JP2023533016A - 抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体 - Google Patents
抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023533016A JP2023533016A JP2023501001A JP2023501001A JP2023533016A JP 2023533016 A JP2023533016 A JP 2023533016A JP 2023501001 A JP2023501001 A JP 2023501001A JP 2023501001 A JP2023501001 A JP 2023501001A JP 2023533016 A JP2023533016 A JP 2023533016A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- propan
- oxopyrrolidin
- benzothiazol
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、式（Ｉ）の化合物【化１】TIFF2023533016000050.tif96143［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｐ、ｍ、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、本明細書で定義するとおりである］、前記化合物を含む医薬組成物、治療有効量の前記化合物を投与することにより患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法、および前記化合物を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害または予防する方法に関する。
Description
本発明は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様（「３ＣＬ」）プロテイナーゼを治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬と接触させることを含む、ウイルス複製活性を阻害する化合物および方法に関する。本発明はまた、治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬を、それを必要とする患者に投与することにより、患者においてコロナウイルス疾患２０１９（「ＣＯＶＩＤ－１９」）を処置する方法に関する。本発明はさらに、治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法に関する。
コロナウイルス疾患２０１９（「ＣＯＶＩＤ－１９」）の世界的大発生は、２０１９年の末に中国の湖北省武漢で始まった被爆と関連している。２０２０年半ばまでに、ＣＯＶＩＤ－１９の大発生は世界的パンデミックにまで発展しており、数百万人が感染したことが確認され、数十万人が死亡している。ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」）と名付けられている新規のコロナウイルスと同定されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のゲノム配列は、中国武漢の９人の患者から得られた分離株から配列決定されており、ベータコロナウイルス属サルベコウイルス（Ｓａｒｂｅｃｏｖｉｒｕｓ）亜属に属することが見出されている。Ｌｕ，Ｒ．ら、Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ、３９５、１０２２４、５６５～５７４；２０２０年１月２９日、オンライン。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の配列は、中国西部の船山において２０１８年に収集された２種のコウモリ由来ＳＡＲＳ様コロナウイルス、コウモリＳＬ－ＣｏＶＺＣ４５およびコウモリＳＬ－ＣｏＶＺＸＣ２１と８８％の相同性を有することが見出された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はまた、２００２～２００３年のＳＡＲＳ大発生の原因因子である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ」）と約７９％の相同性を共有し、２０１２年に中東で始まった呼吸器ウイルスの大発生の原因因子である中東呼吸器症候群コロナウイルス（「ＭＥＲＳ－ＣｏＶ」）と約５０％の相同性を共有することが見出された。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の１０３の配列決定されたゲノムの最近の分析に基づき、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は２つの主要な型（ＬおよびＳ型）に分けることができることが提案されており、その際、Ｓ型が祖先であり、Ｌ型はＳ型から進化している。Ｌｕ，Ｊ．；Ｃｕｉ，Ｊ．ら、Ｏｎ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｉｎｇ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２；ｈｔｔｐ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０９３／ｎｓｒ／ｎｗａａ０３６。ＳおよびＬ型は、８，７８２（ｏｒｆ１ａｂ：Ｔ８５１７Ｃ、同意語）および２８，１４４（ＯＲＦ８：Ｃ２５１Ｔ，Ｓ８４Ｌ）位にある、わずか２つの緊密に連関するＳＮＰにより明確に定めることができる。１０３のゲノムにおいて、分析されたおよそ７０％はＬ型に属し、およそ３０％はＳ型に属した。Ｓ型からＬ型への進化がヒトで起こったのか、または人畜共通中間型を介して起こったのかは不明であるが、Ｌ型はＳ型よりも攻撃的であるようであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の大発生が始まった直後に、大発生を阻止しようと試みたヒトによる干渉がＬおよびＳ型の相対存在度を変えたようである。提案されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＳおよびＬ亜型の発見は、個体が潜在的には個々の亜型に連続して感染し得る、または同時に両方の亜型に感染し得るという可能性を提起した。この進展中の脅威を考慮して、当技術分野では、ＣＯＶＩＤ－１９のための有効な処置およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの複製を阻害する方法が急ぎ必要とされている。
最近の証拠は、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子である新たに発生したコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（疾病管理センター、ＣＤＣ）が、ウイルスの市中感染をもたらすヒトヒト感染の能力を獲得していることを明らかに示している。アンジオテンシン変換酵素２受容体、ＡＣＥ２と直接接触する、その受容体結合モチーフ（ＲＢＭ）を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質受容体結合ドメイン（「ＲＢＤ」）の配列はＳＡＲＳ－ＣｏＶのＲＢＤおよびＲＢＭと類似しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がその受容体としてＡＣＥ２を使用することを強く示唆している。Ｗａｎ，Ｙ．；Ｓｈａｎｇ，Ｊ．；Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．；Ｂａｒｉｃ，Ｒ．Ｓ．；Ｌｉ，Ｆ．；Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ Ｗｕｈａｎ：Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｃａｄｅ－ｌｏｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ；Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０２０；ｄｏｉ：１０．１１２８／ＪＶＩ．００１２７－２０。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＢＭにおけるいくつかの重要な残基（特にＧｌｎ４９３）がヒトＡＣＥ２との有利な相互作用をもたらし、ヒト細胞感染のためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の能力と一致する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＢＭ中のいくつかの他の重要な残基（特にＡｓｎ５０１）は、そのために理想的ではないが、ヒトＡＣＥ２との結合に適合しており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がヒトヒト感染のためのいくつかの能力においてＡＣＥ２結合を用いていることを示唆している。
コロナウイルス複製および転写機能は、いわゆる「レプリカーゼ」遺伝子によりコードされ（Ｚｉｅｂｕｈｒ，Ｊ．、Ｓｎｉｊｄｅｒ，Ｅ．Ｊ．およびＧｏｒｂａｌｅｎｙａ，Ａ．Ｅ．；Ｖｉｒｕｓ－ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｉｄｏｖｉｒａｌｅｓ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．２０００、８１、８５３～８７９；ならびにＦｅｈｒ，Ａ．Ｒ．；Ｐｅｒｌｍａｎ，Ｓ．；Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ：Ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１５；１２８２：１～２３．ｄｏｉ：１０．１００７／９７８－１－４９３９－２４３８－７＿１）、これは、ウイルスプロテアーゼにより広くプロセシングされる２つの重複ポリタンパク質からなる。Ｃ近位領域は１１の保存ドメイン間接合部で、コロナウイルスメインまたは「３Ｃ様」プロテアーゼによりプロセシングされる（Ｚｉｅｂｕｈｒ，Ｓｎｉｊｄｅｒ，Ｇｏｒｂａｌｅｎｙａ，２０００およびＦｅｈｒ，Ｐｅｒｌｍａｎら、２０１５）。「３Ｃ様」プロテアーゼという名称は、コロナウイルス酵素と周知のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼとの間の一定の類似性に由来する。これらには、基質選択性、触媒作用における活性部位求核試薬としてのシステインの使用、およびそれらの推定上のポリペプチド折り畳み全体における類似性が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼ配列（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼと比較した場合に、９６．０８％の相同性を共有することが見出されている（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）Ｘｕ，Ｊ．；Ｚｈａｏ，Ｓ．；Ｔｅｎｇ，Ｔ．；Ａｂｄａｌｌａ，Ａ．Ｅ．；Ｚｈｕ，Ｗ．；Ｘｉｅ，Ｌ．；Ｗａｎｇ，Ｙ．；Ｇｕｏ，Ｘ．；Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ａｎｉｍａｌ－ｔｏ－Ｈｕｍａｎ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓｅｓ：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ａｎｄ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ；Ｖｉｒｕｓｅｓ ２０２０，１２，２４４；ｄｏｉ：１０．３３９０／ｖ１２０２０２４４。つい最近、Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄおよびその同僚が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスメインプロテアーゼ（３ＣＬ）の高分解Ｘ線構造を公開した。Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｄ．；Ｓｕｎ，Ｘ．；Ｒｏｘ，Ｋ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｘ－ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ α－Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；；ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１７．９５２８７９。その構造は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびＳＡＲＳ－ＣｏＶの３ＣＬプロテアーゼを比較した場合に相違があることを示している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬではなく、ＳＡＲＳ－ＣｏＶのプロテアーゼ二量体には、各プロトマーの残基Ｔｈｒ２８５の側鎖ヒドロキシル基間に２．６０Å水素結合を必要とする２つのドメインＩＩＩ間の極性相互作用があり、これは、Ｉｌｅ２８６およびＴｈｒ２８５Ｃγ２の側鎖間の疎水性接触により裏付けられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬ中の同じ残基と比較した場合に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬでは、トレオニンがアラニンにより、イソロイシンがロイシンにより置き換えられている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼにおいて観察されるＴｈｒ２８５Ａｌａ置換は、２つのドメインＩＩＩが相互にやや近づくことを可能にする（分子ＡおよびＢ中の残基２８５のＣα原子間の距離は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬプロテアーゼでは６．７７Åであり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼでは５．２１Åであり、２つのドメインＩＩＩの重心間の距離は３３．４Åから３２．１Åへと短縮する）。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬの活性部位では、Ｃｙｓ１４５およびＨｉｓ４１が触媒ダイアドを形成しており、これらは、Ｈｉｓ４１に水素結合している埋没水分子と一緒になると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの触媒トライアドを構成すると考えることができる。現在、世界的なＣＯＶＩＤ－１９大発生を引き起こしている進行中のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２伝播を考慮すると、患者においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害し、ＣＯＶＩＤ－１９を処置する新たな方法を得ることが望ましい。
本発明は、一部では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製の阻害または予防において作用し、したがって、ＣＯＶＩＤ－１９の処置において有用である新規化合物を提供する。本発明はまた、一部では、前記化合物を含む医薬組成物ならびに本発明の化合物または本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することによりＣＯＶＩＤ－１９を処置する、およびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害する方法を提供する。本発明はまた、一部では、そのような化合物を調製するための方法を提供する。本発明の特定の実施形態には、Ｅ１～Ｅ４７として下に記述されているものが含まれる。
Ｅ１と呼ばれる、本発明の第１の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物
Ｅ２． ｍが１である、実施形態Ｅ１の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３ ｍが２である、実施形態Ｅ１の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ４ Ｒ２が存在ごとに独立に、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルおよびｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるか、または隣接する炭素に結合している２個のＲ２基が、それらが結合している炭素と一緒になって１～４個のＲ２ａで置換されていてもよい縮合シクロヘキサン、シクロペンタンもしくはシクロプロパン環であるか、または同じ炭素に結合している２個のＲ２基が、それらが結合している炭素と一緒になって１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいスピロシクロプロパン、スピロシクロブタン、スピロシクロペンタンもしくはスピロシクロヘキサン環である、実施形態Ｅ１～Ｅ３のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ５ Ｒ２ａが存在ごとに独立に、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ６ ｍが１であり、部分
Ｅ７ ｍが２であり、部分
Ｅ８ 部分
Ｒ３が、ハロ、シアノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、および（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－からなる群から選択される、実施形態Ｅ１～Ｅ７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ９ Ｒ３が、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される、実施形態Ｅ８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１０ Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、前記ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであるか、または前記ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、そのそれぞれが１～５個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１１ Ｒ１中の４～１２員ヘテロシクロアルキル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、２－オキソ－１，３－オキサゾリジニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニルおよび１，１－ジオキシド－１，２－チアジンアニルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１２ Ｒ１が、
