or when p is 0, then R 9 and R 10 are absent;
or any of the pairs of groups R 6 and R 7 or R 9 and R 10 are independently taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine;
Z is H, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CF 3, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-6alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) C 1-6alkyl, -C (=NOC 1- 6alkyl) C 1-6alkyl, -C (=NOMe) C 1-6alkyl, Ar, Het, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, -NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , or NHP (=O) (OH)  2; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole group, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole;
integers m, n, p, and q are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly; and
at each independent occurrence, a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond.
In an alternative embodiment of Formula P1-I, R 1 is selected from -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3- 6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of  any group in R 1 can be a branched alkyl; and the remaining variables are as described for Formula P1-I.
In an alternative embodiment of Formula P1-I:
p is 1;
R 10 is H, D, F, or -C 1-6alkyl;
R 9 and Z-L 3-are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1-6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (O (Het) ) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (Nhalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl,  -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-; and
R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
the remaining variables are as described herein for Formula P1-I;
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof.
In one embodiment, Formula P1-I is a compound of Formula P1-II:
Figure PCTCN2022140503-appb-000002
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof; wherein:
A 1 is CH, CD, CF, C (C 1-6alkyl) , or N;
A 3 is O, S, N (OH) , N (OC 1-6alkyl) , N-CN, N-SO 2C 1-6alkyl, or N-SO 2CF 3;
R 4 is selected from H, Me, -CH 2F, -CHF 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyleneNH 2,  -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , -OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1- 6alkyl) OC (=O) NHAr, -OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH;
or A 3 and R 4 are taken together with the atom to which they are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 4 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6alkylene (OH) ] 1, 2, 3-triazole, a [C 1-6alkylene (NH 2) ] 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6alkyl) 1, 2, 4-triazole, a tetrazole, a (C 1-6alkyl) tetrazole, a [C 1-6alkylene (OH) ] tetrazole structure, or a [C 1-6alkylene (NH 2) ] tetrazole;
L 3 is an optional divalent group that is absent or selected from -O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -NH-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -NHC (=O) -, -N (C 1-6alkyl) C (=O) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (C 1-6alkyl) -, -NHC (=O) O-, -N (C 1-6alkyl) C (=O) O-, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) NH-, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S-, -S (=O) -, -SO 2-, and -C 1-6alkylenyl-; and wherein if the group L 3 is absent, then adjacent structures at the left and right side of the absent group are connected directly;
R 5, R 6, R 7, R 8, and R 9 are independently selected from H, Hal, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1- 6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3- 6cycloalkylene (Het) , Ar, Het, and -OC 1-6alkyl;
or R 6 and R 7 are taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine;
Z is H, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CF 3, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-6alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) C 1-6alkyl, -C (=NOC 1- 6alkyl) C 1-6alkyl, -C (=NOMe) C 1-6alkyl, Ar, Het, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, -NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , or -NHP (=O) (OH)  2; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole group, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an  oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole;
integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at left and right side of the group are connected to each other directly; and
a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond.
In one embodiment of Formula P1-II, Z is H, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CF 3, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-6alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) C 1- 6alkyl, -C (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -C (=NOMe) C 1-6alkyl, -Ar, -Het, -NHHet, -OHet, or -SO rHet; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole group, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole.
In an alternative embodiment of Formula P1-II, R 1 is selected from -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3- 6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1 can be a branched alkyl; and the remaining variables are as described in Formula PI-II.
In an alternative embodiment of Formula P1-II, R 9 and -L 3-Z are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3- 6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1- 30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1- 6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (Oet) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (Nhalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-;
R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
the remaining variables are as described herein for Formula P1-II;
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof.
In an alternative embodiment of Formula P1-II, -L 3-Z is selected from -NHC (=O) CF 3, Het, -NHHet, and -OHet.
In one embodiment of Formula P1-I or Formula P1-II, Z is Het, OHet, or NHHet; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formula P1-I or Formula P1-II, wherein the optional divalent group L 3 is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3- 6cycloalkyl) -, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, and -C 1- 6alkylenyl-.
In another aspect, provided herein is a compound of Formula P2-I:
Figure PCTCN2022140503-appb-000003
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, or N-oxide thereof;
wherein:
A 1b is selected from
Figure PCTCN2022140503-appb-000004
Figure PCTCN2022140503-appb-000005
A 2b is selected from CH, CD, CF, C (C 1-6alkyl) , and N;
L is an optional divalent group that is absent or selected from -O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -NH-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -NHC (=O-) , -N (C 1-6alkyl) C (=O) -, -C (=O) NH-, - C (=O) N (C 1-6alkyl) -, -NHC (=O) O-, -N (C 1-6alkyl) C (=O) O-, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -NHN (C=O) -, -N (C=O) NH-, -N (C=O) N (C=O) -, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) NH-, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S-, -S (=O) -, -SO 2-, and C 1-6alkylene; and wherein if the group L is absent, then adjacent groups at left and right side of the absent group are connected directly;
R 1b is selected from -CN, -C (=O) H, -C (OH) SO 3H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1- 6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) CH 2OC (=O) alkyl, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) Het, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -C (=O) C 1-6alkyleneOC (=O) R 2b; -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1-6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1- 6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1-6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1-6alkylene, -SSHet, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] , -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rHet] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2Het;
r is an integer selected from 0, 1, and 2;
R 2b and R 3b are independently selected from substituted and unsubstituted -NHC (=O) CF 3, - (C 3-6alkoxy) alkyl, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 6- 30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 6- 30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 6-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 6-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1- 6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-,  (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (Nhalkyl) , -C 3- 6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3-6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, and -NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2;
R 4b, R 5b, R 6b, and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, CN, -OH, -NH 2, -SCF 3, -SC 1-6alkyl, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1- 6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3- 6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1-6alkyl;
or any of the pairs of groups R 4b, R 5b, R 6b, and R 7b are independently taken together to form a 3-to 6-membered, substituted or unsubstituted, carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, 1, 3-dioxolanyl, 1, 3-dithiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 1, 3-dioxanyl, 1, 3-dithianyl, and morpholinyl; R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and wherein when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
A 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12alkyl) ;
R 8b is selected from H, -NH 2, -OH, -CN, -C (=O) H, -CH 2OH, -C (=O) NH 2, and -CH 2NR 6bR 7b;
or groups A 3b and R 8b with the atom to which they are attached are taken together to form a 3-to 6-membered ring; and
at each independent occurrence, a bond represented with a dotted line is either absent or a single bond.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formula P2-I wherein the optional divalent group L is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, and C 1-6alkylenyl.
In an alternative embodiment of Formula P2-I, R 1b is selected from C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3- 6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1b can be a branched alkyl; and the remaining variables are as described for Formula P2-I.
In one embodiment, the compound of Formula P2-I is a compound of Formula P2-II:
Figure PCTCN2022140503-appb-000006
or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, prodrug, hydrate, or N-oxide thereof; wherein:
R 1b is selected from -CN, -C (=O) H, -C (OH) SO 3H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1- 6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) CH 2OC (=O) alkyl, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) Het, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, and -C (=O) C 1- 6alkyleneOC (=O) R 2b;
R 2b and R 3b are independently selected from unsubstituted or substituted -NHC (=O) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 6- 30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 6- 30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 6-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 6-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1- 6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (NHalkyl) , -C 3- 6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3-6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, and -NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2;
R 4b and R 5b are independently selected from H, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6alkyl;
or R 4b and R 5b are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl;
R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -C 1- 6alkyl, -CF 3, -CF 2Cl,  -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , and -C 1- 6alkylene (heteroaryl) ;
or R 6b and R 7b taken together to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl; and
integers m and n are independently selected from 0, 1, and 2; and wherein when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
A 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12alkyl) ;
R 8b is selected from H, NH 2, OH, CN, C (=O) H, and CH 2NR 6bR 7b;
or groups A 3b and R 8b are taken together with the functionality to which they are attached to form a 3-to 6-membered ring; and
at each independent occurrence, a bond represented with a dotted line is either absent or a single bond.
In an alternative embodiment of Formula P2-II, R 1b is selected from C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3- 6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1b can be a branched alkyl; and the remaining variables are as described in Formula P2-II.
In one embodiment, the compound of Formula P2-II is a compound of Formula P2-III:
Figure PCTCN2022140503-appb-000007
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, hydrate, or N-oxide thereof;
wherein:
R 2b and R 3b are independently selected from unsubstituted or substituted -NHC (=O) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 6- 30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 6- 30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 6-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 6-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 6-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1- 6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1-24alkyl-O-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (NHalkyl) , -C 3- 6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3-6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, and -NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2;
R 4b and R 5b are independently selected from H, CN, OH, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6alkyl;
or R 4b and R 5b are independently taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least  one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl;
R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , and -C 1-6alkylene (heteroaryl) ;
or R 6b and R 7b are taken together to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, azetidinyl, or pyrrolidinyl;
A 3b is selected from O, NH, N (OH) , and N (OC 1-12alkyl) ; and
R 8b is selected from H, NH 2, OH, CN, C (=O) H, and CH 2NR 6R 7;
or groups A 3b and R 8b are taken together with the functionality to which they are attached to form a 3-to 6-membered ring; and
the remaining variables are as described for Formula P2-II.
In an alternative embodiment of Formula P2-I, P2-II, or P2-III, R 2b is [C 1- 30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 1- 30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, or R 5aR 6aNC 1-30alkyl-. In an alternative embodiment of Formula P2-I, P2-II, or P2-III, R 3b is [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, or R 5aR 6aNC 1- 30alkyl-.
In an alternative embodiment of Formula P2-I, P2-II, or P2-III, R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.
In another aspect, provided is a compound of Formula III:
Figure PCTCN2022140503-appb-000008
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof; wherein:
A 3b is O, S, N (OH) , N (OC 1-6alkyl) , N-CN, N-SO 2C 1-6alkyl, or N-SO 2CF 3;
R 8b is selected from H, -Me, -CH 2F, -CHF 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , -OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1- 6alkyl) OC (=O) NHAr, OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH;
or A 3b is taken together with R 8b and the atoms to which A 3b and R 8b are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 8 is attached, a 1, 2, 3-triazole, a (C 1-6alkyl) 1, 2, 3-triazole, a [C 1- 6alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole, a [C 1-6alkylene (NH 2) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6alkyl) -1, 2, 4-triazole, a tetrazole, a (C 1-6alkyl) -tetrazole, a [C 1-6alkylene (OH) ] -tetrazole, or a [C 1- 6alkylene (NH 2) ] -tetrazole;
R 1b is selected from -CN, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) heteroaryl, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) C 1-20alkyl, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1-6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene, -SS-heteroaryl, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] ,  -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rheteroaryl] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2heteroaryl, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1- 20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1 can be a branched alkyl;
r is an integer selected from 0 to 2;
R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (heteroaryl) , -CH 2heteroaryl, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6alkyl;
or R 6b and R 7b are taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine; and
R 9b and R 11b are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, -NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1-6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO- polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (NHalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-; and
R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, and Het;
or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl.
In one embodiment of Formula P1-I, P2-I, P2-II, P2-III, or III, R 1 in Formula P1-I or R 1b in Formula P2-I, P2-II, P2-III, or III is selected from:
Figure PCTCN2022140503-appb-000009
Figure PCTCN2022140503-appb-000010
wherein a is an  integer selected from 1 to 50 and the designation
Figure PCTCN2022140503-appb-000011
indicates the point of attachment for groups R 1 and R 1b. In one embodiment, a is an integer selected from 1 and 20, or an integer selected from 1 and 10. In one embodiment, R 5a and R 6a are both methyl.
In one embodiment of Formula P1-I, P2-I, or III, -L 3-Z in Formula P1-I or P1-II or R 9b in Formula III is selected from:
Figure PCTCN2022140503-appb-000012
Figure PCTCN2022140503-appb-000013
wherein a is an integer selected from 1 to 50 and the designation
Figure PCTCN2022140503-appb-000014
indicates the point of attachment for groups R 1 and R 1b. In one embodiment, a is an integer selected from 1 and 20, or an integer selected from 1 and 10.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -CF 3, -CHF 2, -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (heteroaryl) , -CH 2heteroaryl, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 36cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6alkyl; and R 1b, R 8b, R 9b, R 11b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 6b and R 7b are independently selected from F, Cl, and -CF 3; and R 1b, R 8b, R 9b, R 11b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 1b is selected from -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1- 20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1- 24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-; and R 6b, R 7b, R 8b, R 9b, R 11b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein at least one of R 9b and R 11b are selected from [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -; and R 1b, R 6b, R 7b, R 8b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 9b is -NHC (=O) CF 3 and R 11b is selected from [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -; and R 1b, R 6b, R 7b, R 8b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 6b and R 7b are both methyl and R 1b is selected from -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2- polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1- 20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-; and R 8b, R 9b, R 11b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 6b and R 7b are both methyl and R 1b is selected from -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1- 20alkylNR 5aR 6a; and R 8b, R 9b, R 11b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided are compounds of Formula III, wherein R 6b and R 7b are both methyl and at least one of R 9b and R 11b are selected from [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1- 12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) N (C 1-6alkyl) -; and R 1b, R 8b, and A 3b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment of any of the foregoing, the compound is not (1R, 2S, 5S) -N- ( (S) -1-cyano-2- ( (S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) ethyl) -3- ( (S) -3, 3-dimethyl-2- (2, 2, 2-trifluoroacetamido) butanoyl) -6, 6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxamide (Nirmatrelvir or PF-07321332) .
In one embodiment, the compound of Formula III is a compound of Formula III-A:
Figure PCTCN2022140503-appb-000015
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof; wherein R 1b and R 9b are as defined herein for Formula III.
In one embodiment, provided is a compound of Formula III-A wherein R 1b is -CN or -C (=O) C 1-6alkylene (OH) and R 9b is (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, and -O (Het) .
In one embodiment, provided is a compound of Formula III-A wherein R 1b is -CN or -C (=O) C 1-6alkylene (OH) and R 9b is (C 3-6alkoxy) alkyl-or -C 1-12alkyl.
In one embodiment, provided is a compound of Formula III-A wherein R 9b is -C 1- 12alkyl and R 1b is selected from -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a.
In one embodiment, the compound of Formula III is a compound of Formula III-B:
Figure PCTCN2022140503-appb-000016
or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof; wherein R 1b is selected from -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a.
In another embodiment, provided are compounds of Formula P1-I or Formula P1-II, wherein at least one N atom within any nitrogen-containing heteroaromatic structure Z is replaced with the N-oxide group, N +-O -.
In another embodiment, provided is a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent.
In an additional embodiment, provided is a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof.
In another aspect is provided a method for treating a SARS-CoV-2 (COVID-19) viral infection, or non-COVID-19 viral infection (such as influenzae or another viral infection) in a human or other warm-blooded animal by administering to the subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I,  Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, N-oxide, solvate, or hydrate thereof. The compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, N-oxide, solvate, or hydrate thereof may be administered, for example, orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally, including as a liquid or solid aerosol form.
In yet another aspect provided are novel intermediates and processes for preparing compounds of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including II-A and III-B) .
DETAILED DESCRIPTION
Unless otherwise stated, the following terms used in the specification and claims have the meanings given below. In some embodiments and unless specified otherwise, where a term is defined as being unsubstituted or substituted, the groups in the list of substituents are themselves unsubstituted. For example, a substituted alkyl group can be substituted, for example, with a cycloalkyl group, and the cycloalkyl group is not further substituted unless specified otherwise.
The carbon atom content of various hydrocarbon-containing moieties is indicated by a prefix designating the minimum and maximum number of carbon atoms in the moiety, i.e., the prefix C i-j indicates a moiety of the integer “i” to the integer “j” carbon atoms, inclusive. Thus, for example, C 1-14 alkyl refers to alkyl of one to fourteen carbon atoms, inclusive.