Ｅ１３ Ｒ１ａが、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニルおよびフェニルメチルからなる群から選択される、実施形態Ｅ１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１４ Ｒ１が、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ならびにヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～５個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１５ Ｒ１中の５～１０員ヘテロアリール部分が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１６ Ｒ１が、インドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルおよびトリアゾリルメチルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１７ Ｒ１がＣ２～Ｃ６アルキニルまたはＣ３～Ｃ６アルキニルオキシである、実施形態Ｅ１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１８ Ｒ１がブタ－３－イン－１－イル、ペンタ－４－イン－１－イルおよびプロパ－２－イン－１－イルオキシからなる群から選択される、実施形態Ｅ１７に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ１９ Ｒ１がＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態Ｅ１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２０ Ｒ１が、メトキシ、エトキシ、プロパ－２－オキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択される、実施形態Ｅ１９に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２１ Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシおよび（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、実施形態Ｅ１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２２ Ｒ１がシクロヘキシルまたは１－（シクロヘキシルオキシ）エチルである、実施形態Ｅ２１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２３ Ｒ１がＲ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－である、実施形態Ｅ１～Ｅ９のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２４ Ｒ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－が、
Ｅ２５ Ｒ１ｂが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）－、シクロプロピル－Ｃ（Ｏ）－、（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２Ｎ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）－、（１－メチルアゼチジン－３－イル）－ＯＣ（Ｏ）－、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２－、（ＣＨ３）３ＣＳ（Ｏ）２－および（シクロプロピル）－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、実施形態Ｅ２４に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２６ Ｒ１ｂがＣＦ３Ｃ（Ｏ）－である、実施形態Ｅ２５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２７ （６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－シクロブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（３Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－プロパン－２－イル－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－２－｛７－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル｝ペンタンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－Ｌ－バリル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ベンジル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｄ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｌ－プロリンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（４－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６－（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ビス（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－シクロブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（３Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－プロパン－２－イル－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－２－｛７－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル｝ペンタンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－Ｌ－バリル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ベンジル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｄ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｌ－プロリンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（４－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６－（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ビス（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
からなる群から選択される、実施形態Ｅ１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ２８は、
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
Ｅ２９ 化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３０ 化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３１ 化合物（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミドまたはその薬学的に許容できる塩。
Ｅ３２ 治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
Ｅ３３ 静脈内、皮下、吸入または経口剤形の形態である、実施形態Ｅ３２に記載の医薬組成物。
Ｅ３４ 経口剤形である、実施形態Ｅ３３に記載の医薬組成物。
Ｅ３５ 追加の治療薬をさらに含む、実施形態Ｅ３２に記載の医薬組成物。
Ｅ３６ デキサメタゾン、アジスロマイシン、およびレムデシビルの１種または複数をさらに含む、実施形態Ｅ３２に記載の医薬組成物。
Ｅ３７ 患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ３８ 患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、実施形態Ｅ３２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Ｅ３９ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを、治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害または予防する方法。
Ｅ４０ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製の阻害または予防を必要とする患者に、治療有効量のＥ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、患者においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製を阻害または予防する方法。
Ｅ４１ ＣＯＶＩＤ－１９を処置するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ４２ ＣＯＶＩＤ－１９を処置するために有用である医薬品を調製するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
Ｅ４３ ＣＯＶＩＤ－１９の処置において使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または実施形態Ｅ３２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
Ｅ４４ 医薬品として使用するための、実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または実施形態Ｅ３２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
本発明はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連ウイルス感染に起因する徴候を処置する手段として、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害を標的とする方法を提供する。
本発明はまた、一部では、本明細書に記載のとおりのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼ阻害薬を投与することによりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する徴候を処置するために使用することができるであろうメンバーの機能化を妨害する細胞またはウイルス経路を同定する方法を提供する。
本発明はまた、一部では、他のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬の作用の機序を理解するためのツールとして、本明細書に記載のとおりのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２プロテアーゼ阻害薬を使用する方法を提供する。
本発明はまた、一部では、ＣＯＶＩＤ－１９などのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に起因する徴候を処置するための阻害薬を同定する目的で遺伝子の上方または下方調節をモニターするための遺伝子プロファイリング実験を実施するために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬を使用する方法を提供する。
本発明はまた、一部では、ＣＯＶＩＤ－１９を処置する際に有効である量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬と薬学的に許容できる担体とを含有する、哺乳類においてＣＯＶＩＤ－１９を処置するための医薬組成物を提供する。
Ｅ４５ 治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＭＥＲＳを処置する方法。
Ｅ４６ 実施形態Ｅ３２～Ｅ３６のいずれか１つに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者においてＭＥＲＳを処置する方法。
Ｅ４７ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼを、治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させることを含む、ＭＥＲＳウイルス複製を阻害または予防する方法。
本発明の別の実施形態は、ＭＥＲＳウイルス複製の阻害または予防を必要とする患者に、治療有効量の実施形態Ｅ１～Ｅ３１のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、患者においてＭＥＲＳウイルス複製を阻害または予防する方法である。
上記の実施形態はそれぞれ、組み合わせる実施形態と矛盾しない、本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに、本明細書に記載の実施形態はそれぞれ、その範囲内に、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる塩を包含する。
本発明の目的では、本明細書において記載および請求される場合、次の用語は、以下のとおり定義される：
本明細書で使用される場合、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それらの開かれた非限定的意味で使用される。「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置すること」が上で定義されているように、処置する活動を指す。
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、一実施形態では、１～６個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素を除去することにより炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。別の実施形態では、１～３個の炭素を含有し、メチル、エチル、ｎ－プロピルおよびイソプロピルからなる。
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、一実施形態では、２～６個の炭素原子を含有する、１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素を除去することにより三重結合含有炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロパ－２－イン－１－イル、ブタ－３－イン－１－イル、ペンタ－４－イン－１－イルおよびヘキサ－５－イン－１－イルが含まれる。
「アルコキシ」という用語は、一実施形態では１～６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、ＯＨから水素を除去することにより炭化水素アルコールから得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを含む）、ペントキシ、ヘキソキシなどが含まれる。別の実施形態では、１～３個の炭素を有し、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシからなる。アルキル基に結合しているアルコキシ基は、アルコキシアルキルと称される。アルコキシアルキル基の例はメトキシメチルである。
「アルキニルオキシ」という用語は、一実施形態では、３～６個の炭素原子を含有する、酸素ラジカルに結合している炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、ＯＨから水素を除去することにより三重結合含有炭化水素アルコールから得られる置換基）を指す。そのような置換基の非限定的例には、プロピニルオキシ、ブチニルオキシおよびペンチニルオキシなどが含まれる。
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ～Ｃｙ－」または「Ｃｘ～ｙ」により示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３～６－シクロアルキルは、３～６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られる炭素環式置換基、例えば、３～７個の炭素原子を有するものを指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式飽和炭素環を含む。「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル基が含まれる３～７員環系のラジカルを意味する。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が含まれる３～６員環系のラジカルを意味する。シクロアルキル基は、二環式またはスピロ環式炭素環でもあり得る。例えば、「Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル」という用語には、ビシクロペンチル、ビシクロヘキシル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロペンチル、スピロヘキシル、スピロヘプチル、スピロオクチルおよびスピロノニルなどの単環式炭素環ならびに二環式およびスピロ環式シクロアルキル部分が含まれる。
「Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシ」という用語は、酸素ラジカルに結合している３～６員シクロアルキル基を指す。例には、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシが含まれる。
「アリール」という用語は、炭素環式芳香族系を指す。「Ｃ６～Ｃ１０アリール」という用語は、３～１０個の原子を有する炭素環式芳香族系を指し、フェニルおよびナフチルが含まれる。
一部の例では、１個または複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子数は、接頭辞「ｘ～ｙ員」により示され、ここで、ｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「４～６員ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に１～３個のヘテロ原子を含めて４～６個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。同様に、「５～６員ヘテロアリール」という語句は、５～６個の原子を含有するヘテロアリールを指し、「５～１０員ヘテロアリール」は、ヘテロアリールの環式部分にそれぞれ１個または複数のヘテロ原子を含めて５～１０個の原子を含有するヘテロアリールを指す。さらに、「５員ヘテロアリール」および「６員ヘテロアリール」という語句は、それぞれ５員ヘテロ芳香族環系および６員ヘテロ芳香族環系を指す。これらの環系に存在するヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨを指す。別の用語と組み合わせて用いられる場合、「ヒドロキシ」という接頭辞は、この接頭辞が付いている置換基が１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基と共に炭素を持つ化合物には、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが含まれる。シアノという用語は、－ＣＮ基を指す。「オキソ」という用語は、二重結合により炭素に結合している酸素を意味する（すなわち、Ｒ３がオキソである場合、Ｒ３は、それが結合している炭素と一緒に、Ｃ＝Ｏ部分である）。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（－Ｆと表示されることもある）、塩素（－Ｃｌと表示されることもある）、臭素（－Ｂｒと表示されることもある）、またはヨウ素（－Ｉと表示されることもある）を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４～６個の環原子または４～１２個の原子などの指定の数の原子を合計で含有し、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が独立に、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される、飽和または部分飽和環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指す。硫黄は、酸化されていてもよいし［すなわち、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２］、または酸化されていなくてもよい。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基では、その基に結合しているヘテロシクロアルキル置換基の環原子は、窒素ヘテロ原子であってよいか、または環炭素原子であってよい。同様に、ヘテロシクロアルキル置換基がさらに基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、窒素ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。複素環基が単環式、二環式、多環式またはスピロ環式であってよいことは理解されるべきである。
「ヘテロアリール」という用語は、指定の数の環原子を含有し、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される芳香族環構造を指す。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員ヘテロアリール置換基；ならびにトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３－、１，２，４－、１，２，５－、または１，３，４－オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員ヘテロアリール置換基が含まれる。ヘテロアリール基はまた、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニルなどの二環式ヘテロ芳香族基であり得る。ヘテロアリール置換基を有する基では、基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、ヘテロ原子の１個であってもよいし、または環炭素原子であってもよい。同様に、ヘテロアリール置換基がさらに、基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、ヘテロ原子の１個に結合されていてもよいし、または環炭素原子に結合されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語にはまた、ピリジルＮ－オキシドおよびピリジンＮ－オキシド環を含有する基が含まれる。加えて、ヘテロアリール基は、ピリドン基に存在するものなど、オキソ基を含有してもよい。さらなる例には、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジン－２（１Ｈ）－オニル、ピリダジン－２（１Ｈ）－オニル、ピリミジン－２（１Ｈ）－オニル、ピラジン－２（１Ｈ）－オニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニルが含まれる。ヘテロアリールは、本明細書で定義するとおりにさらに置換されていてよい。
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオキサジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、または１，３，４－オキサジアゾリルを含む）、ピラニル（１，２－ピラニルまたは１，４－ピラニルを含む）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニルを含む）、トリアジニル（ｓ－トリアジニル、ａｓ－トリアジニルおよびｖ－トリアジニルを含む）、オキサジニル（２Ｈ－１，２－オキサジニル、６Ｈ－１，３－オキサジニル、または２Ｈ－１，４－オキサジニルを含む）、イソオキサジニル（ｏ－イソオキサジニルまたはｐ－イソオキサジニルを含む）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５－オキサチアジニルまたは１，２，６－オキサチアジニルを含む）、オキサジアジニル（２Ｈ－１，２，４－オキサジアジニルまたは２Ｈ－１，２，５－オキサジアジニルを含む）、およびモルホリニルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語にはまた、そのように指定される場合、２個の環を有し、そのような環が縮合していてもよく、一方の環が芳香族であり、他方の環が完全には共役芳香族系の一部ではない環系が含まれ得る（すなわち、ヘテロ芳香族環がシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合していてよい）。そのような環系の非限定的例には、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリジニル、１，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾリル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリルおよび４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－インダゾリルが含まれる。炭素環式または複素環式部分が、具体的な結合点が示されずに、種々の環原子を介して指定の基質に結合していてもよいし、または別段に付着していてもよい場合、炭素原子または、例えば、三価窒素原子を介すかどうか、すべての可能な結合点が意図されていることは理解されるべきである。例えば、「ピリジル」という用語は、２－、３－または４－ピリジルを意味し、「チエニル」という用語は、２－または３－チエニルなどを意味する。
置換基が、１つまたは複数の変項を「独立に」有すると記載されている場合、置換基の各例は他とは独立に、利用可能な変項のリストから選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なってもよい。
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、置換基の各例は他とは独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一であってもよいし、または異なってもよい。
本明細書で使用される場合、「式Ｉ」という用語は本明細書において後記では、「本発明の化合物」、「本発明」、および「式Ｉの化合物」と称されることもある。そのような用語はまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形、異種同形体、多形体、およびその代謝産物を含む式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。例えば、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が緊密に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論組成を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有率は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論組成が標準となる。
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在し得る。薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在するクラスレート、薬物－ホスト包接錯体などの複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も包含される。得られる複合体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化していてもよい。そのような複合体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、本明細書において、実線（
式Ｉの立体異性体には、１種または複数の異性を示す化合物を含む、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体；ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオ異性体の対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基付加塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ－酒石酸塩またはＤＬ－アルギニンも含まれる。
任意のラセミ体を結晶化させると、２種の異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は、等モル量で両方の鏡像異性体を含有する１種の均一な形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集合体である。
式Ｉの化合物は、互変異性の現象を示し得る；そのような互変異性体も本発明の化合物とみなされる。そのような互変異性型、およびその混合物のすべてが、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、１種の互変異性体が優勢である。１種の互変異性体が記載されていることがあるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体およびそれらの塩を含む。
「薬学的に許容できる塩」という語句は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、本明細書に記載の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。もともと塩基性である本発明の方法で使用される化合物は、様々な無機および有機酸と共に広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩を形成するものである。
本発明の方法において使用される本発明の化合物に関して、前記化合物が互変異性型としても存在する場合、本発明は、それらの互変異性体ならびにそのような互変異性体およびその混合物のすべての使用に関する。
本発明はまた、本明細書において記載のものと同一であるが、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実のある同位体標識化合物を用いて、ＣＯＶＩＤ－１９を処置する化合物および方法ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を阻害する方法を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。前述の同位体および／または他の原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は本発明の範囲内である。ある特定の本発明の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、３Ｈ、および炭素－１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性において特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬量要求の低減から生じるある種の治療的利点をもたらし得、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いて当技術分野に開示の、化合物を調製するための手順を実施することにより、本発明の方法で使用される同位体標識化合物およびそのプロドラッグを調製することができる。
本発明はまた、医薬組成物を使用する方法および本発明の化合物のプロドラッグを投与することによりＣＯＶＩＤ－１９感染を処置する方法を包含する。遊離アミドまたはヒドロキシ基を有する化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３または４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、エステル結合を介して本発明の方法で使用される化合物のヒドロキシに共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、これに限定されないが、３文字記号により一般に呼ばれる２０種の天然に存在するアミノ酸が含まれ、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン、イソデスモシン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含まれる。追加の種類のプロドラッグも包含される。例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６、１９、１１５に概説されているとおり、遊離ヒドロキシ基を、これに限定されないが、ヘミスクシナート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセタート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる、ヒドロキシ基の炭酸プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルも同様である。アシル基が、これに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で置換されていてもよいアルキルエステルであってもよいか、またはアシル基が前記のとおりのアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９６、２９、１０に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されていてもよい。これらのプロドラッグ部分はすべて、これに限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基に組み込むことができる。
本発明の化合物は、本発明の方法において他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者（すなわち、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者）への本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬およびインターフェロンアルファ、またはＰＥＧ－ＩｎｔｒｏｎもしくはＰｅｇａｓｕｓなどのペグ化インターフェロンなどのインターフェロンを投薬することで、インターフェロン、ペグ化インターフェロンまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のいずれかの単独での投薬よりも大きな臨床的有用性をもたらし得る。本発明の方法において使用することができる他の追加の薬剤には、デキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビルが含まれる。より大きな臨床的有用性の例には、ＣＯＶＩＤ－１９症状のより大きな減少、症状が緩和するまでのより速い時間、肺の病状の緩和、患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの量（ウイルス量）のより大きな減少、および死亡率の低下が含まれ得る。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、Ｐ糖タンパク質を発現する細胞に感染する。本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の一部は、Ｐ糖タンパク質基質である。Ｐ糖タンパク質基質でもあるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスを阻害する化合物をＰ糖タンパク質阻害薬と共に投薬してもよい。Ｐ糖タンパク質阻害薬の例は、ベラパミル、ビンブラスチン、ケトコナゾール、ネルフィナビル、リトナビルまたはシクロスポリンである。Ｐ糖タンパク質阻害薬は、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬が細胞外へと流出することを阻害することにより作用する。Ｐ糖タンパク質に基づく流出の阻害により、Ｐ糖タンパク質流出によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の細胞内濃度の低下が予防されることとなる。Ｐ糖タンパク質流出の阻害により、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のより高い細胞内濃度が生じることとなる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者に、本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬およびＰ糖タンパク質阻害薬を投薬することで、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の細胞内濃度を上昇させることにより、有効用量を達成するために必要とされるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬の量を減少させることができる。
本発明の化合物への哺乳類の曝露を増大させるために使用することができる薬剤には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害薬として作用し得るものがある。有益に阻害され得るＣＹＰ４５０のアイソフォームには、これに限定されないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。本発明の方法で使用される化合物には、ＣＹＰ３Ａ４基質であって、ＣＹＰ３Ａ４により代謝され得る化合物が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染患者に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼ阻害薬などのＣＹＰ３Ａ４基質であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬と、リトナビル、ネルフィナビルまたはデラビルジンなどのＣＹＰ３Ａ４阻害薬とを投薬することで、ＣＹＰ３Ａ４によるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の代謝が減少することとなる。これにより、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬のクリアランスが減少し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬血漿中濃度が上昇することとなる。減少したクリアランスおよびより高い血漿中濃度は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス阻害薬の有効用量をより減少させ得る。
本発明の方法においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬と組み合わせて使用することができる追加の治療薬には、次のものが含まれる：
ＰＬｐｒｏ阻害薬、リバビリン、バルガンシクロビル、β－チミジン、アスパルテーム、オクスプレノロール、ドキシサイクリン、アセトフェナジン、イオプロミド、リボフラビン、レプロテロール、２，２’－シクロシチジン、クロラムフェニコール、クロルフェネシンカルバマート、レボドロプロピジン、セファマンドール、フロクスウリジン、チゲサイクリン、ペメトレキセド、Ｌ（＋）－アスコルビン酸、グルタチオン、ヘスペレチン、アデメチオニン、マソプロコール、イソトレチノイン、ダントロレン、スルファサラジン抗細菌薬、シリビン、ニカルジピン、シルデナフィル、プラチコジン、クリシン、ネオヘスペリジン、バイカリン、スゲトリオール－３，９－ジアセタート、（－）－没食子酸エピガロカテキン、ファイタントリンＤ、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－５，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３，４，５，７－テトロール、２，２－ジ（３－インドリル）－３－インドロン、（Ｓ）－（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル－２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、ピセアタンノール、ロスマリン酸、およびマグノロール。