The term “alkyl” refers to both straight and branched saturated hydrocarbon groups. Reference to an individual radical such as “propyl” embraces only the straight chain radical, while a branched chain isomer such as “isopropyl” is specifically referred to. Unless specified otherwise “alkyl” contains 1-12 carbon atoms. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the alkyl group is optionally substituted with one, two, three, or four substituents selected from the group consisting of –NH 2, halo, hydroxy, cyano, C 1-12 alkyl, C 3-7cycloalkyl, aryl, biaryl, heterocyclic, or heteroaryl (Het) group, at any of the carbon atoms comprising alkyl group. In some embodiments, alkyl includes, but is not limited to, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, trifluoroethyl, (adamantane-1-yl) methyl, 3- (cyclohexyl) propyl, 4-propylcyclohexyl, -CH 2-phenyl, biphenylmethyl, and the like. In some embodiments, alkyl is  unsubstituted. In one embodiment, alkyl is substituted with C 1-12 alkyl, for example, a methyl group. In one embodiment, alkyl is substituted with two C 1-12 alkyl groups, for example, two methyl groups.
The term “alkylene” refers to a divalent alkyl group. Unless specified otherwise linear “alkylene” contains 2-12 carbon atoms. The alkylene group is optionally substituted as described for alkyl, at any of the carbon atoms comprising alkylene group. In some embodiments, alkylene is unsubstituted.
The term “alkenyl” refers to both straight and branched hydrocarbon groups containing at least one double bond, and in some embodiments 1, 2, or 3 double bonds. Unless specified otherwise “alkenyl” contains 2-12 carbon atoms. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the alkenyl is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7cycloalkyl, aryl, biaryl, and Het. In some embodiments, the alkenyl is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7cycloalkyl, aryl, biaryl, Het, Het 1, and Het 2. In some embodiments, alkenyl includes, but is not limited to, -CH=CH-aryl, -CH=CH-Het, and the like. In some embodiments, alkenyl is -CH=CH-aryl or -CH=CH-Het 1. In some embodiments, alkenyl is unsubstituted.
The term “alkenylene” refers to a divalent alkenyl group. Unless specified otherwise “alkenylene” contains 2-12 carbon atoms. The alkenylene group is optionally substituted as described for alkenyl. In some embodiments, the alkenylene group is unsubstituted.
The term “cycloalkyl” or “carbocycle” means a cyclic saturated, monovalent, monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon group of three to 18 (in some embodiments, three to six) carbon atoms. In some embodiments, cycloalkyl includes but is not limited to cyclopropyl, cyclohexyl, cyclododecanoyl, and the like. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the cycloalkyl group is optionally substituted with one, two, or three substituents selected from the group consisting of halo, C 1-12 alkyl, C 3-7cycloalkyl, aryl, Het, heteroaryl. In some embodiments, cycloalkyl is unsubstituted. In one embodiment, the cycloalkyl group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
The term “cycloalkylene” means a divalent cycloalkyl group or divalent carbocycle group. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or  claims, the cycloalkylene group is optionally substituted as described for cycloalkyl. In some embodiments, the cycloalkylene is unsubstituted. In some or any embodiments, including of Formula P1-I or Formula P1-II, the C 3-6cycloalkylene group formed by any two of R 5 through R 10 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6alkyl and aryl. In some or any embodiments of Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, the C 3- 6cycloalkylene group formed by any two of R 4b through R 7b or R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6alkyl and aryl. In some or any embodiments of Formula III, C 3-6cycloalkylene group formed by R 6b and R 7b or R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6alkyl and aryl. In one embodiment, the cycloalkylene group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
The term “heteroalkyl” means an alkyl or cycloalkyl group, as defined above, having a substituent containing a heteroatom selected from N, O, and S (O)  n, where n is an integer from 0 to 2, where in some embodiments the substituent includes, hydroxy (OH) , C 1- 4alkoxy, amino, thio (-SH) , and the like. Said heteroatom may be incorporated in any part of the heteroalkyl group [e.g., heteroalkyl can be C 1-4alkylC (=O) O C 3-6cycloalkylNH 2] , or contain a heterocyclic substituent [e.g., heteroalkyl can be 2- (4-morpholino) ethyl] . In some embodiments, substituents include -NR aR b, -OR a, and -S (O)  nR c, wherein each R a is independently hydrogen, C 1-4alkyl, C 3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic, and –C (O) R (where R is C 1-4alkyl) ; each R b is independently hydrogen, C 1-4alkyl, -SO 2R (where R is C 1-4alkyl or C 1-4hydroxyalkyl) , -SO 2NRR’ (where R and R’ are independently of each other hydrogen or C 1-4alkyl) , and -CONR’R” (where R’ and R” are independently of each other hydrogen or C 1-4alkyl) ; n is an integer from 0 to 2; and each R c is independently hydrogen, C 1- 4alkyl, C 3-6cycloalkyl, optionally substituted aryl, or NR aR b where R a and R b are as defined above. In some embodiments, heteroalkyl includes, but is not limited to 2-methoxyethyl (-CH 2CH 2OCH 3) , 2-hydroxyethyl (-CH 2CH 2OH) , hydroxymethyl (-CH 2OH) , 2-aminoethyl (-CH 2CH 2NH 2) , 2-dimethylaminoethyl (-CH 2CH 2NHCH 3) , benzyloxymethyl, thiophen-2-ylthiomethyl, and the like. In one embodiment, the heteroalkyl group is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
The term “halo” refers to fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , or iodo (I) .
The term “haloalkyl” refers to an alkyl as defined herein substituted with at least one halo group (fluoro (F) , chloro (Cl) , bromo (Br) , or iodo (I) ) . The alkyl portion of haloalkyl can be straight or branched. Non-limiting examples of haloalkyl include -CF 2CH 3, -CH 2CF 3, -CH 2F, -CHFCH 3, -C (CH 3) (CF 3) , and -C (CF 3)  2.
The term “aryl” refers to phenyl, or naphthyl. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments, aryl can be optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from halo, -C 1-12alkyl (unsubstituted or substituted, in one embodiment with 1, 2, or 3 halo) , aryl, -OH, -OC 1-12alkyl, -S (O)  nC 1-4alkyl (wherein n is 0, 1, or 2) , -C 1-4alkylNH 2, -NHC 1-4alkyl, -C (=O) H, C (=O) OR a, -OC (=O) R a, -OC (=O) NR aR c, -OC (=O) heteroaryl, -OC (=O) (heterocyclic ring) and -C=N-OR d wherein R d is hydrogen or -C 1- 4alkyl. In one embodiment, the aryl group is substituted with one, two, or three fluoro groups. In one embodiment, the aryl group is substituted with -OC 1-12alkyl wherein the alkyl is substituted with 1, 2, or 3 halo, for example -OCF 3) . In one embodiment, the aryl group is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
The term “arylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions.
The term “arylheteroaryl” refers to an aryl group substituted with a heteroaryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.
The term “heteroarylaryl” refers to a heteroaryl group substituted with an aryl group, each as defined herein, including where the aryl and heteroaryl are optionally substituted as described in their respective definitions.
The term “aryloxy” refers to an aryl group bonded through an oxygen atom to the remainder of the molecule wherein the aryl group is optionally substituted as described in the definition of aryl. In one embodiment, the aryl group of aryloxy is substituted with a haloalkoxy group (an alkoxy group wherein the alkyl portion is substituted with at least one halogen) , for example -OCF 3. In one embodiment, the aryl group of aryloxy is substituted with at least one halogen group. In one embodiment, the aryl group of aryloxy is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
The term “aryloxyalkyl” or “ (aryloxy) alkyl-” refers to an alkyl group as defined herein substituted with an aryloxy (an aryl group bound through an oxygen atom to the alkyl group) , including where the alkyl group and the aryl of the aryloxy group are optionally substituted as described in the definition of alkyl and aryl, respectively. In one embodiment, the aryl of the aryloxy group is substituted with one, two, or three halogens. In one embodiment, the aryl of the aryloxy group is substituted with haloalkyl. In one embodiment, the aryloxyalkyl group is selected from
Figure PCTCN2022140503-appb-000017
Figure PCTCN2022140503-appb-000018
Figure PCTCN2022140503-appb-000019
In other embodiments, the aryl group of aryloxyalkyl is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
The term “arylthiolalkyl” refers to an alkyl group as defined herein substituted with an arylthiol (an aryl group bound through a sulfur atom to the alkyl group) , including where the alkyl group and the aryl of the arylthiol group are optionally substituted as described in the definition of alkyl and aryl, respectively. In one embodiment, the aryl of the arylthiol group is substituted with one, two, or three fluoro groups. In one embodiment, the aryloxyalkyl group is selected from
Figure PCTCN2022140503-appb-000020
In other embodiments, the aryl group of arylthiolalkyl is substituted with a polyethyleneglycolyl (PEG) group as defined herein.
The term “biaryl” refers to an aryl group as defined herein substituted with another aryl group as defined herein, including where the aryl groups are independently optionally substituted as described in the definition.
The term “biarylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an aryl group which is substituted with another aryl group, each as defined herein, including where each aryl independently and alkyl are optionally substituted as described in their respective definitions
The terms “heterocyclic” , “heterocyclic ring” and “heterocycle” refer to a monocyclic or bicyclic aromatic ring or a saturated or unsaturated, monocyclic or bicyclic ring that is not aromatic comprising 3 to 12 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, P (=O) , and S (O)  m within the ring, wherein m is an integer from 0 to 2. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, the heterocyclic ring is optionally substituted with one, two, or three halo, -C (=O) OR a, -OC (=O) R a, -OC (=O) NR aR b, -C 1-20alkyl, -OH, -NH 2, -OC 1-20alkyl, -S (O)  mC  1- 20alkyl (wherein m is 0, 1, or 2) , -C 1-20alkyl-NH 2, -NHC 1-4alkyl, -C (=O) H, or -C=N-OR d wherein each R a, R b and R d is independently hydrogen or C 1-20alkyl. In some embodiments, the heterocyclic ring is unsubstituted. In some or any embodiments of Formula P1-I or Formula P1-II, the 4-to 7-or 5-to 7-membered ring formed by any two of R 5 through R 10 and/or formed by R 6 and R 7 and/or formed by R 9 and R 10 is optionally substituted as described herein for heterocycle. In some or any embodiments of Formula P1-I or Formula P1-II, the 5-to 7-membered ring formed by R 6 and R 7 and/or formed by R 9 and R 10 is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6alkyl and aryl. In some or any embodiments of Formula P2-I, Formula P2-II, or Formula P2-III, the 3-to 6-membered ring formed by any two of R 4b through R 7b and/or formed by R 6b and R 7b and/or formed by R 8b and A 3b is optionally substituted as described herein for heterocycle. In some or any embodiments of Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III, the 3-to 6-membered ring formed by R 6b and R 7b and/or formed by R 8b and A 3b is optionally substituted with one or two groups independently selected from C 1-6alkyl and aryl. In one embodiment, the heterocyclic is substituted with a polyethyleneglycolyl group (PEG) as defined herein.
The term “unsaturated” in the context of the term cycloalkyl, cycloalkylene, and heterocycle refers to a partially unsaturated, but not aromatic ring.
The term “fused” means bicyclic, tricyclic, or polycyclic structures comprised of at least two carbocyclic or heterocyclic structures sharing at least one chemical bond.
In some embodiments, heterocyclic structures include, but are not limited to, azetidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indolizine,  isoindole, indole, dihydroindole, indazole, purine, quinolizine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthylpyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, pteridine, carbazole, carboline, phenanthridine, acridine, phenanthroline, isothiazole, phenazine, isoxazole, isoxazolinone, phenoxazine, phenothiazine, imidazolidine, imidazoline, piperidine, piperazine, indoline, phthalimide, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-isoquinoline, 4, 5, 6, 7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, thiazole, thiadiazole tetrazole, thiazolidine, thiophene, benzo [b] thiophene, morpholinyl, thiomorpholinyl (also referred to as thiamorpholinyl) , piperidinyl, pyrrolidine, tetrahydrofuranyl, 1, 3-benzoxazine, 1, 4-oxazine-3-one, 1, 3-benzoxazine-4-one, pyrrolidine, pyrrolidine-2-one, oxazolidine-2-one, azepine, perhydroazepine, perhydroazepine-2-one, perhydro-1, 4-oxazepine, perhydro-1, 4-oxazepine-2-one, perhydro-1, 4-oxazepine-3-one, perhydro-1, 3-oxazepine-2-one, azabicyclo [3.1.0] hexane and the like, and N-oxides of said nitrogen heterocycles. In addition to any group specifically recited in any of the embodiments or claims, heterocyclic rings include substituted and unsubstituted rings, including those substituted with groups selected from C (=O) OR a, OC (=O) R a, OC (=O) NR aR b where each R a and R b are independently hydrogen or C 1- 6alkyl.
The term “heteroaryl” and “Het” , refer to a five- (5) or six- (6) membered C-or N-linked heterocyclic ring, optionally fused to a benzene or to another heterocyclic ring (wherein at least one of the heterocyclic rings is aromatic) . In some embodiments, heteroaryl includes, but is not limited to, pyridine, thiophene, furan, pyrazole, indole, benzimidazole, quinoline, pyrimidine, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 3-pyrazinyl, 4-oxo-2-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 3-isoxaz-olyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 4-oxo-2-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1, 2, 3-oxathiazole, 1, 2, 3-oxadiazole, 1, 2, 4-oxadiazole, 1, 2, 5-oxadiazole, 1, 3, 4-oxadiazole, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 3-isothiazole, 4-isothiazole, 5-isothiazole, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-isopyrrolyl, 4-isopyrrolyl, 5-isopyrrolyl, 1, 2, 3, -oxathiazole-1-oxide, 1, 2, 4-oxadiazol-3-yl, 1, 2, 4-oxadiazol-5-yl, 5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-3-yl, 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl, 1, 2, 5-thiadiazol-3-yl, 1, 2, 4-thiadiazol-5-yl, 3-oxo-1, 2, 4-thiadiazol-5-yl, 1, 3, 4-thiadiazol-5-yl, 2-oxo-1, 3, 4-thiadiazol-5-yl, 1, 2, 4-triazol-3-yl, 1, 2, 4-triazol-5-yl, 1, 2, 3, 4-tetrazol-5-yl, 5-oxazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl and 5-isothiazolyl, 1, 3, 4, -oxadiazole, 4-oxo-2-thiazolinyl, or 5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl, thiazoledione, 1, 2, 3, 4-thiatriazole, and 1, 2, 4-dithiazolone. In addition to any  group specifically recited in any of the embodiments or claims, heteroaryl groups include substituted and unsubstituted rings, including those substituted with groups selected from nitro, -C 1-C 6alkylene-OH, C (=O) OR a, OC (=O) R a, and OC (=O) NR aR b where each R a and R b are independently hydrogen or C 1-6alkyl. In some embodiments, heteroaryl is unsubstituted. In one embodiment, the heteroaryl group is substituted with at least one halogen, for example a fluoro or bromo group. In other embodiments, the heteroaryl group is substituted with -C 1-20alkyl, for example a methyl group. In other embodiments, the heteroaryl group is substituted with haloalkyl, including -CF 3. In one embodiment, the heteroaryl is substituted with a polyethyleneglycolyl group as defined herein.
Het 1 at each occurrence is independently a C-linked 5-or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen, and sulfur within the ring. Het 2 at each occurrence is independently a N-linked 5 or 6 membered heterocyclic ring having 1 to 4 nitrogen and optionally having one oxygen or sulfur within the ring.
The term “heteroarylalkyl” refers to an alkyl group substituted with an heteroaryl group, each as defined herein.
The term “polyethyleneglycolyl” refers to either monovalent or divalent polyethyleneglycol (PEG) group (s) attached through O or CH 2 therein. The oligomeric or polymeric PEG group incorporating repeating -OCH 2CH 2O-and/or -CH 2OCH 2-monomeric units generally has a molecular weight from about 100 Daltons to about 90,000 Daltons. In one preferred embodiment, such PEG group may have a molecular weight from about 2,000 Daltons to about 50,000 Daltons. In one preferred embodiment, such PEG group may have a molecular weight from about 60 Daltons to about 1,000 Daltons, about 100 Daltons to about 700 Daltons, or about 200 Daltons to about 700 Daltons. If the PEG is terminal, the PEG group can be capped with -C 1-20alkylOH, -OH, -C 1-20alkylOMe, -OMe, -C 1-20alkylNH 2, -C 1-20alkylN (C 1-20alkyl)  2, -NH 2, or -N (C 1-20alkyl)  2.