ＰＬｐｒｏ阻害薬、リバビリン、バルガンシクロビル、β－チミジン、アスパルテーム、オクスプレノロール、ドキシサイクリン、アセトフェナジン、イオプロミド、リボフラビン、レプロテロール、２，２’－シクロシチジン、クロラムフェニコール、クロルフェネシンカルバマート、レボドロプロピジン、セファマンドール、フロクスウリジン、チゲサイクリン、ペメトレキセド、Ｌ（＋）－アスコルビン酸、グルタチオン、ヘスペレチン、アデメチオニン、マソプロコール、イソトレチノイン、ダントロレン、スルファサラジン抗細菌薬、シリビン、ニカルジピン、シルデナフィル、プラチコジン、クリシン、ネオヘスペリジン、バイカリン、スゲトリオール－３，９－ジアセタート、（－）－没食子酸エピガロカテキン、ファイタントリンＤ、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－５，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３，４，５，７－テトロール、２，２－ジ（３－インドリル）－３－インドロン、（Ｓ）－（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル－２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、ピセアタンノール、ロスマリン酸、およびマグノロール。
３ＣＬｐｒｏ阻害薬、ライムサイクリン、クロルヘキシジン、アルフゾシン、シラスタチン、ファモチジン、アルミトリン、プロガビド、ネパフェナク、カルベジロール、アンプレナビル、チゲサイクリン、モンテルカスト、カルミン酸、ミモシン、フラビン、ルテイン、セフピラミド、フェネチシリン、カンドキサトリル、ニカルジピン、吉草酸エストラジオール、ピオグリタゾン、コニバプタン、テルミサルタン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノアート、ベツロナール、クリシン－７－Ｏ－β－グルクロニド、アンドログラフィシド、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル２－ニトロベンゾアート、２β－ヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－オイック酸（Ｓ）－（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル－２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、イソデコルチノール、セレビステロール、ヘスペリジン、ネオヘスペリジン、アンドログラパニン、２－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５，８ａ－ジメチル－２－メチレンデカヒドロナフタレン－１－イル）エチルベンゾアート、コスモシン、クレイストカルトン（Ｃｌｅｉｓｔｏｃａｌｔｏｎｅ）Ａ、２，２－ジ（３－インドリル）－３－インドロン、ビオロビン、グニジシン、フィラエンブリノール、テアフラビン３，３’－ジ－Ｏ－ガラート、ロスマリン酸、コウイチェンシド（Ｋｏｕｉｔｃｈｅｎｓｉｄｅ）Ｉ、オレアノール酸、スチグマスト－５－エン－３－オール、デアセチルセンタピクリン、およびベルチェモール。
ＲｄＲｐ阻害薬、バルガンシクロビル、クロルヘキシジン、セフチブテン、フェノテロール、フルダラビン、イトラコナゾール、セフロキシム、アトバコン、ケノデオキシコール酸、クロモリン、臭化パンクロニウム、コルチゾン、チボロン、ノボビオシン、シリビン、イダルビシン－ブロモクリプチン、ジフェノキシラート、ベンジルペニシロイルＧ、ダビガトランエテキシラート、ベツロナール、グニジシン、２β，３０β－ジヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－ラクトン、１４－デオキシ－１１，１２－ジデヒドロアンドログラフォリド、グニジトリン、テアフラビン３，３’－ジ－Ｏ－ガラート、（Ｒ）－（（１Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，９ａＳ）－１，５ａ－ジメチル－７－メチレン－３－オキソ－６－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－１－イル）メチル２－アミノ－３－フェニルプロパノアート、２β－ヒドロキシ－３，４－ｓｅｃｏ－フリーデロラクトン－２７－オイック酸、２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－２－［［２－（３，４－ジヒドロキシフェニル）－３，４－ジヒドロ－５，７－ジヒドロキシ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－イル］オキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３，４，５，７－テトロール、フィラエンブリシンＢ、１４－ヒドロキシシペロツンドン、アンドログラフィシド、２－（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ，８ａＳ）－６－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－５，８ａ－ジメチル－２－メチレンデカヒドロナフタレン－１－イル）エチルベンゾアート、アンドログラフォリド、スゲトリオール－３，９－ジアセタート、バイカリン、（１Ｓ，２Ｒ，４ａＳ，５Ｒ，８ａＳ）－１－ホルムアミド－１，４ａ－ジメチル－６－メチレン－５－（（Ｅ）－２－（２－オキソ－２，５－ジヒドロフラン－３－イル）エテニル）デカヒドロナフタレン－２－イル、５－（（Ｒ）－１，２－ジチオラン－３－イル）ペンタノアート、１，７－ジヒドロキシ－３－メトキシキサントン、１，２，６－トリメトキシ－８－［（６－Ｏ－β－Ｄ－キシロピラノシル－β－Ｄ－グルコピラノシル）オキシ］－９Ｈ－キサンテン－９－オン、および１，８－ジヒドロキシ－６－メトキシ－２－［（６－Ｏ－β－Ｄ－キシロピラノシル－β－Ｄ－グルコピラノシル）オキシ］－９Ｈ－キサンテン－９－オン、８－（β－Ｄ－グルコピラノシルオキシ）－１，３，５－トリヒドロキシ－９Ｈ－キサンテン－９－オン。
本発明の方法で使用することができる追加の治療薬には、ジオスミン、ヘスペリジン、ＭＫ－３２０７、ベネトクラックス、ジヒドロエルゴクリスチン、ボラジン、Ｒ４２８、ジテルカリニウム、エトポシド、テニポシド、ＵＫ－４３２０９７、イリノテカン、ルマカフトル、ベルパタスビル、エルキサドリン、レジパスビル、ロピナビル／リトナビル＋リバビリン、アルフェロン、およびプレドニゾンが含まれる。本発明の方法において有用な他の追加の薬剤には、デキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビルが含まれる。
本発明の方法において使用することができる他の追加の薬剤には、Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；Ｌｉｎ，Ｄ．；Ｓｕｎ，Ｘ．；Ｒｏｘ，Ｋ．；Ｈｉｌｇｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．；Ｘ－ｒａｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｍａｉｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ α－Ｋｅｔｏａｍｉｄｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｂｉｏＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．１７．９５２８７９に記載されているとおりの、下に示される１１ｒ、１３ａおよび１３ｂと名付けられたα－ケトアミド化合物が含まれる。
本発明の方法で使用することができる追加の薬剤には、米国特許第９，８８４，８７６号に記載されているものなどのＲＩＧ１経路活性化因子が含まれる。
「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤」という用語は、本明細書に記載の任意のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ阻害薬化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物、プロドラッグ、活性な代謝産物もしくは溶媒和物、または任意の手法でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の複製を阻害する化合物を意味する。
細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス（「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」）ウイルス複製を「妨害または予防する」という用語は、リボザイムまたはリボザイムをコードするベクターで一過性または恒久的に形質転換されていない細胞と比較して、細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製または後代ウイルスに必要なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２構成成分の産生を減少させることを意味する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製が減少しているかを決定するための単純かつ簡便なアッセイには、対象の血中における抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の存在、非存在、または存在の減少についてのＥＬＩＳＡアッセイ（Ｎａｓｏｆｆら、ＰＮＡＳ ８８：５４６２～５４６６、１９９１）、ＲＴ－ＰＣＲ（Ｙｕら、Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ５７４～５７７、Ｎｉｓｈｉｏｋａ、ＳｕｚｕｋｉおよびＭｉｓｈｉｒｏ（編）；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｔｏｋｙｏ、１９９４）が含まれる。そのような方法は当業者に周知である。別法では、形質導入および感染「対照」細胞から全ＲＮＡを単離し、ドットブロットまたはノーザンブロットによる分析に掛け、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２特異的ＤＮＡでプローブして、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製が減少したかを決定することができる。別法では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質発現の減少を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の阻害のインジケーターとして使用することもできる。対照細胞と比較してＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の５０パーセント超の減少が典型的には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２複製の予防を表す。
本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物が塩基である場合、遊離塩基を無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）、または有機酸（酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、アルファ－ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸など）などで処理することを含む、当技術分野において公知の任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。
本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物が酸である場合、遊離酸を無機または有機塩基［アミン（第一級、第二級、または第三級）など］、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物で処理することを含む、当技術分野において公知の任意の適切な方法により所望の塩を調製することができる。適切な塩の実例には、アミノ酸（グリシンおよびアルギニンなど）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、および環式アミン（ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなど）に由来する有機塩、さらには、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩が含まれる。
固体であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物、プロドラッグ、塩、または溶媒和物の場合には、本発明の方法で使用される化合物、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が異なる多形体または結晶形で存在することがあり、それらのすべてが本発明の範囲および指定の式の範囲内にあることが意図されていることは当業者により理解される。加えて、本発明の方法で使用される化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、互変異性体として存在することがあり、それらのすべてが本発明の広い範囲内にあることが意図されている。
生理学的に許容できる溶液の水への化合物の溶解性を上昇させるために、可溶化剤も本発明の化合物と共に使用することができる。これらの可溶化剤には、シクロデキストリン、プロピレングリコール、ジエチルアセトアミド、ポリエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ、エタノールおよびミセル形成剤が含まれる。提案される可溶化剤は、シクロデキストリン、特にベータ－シクロデキストリン、特にヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルベータ－シクロデキストリンである。
場合によっては、本発明の方法で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物はキラル中心を有することがある。キラル中心が存在する場合、前記化合物、塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、単一の立体異性体、ラセミ体、および／または鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。そのような単一の立体異性体、ラセミ体、およびその混合物はすべて、本発明の広い範囲内にあることが意図されている。
当業者には全般に理解されるとおり、光学的に純粋な化合物は、鏡像異性的に純粋であるものである。本明細書で使用される場合、「光学的に純粋」という用語は、少なくとも十分な活性を含む化合物を意味することが意図されている。好ましくは、所望の薬理学的に純粋な本発明の化合物を有する化合物を得るための光学的に純粋な所定量の単一の鏡像異性体は、単一の異性体の少なくとも９０％（鏡像異性体過剰率８０％）、より好ましくは少なくとも９５％（９０％ｅ．ｅ．）、なおより好ましくは少なくとも９７．５％（９５％ｅ．ｅ．）、最も好ましくは少なくとも９９％（９８％ｅ．ｅ．）を含でいた。
「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転する、緩和する、その進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「処置すること」がすぐ上で定義されているように、処置する作用を指す。本発明の好ましい実施形態では、「処置すること」または「処置」は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼでＣＯＶＩＤ－１９の原因因子であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３Ｃ様プロテアーゼの活性を阻害することにより緩和される、少なくともヒトにおける病状の軽減を意味する。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患している患者では、発熱、倦怠、および乾性咳が疾患の主な症状発現である一方で、閉鼻、鼻水、および上気道の他の症状はまれである。中国疾病予防コントロールセンター（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）は、ＣＯＶＩＤ－１９の典型的な症例が進行性増悪プロセスを有することを示した。ＣＯＶＩＤ－１９は、疾患の重症度に基づき、軽症、中等症、重症、および臨界型に分類され得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ． Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ２０１９－ｎＣｏＶ （Ｔｒｉａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ ４）。オンラインで入手可能：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｈｃ．ｇｏｖ．ｃｎ／ｊｋｊ／ｓ３５７７／２０２００２／５７３３４０６１３ａｂ２４３ｂ３ａ７ｆ６１ｄｆ２６０５５１ｄｄ４／ｆｉｌｅｓ／ｃ７９１ｅ５ａ７ｅａ５１４９ｆ６８０ｆｄｃｂ３４ｄａｃ０ｆ５４ｅ．ｐｄｆ：（１）軽症例－臨床症状は軽症であり、胸部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）で肺炎は見られなかった；（２）中等症例－発熱、呼吸症状、および患者が肺炎の画像所見を有することが見られた；（３）重症例－次の３つの状態のうちの１つ：呼吸困難、≧３０回／分の呼吸速度（安静状態時、酸素飽和≦９３％を指す）、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）／酸素吸収濃度（ＦｉＯ２）≦３００ｍｍＨｇ（１ｍｍ Ｈｇ＝０．１３３ｋＰａ）；（４）臨界症例－次の３つの状態のうちの１つ：呼吸不全および機械的呼吸の必要性、ショック、または集中治療室を必要とする他の臓器の関連不全。現行の臨床データは、死亡の大部分が高齢患者において起こっていることを示している。しかしながら、固有因子を有する若年成人、特に、糖尿病またはＢ型肝炎などの慢性疾患を有するものにおいても重症例が記録されている。ホルモンまたは免疫抑制薬を長期使用しており、免疫機能が低下しているものはおそらく重症感染する。
ＣＯＶＩＤ－１９などの病状を緩和するための処置方法は、任意の従来的に許容できる手法で本発明の化合物の１種または複数を使用することを含む。本発明のある特定の好ましい実施形態によれば、本発明の方法で使用される１種化合物または複数の化合物を、それを必要とするヒトなどの哺乳類に投与する。好ましくは、それを必要とする哺乳類は、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子、すなわちＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスに感染している。
本発明はまた、有効量の本発明のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、もしくは溶媒和物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染するリスクがあるヒトなどの哺乳類に投与することを含む予防方法を含む。ある特定の好ましい実施形態によれば、有効量の１種または複数の本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物、もしくは溶媒和物を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＣＯＶＩＤ－１９の原因因子に感染するリスクがあるヒトに投与する。本発明の予防方法は、任意の従来的に許容できる手法で本発明における化合物の１種または複数を使用することを含む。
本発明の方法で使用されるある特定の化合物、例えばデキサメタゾン、アジスロマイシンおよびレムデシビルは公知であり、当技術分野で公知の方法により作製することができる。
最近の証拠は、新たなコロナウイルスＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２がＣＯＶＩＤ－１９の原因因子であることを示している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス、さらには最近決定されたＬ－およびＳ－サブタイプのヌクレオチド配列が最近決定されており、公的に利用可能になっている。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス性活性の阻害薬としての阻害薬化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当技術分野で利用可能な適切な方法のいずれかにより測定することができる。コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼ活性（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの３Ｃ様プロテアーゼなど）の阻害薬としての本発明の化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを含む当業者に公知の適切な方法のいずれかにより測定することができる。活性測定に適切なアッセイの例には、本明細書に記載の抗ウイルス細胞培養アッセイ、さらには、実験セクションに記載のアッセイなどの本明細書に記載の抗プロテアーゼアッセイが含まれる。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害薬化合物ならびにそれらの薬学的に許容できるプロドラッグ、塩、活性な代謝産物、および溶媒和物の投与は、当業者が利用可能な許容できる投与様式のいずれかにより行うことができる。適切な投与様式の実例には、経口、経鼻、肺、非経口、局所、静脈内、注射、経皮、および直腸が含まれる。経口、静脈内、皮下および経鼻送達が好ましい。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、医薬組成物として任意の適切な医薬形態で投与することができる。適切な医薬形態には、錠剤、散剤、カプセル剤、坐剤、懸濁剤、リポソーム剤、およびエアロゾル剤などの固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、様々な方法のいずれかを使用して液剤として調製することができる。例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤を酸（例えば、１Ｍ ＨＣＩ）で溶解し、十分な体積の水中５％デキストロースの溶液（Ｄ５Ｗ）で希釈すると、所望の最終濃度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤（例えば、約１５ｍＭ）を得ることができる。別法では、約１５ｍＭのＨＣＩを含有するＤ５Ｗの溶液を使用すると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の溶液を適切な濃度で得ることができる。さらに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤は、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の１％溶液を使用して懸濁剤として調製することができる。
医薬組成物の適切な医薬形態を調製する許容できる方法は公知であるか、または当業者であればルーチン的に決定することができる。例えば、医薬製剤は、静脈内、経口、非経口、局所、膣内、鼻腔内、気管支内、眼内、耳内、および／または直腸投与のために望ましい製品を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態が必要な場合には圧縮、または混合、充填および適切な場合には溶解などのステップを含む、医薬化学者の慣用の技法に従って調製することができる。
本発明の医薬組成物はまた、意図されている使用に応じて、適切な添加剤、希釈剤、ビヒクル、および担体、さらには他の薬学的に活性な薬剤を含んでよい。固体または液体の薬学的に許容できる担体、希釈剤、ビヒクル、または添加剤を医薬組成物において用いてよい。例示的な固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。例示的な液体の担体には、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。担体または希釈剤には、モノステアリン酸グリセリンまたはグリセリルジアセタートなどの適切な長時間放出物質が単独で、またはろうと共に含まれてよい。液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤（例えば、液剤）、または非水性もしくは水性懸濁剤の形態であり得る。
医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤を含有し得て、好ましくは、１つまたは複数の薬学的投薬量単位から構成される。選択された用量を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス活性の阻害により媒介される処置を必要とする哺乳類、例えば、ヒト患者に、例えば、軟膏剤またはクリーム剤として局所で；経口で；例えば、坐剤として直腸で；注射により非経口で；静脈内で；または膣内、鼻腔内、気管支内、耳内、もしくは眼内注入により連続的に、を含む用量を投与する任意の公知か、または適切な方法により投与することができる。患者という用語は、哺乳類、特にヒトを含む動物を意味する。患者に、前記化合物を投与することができる。
「治療有効量」および「有効量」という語句は、処置を必要とする哺乳類などの患者に投与された場合に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製などのコロナウイルス複製の阻害により緩和される損傷または病態を処置するために十分である本発明の薬剤の量を意味することが意図されている。治療有効であろう、本発明の方法で使用される所与のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の量は、特定のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤、病状およびその重症度、それを必要とする哺乳類のアイデンティティおよび特徴などの因子に応じて変動するはずであり、その量は、当業者であればルーチン的に決定することができる。
本発明の医薬組成物で使用されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２阻害剤の実際の投薬量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与様式および特定部位、ならびに処置を受ける宿主および状態の特性に従って選択されることとなることは分かるであろう。状態の所与のセットについて最適な投薬量は、当業者であれば、従来の投薬量決定試験を使用して確定することができる。経口投与では、例えば、用いられ得る用量は、約０．０１～約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１～約５００ｍｇ／体重ｋｇ、なおより好ましくは約１～約５００ｍｇ／体重ｋｇであり、処置の経過中に、適切な間隔で繰り返される。静脈内投薬では、１日あたり最高５グラムの用量を用いてよい。静脈内投与は、日中に間欠的な間隔で、または２４時間かけて連続的に行うことができる。
「シトクロムＰ４５０阻害量」および「シトクロムＰ４５０酵素活性阻害量」という用語は、本明細書で使用される場合、シトクロムＰ４５０酵素または特定のシトクロムＰ４５０酵素アイソフォームの活性をそのような化合物の存在下で低下させるために必要とされる化合物の量を指す。特定の化合物がシトクロムＰ４５０酵素活性を低下させるかどうか、そのように低下させるために必要とされるそのような化合物の量は、当技術分野の通常の技能のものに公知の方法および本明細書に記載の方法により決定することができる。
コロナウイルス複製および転写に必要とされるタンパク質機能は、いわゆる「レプリカーゼ」遺伝子によりコードされる。２つの重複ポリタンパク質がこの遺伝子から翻訳されて、ウイルスプロテアーゼにより広くプロセシングされる。Ｃ近位領域は１１の保存ドメイン間接合部で、コロナウイルスメインまたは「３Ｃ様」プロテアーゼによりプロセシングされる。「３Ｃ様」プロテアーゼという名称は、コロナウイルス酵素と周知のピコルナウイルス３Ｃプロテアーゼとの間の一定の類似性に由来する。これらには、基質選択性、触媒作用における活性部位求核試薬としてのシステインの使用、およびそれらの推定上のポリペプチド折り畳み全体における類似性が含まれる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２関連コロナウイルス３Ｃ様プロテアーゼのアミノ酸配列とＳＡＲＳ－ＣｏＶなどの他の既知のコロナウイルスのものとの比較は、アミノ酸配列がおよそ９６％の共有相同性を有することを示す。
プロテアーゼ切断部位における基質のアミノ酸は、ＮからＣ末端へと次のとおり：－Ｐ３－Ｐ２－Ｐ１－Ｐ１’－Ｐ２’－Ｐ３’にナンバリングされ、その際、切断はＰ１とＰ１’残基との間で生じる（Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ ＆ Ｂｅｒｇｅｒ、１９６７）。基質特異性は、Ｐ２、Ｐ１およびＰ１’位により主に決定される。コロナウイルスメインプロテアーゼ切断部位特異性は、Ｐ１にあるグルタミンおよびＰ１’にある小さなアミノ酸についての要求で高度保存されている［Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８３、ｐｐ．５９５～５９９（２００２）］。
本発明の化合物を、下の反応スキーム１～６に記載の方法に従って調製することができる。
下に提供するスキームでさらに、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法を図示および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製例の範囲により何ら限定されることはないことは理解されるべきである。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、単一の鏡像異性体またはラセミ混合物として存在し得る。２つ以上のキラル中心を有する分子は、単一の鏡像異性体、２種の鏡像異性体のラセミか、もしくはその他の混合物として、またはジアステレオ異性体の様々な混合物として存在し得る。そのような鏡像異性体、ラセミ体、およびジアステレオ異性体は、当業者に公知の方法により得る、および／または分離することができる。当業者であれば、ある特定の合成操作で立体中心をエピマー化またはラセミ化することができ、合成条件は、そのようなエピマー化またはラセミ化を促進するか、または阻止するかのいずれかに選択することができることは分かるであろう。
スキーム１は、示されるとおりの式Ｉの化合物を調製するための合成順序を図示しており、その際、式１の化合物（Ｔｈａｎｉｇａｉｍａｌａｉ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、６８、３７２～３８４）を、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥまたはＴＨＦなどの反応適合性溶媒中で、ｎ－ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な有機金属試薬で脱プロトン化されている式２のヘテロアリール化合物で処理して、式３のヘテロアリールケトンを得る。式２の複素環式化合物の性質に応じて、時間、温度、溶媒および有機金属試薬などの特異的な反応条件の選択を調節することができることは、当業者に理解される。そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用して、式３の化合物をＮ－脱保護すると、式４のアミンを得ることができる。多くの場合に、典型的にはジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、１，４－ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、またはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）などの反応適合性溶媒中で、塩化水素、メタンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸性試薬を使用する。当業者は、式４の化合物が多くの場合に、酸付加塩として得られることが分かるであろう。次いで、式４の化合物を、適切な条件下で式５のカルボン酸化合物で処理することにより、式Ｉの化合物に変換することができる。式５のカルボン酸化合物は、文献において公知であるか、または当業者に周知の手順を使用して容易に調製することができるかのいずれかである。式４のアミンを式５のカルボン酸化合物とカップリングするための方法は当業者に周知である。例えば、Ｘ＝ハロゲン原子（すなわち、クロロ）である場合、カルボン酸化合物は酸塩化物として公知であり、反応を塩基の存在下で行って、反応の副生成物として生成する水素ハロゲン化物ＨＸを消費する。適切な塩基の例には、これに限定されないが、Ｎ－メチルモルホリン、２，６－ジメチルピリジン、もしくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン、または酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、もしくは炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ３）などの無機塩基が含まれる。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。Ｘ＝ＯＨである場合、試薬または試薬の組合せを使用して、式５のカルボン酸化合物の反応を促進することが慣例である。当業者は、任意選択で、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または（２－ヒドロキシピリジン－Ｎ－オキシド）ＨＯＰＯなどの補助求核試薬の存在下で、例えば、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬または１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）もしくはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのカルボジイミド試薬を使用することを選択することができる。さらに、Ｘ＝ＯＨである場合、当業者は、多くの場合に前記のものなどの塩基の存在下で、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロギ酸イソブチルまたはエチルなどの混合カルボキシル／炭酸無水物の形成に適している試薬を使用することを選択することができる。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。Ｘ＝ＯＨである場合に当業者が一般に使用する別のアプローチは、式５のカルボン酸化合物を、例えばＭｅ３ＣＣＯＣｌなどのカルボン酸塩化物で、前記などの塩基の存在下で処理して、Ｘ＝Ｏ（Ｏ）ＣＣＭｅ３である式５の混合されたカルボキシル酸無水物を生成することである。適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。
スキーム２は、示されているとおりの式Ｉの化合物を調製するための合成順序を図示しており、その際、式４のアミンを適切な条件下で式６のカルボン酸化合物とカップリングさせて、式７の化合物を得る。そのような方法は当業者に周知であり、スキーム１において式４のアミンおよび式５のカルボン酸化合物をカップリングするために詳細に記載されている。スキーム１において式３の化合物をＮ－脱保護するために記載したとおりの、そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用して、式７の化合物をＮ－脱保護すると、式８のアミンを得ることができる。次いで、式８の化合物を式９のカルボン酸化合物とカップリングさせると、式Ｉの化合物を得ることができる。式７の化合物を形成するためと同様の合成反応条件を使用して、この変換を実施することができる。
スキーム３は、示されているとおりの式Ｉの化合物を調製するための合成順序を図示しており、その際、式８のアミンを適切な条件下で式１０のカルボン酸化合物（式中、Ｒ’は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基であり得る）とカップリングさせて、式１１の化合物を得る。そのような方法は当業者に周知であり、スキーム１において式４のアミンおよび式５のカルボン酸化合物をカップリングするために詳細に記載されている。スキーム１において式３の化合物をＮ－脱保護するために記載したとおりの、そのような脱保護を行うために当業者に周知の方法を使用して、式１１の化合物をＮ－脱保護すると、式１２のアミンを得ることができる。次いで、式１２の化合物を式１３のカルボン酸化合物（式中、Ｒ”Ｃ（Ｏ）は、Ｒ１ｂの定義に該当する）にカップリングさせると、Ｒ１がＲ１ｂＮＨＣ１～Ｃ６アルキル－の定義内に該当する基である式Ｉの化合物を得ることができる。この変換は、式１１の化合物を形成するためと同様の反応条件を使用して実施することができる。
スキーム４は、示されているとおりの式Ｉの化合物を調製するための合成順序を図示しており、その際、式１２のアミンを当業者に周知である適切な反応条件下で、式１４のスルホニルクロリド化合物、式１５のクロロホルマート、または式１６のカルバモイルクロリドと反応させる。反応を塩基の存在下で行って、副生成物として生成した水素ハロゲン化物ＨＸを消費する。適切な塩基の例には、これに限定されないが、Ｎ－メチルモルホリンおよびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンが含まれ、適切な溶媒には、これに限定されないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＴＨＦ、またはＣＨ３ＣＮが含まれる。このスキームに記載の各反応配列において、Ｒ’は、Ｒ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキルのために記載されたとおりのイソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基であってよく、部分Ｒ”Ｓ（Ｏ）２－、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）－および（Ｒ”）２ＮＣ（Ｏ）は、本明細書に記載のとおりのＲ１ｂの定義内である。
スキーム５は、示されているとおりの式Ｉの化合物を調製するための代替の合成順序を図示している。そのような脱保護を行うために当業者に周知である方法を使用して、スキーム１において式３の化合物をＮ－脱保護するために記載されているとおりに、式１の化合物（Ｔｈａｎｉｇａｉｍａｌａｉ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、６８、３７２～３８４）をＮ－脱保護すると、式１７のアミンを得ることができる。次いで、式１７の化合物を式５のカルボン酸化合物とカップリングさせると、式１８の化合物を得ることができる。この変換は、スキーム１において式４の化合物および式５の化合物をカップリングさせるために記載されたのと同様の条件を使用して実施することができる。次いで、式１８の化合物をジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはＴＨＦなどの反応適合性溶媒中で、ｎ－ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの適切な有機金属試薬で脱プロトン化されている式２のヘテロアリール化合物と反応させる。式２の複素環式化合物の性質に応じて、時間、温度、溶媒および有機金属試薬などの特異的な反応条件を調節することができることは、当業者に理解される。
スキーム６は、示されているとおりの式３の化合物を調製するための代替の合成順序を図示している。式１９の化合物（ＷＯ２０１８／０４２３４３）をジエチルエーテル、ＭＴＢＥまたはＴＨＦなどの反応適合性溶媒中で、ｎ－ブチルリチウムまたはジイソプロピルアミドなどの適切な有機金属試薬で脱プロトン化されている式２のヘテロアリール化合物と反応させる。式２の複素環式化合物の性質に応じて、時間、温度、溶媒および有機金属試薬などの特異的な反応条件を調節することができることは、当業者に理解される。次いで、得られた式２０のアルコールを酸化させると、式３の化合物を得ることができる。そのような変換は当業者に周知である。例えば、これは、ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２などの反応適合性溶媒中でデス－マーチンペルヨージナンを使用して実施することができる。
当業者は、適切に検討することで、スキーム１から６における結合形成ステップおよび官能基操作の順序のなおさらなる並べ替えを適用することができることが分かるであろう。ステップ順序の選択におけるそのような並べ替えは化学文献において周知であり、当業者は、所望の場合にはさらなるガイダンスのために化学文献を調べることができる。当業者は、様々な変換を行うために保護基および試薬の他の選択を行うことができることを認めるであろう。
実験手順
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例に例示される方法を単独で、または当技術分野で一般的に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。これらの調製例および実施例における出発物質はすべて、市販されているか、または当技術分野で公知の方法により、または本明細書に記載のとおりに調製することができる。