In another preferred embodiment, PEG groups are introduced into a compound of any of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III to achieve an extended or long-acting therapeutic effect. In one aspect, the compound of any of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III functionalized with PEG allows for less frequent administration to a mammal in the need of  antiviral therapy, such as once-weekly or once-biweekly administration through an injection (for example, a transdermal or subcutaneous injection) .
Unless specified otherwise, “carbon atom” means the atom of element carbon optionally substituted with H, halo, NR aR b, C 1-12alkyl, C 3-7 cycloalkyl, aryl, heteroaryl, or with a heterocyclic ring. Carbon atom comprises atoms with sp3, sp2, and sp electronic hybridization.
“Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs and instances in which it does not. For example, “aryl group optionally mono-or di-substituted with an alkyl group” means that the alkyl may but need not be present, and the description includes situations where the aryl group is mono-or disubstituted with an alkyl group and situations where the aryl group is not substituted with the alkyl group.
Compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers. ” Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed “stereoisomers. ”
Stereoisomers that are not mirror images of one another are termed “diastereomers” and those that are non-superimposable mirror images of each other are termed “enantiomers. ” When a compound has an asymmetric center, for example, it is bonded to four different groups, a pair of enantiomers is possible. An enantiomer can be characterized by the absolute configuration of its asymmetric center and is described by the R-and S-sequencing rules of Cahn and Prelog, or by the manner in which the molecule rotates the plane of polarized light and designated as dextrorotatory or levorotatory (i.e., as (+) or (-) -isomers respectively) . A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of the enantiomers is called a “racemic mixture. ”
The compounds provided herein may possess one or more asymmetric centers; such compounds can therefore be produced as individual (R) -or (S) -stereoisomers or as mixtures thereof. Unless indicated otherwise, the description or naming of a particular compound described herein is intended to include both individual enantiomers and mixtures, racemic or otherwise, thereof. The methods for the determination of stereochemistry and the separation of stereoisomers are well-known in the art (see discussion in Chapter 4 of “Advanced Organic Chemistry, ” 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992) .
A hydrogen (H) or carbon (C) substitution for compounds of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) include a substitution with any isotope of the respective atom. Thus, a hydrogen (H) substitution includes a  1H,  2H (deuterium) , or  3H (tritium) isotope substitution, as may be desired, for example, for a specific therapeutic or diagnostic therapy, or metabolic study application, or metabolic or chemical stability enhancement. Optionally, a compound described herein may incorporate a known in the art radioactive isotope or radioisotope, such as  3H,  15O,  12C, or  13N isotope, to afford a respective radiolabeled compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) .
A “pharmaceutically acceptable carrier” means a carrier that is useful in preparing a pharmaceutical composition that is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes a carrier that is acceptable for veterinary use as well as human pharmaceutical use. “A pharmaceutically acceptable carrier” as used in the specification and Claims includes both one and more than one such carrier.
A “pharmaceutically acceptable salt” of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include:
(1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1, 2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 4, 4’-methylenebis- (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid) , 3-phenylpropionic acid, trimethylacetic acid, tertiary butylacetic acid, lauryl sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like; or
(2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound either is replaced by a metal ion, e.g., an alkali metal ion, an alkaline earth ion, or an aluminum ion; or coordinates  with an organic base such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine, and the like.
“Treating, ” “treatment, ” or “therapy” of a disease includes:
(1) preventing the disease, i.e., causing the clinical symptoms of the disease not to develop in a mammal that may be exposed to or predisposed to the disease, but does not yet experience or display symptoms of the disease,
(2) inhibiting the disease, i.e., arresting or reducing the development of the disease or its clinical symptoms, or
(3) relieving the disease, i.e., causing regression of the disease or its clinical symptoms.
A “therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a mammal for treating a disease, is sufficient to effect such treatment for the disease. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease and its severity and the age, weight, etc., of the mammal to be treated.
“Leaving group” has the meaning conventionally used with it in synthetic organic chemistry, i.e., an atom or group capable of being displaced by a nucleophile and includes halogen, C 1-4alkylsulfonyloxy, ester, or amino such as chloro, bromo, iodo, mesyloxy, tosyloxy, trifluorosulfonyloxy, methoxy, N, O-dimethylhydroxyl-amino, and the like.
“Prodrug” means any compound which releases an active parent drug according to a compound provided herein in vivo when such prodrug is administered to a mammalian subject. Prodrugs of a compound of provided herein are prepared by modifying functional groups present in a compound provided herein in such a way that the modifications may be cleaved in vivo to release the parent compound. Prodrugs include compounds provided herein wherein a hydroxy, sulfhydryl, amido or amino group in the compound is bonded to any group that may be cleaved in vivo to regenerate the free hydroxyl, amido, amino, or sulfhydryl group, respectively. Examples of prodrugs include, but are not limited to esters (e.g., acetate, formate, benzoate, phosphate or phosphonate derivatives) , carbamates (e.g., N, N-dimethylaminocarbonyl) of hydroxy functional groups in compounds provided herein, and the like. An additional example of a prodrug is PEG.
The term “mammal” refers to all mammals including humans, livestock, and companion animals.
The compounds described herein are generally named according to the IUPAC or CAS nomenclature system. Abbreviations which are well known to one of ordinary skill in the art may be used (e.g. “Ph” for phenyl, “Me” for methyl, “Et” for ethyl, “h” for hour or hours and “rt” or “r.t. ” for room temperature) .
Illustrative Embodiments
Within the broadest definition of the disclosure, certain compounds of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) may be preferred. Specific and preferred values listed below for radicals, substituents, and ranges, are for illustration only; they do not exclude other defined values or other values within defined ranges for the radicals and substituents.
In some preferred compounds described herein C 1-14alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, octyl, nonyl, decyl, and isomeric forms thereof.
In some preferred compounds described herein C 2-12alkenyl is vinyl, propenyl, allyl, butenyl, or isomeric forms thereof (including cis and trans isomers) .
In some preferred compounds described herein C 3-7cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or isomeric forms thereof.
In some preferred compounds described herein C 1-14heteroalkyl is hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2- (N, N-dimethylamino) ethyl, 2- (4-morpholino) ethyl, or 2-methoxyethyl.
In some preferred compounds described herein halo is fluoro (F) or chloro (Cl) . In some preferred compounds described herein halo is chloro (Cl) .
It will also be appreciated by those skilled in the art that compounds described herein may have additional chiral centers and be isolated in optically active and racemic forms. The present disclosure encompasses any racemic, optically active, tautomeric, geometric, or stereoisomeric form, or mixture thereof, of a compound of the disclosure.
Any embodiment described herein can be combined with any other embodiment described herein.
In certain embodiments, provided is a compound of Formula P1-I wherein 
Figure PCTCN2022140503-appb-000021
is structure A: 
Figure PCTCN2022140503-appb-000022
In certain embodiments, A is selected from:
Figure PCTCN2022140503-appb-000023
Figure PCTCN2022140503-appb-000024
In certain embodiments, provided is a compound of any one of Formulas P2-I, P2-II, P2-III, or III, wherein
Figure PCTCN2022140503-appb-000025
in Formula P2-I; 
Figure PCTCN2022140503-appb-000026
in Formula P2-II; or, 
Figure PCTCN2022140503-appb-000027
in Formula P2-III and Formula III is selected from the following.
Figure PCTCN2022140503-appb-000028
In another embodiment, provided are compounds of Formula P1-I or Formula P2-1, wherein Z is selected from:
Figure PCTCN2022140503-appb-000029
In another embodiment, provided are compounds of Formula P1-I or Formula P2-1, wherein at least one N atom within any nitrogen-containing heteroaromatic structure Z is replaced with the N-oxide group, N +-O -.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formula P1-I, Formula P2-II, or Formula III wherein
Figure PCTCN2022140503-appb-000030
in Formula P1-I or
Figure PCTCN2022140503-appb-000031
in Formula P2-II or Formula III is selected from the following:
Figure PCTCN2022140503-appb-000032
For purposes of clarity, in the structures below and in claims 13-16, the stereochemistry around the core is as follows: 
Figure PCTCN2022140503-appb-000033
In another embodiment provided are compounds of Formula P1-I or Formula P1-II selected from the following:
Figure PCTCN2022140503-appb-000034
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formulas P1-I or Formula P1-II selected from the following
structures:
Figure PCTCN2022140503-appb-000035
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In another embodiment provided are compounds of Formula P2-I, Formula P2-II, or Formula P2-III selected from the following structures:
Figure PCTCN2022140503-appb-000036
Figure PCTCN2022140503-appb-000037
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In another embodiment provided are compounds of Formula P2-I, Formula P2-II, or Formula P2-III selected from the following structures:
Figure PCTCN2022140503-appb-000038
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formulas P2-I, Formula P2-II, or Formula P2-III selected from the following structures:
Figure PCTCN2022140503-appb-000039
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In an additional embodiment, provided are compounds of Formula III selected from the following structures:
Figure PCTCN2022140503-appb-000040
Figure PCTCN2022140503-appb-000041
or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
In an additional embodiment, provided is a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, with an aqueous solubility of at least 2 mg/mL, suitable for administration to a mammal in the need thereof as a therapy as an intravenous or other solution form.
In some or any embodiments, provided is a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, with a half-life following therapeutic administration of 24 hours or longer.
In yet another embodiment a compound of any one of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or a prodrug thereof, or as defined in any of the embodiments described herein, is administered to a mammal in need thereof of antiviral therapy by way of a once-weekly injection.
In some or any embodiments, the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, exhibits an oral bioavailability of at least 60%in a mammal when ingested by mouth.
In some or any embodiments, the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, is a coronavirus infection inhibitor or a coronavirus replication inhibitor.
In some or any embodiments a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, is a coronavirus SARS-CoV-2 polymerase inhibitor or a coronavirus SARS-CoV-2 Mpro (3CL) inhibitor.
In additional aspect, provided is pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
In some or any embodiments the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, is useful for therapy or prevention of an infectious disease due to SARS-CoV-2 (COVID-19) infection, or alike viral infections caused by a mutant of the same.
In some or any embodiments, the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, or as defined in any of the embodiments described herein, is useful for therapy of a viral infection in lungs, or a related infection in other vital organs, such as the heart and/or blood.
In some or any embodiments, the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, or as defined in any of the embodiments described herein, is useful for therapy or prevention of an infectious disease due to a viral infection other than COVID-19 infection, such as an influenzae infection, a viral SARS infection, a hepatitis B infection, a hepatitis C infection, or an HIV infection.
In some or any embodiments the compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof, or as defined in any of the embodiments described herein, is combined with an adjunct agent to improve therapeutic efficacy against COVID-19 or influenzae, such as, but not limited to, an adjunct agent selected from anti-inflammatory agents (for example, dexamethasone) ; and/or an antiviral  agent, such as remdesivir, nirmatrelvir, Paxlovid, molnupiravir, or alike; and/or a cytochrome CYP P-450 inhibitor agent, such as a CYP3A inhibitor (for example, ritonavir, or an alike CYP inhibitor) .
In some or any embodiments, provided is a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof. In some or any embodiments, provided is a method for the treatment of a viral infection in a mammal comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of Formula P1-I, Formula P1-II, Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III (including III-A and III-B) , or as defined in any of the embodiments described herein or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, solvate, prodrug, or hydrate thereof wherein the compound is administered to the mammal orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally in a pharmaceutical composition, including an aerosol form. In some or any embodiments, the method is that wherein the infection is a respiratory, skin, soft tissue, bone, or an eye infection. In some or any embodiments, the method is that wherein the treatment of the viral infection has a duration of 14 days or longer, without manifesting apparent organ or tissue toxicity in the mammal under the therapy.
General Synthetic Methods
The compounds described herein can be generally prepared in accordance with or through available synthetic art. Several reagents and general methods directly applicable to the synthesis of compounds provided herein is described, for example, in U.S. Patent Nos. 11,124,497 and 11,174,231; PCT Application Nos. WO 2021/250648; WO 2021/176369; WO 2021/205290; WO 2021/205296; WO 2021/205298; WO 2021/212039; WO 2021/191827; WO 2021/206876; WO 2021/226546; WO 2021/216195; WO 2020/30143; U.S. Application No. US 2021/0008150; and, J. Med. Chem., 2020, 63, pp. 12725-12747.
Methods for synthesis of certain specific structures are likewise known in the organic chemistry art.
For example, multiple established methods exist for the syntheses of 1-R 6-1-R 7-cyclopropyl and 1-R 6-1-R 7-cycloalkyl structures (or 1-R 6b-1-R 7b-cyclopropyl and 1-R 6b-1-R 7b-cycloalkyl structures) and are described in the literature. For example, methods for the syntheses of 1, 1-diflurocyclpropyl compounds suitable for preparation of 1, 1-diflurocyclpropyl compounds provided herein have been detailed in U.S. Patent No. 3,407,232. Methods for the syntheses of 1, 1-dichlorocyclpropyl compounds suitable for preparation of 1, 1-dichlorocyclpropyl compounds provided herein have been detailed, for example, in Journal of the American Chemical Society; 2007, 129 (16) , p.p. 5167-5174. Methods for the synthesis of 1, 1-bis (trifluoromethyl) cyclopropyl compounds suitable for preparation 1, 1-bis (trifluoromethyl) cyclopropyl compounds provided herein have been described, for example, in Journal of the American Chemical Society, 1966, p.p. 3617-3623. Methods for synthesis of 1-azidocyclopropyl compounds suitable for incorporation into 1-azidocyclopropyl compounds provided herein, as well for elaboration into 1- (tetrazolyl) cyclopropyl and 1- (1, 2, 3-triazolyl) cyclopropyl compounds provided herein have been described, for example, in Chemical Biology and Drug Development, 2016, p.p. 398-403. Methods for synthesis of 1-alkynylcyclopropyl compounds suitable for preparation of 1-alkynylcyclopropyl and synthesis of several 1- (heteroaryl) cyclopropyl compounds provided herein have been described, for example, in Journal of the American Chemical Society, 2020, 142, p.p. 11884-11892. Methods for syntheses of 1, 1-dibromocyclopropyl compounds suitable for preparation of 1, 1-dibromocyclopropyl and synthesis of several 1-R 6-1-R 7 cyclopropyl compounds or 1-R 6b-1-R 7b cyclopropyl compounds [including 1, 1-bis (alkoxy) cylopropyl or 1, 1-bis (alkylthio) cylopropyl, or heterocyclic variants thereof] have been described, for example, in Angew. Chem. 2014, vol. 126, p.p. 776-779.
Methods for the synthesis of thioamides, amide oxime, and heteroaromatic compounds starting from common amide reagents described in aforementioned antiviral patent and scientific literature, and directly suitable for preparation of thioamides, amide oxime, and heteroaromatic are described in, for example, U.S. Application No. US 2020/123165 and PCT Application No. WO 2021/38419. These methods are directly suitable for preparation of compounds described herein (for example, those incorporating A 3=S, NOH, or NOC 1-6alkyl (Formula P1-I or P1-II) or A 3b=S, NOH, or NOC 1-6alkyl (Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III) ; or those incorporating compounds wherein A 3 and R 4 (Formula P1-I or P1-II) or  A 3b and R 8b (Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, or Formula III) are taken together to form a heterocyclic group, such as a heteroaromatic group, for example a tetrazole group) . These methods are also directly applicable to the preparation of several compounds provided herein, when group Z is a heterocyclic group, such as a tetrazole or triazole group.
Methods for syntheses of 2-azido carboxylic acid reagents (from common amino acids) suitable for direct elaboration into left-side (group Z) heterocyclic or hereroaromatic compounds of Formula P1-I or Formula P1-II have been described, for example, in Journal of the American Chemical Society, 1990, 112, p.p. 4011-4030 or Tetrahedron Letters, 1987, v28; p.p. 6141-6144. For examples, azide reagents are readily converted into tetrazoles (including CF 3-tetrazoles) as described in PCT Application Nos. WO 2020/49436 and WO 2019/224678. The azide reagents are used to prepare compounds described herein when Z is NHP (=O) (OC 1- 4alkyl)  2, NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , or NHP (=O) (OH)  2 through Arbuzov-type reaction with trialkyl phosphite reagents, as reviewed, for example, by George and Molander, in Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2005.