以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物を、これらの実施例に例示される方法を単独で、または当技術分野で一般的に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。これらの調製例および実施例における出発物質はすべて、市販されているか、または当技術分野で公知の方法により、または本明細書に記載のとおりに調製することができる。
反応を空気中で、または酸素もしくは湿気に感受性のある試薬または中間体を使用した場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には、反応装置を、動的真空下、ヒートガンを使用して乾燥し、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）社製のＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）社製のＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を使用した。場合によっては、水で次のＱＣ標準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについて＜１００ｐｐｍ；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについて＜１８０ｐｐｍが達成されるまで、市販の溶媒を、４Å分子ふるいを充填されたカラムに通過させた。非常に感受性の高い反応では、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。他の市販の溶媒および試薬をさらに精製せずに使用した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変化することがある。生成物を一般に、さらなる反応に続けるか、または生物学的試験に掛ける前に真空下で乾燥した。
示される場合、反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ ＩｎｉｔｉａｔｏｒまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波を使用するマイクロ波照射により加熱した。反応進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣＭＳ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／またはガスクロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣＭＳ）分析を使用してモニターした。ＴＬＣを、蛍光インジケーター（励起波長２５４ｎｍ）を備えたプレコーティングされたシリカゲルプレートで行い、ＵＶ光下で、および／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸、および／またはモリブデン酸アンモニウムセリウム染色液を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータを、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器で、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８カラム、アセトニトリル／水勾配、およびトリフルオロ酢酸、ギ酸、または水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて取得した。カラム溶離液を、ポジティブおよびネガティブイオンモードの両方で１００～１２００Ｄａを走査するＷａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計を用いて分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは一般に、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器で、表示のカラム、アセトニトリル／水勾配、およびトリフルオロ酢酸または水酸化アンモニウム調整剤を使用して取得した。ＧＣＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ６８９０オーブンを使用して、ＨＰ６８９０インジェクタ、ＨＰ－１カラム（１２ｍ×０．２ｍｍ×０．３３μｍ）、およびヘリウム担体ガスを用いて取得した。試料を、電子イオン化を使用して５０～５５０Ｄａを走査するＨＰ ５９７３質量選択検出器で分析した。Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ機器および予めパックされているＩｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐまたはＢｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）により、精製を行った。一般にＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；ＣｈｉｒａｌＰＡＫ－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ－ＯＤ、または－ＯＪカラムなどのカラム；および単独か、またはトリフルオロ酢酸またはプロパン－２－アミンを使用して調整されたメタノール、エタノール、２－プロパノール、またはアセトニトリルとのＣＯ２混合物を使用するキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、キラル精製を行った。ＵＶ検出を使用して、画分収集を作動させた。他の実施例または方法における手順に言及する合成では、精製は変動し得る：一般に、溶離液／勾配で使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
質量分析データを、ＬＣＭＳ分析から報告する。質量分析法（ＭＳ）を、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）、または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して行った。プロトン核磁気分光法（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側に百万分率で示され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎ、Ｂｒｕｋｅｒ、またはＪｅｏｌ分光計で記録された。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピーク（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）を参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。ピーク形状は、次のとおりに記載される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒ ｓ、幅広一重線；ａｐｐ、明白。分析用ＳＦＣデータを、一般に、Ｂｅｒｇｅｒ分析機器で前記のとおりに取得した。旋光データを、１ｄｍセルを使用するＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３旋光計で取得した。微量分析はＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．により行われ、算出値から０．４％以内であった。
別段に特記されていない限り、化学反応を室温（摂氏約２３度）で行った。
別段に特記されていない限り、すべての反応物を商業的に得、さらに精製せずに使用するか、または文献に公知の方法を使用して調製した。
「濃縮した」、「蒸発させた」、および「真空中で濃縮した」という用語は、減圧で、回転蒸発器で、６０℃未満の浴温度で溶媒を除去することを指す。「ｍｉｎ」および「ｈ」という略語は、それぞれ「分」および「時」を表す。「ＴＬＣ」という用語は薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は１８℃～２５℃の温度を意味し、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
本明細書において使用される他の略語には：ｂｒ＝ブロード；℃＝摂氏温度；ｄ＝二重線；ｄｄ＝二重二重線；ｄｄｄ＝二重線の二重二重線；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｇ＝グラム；Ｈｚ＝ヘルツ；Ｌ＝リットル；Ｍ＝モル；ｍ＝多重線；ｍｇ＝ミリグラム；ＭＨｚ＝メガヘルツ；ｍＬ＝ミリリットル、μＬ＝マイクロリットル、ｍｍｏｌ＝ミリモル；ｓ＝一重線が含まれる。
水素化は、加圧水素ガス下、Ｐａｒｒシェーカー内で、または完全水素および１～２ｍＬ／分の間の流速で、指定された温度にて、Ｔｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈキューブフロー式水素化装置内で実施することができる。
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順に記述されている方法を使用して測定した。
一部の実施例では、本発明のある特定の化合物の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を分離するために、キラル分離を実施した（一部の実施例では、分離された鏡像異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ－１およびＥＮＴ－２と指定され；同様に、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定される）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光性を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）－鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（－）－鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、描出もしくは記載の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在により示され；後者の場合には、示される立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。
後記の化合物および中間体を、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１、Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｃ０５Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ １１０７１２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）と共に提供された命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１と共に提供された命名規則は当業者に周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１９．１．１と共に提供される命名規則は一般に、有機化学の学術名に対するＩＵＰＡＣ（国際純正および応用化学連合）の推奨およびＣＡＳインデックスのルールと適合すると考えられる。
本明細書における化合物の一部の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アミドおよび／またはカルバマート官能基の存在により回転異性体の混合物を示し、１つよりも多い回転異性体の存在を反映するように作表されている。
（実施例１）
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１）
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１）
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ２）の合成。
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；２０．９ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１，３－ベンゾチアゾール（８．０６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ１；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｌ．ら、ＰＣＴ国際出願２００５１１３５８０、２００５年１２月１日およびＴｈａｎｉｇａｉｍａｌａｉ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、６８、３７２～３８４を参照されたい；４．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃反応混合物に添加し、撹拌を３時間継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析はＣ２の変換を示した：LCMS m/z 390.2[M+H]+。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル、次いで、Ｃ２が溶離するまで１００％酢酸エチル）により、Ｃ２を薄黄色の固体として得た。収量：４．２０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 5.81
(br d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m,
2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；２０．９ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１，３－ベンゾチアゾール（８．０６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した後に、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）アミノ］－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ１；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｌ．ら、ＰＣＴ国際出願２００５１１３５８０、２００５年１２月１日およびＴｈａｎｉｇａｉｍａｌａｉ，Ｐ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、６８、３７２～３８４を参照されたい；４．７０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃反応混合物に添加し、撹拌を３時間継続した。この時点でのＬＣＭＳ分析はＣ２の変換を示した：LCMS m/z 390.2[M+H]+。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル、次いで、Ｃ２が溶離するまで１００％酢酸エチル）により、Ｃ２を薄黄色の固体として得た。収量：４．２０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 5.81
(br d, J = 8 Hz, 1H), 5.65 - 5.55 (m, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m,
2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２． ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシラート（Ｃ３）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ２（８３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を０℃で７５分間撹拌し、その後すぐに真空中で濃縮した。残留物を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）で処理した。別の容器内で、（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（５１．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８９．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を、脱保護Ｃ２の０℃溶液に添加し、次いで、終夜、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ３を固体として得た。収量：８５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 513.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.60 - 8.46 (m)および7.91
- 7.78 (m), 合計1H], 8.16 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.96 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), [6.93 - 6.75 (m)および6.35 - 6.20 (m), 合計1H], 5.89 - 5.70 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 1H),
3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), [2.45 -
2.17 (m)および2.17 - 1.74 (m), 合計5H], 1.44 (s, 9H), 0.67 - 0.44 (m, 4H).
トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ２（８３．０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を０℃で７５分間撹拌し、その後すぐに真空中で濃縮した。残留物を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）で処理した。別の容器内で、（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（５１．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８９．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で合わせた。得られた溶液を、脱保護Ｃ２の０℃溶液に添加し、次いで、終夜、室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ３を固体として得た。収量：８５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 513.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.60 - 8.46 (m)および7.91
- 7.78 (m), 合計1H], 8.16 (d, J =
8.0 Hz, 1H), 7.96 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), [6.93 - 6.75 (m)および6.35 - 6.20 (m), 合計1H], 5.89 - 5.70 (m, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 1H), 3.64 - 3.44 (m, 1H),
3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.19 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 2H), [2.45 -
2.17 (m)および2.17 - 1.74 (m), 合計5H], 1.44 (s, 9H), 0.67 - 0.44 (m, 4H).