N-Formyl pyrrolidone compounds provided herein (R 4 is C (=O) H in Formula P1-I and P1-II and R 8b is C (=O) H in Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, and Formula III) are prepared from available NH-pyroldone reagents following, for example, the method described in Tetrahedron, 2017, 73, p.p. 5327-5336. N-OH pyrrolidone compounds provided herein (R 4 is OH in Formula P1-I or P1-II, and R 8b is OH in Formula P2-I, Formula P2-II, Formula P2-III, and Formula III) are prepared from hydroxylamine cyclization with ester or acid as described, for example, in WO 2012/31298.
Amino acids derived with an ether, ester, amine, or amide are prepared from commercially available reagents using a common synthetic chemistry art. For example, an ester bond is prepared from 3-OH acylation of Thr as described in CN 109627185. An amino bond can be formed through an amine addition to an aziridino amino acid derivative as in Tetrahedron, 2014, 70, p.p. 5082-5092.
One general method for the synthesis of the compounds of Formula P2-I described herein is illustrated in Scheme 1 below.
Figure PCTCN2022140503-appb-000042
Scheme 1. General synthesis of compounds of Formula P2-I.
Specific methods for each reaction step (a-g) above involve well-known processes for R 2 formation from common X-functionalized reagents: esterification of HO-containing alcohol groups X to form ester groups. Alkylation of halogen-or HO-containing groups X to form ether or extended alkyl group or PEG group variants. Acylation or amide coupling of amine-or hydrazine-containing groups X to form an amide group or a hydrazide group. Other common-in-art experimental methods involve deprotection methods, such as hydrolysis (for example, for alkyl ester groups) or hydrogenation with H 2/Pd/C (for Bn ester, Bn ether, or N-Cbz protective groups. Amide coupling of amine and carboxylic acid reagents is generally performed using coupling agents (HATU, HBTU, DIC, EDC, CDI or alike) with a base (DIEA, TEA, or alike) in aprotic solvent (DMF, NMP, MeCN, or alike) . When required, deprotections of amines is performed under reductive condition (such as H 2/Pd/C) , or acidic conditions (such as with trifluoroacetic acid (for TFA salt form) , formic acid (for HCOOH salt form) , HCl, or alike) using optional scavenging reagent (s) (TES, water, anisole, ethanedithiol, or alike) , in a solvent (DCM, DCE, dioxane, THF, or alike) . Additional common synthetic methods using known reagents are incorporated, as may be needed to prepare a specific compound described herein.
Synthetic methods used to prepare the compounds provided herein are referenced to serve as practical examples. These may be adjusted to optimize specific reaction conditions, protective groups, and as may be required to accommodate other structure elements, but without altering essential techniques just as provided in the known synthetic art.
Additional synthetic methods for preparation of the compounds provided herein are illustrated by the methods for exemplary compounds illustrated below. These enabled methods  can be used for the preparation of other compounds provided herein by a simple replacement of the reagents used to make exemplary compounds for appropriate other reagents, including those incorporating, for example, aforementioned variants, such as 1-R 6-1-R 7-cyclopropyl (or 1-R 6b-1-R 7b-cyclopropyl) , Z, R 4 (or R 8b) , etc.
Examples
Embodiments of the present disclosure are described in the following examples, which are meant to illustrate and not limit the scope of this disclosure. Common abbreviations well-known to those with ordinary skills in the synthetic art are used throughout. NMR means 400 MHz  1H NMR spectra (delta, ppm) , recorded in DMSO-d 6 unless specified otherwise. LCMS means liquid chromatography mass-spectroscopy analysis. MS means mass-spectroscopy data (m/z) for a positive ionization method. Chromatography means silica gel chromatography using common organic solvents unless specified otherwise. TLC means thin-layer chromatography. HPLC means reverse-phase high-performance chromatography using commercial C18 phase columns. SGC means silica gel column. TES means Et 3SiH. TFA means CF 3COOH. EA means EtOAc. ACN means MeCN (acetonitrile) . DCE means 1, 2-dichloroethane. PE means hexanes or light petroleum ether. SGC means silica gel chromatography. Burgess reagent is methyl N- (triethylammoniumsulfonyl) carbamate. Other reagent abbreviations are just as employed in common synthetic literature, including the American Chemical Society list of abbreviations, such as found, for example, in the Journal of Organic Chemistry; or in the Journal of Peptide Chemistry. Unless specified otherwise, all reagents were either from commercial sources, or made by conventional methods described in available literature.
Reference Example 1.
Synthesis of the Reference Compound of Example 1:
Figure PCTCN2022140503-appb-000043
Intermediate 3. To a solution of Intermediate 1 (500 mg, 1.37 mmol) in butan-2-one (5.00 mL) was added Intermediate 2 (391 mg, 1.50 mmol) . Then 2-hydroxy-pyrindine-1-oxide (38.1 mg, 0.343 mmol) was added at 25 ℃. The mixture was cooled to 0 ℃, and EDCI (394 mg, 2.05 mmol) and DIEA (0.680 mL, 4.11 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. LCMS showed starting material was consumed completely. The reaction mixture was quenched with H 2O (20 mL) and extracted with DCM 20 mL (10 mL × 2) . The combined organic layers were washed with brine 10 mL, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by SGC (gradient DCM/MeOH from 20/1 to 1/1) . Intermediate 3 (600 mg) was obtained as a yellow oil. MS: 518.4 [M+H]  +.
Compound of Example 1. To a solution of Intermediate 3 (600 mg, 1.15 mmol) in DCM (6.00 mL) was added Burgess reagent (690 mg, 2.89 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 3 hrs. The reaction mixture was quenched by addition H 2O (10 mL) at 25 ℃,  and extracted with DCM 20.0 mL (2x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine 10 mL, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The residue was purified by HPLC (gradient ACN-H 2O 0～80%) . Compound of Example 1 (108.37 mg) was obtained as a white solid. MS: 500.3 [M+H]  +.  1H NMR: 9.42 (br d, J 8.2 Hz, 1H) , 9.03 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 5.04-4.92 (m, 1H) , 4.42 (br d, J 8.2 Hz, 1H) , 4.16 (s, 1H) , 3.92 (br dd, J 10.7, 5.4 Hz, 1H) , 3.70 (br d, J 10.3 Hz, 1H) , 3.15 (br s, 1H) , 3.05 (br d, J 7.3 Hz, 1H) , 2.20-2.05 (m, 3H) , 1.77-1.67 (m, 2H) , 1.61-1.55 (m, 1H) , 1.33 (d, J 7.7 Hz, 1H) , 1.03 (s, 3H) , 0.99 (s, 9H) , 0.86 (s, 3H) .
Example 2.
Synthesis of the Compound of Example 2:
Figure PCTCN2022140503-appb-000044
Intermediate 5. To a mixture of (S) -1- (tert-butoxycarbonyl) -2, 5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid (3.00 g, 14.07 mmol) in DMA (50 mL) was added benzyltriethylammonium chloride (3.20 g, 14.07 mmol) , K 2CO 3 (50.56 g, 365.80 mmol) , and 2-bromo-2-methylpropane  (31.7 mL, 281.39 mmol) . The mixture was stirred at 55 ℃ for 16 hrs. The mixture was filtered. The filtrate was diluted with 500 mL water and extracted with EA (100 × 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The residue was purified by SGC (PE/EA 100/1-5/1) . Intermediate 5 (3.05 g) was obtained as yellow oil.  1H NMR (CD 3OD) : 6.09-6.01 (m, 1H) , 5.79 (tdd, J 8.3, 4.1, 2.2 Hz, 1H) , 4.86-4.83 (m, 1H) , 4.25-4.15 (m, 2H) , 1.52-1.46 (m, 18H) .
Intermediate 6. To a mixture of Intermediate 5 (3.05 g, 11.32 mmol) and benzyltriethylammonium chloride (0.77 g, 3.40 mmol) in CHCl 3 (53 mL) was added 50%aq. NaOH (36.60 g, 457.49 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 16 h. The mixture was diluted with water (100 mL) and extracted with CH 2Cl 2 (3x40 mL) . The organic layers were dried (Na 2SO 4) , filtered, and evaporated. The crude product was purified by SGC (gradient PE/EtOAc 50/1-3/1) . Intermediate 6 (2.50 g) was obtained as a yellow oil.  1H NMR: 4.25-4.15 (m, 1H) , 3.75-3.69 (m, 1H) , 3.64 (t, J 11.1 Hz, 1H) , 2.76-2.73 (m, 2H) , 1.55-1.48 (m, 9H) , 1.45-1.37 (m, 9H)
Intermediate 7. To a solution of Intermediate 6 (2.10 g, 5.96 mmol) in DCM (10.0 mL) was added TFA (5.00 mL) at 0 ℃. The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under vacuum. Intermediate 7 (1.10 g, 5.61 mmol, TFA salt, crude) obtained as yellow oil, was used in the next step directly. MS: 196.2 [M+H]  +.  1H NMR: 4.52 (s, 1H) , 3.84 (dd, J 13.0, 6.1 Hz, 1H) , 3.41 (br d, J 13.1 Hz, 1H) , 3.07 (dd, J 9.0, 1.4 Hz, 1H) , 3.00-2.91 (m, 1H) , 1.59-1.47 (m, 1H) .
Intermediate 8. To a solution of Intermediate 7 (1.10 g, 5.61 mmol) in THF (15.0 mL) , H 2O (15.0 mL) was added Na 2CO 3 (2.97 g, 28.0 mmol) and (Boc)  2O (1.35 g, 6.17 mmol) at 25 ℃ for 12 h. The mixture was diluted with H 2O (10 mL) and extracted with EA (20 mL) . The water layers were adjusted to pH 4 by adding citric acid solution. The residue was diluted with H 2O (20 mL) and extracted with DCM (3x20 mL) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered, and concentrated under vacuum. Crude Intermediate 8 (1.22 g) was obtained as yellow oil. MS: 293.9 [M-H]  -.  1H NMR: 13.18 (br s, 1H) , 4.27-4.16 (m, 1H) , 3.73-3.54 (m, 2H) , 2.75-2.61 (m, 2H) , 1.35 (d, J 18.0 Hz, 9H) .
Intermediate 9. To a solution of Intermediate 8 (1.22 g, 4.12 mmol) in butan-2-one (8.00 mL) was added (S) -2-amino-3- ( (S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) propanamide (1.03 g, 4.94 mmol) . Then 2-hydroxypyridin-N-oxide (0.11 g, 1.03 mmol) was added at 25 ℃, followed by EDCI  (1.18 g, 6.17 mmol) and DIEA (1.60 g, 12.3 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. Water (20 mL) was added, and the mixture was extracted with DCM (2x20 mL) . The combined organic layer was washed with brine (10 mL) , dried (Na 2SO 4) , filtered and evaporated under vacuum. The residue was purified by SGC (PE/EA 10/1 to 1/1) . Intermediate 9 (1.60 g) was obtained as yellow oil. MS: 451.2 [M+H]  +.  1H NMR: 8.66-8.44 (m, 1H) , 7.74-7.58 (m, 1H) , 7.51-7.35 (m, 1H) , 7.08 (br s, 1H) , 4.39 (d, J 6.5 Hz, 1H) , 4.30-4.19 (m, 1H) , 3.79-3.64 (m, 1H) , 3.62-3.55 (m, 1H) , 3.26-3.04 (m, 2H) , 2.67-2.55 (m, 2H) , 2.39-2.21 (m, 1H) , 2.20-2.09 (m, 1H) , 1.97 (br s, 1H) , 1.82-1.51 (m, 2H) , 1.40-1.29 (m, 9H) .
Intermediate 10. To a solution of Intermediate 9 (1.60 g, 3.56 mmol) in DCM (8.00 mL) was added HCl/dioxane (4.45 mL, 4 mol/L) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The reaction mixture was concentrated under vacuum. Crude Intermediate 10 (1.40 g, HCl salt) was obtained as a white solid. MS: 349.1 [M+H]  +.  1H NMR: 10.22 (br s, 1H) , 9.20 (br d, J 7.9 Hz, 2H) , 7.68 (br d, J 8.6 Hz, 2H) , 7.18 (s, 1H) , 4.48 (br s, 1H) , 4.28 (ddd, J 11.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H) , 3.86 (br d, J 13.0 Hz, 1H) , 3.48-3.37 (m, 1H) , 3.24-3.12 (m, 2H) , 3.02-2.95 (m, 2H) , 2.39-2.28 (m, 1H) , 2.25-2.14 (m, 1H) , 2.08-1.98 (m, 1H) , 1.82-1.69 (m, 1H) , 1.66-1.61 (m, 1H) .
Intermediate 11. To a solution of Intermediate 10 (142 mg, 0.63 mmol) in DMA (5.00 mL) was added Intermediate 1A (220 mg, 0.57 mmol) , HATU (282 mg, 0.74 mmol) and DIEA (369 mg, 2.86 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h, and purified by HPLC (FA condition) . Intermediate 11 (30 mg) was obtained as a white solid. MS: 558.2 [M+H]  +.
Compound of Example 2. To a solution of Intermediate 11 (25.0 mg, 0.05 mmol) in DCM (2.00 mL) was added Burgess reagent (1.92 mg, 0.008 mmol) , and the mixture was stirred at 25 ℃ for 1 h. The reaction mixture was quenched with H 2O (20 mL) at 25 ℃ and extracted with DCM (2x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine 10 mL, dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated under vacuum. The crude product was purified by HPLC (gradient ACN-H 2O 0～80%) . Compound of Example 2 was obtained as a white solid. MS: 540.3 [M+H]  +.  1H NMR: 9.50 (br d, J 8.7 Hz, 1H) , 9.26 (d, J 8.6 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 5.02-4.95 (m, 1H) , 4.50-4.48 (m, 1H) , 4.12 (br dd, J 11.3, 5.4 Hz, 1H) , 3.96 (br d, J 11.2 Hz, 1H) , 3.16 (br t, J 8.9 Hz, 2H) , 3.10-3.04 (m, 2H) , 2.84 (br dd, J 8.5, 5.3 Hz, 1H) , 2.40 (br dd, J 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 2.19-2.09 (m, 2H) , 1.78-1.71 (m, 2H) , 0.97 (s, 9H) .
Example 3.
Synthesis of the Compound of Example 3:
Figure PCTCN2022140503-appb-000045
Compound of Example 3 is made according analogously to the methods described for the preparation of the compound of Example 2, except that Intermediate 16 is used instead of Intermediate 10.
Example 4A.
Synthesis of the Compound of Example 4:
Figure PCTCN2022140503-appb-000046
Compound of Example 4 is made according analogously to the methods described for the preparation of the compound of Example 2, except that Intermediate 20 is used in the place of Intermediate 10.
Example 4B.
Alternative Synthesis of the Compound of Example 4:
Figure PCTCN2022140503-appb-000047
Intermediate 18. To a solution of methyl N-boc-L-prolin-3-ene (5.00 g, 22.001 mmol) in THF (60 mL, no BHT) was added NaI (1.65 g, 11.001 mmol) and TMSCF 3 (7.82 g, 55.003 mmol) . The mixture was stirred at 70 ℃ for 2 hrs. Another batch of TMSCF 3 (6.26 g, 44.002 mmol) was added and stirred at 70 ℃ for 2 hrs. The procedure was repeated twice, and the reaction was stirred at 70 ℃ for 48 hrs. The mixture was poured into water (100 mL) and  extracted with EtOAc (30 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The crude product was purified by SGC (P/E = 50/1-3/1) , followed by prep-HPLC (FA) to afford 450 mg of Intermediate 18 as yellow oil. MS: 222.0 [M+H-56]  +.  1H NMR (CDCl 3) : 4.63 -4.43 (m, 1H) , 3.86 -3.66 (m, 5H) , 2.29 -2.17 (m, 2H) , 1.36 (d, J = 19.1 Hz, 9H) .