ステップ３． （６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ３（４８ｍｇ、９４μｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、その後すぐに真空中で濃縮し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８．９ｕＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）で処理した。別の容器内で、Ｎ－（メタンスルホニル）－Ｌ－バリン（１８．３ｍｇ、９３．７μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３９．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で合わせ；得られた溶液を脱保護Ｃ３の０℃溶液に添加した。反応混合物を終夜、室温に加温し、その後すぐに酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて２０％～６０％Ｂ、次いで、０．５分かけて６０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製して、（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１）を得た。収量：２３．４ｍｇ、３９．７μｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 590.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [9.32 (br d, J = 5.0 Hz)および8.01 - 7.91 (m), 合計1H],
[8.22 (br d, J = 7.9 Hz)および8.17
(br d, J = 7.6 Hz), 合計1H], 7.98
(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 5.88 - 5.68 (m, 2H), [5.46 - 5.32
(m)および5.24 (d, J = 9.6 Hz), 合計1H], [4.76 - 4.67 (m)および4.54 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 合計1H], [3.91 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz)および3.80 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 合計1H], [3.63 - 3.44 (m)および3.44 - 3.33 (m), 合計4H], [3.04 - 2.96 (m)および2.82 - 2.71 (m), 合計1H],
[2.94 (s)および2.88 (s), 合計3H], [2.62 - 2.44 (m)および2.43 - 2.35 (m), 合計2H], 2.27 - 1.88 (m, 5H, 推定；水ピークにより一部不明確), 1.09 - 1.02 (m, 3H), [0.94 (d, J = 6.7 Hz)および0.88 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H], 0.76 - 0.54 (m, 4H).
トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ３（４８ｍｇ、９４μｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、その後すぐに真空中で濃縮し、０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８．９ｕＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）で処理した。別の容器内で、Ｎ－（メタンスルホニル）－Ｌ－バリン（１８．３ｍｇ、９３．７μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３９．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中で合わせ；得られた溶液を脱保護Ｃ３の０℃溶液に添加した。反応混合物を終夜、室温に加温し、その後すぐに酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて２０％～６０％Ｂ、次いで、０．５分かけて６０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）を使用して精製して、（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１）を得た。収量：２３．４ｍｇ、３９．７μｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 590.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [9.32 (br d, J = 5.0 Hz)および8.01 - 7.91 (m), 合計1H],
[8.22 (br d, J = 7.9 Hz)および8.17
(br d, J = 7.6 Hz), 合計1H], 7.98
(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 5.88 - 5.68 (m, 2H), [5.46 - 5.32
(m)および5.24 (d, J = 9.6 Hz), 合計1H], [4.76 - 4.67 (m)および4.54 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz), 合計1H], [3.91 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz)および3.80 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz), 合計1H], [3.63 - 3.44 (m)および3.44 - 3.33 (m), 合計4H], [3.04 - 2.96 (m)および2.82 - 2.71 (m), 合計1H],
[2.94 (s)および2.88 (s), 合計3H], [2.62 - 2.44 (m)および2.43 - 2.35 (m), 合計2H], 2.27 - 1.88 (m, 5H, 推定；水ピークにより一部不明確), 1.09 - 1.02 (m, 3H), [0.94 (d, J = 6.7 Hz)および0.88 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H], 0.76 - 0.54 (m, 4H).
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２）
ステップ１． ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（Ｃ４）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ２（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は脱保護が完了したことを示した：LCMS m/z 290.1 [M+H]+。真空中で濃縮して、アミンのトリフルオロ酢酸塩を得、それをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）で処理した。別のバイアル内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５４．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８９．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、溶液が得られるまで室温で撹拌した。この溶液をアミン塩の０℃溶液に添加し、反応混合物を終夜、室温に加温した。酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ４を透明な黄色の油状物として得た。収量：９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 527.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.34 - 8.27 (m)および7.73
(d, J = 7.8 Hz), 合計1H], 8.21 -
8.15 (m, 1H), 7.97 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), [6.29 - 6.14
(m), 5.94 - 5.78 (m),および5.78 -
5.69 (m), 合計2H], [4.16 (s)および4.08 (s), 合計1H], 3.73 - 3.63 (m, 1H), [3.58 (d, AB四重線の成分, J = 11.5 Hz)および3.45
(d, J = 11.2 Hz), 合計1H], 3.43 -
3.34 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 1.97 (m, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 2H),
[1.39 (s)および1.38 (s), 合計9H], [1.03 (s)および1.02 (s), 合計3H],
[0.92 (s)および0.91 (s), 合計3H].
トリフルオロ酢酸（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ２（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析は脱保護が完了したことを示した：LCMS m/z 290.1 [M+H]+。真空中で濃縮して、アミンのトリフルオロ酢酸塩を得、それをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１１ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）で処理した。別のバイアル内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（５４．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８９．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの混合物を、溶液が得られるまで室温で撹拌した。この溶液をアミン塩の０℃溶液に添加し、反応混合物を終夜、室温に加温した。酢酸エチルを添加し、得られた混合物を１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ４を透明な黄色の油状物として得た。収量：９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 527.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [8.34 - 8.27 (m)および7.73
(d, J = 7.8 Hz), 合計1H], 8.21 -
8.15 (m, 1H), 7.97 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), [6.29 - 6.14
(m), 5.94 - 5.78 (m),および5.78 -
5.69 (m), 合計2H], [4.16 (s)および4.08 (s), 合計1H], 3.73 - 3.63 (m, 1H), [3.58 (d, AB四重線の成分, J = 11.5 Hz)および3.45
(d, J = 11.2 Hz), 合計1H], 3.43 -
3.34 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 1.97 (m, 3H), 1.57 - 1.31 (m, 2H),
[1.39 (s)および1.38 (s), 合計9H], [1.03 (s)および1.02 (s), 合計3H],
[0.92 (s)および0.91 (s), 合計3H].
ステップ２． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２）の合成。
トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ４（５０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、脱保護物質の存在を示した：LCMS m/z 427.3 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．６μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）で処理した。この０℃混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８．２ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの溶液を添加した。２時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～７０％Ｂ、次いで、０．５分かけて７０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２）を得た。収量：１８．４ｍｇ、３０．７μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 600.5 [M+H]+。保持時間：２．９１分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のＣ４（５０ｍｇ、９５μｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析は、脱保護物質の存在を示した：LCMS m/z 427.3 [M+H]+。反応混合物を真空中で濃縮し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９．６μＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）で処理した。この０℃混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８．２ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；３９．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの溶液を添加した。２時間後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～７０％Ｂ、次いで、０．５分かけて７０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２）を得た。収量：１８．４ｍｇ、３０．７μｍｏｌ、３２％。LCMS m/z 600.5 [M+H]+。保持時間：２．９１分（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
（実施例３）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（３）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（３）
ステップ１． （３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン、塩酸塩（Ｃ５）の合成。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ２（２３０ｍｇ、０．５９１ｍｍｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．４８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）で、続いて、酢酸エチル（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後すぐに、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ５を明黄色の固体として得た。収量：定量と推定。LCMS m/z 290.2 [M+H]+。
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のＣ２（２３０ｍｇ、０．５９１ｍｍｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．４８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）で、続いて、酢酸エチル（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、その後すぐに、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ５を明黄色の固体として得た。収量：定量と推定。LCMS m/z 290.2 [M+H]+。
ステップ２． メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ６）の合成。
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（４．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９７ｍＬ）の０℃混合物をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８．１３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で２時間継続した。次いで、反応混合物をクエン酸水溶液（１Ｎ；２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、２分間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ６をゴム状物として得た。収量：５．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz,
1H), 3.95 (d, AB四重線の成分, J =
10.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX系の成分,
J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H),
1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
0.93 (s, 3H).
Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン（４．２３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９７ｍＬ）の０℃混合物をＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８．１３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５分間撹拌した後に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．４７ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で２時間継続した。次いで、反応混合物をクエン酸水溶液（１Ｎ；２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈し、２分間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ６をゴム状物として得た。収量：５．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、８１％。LCMS m/z 369.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz,
1H), 3.95 (d, AB四重線の成分, J =
10.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, ABX系の成分,
J = 10.1, 4.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 2H),
1.40 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
0.93 (s, 3H).
ステップ３． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ７）の合成。
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；８．１４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１：１、３０ｍＬ）中のＣ６（２．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下で添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温で４時間撹拌し、その後すぐに、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をもう一度添加し；さらに１５分後に、反応ｐＨを、１Ｍ塩酸の添加により３に調節した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ７をオフホワイト色の固体として得た。収量：１．９０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.60 (br s, 1H), 7.03 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9, 9 Hz,
1H), 3.74 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H),
1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 9H).
水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；８．１４ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物（１：１、３０ｍＬ）中のＣ６（２．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下で添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで、室温で４時間撹拌し、その後すぐに、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。水酸化リチウム水溶液（１Ｍ；３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）をもう一度添加し；さらに１５分後に、反応ｐＨを、１Ｍ塩酸の添加により３に調節した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ７をオフホワイト色の固体として得た。収量：１．９０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 355.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.60 (br s, 1H), 7.03 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.98 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 9, 9 Hz,
1H), 3.74 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H),
1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.01 (s, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 9H).
ステップ４． ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（Ｃ８）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ７（８０．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８６．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｃ５（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、終夜、室温に加温した。次いで、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ８を油状物として得た。収量：９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 626.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [8.34 (d, J =
7.1 Hz)および7.78 (d, J = 7.3 Hz),
合計1H], 8.21 - 8.13 (m, 1H),
7.98 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), [5.96 - 5.77 (m)および5.15 (d, J = 9.4 Hz), 合計2H], 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.42 - 3.27 (m,
2H), [2.77 - 2.65 (m)および2.64 -
2.53 (m), 合計2H], 2.25 - 1.89
(m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 9H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＣ７（８０．８ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；８６．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｃ５（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、終夜、室温に加温した。次いで、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ８を油状物として得た。収量：９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７８％。LCMS m/z 626.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [8.34 (d, J =
7.1 Hz)および7.78 (d, J = 7.3 Hz),
合計1H], 8.21 - 8.13 (m, 1H),
7.98 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), [5.96 - 5.77 (m)および5.15 (d, J = 9.4 Hz), 合計2H], 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.42 - 3.27 (m,
2H), [2.77 - 2.65 (m)および2.64 -
2.53 (m), 合計2H], 2.25 - 1.89
(m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 1.00 - 0.87 (m, 9H).
ステップ５． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（３）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．３６４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐに、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を再び添加した。撹拌をさらに２時間継続し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（６０．５μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（１２．４μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いで、１０％硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（３）を白色の固体として得た。収量：１８ｍｇ、３０μｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 604.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [9.50 (br d, J =
4.8 Hz)および8.01 - 7.91 (m), 合計1H], [8.22 (d, J = 8.0 Hz), 8.17 (d, J =
7.8 Hz), 合計1H], 7.98 (br d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), [5.77 - 5.69 (m)および5.21 (d, J = 9.7 Hz), 合計1H], [4.41 (s)および4.22 (s), 合計1H],
3.96 - 3.79 (m, 2H), [3.75 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz)および3.69 (d, J = 10.1 Hz), 合計1H], [3.56 (d, J = 12.2 Hz)および3.50 (ddd, J = 10, 10, 6.5 Hz), 合計1H], [3.45 - 3.29 (m)および3.14 - 3.03 (m), 合計2H],
2.88 (s, 3H), [2.64 - 2.47 (m)および2.45 - 2.36 (m), 合計2H],
1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 9H), [0.89 (d, J = 6.7 Hz)および0.79 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H].