Intermediate 19. To a mixture of Intermediate 18 (0.45 g, 1.623 mmol) in DCM (2 mL) was added HCl/dioxane (4M, 2.0 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 hrs. The mixture was concentrated to afford 380 mg of crude Intermediate 19 as yellow solid.
Intermediate 20. To a mixture of Intermediate 19 (0.35 g, 1.639 mmol) in DMF (0.9 mL) and MeCN (8 mL) was added (2S) -2- { [ (tert-butoxy) carbonyl] amino} -3, 3-dimethylbutanoic acid (0.45 g, 1.966 mmol) . The mixture was cooled to 0-5 ℃. DIEA (0.85 g, 6.554 mmol) was added, and then HATU (0.75 g, 1.966 mmol) was added. The mixture was stirred at 15 ℃ for 16 hrs. The mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with DCM (10 mL × 3) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated. The crude product was purified by SGC (DCM/MeOH = 50/1-10/1) to afford 500 mg of Intermediate 20 as yellow oil. MS: 391.1 [M+H]  +.
Intermediate 21. To a mixture of Intermediate 20 (500 mg, 1.281 mmol) in THF (4 mL) and H 2O (1 mL) was added LiOH . H 2O (107.47 mg, 2.561 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated to remove THF and the residue was acidified with 1M HCl until pH = 3-4. The mixture was extracted with DCM (10 mL × 2) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to afford 400 mg of Intermediate 21 as yellow oil. MS: 321.1 [M+H-56]  +.
Intermediate 22. To a mixture of Intermediate 21 (0.40 g, 1.063 mmol) in DCM (3.0 mL) was added HCl/dioxane (5 mL, 20 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 3 hrs. The mixture was concentrated to afford 0.4 g of Intermediate 22 as brown solid.  1H NMR: 8.21 -8.01 (m, 3H) , 4.64 (s, 1H) , 4.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 3.91 (brs, 1H) , 3.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H) , 2.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H) , 0.99 -0.94 (m, 9H) .
Intermediate 23. To a mixture of Intermediate 22 (100 mg, 0.362 mmol) in MeOH (5 mL) was added TEA (0.402 mL, 2.896 mmol) . Ethyl 2, 2, 2-trifluoroacetate (128.57 mg, 0.905 mmol) was added at 0-5 ℃. The mixture was then stirred at 25 ℃ for 16 hrs. The mixture was concentrated. The residue was acidic with 1 M HCl until pH = 3-4. The mixture was extracted  with DCM (10 mL × 2) . The combined organic layers were dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to afford 100 mg of Intermediate 23 as yellow solid. MS: 373.1 [M+H]  +.
Intermediate 24. To a solution of Intermediate 23 (100 mg, 0.269 mmol) in butan-2-one (3 mL) was added (2S) -2-amino-3- [ (3S) -2-oxotetrahydro-1H-pyrrol-3-yl] propanamide (TFA salt, 55.78 mg, 0.269 mmol) and HOPO (7.47 mg, 0.067 mmol) at 25 ℃, then EDCI (77.35 mg, 0.404 mmol) and DIEA (104.30 mg, 0.807 mmol) were added at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 hrs. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition) to afford 60 mg of Intermediate 24 as a white solid. MS: 526.2 [M+H]  +.
Compound of Example 4. To a solution of Intermediate 24 (60 mg, 0.114 mmol) in DCM (2 mL) was added Burgess reagent (68.03 mg, 0.285 mmol) at 25 ℃ and then stirred for 12 hrs. The reaction mixture was quenched by addition of H 2O (20 mL) at 25 ℃, and extracted with DCM (10 mL2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by prep-HPLC (FA condition) to afford 38.28 mg compound of example 4 as white solid. MS: 508.0 [M+H]  +.  1H NMR: 9.49 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.77 -7.62 (m, 1H) , 5.06 -4.89 (m, 1H) , 4.61 (s, 1H) , 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 1H) , 4.08 (brs, 2H) , 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.09 -3.01 (m, 1H) , 2.85 -2.75 (m, 1H) , 2.70 -2.62 (m, 1H) , 2.42 -2.32 (m, 1H) , 2.22 -2.04 (m, 2H) , 1.81 -1.66 (m, 2H) , 1.05 -0.87 (m, 9H) .
Example 5.
Synthesis of the Compound of Example 5:
Figure PCTCN2022140503-appb-000048
Compound of Example 5 is made according analogously to the methods described for the preparation of to compound of Example 2 except that Intermediate 22 is used.
Example 6.
Synthesis of the Compound of Example 6:
Figure PCTCN2022140503-appb-000049
Intermediate 27. The mixture of Intermediate 26 (154 mg of 0.5 mmol) , (S) -2-azido-3, 3-dimethylbutanoic acid (79 mg, 0.5 mmol) , HATU (209 mg, 0.55 mol) and DIEA (0.177 mL, 1.0 mmol) in DMF (2 mL) was stirred at r.t under Ar for 16 h. The mixture was extracted with EA (80 mL) , washed with H 2O (2x10 mL) and brine (10 mL) , dried with Na 2SO 4, evaporated, and purified by C18 column (gradient ACN-H 2O 0～80%) to give Intermediate 27 (207 mg) . MS: 448.14 (M+1) .
Intermediate 28. The mixture of Intermediate 27 (130 mg, 0.29 mmol) , TMS acetylene (0.4 mL, 2.9 mmol) , CuSO 4 .5H 2O (44 mg, 0.177 mol) , sodium ascorbate (VcNa, 69 mg, 0.348 mmol) , Na 2CO 3 (62 mg, 0.58 mmol) in H 2O/t-BuOH (3 mL/3 mL) was stirred at 40 ℃under Ar for 24 h. The mixture was extracted with EA (80 mL) , washed with H 2O (2x10 mL) and brine (10 mL) , dried withNa 2SO 4, evaporated, and purified on C18 column (gradient ACN-H 2O 0～80%) to give the Intermediate 28 (93 mg) . MS: 474.25 (M+H) .
Compound of Example 6 The mixture of Intermediate 28 (88 mg, 0.186 mmol) and Burgess reagent (110 mg, 0.464 mmol) in DCM (2 mL) was stirred at 25 ℃ under Ar for 3 hr. The mixture was extracted with DCM (20 mL) , washed with aq. Na 2CO 3 (2x10 mL) and brine (10 mL) , dried with Na 2SO 4, evaporated, and purified on C18 column (gradient ACN-H 2O  0～80%) to afford the compound of Example 6 (34 mg) . MS: 456.26 (M+H) .  1H NMR (600 MHz, CDCl 3) : 8.32 (d, J 64.8 Hz, 1H) , 8.18 –8.03 (m, 1H) , 7.77 (d, J 19.1 Hz, 1H) , 5.90 (d, J 118.7 Hz, 3H) , 5.35 (d, J 52.6 Hz, 1H) , 3.81 (d, J 18.4 Hz, 2H) , 3.62 (dd, J 23.0, 11.3 Hz, 1H) , 3.45 (dq, J 16.1, 9.3 Hz, 2H) , 2.66 (d, J 40.3 Hz, 1H) , 2.52-2.33 (m, 1H) , 2.10–1.94 (m, 1H) , 1.56 –1.50 (m, 1H) , 1.26 (d, J 5.5 Hz, 1H) , 1.11-1.05 (m, 12H) , 1.04 (s, 1H) , 1.02 (s, 1H) , 0.96 (s, 3H) .
Example 7.
Synthesis of the Compound of Example 7:
Figure PCTCN2022140503-appb-000050
Intermediate 30. CF 3CO 2Et (0.083 ml, 0.70 mmol) was added to a mixture of (3R) -2-amino-3- (tert-butoxy) butanoic acid (93.8 mg, 0.54 mmol) in MeOH (3 mL) and TEA (0.112 mL) . The reaction was stirred at room temperature overnight, then evaporated and dissolved in water (5 mL) , acidified with 1M HCl and extracted with EtOAc (2x5 mL) , washed with brine (5 mL) , dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated to afford the Intermediate 30 as a colorless oil (129 mg) that was used directly to next step without further purification. LCMS: 270.2 [M-H]  -.  1H NMR: 12.97 (brs, 1H) , 9.13 (d, J 5.6 Hz, 1H) , 4.28-4.30 (m, 1H) , 4.13 (t, J 3.2 Hz, 1H) , 1.12 (s, 12H) .
Intermediate 32. DIEA (0.25 mL, 1.44 mmol) was added to a mixture of Intermediate 30 (129 mg, 0.48 mmol) , HATU (198.2 mg, 0.52 mmol) , and Intermediate 31 TFA salt (171.3 mg, 0.40 mmol) in DMF (2.5 mL) . The mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was diluted with EtOAc (5 mL) , washed with 10%NaHCO 3. The aq. phase was extracted with EtOAc (2x5 mL) and the combined organic layer was washed with brine (5 mL) , dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated. The residue was purified by MPLC (0-100%ACN in water, +0.01%TFA to afford the Intermediate 32 (20 mg) . LCMS: 562.1 (M+H)  +. Compound of Example 7. Burgess reagent (32 mg, 0.13 mmol) was added to a solution of Intermediate 32 (20 mg, 0.036 mmol) in DCM (2 mL) . The mixture was stirred at room temperature for 5 h and evaporated. The residue was purified by MPLC to afford the Compound of Example 7 (two rotamers in ratio of about 4: 1) . LCMS: 544.0 [M+H]  +.  1H NMR (major rotamer) : 9.74 (d, J 6.0 Hz, 1H) , 9.00 (d, J 5.2 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 4.95-4.99 (m, 1H) , 4.39 (t, J 5.6 Hz, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 3.98 (dd, J 3.6 Hz, 7.2 Hz, 1H) , 3.86-3.89 (m, 1H) , 3.65 (d, J 7.2 Hz, 1H) , 3.13-3.18 (m, 1H) , 3.06 (dd, J 6.0 Hz, 10.8 Hz, 1H) , 2.38-2.51 (m, 1H) , 2.07-2.14 (m, 2H) , 1.65-1.79 (m, 2H) , 1.57 (t, J 4.0 Hz, 1H) , 1.34 (d, J 4.8 Hz, 1H) , 1.11 (s, 9H) , 1.08 (d, J 4.0 Hz, 3H) , 1.03 (s, 3H) , 0.84 (s, 3H) .
Example 8.
Synthesis of the Compound of Example 8:
Figure PCTCN2022140503-appb-000051
Intermediate 34. To a solution of Intermediate 33 (5.0 g, 17.46 mmol) in DCM (200 mL) was added TFA (100 mL, 666.6 mmol) and the mixture was stirred at 25 ℃ for 2 h. LCMS showed Intermediate 33 was consumed completely. The reaction mixture was filtered, the filtrate was evaporated under vacuum, and the residue was freeze-dried. Intermediate 34 (2.8 g, 15.04 mmol, TFA salt, crude) was obtained as yellow oil, which was used for next step directly. MS: 187.0 [M+H]  +.
Intermediate 35. A mixture of Intermediate 34 (360 mg, 1.93 mmol) , Intermediate 1 (704.4 mg, 1.93 mmol) , DIEA (200 μL, 3.87 mmol) and HATU (735 mg, 1.93 mmol) in DMA  (5 mL) was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was purified by HPLC to afford the Intermediate 35 (260 mg, 0.49 mmol, 25.3%yield) as a white solid. LCMS: 533.3 [M+H]  +.
Intermediate 36. To a solution of sodium 2-chloroacetate (853 mg, 7.32 mmol) in THF (3.00 mL) was added TEA (1.01 mL, 7.32 mmol) at 0 ℃, then t-BuMgCl (17.2 mL, 29.2 mmol) at 0 ℃. The mixture was stirred at 0 ℃ for 1 h, and then Intermediate 35 (130 mg, 0.244 mmol) in THF (3.00 mL) was added dropwise at 0 ℃. The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. The reaction mixture was quenched by the addition of citric acid solution (20 mL) at 25 ℃ and extracted with EtOAc (2x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) , dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated under vacuum. The residue was purified by silica gel TLC (PE-EtOAc) . Intermediate 36 was obtained as yellow oil (55.0 mg) . LCMS: 551.4 [M+H]  +.
Intermediate 37. To a solution of Intermediate 36 (55.0 mg, 0.100 mmol) in DMF (3.0 mL) was added 2-oxo-2-phenylacetic acid (19.4 mg, 0.130 mmol) and CsF (30.3 mg, 0.200 mmol) . The mixture was stirred at 50 ℃ for 12 h. The reaction mixture was with H 2O (10 mL) at 25 ℃, and then extracted with DCM (2x10 mL) . The combined organic layers were washed with brine (20 mL) , dried with Na 2SO 4, filtered, and evaporated under vacuum. Crude Intermediate 37 (66.0 mg) was obtained as yellow oil. MS: 665.3 [M+H]  +.
Compound of Example 8. To a solution of Intermediate 37 (66.0 mg, 0.099 mmol) in MeCN (2.00 mL) was added 1.5M aq. K 2HPO 4 (0.331 mL, 0.496 mmol) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 12 h. LCMS showed starting material was consumed completely. The reaction mixture was evaporated under vacuum. The residue was purified by HPLC. The Compound of Example 8 was obtained as a white solid (4.19 mg) . LCMS: 533.3 [M+H]  +.  1H NMR: 9.40 (br d, J 8.9 Hz, 1H) , 8.54 (br d, J 9.2 Hz, 1H) , 7.59 (br s, 1H) , 5.10 (br t, J 5.9 Hz, 1H) , 4.58 -4.39 (m, 2H) , 4.29 -4.21 (m, 2H) , 3.89 (br s, 2H) , 3.69 (br d, J 10.4 Hz, 1H) , 3.13 (br d, J 7.6 Hz, 1H) , 3.04 (br s, 1H) , 2.13 (br s, 1H) , 1.87 (br s, 1H) , 1.66 -1.52 (m, 4H) , 1.30 (br d, J 7.3 Hz, 1H) , 1.03 (br s, 3H) , 0.99 (br s, 9H) , 0.90 -0.84 (m, 3H) .
Example 9.
Synthesis of the Compound of Example 9:
Figure PCTCN2022140503-appb-000052
Intermediate 39. 1.0M LHDMS in THF (6.11 mL) was added dropwise with stirring to a mixture of Intermediate 38 (1.00 g, 4.11 mmol) in THF (10 mL) at -70 ℃. The mixture was stirred at -70 ℃ for 2 h. Ethyl trifluoroacetate (0.70 g, 4.93 mmol) was added dropwise at -70 ℃, and the mixture was stirred at -70 ℃ for 2 h. The mixture was quenched with NH 4Cl (20 mL) and extracted with EtOAc (3x20 mL) . The organic layers were dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated under vacuum. The residue was purified by SGC (PE/EtOAc gradient 50/1-3/1) . Intermediate 39 was obtained as yellow oil (1.10 g, 78.9%yield) .
Intermediate 40. The mixture of Intermediate 39 (600 mg, 1.026 mmol) , aq. formaldehyde (0.057 mL, 2.051 mmol) and TEA (0.285 mL, 2.051 mmol) in toluene (10 mL) was stirred at 75 ℃ for 2 h under N 2. The mixture was evaporated under vacuum, and the residue purified by SGC (PE/EtOAc gradient 50/1-2/1) . Intermediate 40 was obtained as yellow oil (250 mg, 95.5%yield) .  1H NMR (CDCl 3) : 6.18 (t, J 2.8 Hz, 1H) , 5.45 (t, J 2.4 Hz, 1H) , 4.62 -4.50 (m, 1H) , 3.73 -3.66 (m, 3H) , 3.00 (tdd, J 17.5, 10.1, 3.0 Hz, 1H) , 2.72 -2.60 (m, 1H) , 1.45 (s, 9H) .
Intermediate 41. To a mixture of Intermediate 40 (60.0 mg, 0.235 mmol) in THF (2.0 mL) was added 10%LiOMe in MeOH (0.1 mL, 0.282 mmol) at -40 ℃. The mixture was stirred at -40 ℃ for 0.5 h. The mixture was quenched with cold aq. citric acid. The mixture was extracted with EtOAc (2x5 mL) , and the combined organic layers were dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated under vacuum. The Intermediate 41 (70 mg) was obtained as colorless oil. MS: 188 [M-Boc+H]  +.
Intermediate 42. To a mixture of Intermediate 41 (70.0 mg, 0.244 mmol) in MeCN (2.0 mL) was added 2-nitropropane (26.05 mg, 0.292 mmol) . DBU (44.51 mg, 0.292 mmol) was added at 20 ℃. The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with aq. citric acid aq. (5 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (2x5 mL) , the combined organic layers were dried with Na 2SO 4, filtered and evaporated under vacuum The residue was purified by SGC (PE/EtOAc gradient 100/1-2/1) . Intermediate 42 (70 mg, 76.3%yield) was obtained as colorless oil. LCMS: 277.3 [M-Boc+H]  +.
Intermediate 43. Raney Ni (218.29 mg, 3.719 mmol) was added to Intermediate 42 (70.0 mg, 0.186 mmol) in MeOH (4.0 mL) under N 2. The mixture was stirred under H 2 (15 psi) at 20 ℃ for 16 h. LCMS showed the reaction was complete. The mixture was filtered, and the  filtrate was evaporated under vacuum to afford the Intermediate 43 as colorless oil (70 mg) that was directly used at the next step. LCMS: 215.1 [M-Boc+H]  +.
Intermediate 44. To a mixture of Intermediate 43 (70.0 mg, 0.223 mmol) in MeOH (2.0 mL) was added 28-30%aq. ammonia (2.0 mL) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 16 h, then evaporated under vacuum. The residue was purified by SGC (DCM/MeOH 50/1-5/1) to afford the Intermediate 44 as a colorless oil (50.0 mg, 75%yield) .
Intermediate 45. To a mixture of Intermediate 44 (50.0 mg, 0.167 mmol) in DCM (1.0 mL) was added 4M HCl in dioxane (0.209 mL) . The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h, then evaporated under vacuum. The Intermediate 45 was obtained as a white solid (50.0 mg) , and used for the next step directly.
Intermediate 46. To a mixture of Intermediate 1 (30.0 mg, 0.082 mmol) and Intermediate 45 (25.13 mg, 0.107 mmol) in butan-2-one (2.0 mL) was added 2-hydroxypyridine-1-oxide (2.29 mg, 0.021 mmol) . Then the mixture was cooled to 0 ℃. DIEA (53.21 mg, 0.412 mmol) and EDCI (23.68 mg, 0.124 mmol) were added. The mixture was stirred at 25 ℃ for 16 h. The mixture was quenched with H 2O (10 mL) and extracted with DCM (2x10 mL) . The combined organic layers were dried (Na 2SO 4) , filtered and evaporated. The Intermediate 46 was obtained as yellow oil (40 mg) , and used directly for the next step. LCMS: 546.4 [M+H]  +.
Compound of Example 9. To a mixture of Intermediate 46 (20.0 mg, 0.037 mmol) in DCM (2.0 mL) was added Burgess reagent (20 mg, 0.111 mmol) . The mixture was stirred at 20 ℃ for 5 h, then quenched with water (10 mL) and extracted with DCM (2x10 mL) . The combined organic layers were dried with Na 2SO 4, filtered, and evaporated under vacuum. The residue was purified by HPLC (FA-containing eluents) to afford the Compound of Example 9 (7.00 mg, 34.49%yield) as a white solid. MS: 528.4 [M+H]  +.  1H NMR (CD 3OD) : 5.06 -4.98 (m, 1H) , 4.58 (s, 1H) , 4.34 -4.28 (m, 1H) , 4.10 -4.01 (m, 1H) , 3.92 -3.79 (m, 1H) , 2.91 -2.73 (m, 1H) , 2.52 -2.30 (m, 1H) , 2.27 -2.17 (m, 1H) , 2.08 -1.80 (m, 1H) , 1.77 -1.49 (m, 2H) , 1.46 -1.39 (m, 1H) , 1.34 -1.30 (m, 3H) , 1.30 -1.23 (m, 3H) , 1.15 -1.04 (m, 11H) , 1.02 -0.93 (m, 4H) .
Example 10.
Synthesis of the Compound of Example 10:
Figure PCTCN2022140503-appb-000053
Intermediate 47. Fmoc-Thr (tBu) -OH (405.7 mg, 1.02 mmol) and NMI (0.25 mL, 3.15 mmol) in anhydrous CH 3CN (5 mL) was added to TCFH (321.6 mg, 1.15 mmol) , followed by Intermediate 7 (255.2 mg, 1.04 mmol) , and the mixture was stirred at rt overnight. The mixture was combined with a pilot batch started from 60.8 mg of Fmoc-Th (tBu) -OH, concentrated, and the residue was purified by silica gel column (0%-25%EtOAc in petroleum ether) to afford 615 mg of Intermediate 47 as white solid. MS: 589.0 [M+H]  +.
Intermediate 48. LiOH. H 2O (87.7 mg, 2.2 mmol) was dissolved in 1.5 mL of water and added to a solution of Intermediate 47 (598 mg, 1.0 mmol) in 8 mL of MeOH. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h. The mixture was concentrated and then  purified by reversed C18 column (CH 3CN /H 2O = 0～60%, 0.1%TFA) to give 185 mg of Intermediate 48 as white powder. MS: 353.1 [M+H]  +.
Intermediate 49. CF 3CO 2Et (100 μL, 0.84 mmol) was added to a mixture of Intermediate 48 (185 mg, 0.52 mmol) , TEA (150 μL, 1.08 mmol) in 5 mL of MeOH. The resulting mixture was stirred at 55 ℃ for 18 h. The mixture was concentrated and dissolved in 5 mL of MeOH, another batch of CF 3CO 2Et and DIEA were added, and the reaction was stirred at rt for 18 h. The mixture was concentrated, dissolved in 5 mL of EtOAc, washed with 0.1 mL of HCl (5 mL) , the organic layer was separated and washed with brine (5 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to afford 279 mg of crude Intermediate 49 as brown oil. MS: 449.0 [M+H]  +.
Intermediate 50. NMI (0.34 mL, 4.29 mmol) was added to a cooled mixture of Intermediate 49 (279 mg, 0.62 mmol) , (2S) -2-amino-3- [ (3S) -2-oxotetrahydro-1H-pyrrol-3-yl] propanamide (TFA salt, 213 mg, 0.75 mmol) , T 3P (50%EtOAc solution, 0.8 mL, 1.26 mmol) in 2.5 mL of CH 3CN. The mixture was stirred at rt overnight. The reaction was partitioned between EtOAc (10 mL) and sat. NaHCO 3 (5 mL) , the organic phase was separated and washed with brine (5 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered and concentrated to afford 375 mg crude Intermediate 50. MS: 602.4 [M+H]  +.
Compound of Example 10. Burgess reagent (293.4 mg, 0.1.23 mmol) was added to a mixture of Intermediate 50 (375 mg crude, 0.62 mmol) in DCM (2 mL) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. Another 324.3 mg of Burgess reagent was added, and the reaction was stirred at rt overnight. Then 300 mg of Burgess reagent was added, and the reaction was stirred at rt overnight. The mixture was diluted with 8 mL of DCM, washed with 5 mL NaHCO 3, brine (5 mL) , dried over Na 2SO 4, filtered, and then concentrated. The residue was purified by reversed C18 column (0-80%CH 3CN in water, 0.1%TFA) to give 87 mg of compound of example 10 as white powder. MS: 584.0 [M+H]  +.  1H NMR (CDCl 3) : 8.17 (d, J =4.8 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 5.01-4.99 (m, 1H) , 4.80 (s, 1H) , 4.61-4.59 (m, 1H) , 4.30-4.27 (m, 2H) , 4.04-3.99 (m, 2H) , 3.44-3.38 (m, 2H) , 2.64-2.43 (m, 4H) , 2.30-2.16 (m, 1H) , 2.07-1.99 (m, 1H) , 1.93-1.84 (m, 1H) , 1.27 (s, 9H) , 1.16 (s, 2H) , 1.12-1.10 (m, 3H) .
Utility and Testing
The compounds provided herein exhibit potent activity against coronavirus microorganisms. Accordingly, the compounds provided herein have broad antiviral activity. Thus, the compounds provided herein are useful antiviral agents effective against human and veterinary pathogens, including COVID-19 pathogens of the SARS-CoV-2 genus, as well as coronaviruses causing a viral influenzae.
The activity of anti-COVID agents may be assessed using a SARS-CoV-2 Mpro (3Clpro) enzymatic assay, as described, for example, by Hoffman et al. J. Med. Chem. 2020, 63, pp. 12725-12747. Accordingly, representative compounds provided herein were tested to assess the COVID enzyme inhibitory activity thereof, expressed as IC 50 (inhibitory concentration required for the inhibition of at least 50% activity of the viral enzyme) . Briefly, a buffer solution of GST-AVLQ-3CLpro-GP-6His was added into an assay plate containing the test compound. The plate was shaken for 30 seconds, incubated at 25 ℃ for 15 minutes, and then a buffer solution of MCA-AVLQSGFR-Lys-NH 2 was added. After agitation (30 seconds) , the plate was incubated at 25 ℃ for 1 hour. The plate was analyzed for readout on Synergy. The data were fitted in XL-Fit to obtain IC 50 values using the following equation:
Y=bottom + (Top-Bottom) / (1+ (IC 50/X)  *Hillslope) ,
wherein Y is %inhibition and X is compound concentration. A lower IC 50 value signals a higher activity for a compound, whereas a higher IC 50 value means a reduced activity.
Table 1. Anti-SARS-CoV-2 activity of representative compounds demonstrated by the data for the inhibition of the viral enzyme 3Clpro.
Figure PCTCN2022140503-appb-000054
aEnzyme inhibition grade: C: >50 nM; B: > 2 nM; A: <2 nM.
bThe antiviral agent PF-07321332 (nirmatrelvir) , the key agent in Paxlovid.
This in vitro inhibition is critical for therapeutic activity of anti-COVID agents, as it translates into the efficacy of an antiviral agent in vivo.
As clear from the illustrative data of Table 1, certain compounds provided herein exhibit very high activity against the SARS-CoV-2 3Clpro, an essential target in COVID-19 pathogens.
Very surprisingly, the compounds of Examples 2, 8 and 10 possess much higher antiviral activity (at least two-fold higher) as compared to the reference compound of Example 1, which is the key component of the advanced anti-COVID agent Paxlovid.
In addition to the inhibition of viral enzymes, the antiviral activity of a compound is assessed through an assay for the viability of cells infected by a coronavirus, as referenced, for example, in the publication WO 2021/250648.
The ability of compounds to prevent the coronavirus-induced cell death (apoptosis) or cytopathic effect (CPE) is typically assessed via cell viability assay. The test was performed with MRC-5 cells infected by human coronavirus (HcoV) 229E, using a luminescence readout.  Briefly, MRC-5 cells (ca. 20,000 cells in 50 μL of MEM medium containing 5%FBS) were seeded into a 96-well plate and then incubated at 37 ℃ (5%CO 2 atmosphere) for 24 h prior to infection. Test compounds at 8-10 concentrations obtained through a serial 3x dilution of a 10 mM stock DMSO solution (to a final DMSO concentration of 0.5%) were added to respective wells with MRC-5 cells. Diluted HcoV-229E virus (200 TCID50/well, which corresponds to a multiplicity of infection [MOI] of 0.01) was added into each well. Plates were incubated at 37 ℃for 72 h and then analyzed using a luminescence readout after addition of CellTiter-Glo reagent.
In addition, the cytotoxicity against mammalian cells (per cytotoxic concentration resulted in 50%reduction in cell growth, CC 50) of test compounds was assessed using the same assay, except without the addition of virus.
Table 2. Anti-HcoV-229E activity and cytotoxicity of representative compounds demonstrated by CPE assays.
Compound No. EC 90 (nM)  a CC 50 (μM)
Reference of Example 1 b B >10
Example 2 A >10
Example 7 A >10
Example 8 B >10
Example 10 A >10
aCytopathic effect grade: C: >1000 nM; B: >500 to <1000 nM; A: <500 nM.
bThe antiviral agent nirmatrelvir (PF-07321332) .
Parameters ED 90 and CC 50 are important data points for therapeutic potential (and therapeutic index) evaluation of a test compound. In above assay, a lower EC 90 value indicates beneficially enhanced activity of an antiviral compound, whereas a higher EC 90 value indicates a lower antiviral activity of a test compound. In contrast, a higher CC 50 value would indicate a beneficially reduced cytotoxicity of a test compound against mammalian cells, and vice versa.
As clear from the ED 90 data of Table 2, the compounds of Example 2, 7 and 8 possess a surprisingly enhanced cell rescue, as compared to the reference compound of Example 1 (in the key component in the anti-COVID drug Paxlovid) .
Very surprisingly, the compound of Example 10 is much more efficacious than the compounds of Example 2 and 7, which are much more efficacious than the reference compound of Example 1.
Even more surprising, the compounds provided herein (such as the compounds of Examples 2 and 7) possess an increased antiviral potential without any increase in cytotoxicity, as apparent from the lack of cell growth inhibition on cell growth: CC 50 >10 μM.
In addition to the inhibition of viral enzymes, the antiviral activity of a compound can be measured, as described, for example, in Kotaki T, et al, Scientific Reports, 2021, 11, 2229, wherein a SARS-CoV-2 replicon was ligated and in vitro transcribed to RNA.
The ability of a compound to inhibit the RNA replication of the replicon was measured. Briefly, an engineered RNA with GFP reporter gene in SARS-CoV-2 replicon system were electroporated into Huh7 cells. The cells (at a density of 4,000 cells per well) were then treated with serially diluted solutions of test compounds. After incubation at 37 ℃ for 24 h, the antiviral effect (efficacy, EC 90) was assessed per numbers of the cells that expressed GFP gene (Table 3) .
Table 3. Anti-viral activity of representative compounds by replicon assays.
Figure PCTCN2022140503-appb-000055
aReplication inhibition grade: C: >500 nM; 500 nM > B >50 nM; A: <50 nM.
bDetermined as a ratio of respective EC 90 value to EC 90 of the compound of Example 2.
The EC 90 parameters are important data for therapeutic potential (and therapeutic index) evaluation of a test compound. In the above assay, a lower EC 90 value indicates beneficially enhanced activity of an antiviral compound, whereas a higher EC 90 value indicates a lower antiviral activity of a test compound.
As clear from the EC 90 data of Table 3, the diCl compound of Example 2 possesses a surprisingly enhanced inhibitory activity towards the RNA replication of the SRS-CoV-2 replicon compared to the reference diF compound of Example 4. Specifically, the diCl analog demonstrated unique potency, with over 20-fold improved activity for the diCl compound of Example 2 compared to its diF analog, the compound of Example 4.
The greatly increased antiviral therapeutic potential assessed in the context of no increased cytotoxicity against mammalian cells demonstrates the beneficially enhanced therapeutic index of the compounds provided herein.
Thus, the compounds provided herein offer a potential for an improved treatment of COVID-19 through enhanced efficacy over the efficacy of generally related compounds.
As noted in the background, an ideal antiviral agent could be used as a single pharmaceutical entity both as an injectable (solution) form in hospital setting, as well as for oral administration, such as in outpatient therapy, or as may be required for prophylaxis.
Thus, the compounds provided herein possess a significant potential for an improved treatment of COVID-19 and against the coronaviral pathogens causing this disease compared to generally related compounds
Furthermore, certain compounds provided herein exhibit a surprisingly improved oral bioavailability compared to generally related structures. Taken together with an improved efficacy, these surprising and favorable features of the new agents offered herein hold promise for significantly improved therapy of COVID-19 and other coronavirus infections.
Administration and Pharmaceutical Formulations
In general, the compounds provided herein can be administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for agents that serve similar utilities. By way of example, compounds provided herein may be administered orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally. The actual amount of a compound provided herein, i.e., the active ingredient, will depend on a number of factors, such as the severity of the disease, i.e., the infection, to be treated, the age and relative health of the subject, the potency of the compound used, the route and form of administration, and other factors, all of which are within the purview of the attending clinician.
The data obtained from the cell culture assays and animal studies can be used in formulating a range of dosages for use in humans. The dosage of such compounds lies preferably within a range of circulating concentrations that include efficacy with little or no toxicity. The dosage may vary within this range depending upon the dosage form employed and the route of administration utilized. For any compound used in the method provided herein, the therapeutically effective dose can be estimated initially from animal models. A dose may be  formulated in animal models to achieve a circulating plasma concentration range which includes the IC 50 (i.e., the concentration of the test compound which achieves a half-maximal inhibition of symptoms) as determined in cell culture. Such information can be used to more accurately determine useful doses in humans.
When employed as pharmaceuticals, the compounds provided herein are usually administered in the form of pharmaceutical compositions. These compounds can be administered by a variety of routes including oral, parenteral, transdermal, topical, rectal, and intranasal.
Compounds provided herein are effective as injectable, oral, inhalable, or topical compositions. Such compositions are prepared in a manner well known in the pharmaceutical art and comprise at least one active compound.
This disclosure also includes pharmaceutical compositions which contain, as the active ingredient, one or more of the compounds provided herein above associated with pharmaceutically acceptable carriers. In making the compositions of this disclosure, the active ingredient is usually mixed with an excipient, diluted by an excipient or enclosed within such a carrier which can be in the form of a capsule, sachet, paper or other container. When the excipient serves as a diluent, it can be a solid, semi-solid, or liquid material, which acts as a vehicle, carrier or medium for the active ingredient. Thus, the compositions can be in the form of tablets, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium) , ointments containing, for example, up to 10%by weight of the active compound, soft and hard gelatin capsules, suppositories, sterile injectable solutions, and sterile packaged powders.
The compositions are preferably formulated in a unit dosage form, each dosage containing from about 0.1 to about 2000 mg, more usually about 1 to about 900 mg, of the active ingredient. The term “unit dosage forms” refers to physically discrete units suitable as unitary dosages for human subjects and other mammals, each unit containing a predetermined quantity of active material calculated to produce the desired therapeutic effect, in association with a suitable pharmaceutical excipient. Preferably, the compound provided herein above is employed at no more than about 20 weight percent of the pharmaceutical composition, more preferably no more than about 15 weight percent, with the balance being pharmaceutically inert carrier (s) .
An active compound is effective over a wide dosage range and is generally administered in a pharmaceutically or therapeutically effective amount. It, will be understood,  however, that the amount of the compound actually administered can be determined by a physician, in the light of the relevant circumstances, including the condition to be treated, the severity of the bacterial infection being treated, the chosen route of administration, the actual compound administered, the age, weight, and response of the individual patient, the severity of the patient’s symptoms, and the like.
In therapeutic use for treating, or combating, bacterial infections in warm-blooded animals, compounds or pharmaceutical compositions thereof can be administered orally, topically, transdermally, and/or parenterally at a dosage to obtain and maintain a concentration, that is, an amount, or blood-level of active component in the animal undergoing treatment which will be antibacterially effective. Generally, such antibacterially or therapeutically effective amounts of dosage of the active component (i.e., an effective dosage) will be in the range of about 0.1 mg/kg to about 250 mg/kg, more preferably about 1.0 mg/kg to about 50 mg/kg of body weight/day.
For preparing solid compositions such as tablets, the principal active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient to form a solid pre-formulation composition containing a homogeneous mixture of a compound described herein. When referring to these pre-formulation compositions as homogeneous, it is meant that the active ingredient is dispersed evenly throughout the composition so that the composition may be readily subdivided into equally effective unit dosage forms such as tablets, pills and capsules. This solid pre-formulation is then subdivided into unit dosage forms of the type described above containing from, for example, 0.1 to about 500 mg of the active ingredient of the compound described herein.
The tablets or pills described herein may be coated or otherwise compounded to provide a dosage form affording the advantage of prolonged action. For example, the tablet or pill can comprise an inner dosage and an outer dosage component, the latter being in the form of an envelope over the former. The two components can be separated by an enteric layer, which serves to resist disintegration in the stomach and permit the inner component to pass intact into the duodenum or to be delayed in release. A variety of materials can be used for such enteric layers or coatings, such materials including a number of polymeric acids and mixtures of polymeric acids with such materials as shellac, cetyl alcohol, and cellulose acetate.
The liquid forms in which the novel compositions described herein may be incorporated for administration orally or by injection include aqueous solutions, suitably flavored  syrups, aqueous or oil suspensions, and flavored emulsions with edible oils such as corn oil, cottonseed oil, sesame oil, coconut oil, or peanut oil, as well as elixirs and similar pharmaceutical vehicles.
Compositions for inhalation or insufflation include solutions and suspensions in pharmaceutically acceptable, aqueous or organic solvents, or mixtures thereof, and powders. The liquid or solid compositions may contain suitable pharmaceutically acceptable excipients as described supra, including liposomal and other forms. Preferably the compositions are administered by the oral or nasal respiratory route for local or systemic effect. Compositions in preferably pharmaceutically acceptable solvents may be nebulized by use of inert gases. Nebulized solutions may be inhaled directly from the nebulizing device or the nebulizing device may be attached to a facemask tent, or intermittent positive pressure-breathing machine. Solution, suspension, or powder compositions may be administered, preferably orally or nasally, from devices that deliver the formulation in an appropriate manner.
Other suitable formulations for use in the present disclosure can be found in Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985) .
Optionally, the compounds of the present disclosure may be co-administered with additional agents, including antioxidants, such as ascorbic acid, or megalin-receptor inhibitors generally known to attenuate adverse effects of other amine-rich cationic drugs, such as polymyxins or aminoglycosides.
As noted above, the compounds described herein are suitable for use in a variety of drug delivery systems described above. Additionally, in order to enhance the in vivo serum half-life of the administered compound, the compounds may be encapsulated, introduced into the lumen of liposomes, prepared as a colloid, or other conventional techniques may be employed which provide an extended serum half-life of the compounds. A variety of methods are available for preparing liposomes, as described in, e.g., Szoka, et al., U.S. Patent Nos. 4,235,871, 4,501,728 and 4,837,028, each of which is incorporated herein by reference. Optionally, the compounds described herein could be administered as nanomicells, or nanomaterials-encapsulated compositions, prepared as described, for example, by Taki et al. in Pharmaceut., 2012, vol. 3, p. 1092.
As noted above, the compounds administered to a patient are in the form of pharmaceutical compositions described above. These compositions may be sterilized by conventional sterilization techniques, or may be sterile filtered. The resulting aqueous solutions may be packaged for use as is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous carrier prior to administration. The pH of the compound preparations typically will be between 3 and 11, more preferably from 5 to 9 and most preferably from 7 and 8. It will be understood that use of certain of the foregoing excipients, carriers, or stabilizers will result in the formation of pharmaceutical salts.
The disclosures of each and every patent, patent application and publication (for example, journals, articles and/or textbooks) cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety. Also, as used herein and in the appended claims, singular articles such as “a” , “an” and “one” are intended to refer to singular or plural. While the present disclosure has been described herein in conjunction with a preferred aspect, a person with ordinary skills in the art, after reading the foregoing specification, can affect changes, substitutions of equivalents and other types of alterations to the disclosure as set forth herein. Each aspect described above can also have included or incorporated therewith such variations or aspects as disclosed in regard to any or all of the other aspects. The present disclosure is also not to be limited in terms of the particular aspects described herein, which are intended as single illustrations of individual aspects provided herein. Many modifications and variations of this disclosure can be made without departing from its spirit and scope, as will be apparent to those skilled in the art. Functionally equivalent methods within the scope of this disclosure, in addition to those enumerated herein, will be apparent to those skilled in the art from the foregoing descriptions. It is to be understood that this disclosure is not limited to particular methods, reagents, process conditions, materials and so forth, which can, of course, vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular aspects only, and is not intended to be limiting. Thus, it is intended that the specification be considered as exemplary.

Claims (29)

  1. A compound of Formula III-A:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100001
    or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof; wherein;
    R 1b is selected from -CN, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) heteroaryl, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) C 1-20alkyl, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1-6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene, -SS-heteroaryl, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] , -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rheteroaryl] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2heteroaryl, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1- 20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1b can be a branched alkyl;
    R 9b is an unsubstituted or substituted group selected from -NHC (=O) CF 3, -NHC (=NOC 1- 6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-,  [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1- 30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1- 6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (NHalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-;
    R 5a and R 6a are independently selected from H, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6alkyl;
    or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
    r is an integer selected from 0 to 2.
  2. A compound of Formula P1-I:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100002
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug, solvate, or hydrate thereof;
    wherein:
    A 1 and A 2 are independently selected from CH, CD, CF, C (C 1-6alkyl) , and N;
    A 3 is O, S, N (OH) , N (OC 1-6alkyl) , N-CN, N-SO 2C 1-6alkyl, or N-SO 2CF 3; R 4 is selected from -H, -Me, -CH 2F, -CHF 2, -CF 3, -C 1-6alkyl, -CH 2OCH 3, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, -CHFCl, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1- 6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1- 6alkyleneNH 2, -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -S-heteroaryl, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) C 1- 6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , --OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) OC (=O) NHAr, OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, OC (=O) N (OC 1- 6alkyl) (C 1- 6alkyl) , -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, -OC (=O) N (OCH 2CH 2NH 2) (C 1-C 6alkyl) , and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH;
    R 4 is selected from H, Me, -CH 2F, -CHF 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, -C (=O) H,  -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , -OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1- 6alkyl) OC (=O) NHAr, -OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH; or
    A 3 and R 4 are taken together with the atoms to which they are attached to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to which R 4 is attached, a 1, 2, 3-triazole , a (C 1-6alkyl) 1, 2, 3-triazole , a [C 1- 6alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole , a [C 1-6alkylene (NH 2) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, a (C 1- 6alkyl) -1, 2, 4-triazole, a tetrazole, a (C 1-6alkyl) -tetrazole, a [C 1-6alkylene (OH) ] -tetrazole, or a [C 1- 6alkylene (NH 2) ] -tetrazole;
    L 1 and L 2 are optional divalent groups that are independently absent or independently selected from -O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -NH-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -NHC (=O) -, -N (C 1-6alkyl) C (=O) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (C 1-6alkyl) -, -NHC (=O) O-, -N (C 1-6alkyl) C (=O) O-, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) NH-, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S-, -S (=O) -, -SO 2-, and -C 1-6alkylenyl-; and wherein if any of the groups L 1 or L 2 are absent, then adjacent groups at left and right side of the absent group are connected directly;
    R 1 is selected from -CN, -C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) C 1-6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) heteroaryl, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1-6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene, -SS-heteroaryl, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] , -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rheteroaryl] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2heteroaryl;
    r is an integer selected from 0 to 2;
    R 2 and R 3 are independently selected from -H, -F, -CN, -Me, -CF 3, -C 1-6alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -NH 2, and -NH (C 1-6alkyl) ;
    or R 2 and R 3 are taken together with the bond to which they are attached to form a 3-to 6-membered heterocyclic ring;
    R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, and R 10 are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1- 6alkylene (heteroaryl) , -CH 2heteroaryl, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3- 6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and, -OC 1-6alkyl; or when p is 0, then R 9 and R 10 are absent;
    any of the pairs of groups R 6 and R 7 or R 9 and R 10 are independently taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic structure, cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidinyl, a pyrrolidinyl, a 1, 3-dioxolanyl, a 1, 3-dithiolanyl, a piperidinyl, a tetrahydropyranyl, a 1, 3-dioxanyl, a 1, 3-dithianyl, or a morpholinyl; and
    at each independent occurrence, a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond; and either (a) or (b) :
    (a) Z is -H, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CF 3, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-6alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) heteroaryl, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) heteroaryl, -C (=NOH) C 1-6alkyl, -C (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -C (=NOMe) C 1-6alkyl, aryl, Het, -NH (Het) , -O (Het) , -SO rheteroaryl, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , or -NHP (=O) (OH)  2;
    wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azolyl, a tetrazolyl, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazolyl, a thiazolyl, a pyrazolyl, an imidazolyl, an isoxazolyl, an 1, 2, 4-oxadiazolyl, or a 1, 2, 4-thiadiazolyl;
    L 3 is an optional divalent group that is absent or selected from -O-, -C (=O) -, -C (=S) -, -NH-, -N (C 1-6alkyl) -, -N (C 3-6cycloalkyl) -, -NHC (=O) -, -N (C 1-6alkyl) C (=O) -, -C (=O) NH-, -C (=O) N (C 1-6alkyl) -, -NHC (=O) O-, -N (C 1-6alkyl) C (=O) O-, -N (OH) -, -N (OC 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N(C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) NH-, -OC (=O) N (C 1-6alkyl) -, -OC (=O) -, -C (=O) O-, -S-, -S (=O) -, -SO 2-, and -C 1-6alkylenyl-; and wherein if any of the groups L 1 or L 2 are absent, then adjacent groups at left and right side of the absent group are connected directly;
    integers m, n, p, and q are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly; or
    (b) R 10 is H, D, F, or -C 1-6alkyl;
    R 9 and Z-L 3-are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, -NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1-6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (Nhalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-;
    p is 1;
    integers m, n, and q are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
    R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
  3. The compound of claim 2 of Formula P1-I:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100003
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug, solvate, or hydrate thereof;
    wherein:
    R 10 is H, D, F, or -C 1-6alkyl;
    R 9 and Z-L 3-are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, -NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, - C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1-6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (Oet) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (Nhalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-;
    p is 1;
    integers m, n, and q are independently selected from 0, 1, and 2; and when any one of the integers is 0, then adjacent structures at the left and right side of the group are connected to each other directly;
    R 5a and R 6a are independently selected from H, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1- 6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , Ar, and Het;
    or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, including, but not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl; and
    at each independent occurrence, a bond with a dotted line is either a single bond or a double bond.
  4. The compound of claim 2 or 3, wherein the compound is of Formula P1-II:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100004
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug, solvate, or hydrate thereof.
  5. The compound of claim 2, 3, or 4, wherein, Z is Het, O (Het) or NHHet; wherein Het is a substituted or unsubstituted heteroaromatic azole, a tetrazole, a 1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole, an oxazole, a thiazole, a pyrazole, an imidazole, an isoxazole 1, 2, 4-oxadiazole, or a 1, 2, 4-thiadiazole.
  6. The compound of claim 2, wherein the compound of Formula P1-II is of Formula III:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100005
    or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate, or hydrate thereof, wherein:
    A 3b is O, S, N (OH) , N (OC 1-6alkyl) , N-CN, N-SO 2C 1-6alkyl, or N-SO 2CF 3;
    R 8b is selected from -H, -Me, -CH 2F, -CHF 2, -C 1-6alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -CH 2Cl, C (=O) H, -C (=O) C 1-6alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyl, -C (=O) OC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) OC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyl, -C (=O) SC 1-6alkyleneNH 2, -C (=O) SC 1-6alkyleneOH, -C (=O) SCH 2F, -C (=O) SCHF 2, -CN, -OH, -OC 1-6alkyl, -OCH 2F, -OCHF 2, -SC 1-6alkyl, -SCH 2F, -SCHF 2, -OC (=O) C 1-6alkyl, -OC (=O) (t-Bu) , -OC (=O) (i-Pr) , -OC (=O) NH 2, -OC (=O) NMe 2, -OC (=O) NH (C 1-6alkyl) , -OC (=O) N (C 1-6alkyl)  2, -OC (=O) N (C 1- 6alkyl) OC (=O) NHAr, OC (=O) NHHet, -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl) , -OC (=O) (3-F-pyridine-6-yl N-oxide) , -OC (=O) NHOC 1-6alkyl, -OC (=O) NHOCH 2CH 2NH 2, and -OC (=O) NHOCH 2CH 2OH;
    or A 3b is taken together with R 8b to form a five-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring containing at least two N atoms including the N to R 8b is attached, a 1, 2, 3-triazole ring, a (C 1-6alkyl) 1, 2, 3-triazole ring, a [C 1-6alkylene (OH) ] -1, 2, 3-triazole ring, a [C 1- 6alkylene (NH 2) ] -1, 2, 3-triazole, a 1, 2, 4-triazole ring, a (C 1-6alkyl) -1, 2, 4-triazole ring, a tetrazole ring, a (C 1-6alkyl) -tetrazole ring, a [C 1-6alkylene (OH) ] -tetrazole ring, or a [C 1-6alkylene (NH 2) ] -tetrazole ring;
    R 1b is selected from -CN, -C (=O) H, -C (=O) C 1=6alkyl, -C (=O) C 1=6alkylene (OH) , -C (=O) CH 2OH, -C (=O) CH 2F, -C (=O) C 3-6cyclolkyl, -C (=O) aryl, -C (=O) heteroaryl, -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) C 1-20alkyl, -C (=O) NHCN, -C (=O) N (C 1-6alkyl) CN, -SCN, -SSCN, -SS (C 1-6alkyl) , -SS (C 3-6cyclolkyl) , -SSCF 3, -S [SC 1-6alkyleneC (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) ] , -S [SC 1=6alkylene (NH 2) C (=O) OH] , -S [SC 1=6alkylene, -SS-heteroaryl, -S [S (O)  rC 1-6alkyl] , -S [S (O)  rC 3-6alkyl] , -S [S (O)  rAr] , -S [S (O)  rheteroaryl] , -SSO 2Me, -SSO 2Me, -SSO 2CH 2CH 2OH, -SSO 2CH 2CH 2NH 2, and -SSO 2heteroaryl, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3-6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1- 20alkylNR 5aR 6a, HOCH 2CH 2 (=O) C-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, and (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-wherein the C 1-20alkyl of any group in R 1b can be a branched alkyl;
    r is an integer selected from 0 to 2; and
    R 5a and R 6a are independently selected from H, -CN, -OH, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, t-Bu, i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (Het) , -CH 2Het, -C 3-6cycloalkyl, -C 3- 6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (Het) , aryl, Het, and -OC 1- 6alkyl;
    or R 5a and R 6a are taken together with the nitrogen to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted heterocyclic ring with at least one N, including the N to which they are attached, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, and morpholinyl;
    R 6b and R 7b are independently selected from H, halogen, F, Cl, CN, -OH, -NH 2, -C 1-6alkyl, -CF 3, -CHF 2, -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1-6alkylene (heteroaryl) , -CH 2heteroaryl, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3-6cycloalkylene (NH 2) , -C 3-6cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6alkyl; or
    the pair of groups R 6b and R 7b are taken together with the carbon to which they are attached to form a 3-to 6-membered substituted or unsubstituted carbocyclic or heterocyclic ring, a cyclopropyl, a cyclobutyl, a cyclopentyl, an azetidine, a pyrrolidine, a 1, 3-dioxolane, a 1, 3-dithiolane, a piperidine, a tetrahydropyran, a 1, 3-dioxane, a 1, 3-dithiane, or a morpholine structure; and
    R 9b and R 11b are unsubstituted or substituted groups independently selected from -NHC (=O) CF 3, -NHC (=NOC 1-6alkyl) CF 3, (C 3-6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, (aryloxy) alkylNH-, (aryloxyalkyl) C (=O) NH-, (alkyloxyaryl) NH-, [C 1-30alkylC (=O) O] C 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylCH 2C (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylOCH 2C (=O) ] NHC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylNHC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [polyethyleneglycolylC (=O) ] OC 1-12alkyl-, [C 1-30alkylC (=O) NH] C 1-12alkyl-, (C 1-30alkylO) C 1- 12alkyl-, (C 1-30alkylNH) C 1-12alkyl-, C 1-30alkylNR 5a-, R 5aR 6aNC 1-30alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3- 6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, -SO 2C 1-12alkyl, -NHSO 2C 1-12alkyl, -C (=O) CHF 2, -C (=S) C 1-12alkyl, -C (=S) CF 3, -C (=S) CHF 2, -C (=O) C 3-6cycloalkyl, -C (=O) Ar, -C (=O) Het, -C (=S) C 3-6cycloalkyl, -C (=S) Ar, -C (=S) Het, -C (=NOH) (C 1-6alkyl) , -C (=NOC 1-6alkyl) (C 1-6alkyl) , -C (=NOMe) (C 1-6alkyl) , aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, -C (=O) NHHet, -NHHet, -O (Het) , -SO rHet, MeOCH 2CH 2-, -CH 2 (OEt) , HOCH 2CH 2-, HOCH 2CH 2OC 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) C 1-24alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) O-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) O-, (HO-polyethyleneglycolyl) NH-, (C 1-24alkylOpolyethyleneglycolyl) NH-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (C 1-12alkyl) -, (HO-polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (HO-polyethyleneglycolyl) N (=O) C-, (C 1- 24alkylOpolyethyleneglycolyl) N (=O) C-, polyethoxyalkyl, poly (hydroxyethoxy) alkyl, (polyethyleneglycolyl) CH 2-, (polyethyleneglycolyl) O-, (polyethyleneglycolyl) NH-, (polyethyleneglycolyl) O (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) NH (=O) C-, (polyethyleneglycolyl) N (C 1- 6alkyl) -, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl) (OH) , -NHP (=O) (OH)  2, -C 1-6alkyl (OH) , -C 1-6alkoxyalkyl, -NH (C 1-6alkyl) , -C 1-6alkyl (NHalkyl) , -C 3-6cycloalkyl (oxyalkyl) , -C 3- 6cycloalkylNHalkyl, -NHC (=O) C 1-6alkyl, -NHC (=O) CHF 2, -NHC (=O) O (arylalkyl) , -NHC (=S) C 1-6alkyl, -NHC (=S) CF 3, -NHC (=S) CHF 2, -NHC (=O) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=O) Ar, -NHC (=O) Het, -NHC (=O) NHAr, -NHC (=O) NHHet, -NHC (=S) C 3-6cycloalkyl, -NHC (=S) Ar, -NHC (=S) Het, -NHC (=NOH) C 1-6alkyl, -NHC (=NOC 1-6alkyl) C 1-6alkyl, -NHC (=NOMe) C 1-6alkyl, -NHSO rHet, -NHP (=O) (OC 1-4alkyl)  2, arylthiolalkyl-, -alkyl-S-haloalkyl, (Het) C 1- 6alkyl-, (heterocycle) C 1- 6alkyl-, (HO-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) OC 1-6alkyl-, and (CH 3-polyethyleneglycolyl) (C 1-6alky) lC (=O) NHC 1-6alkyl-.
  7. The compound of any one of claims 2-5, wherein
    Figure PCTCN2022140503-appb-100006
    in Formula P1-I or 
    Figure PCTCN2022140503-appb-100007
    in Formula P1-II is structure A:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100008
    wherein L 1 in the first structure and the carbonyl group in the second structure are linked to -NH-and wherein structure A is selected from the following.
    Figure PCTCN2022140503-appb-100009
    Figure PCTCN2022140503-appb-100010
  8. The compound of claim 6, wherein
    Figure PCTCN2022140503-appb-100011
    is a structure selected from:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100012
  9. The compound of any one of claims 2-5 and 7, wherein group Z is selected from the following structures.
    Figure PCTCN2022140503-appb-100013
  10. The compound of any one of claims 2-5, 7, and 9, wherein the optional divalent group L 3 is selected from -NH-, -O-, -N (C 1-6alkyl) -, -NHNH-, -N (C 1-6alkyl) NH-, -NHN (C 1-6alkyl) -, and -C 1- 6alkylene-.
  11. The compound of claim 9, wherein at least one N atom within any nitrogen-containing heteroaromatic structure of Z is replaced with an N-oxide group (N +-O -) .
  12. The compound of any one of claims 2 to 11, wherein the 5-membered heterocyclic structure 
    Figure PCTCN2022140503-appb-100014
    in Formula P1-I, 
    Figure PCTCN2022140503-appb-100015
    in Formula P1-II or
    Figure PCTCN2022140503-appb-100016
    in Formula III is selected from the following structures:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100017
  13. The compound of claim 6 wherein the compound is selected from the following compounds:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100018
    Figure PCTCN2022140503-appb-100019
    Figure PCTCN2022140503-appb-100020
    Figure PCTCN2022140503-appb-100021
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
  14. The compound of claim 6, wherein the compound is selected from the following compounds:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100022
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
  15. The compound of claim 6, wherein the compound is selected from the following compounds:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100023
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
  16. The compound of claim 6, wherein the compound is selected from the following compounds:
    Figure PCTCN2022140503-appb-100024
    Figure PCTCN2022140503-appb-100025
    Figure PCTCN2022140503-appb-100026
    or a pharmaceutically acceptable salt, N-oxide, prodrug solvate, or hydrate thereof.
  17. The compound of any one of claim 2-12, wherein R 6 and R 7 in Formula P1-I and Formula P1-II and R 6b and R 7 in Formula III are independently selected from H, halogen, F, Cl, -CN, -OH, -NH 2, -CF 3, -CHF 2, -t-Bu, -i-Bu, -C 1-6alkylene (OH) , -C 1-6alkylene (NH 2) , -C 1- 6alkylene (heteroaryl) , -CH 2heteroaryl, -C 3-6cycloalkyl, -C 3-6cycloalkylene (OH) , -C 3- 6cycloalkylene (NH 2) , -C 36cycloalkylene (heteroaryl) , aryl, heteroaryl, and -OC 1-6alkyl.
  18. The compound of any one of claims 2-12, wherein R 6 and R 7 in Formula P1-I and Formula P1-II and R 6b and R 7 in Formula III are independently selected from F, Cl, and -CF 3.
  19. The compound of claim 1, wherein R 1b is -CN or -C (=O) C 1-6alkylene (OH) and R 9b is (C 3- 6alkoxy) alkyl-, (aryloxy) alkyl-, -C 1-12alkyl, -C 3-6cycloalkyl, -C (=O) C 1-12alkyl, -C (=O) CF 3, aryl, Het, aryloxy, heterocycle, heteroaryloxy, and -O (Het) .
  20. The compound of claim 19, wherein R 1b is -CN or -C (=O) C 1-6alkylene (OH) and R 9b is (C 3- 6alkoxy) alkyl-or -C 1-12alkyl.
  21. The compound of claim 1, wherein R 9b is -C 1-12alkyl and R 1b is selected from -C (=O) C 1- 20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-CH 2OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) C 3- 6cycloalkylene-OCH 2-polyethyleneglycolyl-OH, -C (=O) C 1-20alkylOC (=O) -C 1-20alkyl-polyethyleneglycolyl-C 1-20alkylNR 5aR 6a.
  22. The compound of any one of claims 2-12, wherein the compound is not (1R, 2S, 5S) -N- ( (S) -1-cyano-2- ( (S) -2-oxopyrrolidin-3-yl) ethyl) -3- ( (S) -3, 3-dimethyl-2- (2, 2, 2-trifluoroacetamido) butanoyl) -6, 6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxamide.
  23. The compound of any one of claims 1-22, or a pharmaceutically acceptable prodrug, salt, or N-oxide, thereof, with an aqueous solubility of at least 2 mg/mL wherein the compound is suitable for administration to a mammal in need of therapy and is administered as an intravenous or other solution form.
  24. The compound of any of claims 1-23, or a pharmaceutically acceptable prodrug, salt, or N-oxide thereof, with an oral bioavailability of at least 60%in a mammal.
  25. The compound of any of claims 1-24, wherein the compound is a coronavirus infection inhibitor or a coronavirus replication inhibitor.
  26. The compound of claim 25, wherein the coronavirus replication inhibitor is an inhibitor of SARS-CoV-2 Mpro (3Clpro) or an inhibitor of SARS-CoV-2 polymerase.
  27. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-26 and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent.
  28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein the pharmaceutical composition is administered to a mammal orally, parenterally, transdermally, topically, rectally, or intranasally.
  29. A method for the treatment or prevention of a coronavirus infection in a mammal in need thereof comprising administering to the mammal a therapeutically effective amount of a compound of any one of claims 1-26 or a pharmaceutical composition of claim 27 or 28.
PCT/CN2022/140503 2021-12-21 2022-12-20 Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections WO2023116734A1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163292418P 2021-12-21 2021-12-21
US63/292,418 2021-12-21
US202263311430P 2022-02-17 2022-02-17
US63/311,430 2022-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023116734A1 true WO2023116734A1 (en) 2023-06-29

Family

ID=86901266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2022/140503 WO2023116734A1 (en) 2021-12-21 2022-12-20 Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023116734A1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021226546A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds
WO2021252644A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2022013684A1 (en) * 2020-07-11 2022-01-20 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021226546A1 (en) * 2020-05-08 2021-11-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease
WO2021252644A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
WO2022013684A1 (en) * 2020-07-11 2022-01-20 Pfizer Inc. Antiviral heteroaryl ketone derivatives
WO2021250648A1 (en) * 2020-09-03 2021-12-16 Pfizer Inc. Nitrile-containing antiviral compounds

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHIA C. S. BRIAN, SEE YI YANG: "Novel Coronavirus Main Protease Di- and Tripeptide Inhibitors for Treating COVID-19", ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, no. 9, 8 September 2022 (2022-09-08), US , pages 1388 - 1389, XP055981438, ISSN: 1948-5875, DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00332 *
HALFORD BETHANY: "Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor", ACS MEETING NEWS, vol. 99, no. 13, 12 April 2021 (2021-04-12), pages 1 - 2, XP055976884 *
OWEN DAFYDD R., ALLERTON CHARLOTTE M. N., ANDERSON ANNALIESA S., ASCHENBRENNER LISA, AVERY MELISSA, BERRITT SIMON, BORAS BRITTON, : "An oral SARS-CoV-2 M pro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19", SCIENCE, vol. 374, 24 December 2021 (2021-12-24), US , pages 1586 - 1593, XP093025782, ISSN: 0036-8075, DOI: 10.1126/science.abl4784 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109963844B (en) Compound for inhibiting and degrading tyrosine protein kinase ALK
CN110461846B (en) Compound capable of inhibiting and degrading Bruton tyrosine protein kinase Btk activity
US10196376B2 (en) Hepatitis B antiviral agents
EP3686201A1 (en) Influenza virus replication inhibitor and use thereof
CN103003264B (en) Novel pyrimidine derivatives
CN109952304B (en) CDK (CDK kinase) inhibiting and degrading compound
JP5822840B2 (en) Eye disease treatment
US9988390B2 (en) Pyrimidone derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
JP5897566B2 (en) Cyclic N, N&#39;-diarylthiourea and N, N&#39;-diarylurea-androgen receptor antagonists, anticancer agents, methods for their preparation and uses
JP6261011B2 (en) Eye disease treatment
CA3102063A1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative
JP2013530130A (en) Heteroaryl (alkyl) dithiocarbamate compounds, their preparation and use
CN106317072B (en) Heterocyclic compounds for the treatment of mycobacterial infections and uses thereof
KR101902567B1 (en) Fluorosubstituted (3R,4R,5S)-5-guanidino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1- carboxylic acids, their esters and use thereof
CN102224151A (en) Novel antimicrobials
WO2019018359A1 (en) Thieno[2,3-d)pyrimidines and benzofuro(3,2-d)pyrimidines as antimicrobial agents
EP2643307B1 (en) Nitrobenzothiazole derivatives and use thereof for treating tuberculosis
WO2023116734A1 (en) Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections
WO2020205835A1 (en) Fused polycyclic pyridone compounds as influenza virus replication inhibitors
US20200062738A1 (en) Anti-cancer stemness drugs
WO2019042442A1 (en) Compound having tyrosine protein kinase jak1- or jak2-inhibittion and degradation activity
WO2019042443A1 (en) Compound having tyrosine protein kinase jak3-degradation activity
FR2995605A1 (en) MACROLIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION.
CN109096194B (en) Biguanide derivative, pharmaceutical composition, preparation method and application
CN109305979B (en) Application of 4-dimethylaminobenzaldehyde in preparation of NA inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22910046

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1