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．３６４ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ８（９１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐに、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ、０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を再び添加した。撹拌をさらに２時間継続し、次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（６０．５μＬ、０．４３４ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メタンスルホニル（１２．４μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。次いで、１０％硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し；有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（３）を白色の固体として得た。収量：１８ｍｇ、３０μｍｏｌ、２１％。LCMS m/z 604.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [9.50 (br d, J =
4.8 Hz)および8.01 - 7.91 (m), 合計1H], [8.22 (d, J = 8.0 Hz), 8.17 (d, J =
7.8 Hz), 合計1H], 7.98 (br d, J =
7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 2H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), [5.77 - 5.69 (m)および5.21 (d, J = 9.7 Hz), 合計1H], [4.41 (s)および4.22 (s), 合計1H],
3.96 - 3.79 (m, 2H), [3.75 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz)および3.69 (d, J = 10.1 Hz), 合計1H], [3.56 (d, J = 12.2 Hz)および3.50 (ddd, J = 10, 10, 6.5 Hz), 合計1H], [3.45 - 3.29 (m)および3.14 - 3.03 (m), 合計2H],
2.88 (s, 3H), [2.64 - 2.47 (m)および2.45 - 2.36 (m), 合計2H],
1.60 - 1.46 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 9H), [0.89 (d, J = 6.7 Hz)および0.79 (d, J = 6.7 Hz), 合計3H].
（実施例４）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４）
ステップ１． メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－Ｌ－バリル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ９）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＣ６（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、追加の１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３時間、次いで、室温で１時間継続した。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）で処理し、終夜室温で撹拌した。真空中での濃縮により、Ｃ９をゴム状物として得、それをそのまま、次のステップに進めた。LCMS
m/z 269.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (br s, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.81 - 3.61
(m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.88 (m,
12H).
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中のＣ６（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、追加の１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３時間、次いで、室温で１時間継続した。次いで、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）で処理し、終夜室温で撹拌した。真空中での濃縮により、Ｃ９をゴム状物として得、それをそのまま、次のステップに進めた。LCMS
m/z 269.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (br s, 3H), 4.27 (s, 1H), 3.81 - 3.61
(m, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.21 - 2.06 (m, 1H), 1.63 - 1.55 (m, 1H), 1.49 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.09 - 0.88 (m,
12H).
ステップ２． メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ１０）の合成。
塩化メタンスルホニル（０．２２３ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ９（先行するステップから；≦２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を２時間、０℃で撹拌した後に、塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１０を透明なゴム状物として得た。収量：６６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２ステップで７１％。LCMS m/z 347.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.22 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m,
1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 -
0.89 (m, 6H).
塩化メタンスルホニル（０．２２３ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＣ９（先行するステップから；≦２．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を２時間、０℃で撹拌した後に、塩酸（１Ｍ；２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により精製して、Ｃ１０を透明なゴム状物として得た。収量：６６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２ステップで７１％。LCMS m/z 347.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
4.22 (s, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m,
1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.43 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 -
0.89 (m, 6H).
ステップ３． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ１１）の合成。
水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール、および水（３：３：１、１９ｍＬ）の混合物中のＣ１０（６６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後に、１Ｍ塩酸の添加により、ｐＨ３～４に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１１を固体として得た。収量：５５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 333.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.66 (br s, 1H), 7.30 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m,
1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.41 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 -
0.88 (m, 6H).
水酸化リチウム一水和物（１６２ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノール、および水（３：３：１、１９ｍＬ）の混合物中のＣ１０（６６７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後に、１Ｍ塩酸の添加により、ｐＨ３～４に調節した。得られた混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し；合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１１を固体として得た。収量：５５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 333.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.66 (br s, 1H), 7.30 (d, J
= 8.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.94 - 1.82 (m,
1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.41 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 -
0.88 (m, 6H).
ステップ４． ４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオール（Ｃ１２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノジチオ酸カリウムＯ－エチル（３９．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１２０℃で加熱し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析はＣ１２の存在を示した：LCMS m/z 236.0 [M+H]+。反応混合物を室温に冷却した後に、水（１．０Ｌ）で希釈し、得られた溶液を塩酸（１Ｍ；２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理した。沈澱した固体を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１２を淡ピンク色の固体として得た。収量：１８．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (br s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）アニリン（２０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノジチオ酸カリウムＯ－エチル（３９．４ｇ、２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１２０℃で加熱し、その後すぐに、ＬＣＭＳ分析はＣ１２の存在を示した：LCMS m/z 236.0 [M+H]+。反応混合物を室温に冷却した後に、水（１．０Ｌ）で希釈し、得られた溶液を塩酸（１Ｍ；２００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）で処理した。沈澱した固体を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥した、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１２を淡ピンク色の固体として得た。収量：１８．０ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.89 (br s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H).
ステップ５． ４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｃ１３）の合成。
鉄粉（３７．４ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５０ｍＬ）中のＣ１２（１８．２ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の１１０℃溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析はＣ１３の存在を示した：LCMS m/z 204.0 [M+H]+。反応混合物を室温に冷却し、濾過し；濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～２０％酢酸エチル）により、Ｃ１３を固体として得た。収量：１２．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.54 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H).
鉄粉（３７．４ｇ、６７０ｍｍｏｌ）を、酢酸（４５０ｍＬ）中のＣ１２（１８．２ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の１１０℃溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析はＣ１３の存在を示した：LCMS m/z 204.0 [M+H]+。反応混合物を室温に冷却し、濾過し；濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～２０％酢酸エチル）により、Ｃ１３を固体として得た。収量：１２．５ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H),
7.54 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H).
ステップ６． ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ１４）の合成。
ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；１８．６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中のＣ１３（１０．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のＣ１（４．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。１時間後に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、０℃で２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ１４を白色の固体として得た。収量：４．４０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
8, 8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.75 -
2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；１８．６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中のＣ１３（１０．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後すぐに、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中のＣ１（４．２０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。１時間後に、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、０℃で２０分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ１４を白色の固体として得た。収量：４．４０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、７２％。LCMS m/z 458.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J =
8, 8 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.75 -
2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
ステップ７． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ１４（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し；１０分後、メタノールを添加して、存在する固体を溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。別のバイアル内で、Ｃ１１（７２．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；９１．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で合わせ；得られた溶液を脱保護Ｃ１４の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４）を薄茶色の固体として得た。収量：３５ｍｇ、５２μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 672.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [9.34 (br d, J =
5.0 Hz)および7.93 - 7.85 (m), 合計2H], 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J
= 8, 8 Hz, 1H), [6.17 (s)および5.94
(s), 合計1H], [5.80 (ddd, J = 11.6,
7.2, 2.8 Hz), 5.74 - 5.63 (m),および5.38 (d, J = 9.7 Hz), 合計2H], [4.47 (s)および4.26
(s), 合計1H], 3.95 - 3.86 (m,
1H), [3.83 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz)および3.79 - 3.65 (m), 合計2H],
[3.56 (d, J = 12.2 Hz)および3.48
(ddd, J = 9.6, 9.6, 6.8 Hz), 合計1H],
3.43 - 3.31 (m, 1H), [3.10 - 3.00 (m)および2.78 - 2.67 (m), 合計1H],
2.84 (s, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), [2.39 (dd, J = 14.2, 3.6, 3.4 Hz)および2.29 (ddd, J = 14.0, 9.0, 3.0 Hz), 合計1H], [1.09 - 1.04 (m)および1.02 (d, J = 6.7 Hz), 合計6H], [0.96 (s)および0.95 (s), 合計3H],
[0.89 (d, J = 6.7 Hz)および0.76
(d, J = 6.8 Hz), 合計3H].
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＣ１４（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し；１０分後、メタノールを添加して、存在する固体を溶解し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。別のバイアル内で、Ｃ１１（７２．７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；９１．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中で合わせ；得られた溶液を脱保護Ｃ１４の０℃溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（４）を薄茶色の固体として得た。収量：３５ｍｇ、５２μｍｏｌ、２４％。LCMS m/z 672.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ [9.34 (br d, J =
5.0 Hz)および7.93 - 7.85 (m), 合計2H], 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J
= 8, 8 Hz, 1H), [6.17 (s)および5.94
(s), 合計1H], [5.80 (ddd, J = 11.6,
7.2, 2.8 Hz), 5.74 - 5.63 (m),および5.38 (d, J = 9.7 Hz), 合計2H], [4.47 (s)および4.26
(s), 合計1H], 3.95 - 3.86 (m,
1H), [3.83 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz)および3.79 - 3.65 (m), 合計2H],
[3.56 (d, J = 12.2 Hz)および3.48
(ddd, J = 9.6, 9.6, 6.8 Hz), 合計1H],
3.43 - 3.31 (m, 1H), [3.10 - 3.00 (m)および2.78 - 2.67 (m), 合計1H],
2.84 (s, 3H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), [2.39 (dd, J = 14.2, 3.6, 3.4 Hz)および2.29 (ddd, J = 14.0, 9.0, 3.0 Hz), 合計1H], [1.09 - 1.04 (m)および1.02 (d, J = 6.7 Hz), 合計6H], [0.96 (s)および0.95 (s), 合計3H],
[0.89 (d, J = 6.7 Hz)および0.76
(d, J = 6.8 Hz), 合計3H].
（実施例５）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）
ステップ１． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－Ｌ－バリル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、塩酸塩（Ｃ１５）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．２１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８（３０３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析はＣ１５への変換を示した：LCMS m/z 526.3 [M+H]+。溶媒を真空中での濃縮により除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ１５を黄色の固体として得た。収量：２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、９２％。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１．２１ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＣ８（３０３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析はＣ１５への変換を示した：LCMS m/z 526.3 [M+H]+。溶媒を真空中での濃縮により除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ１５を黄色の固体として得た。収量：２５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、９２％。
ステップ２． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）の合成。
ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中のＣ１５（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（１５．８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ無水酢酸（５．１μＬ、３６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後すぐに、メタノール（２ｍＬ）で処理し、さらに１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～６０％Ｂ、次いで、０．５分かけて６０％～９５％Ｂ、次いで、１，０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）を得た。収量：５．６ｍｇ、９．０μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 622.7 [M+H]+。保持時間：３．０１分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
ジクロロメタン（０．４ｍＬ）中のＣ１５（２０ｍｇ、３６μｍｏｌ）の０℃溶液に、トリエチルアミン（１５．８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ無水酢酸（５．１μＬ、３６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、その後すぐに、メタノール（２ｍＬ）で処理し、さらに１５分間撹拌し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～６０％Ｂ、次いで、０．５分かけて６０％～９５％Ｂ、次いで、１，０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）を得た。収量：５．６ｍｇ、９．０μｍｏｌ、２５％。LCMS m/z 622.7 [M+H]+。保持時間：３．０１分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
実施例５の代替合成
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）
ステップ１． （３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン、塩酸塩（Ｃ５）の合成。
ジクロロメタン（２６ｍＬ）中のＣ２（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；９．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で、続いて、メタノール（およそ１ｍＬ）で処理して、可溶化を促進した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、真空中で濃縮し；ジエチルエーテルでの残留物の摩砕により、Ｃ５を明黄色の固体として得た。収量：１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H),
7.75 - 7.64 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.11
- 2.98 (m, 1H), 2.56 (ddd, J = 15.2, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H),
2.10 - 1.89 (m, 2H).
ジクロロメタン（２６ｍＬ）中のＣ２（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；９．６ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で、続いて、メタノール（およそ１ｍＬ）で処理して、可溶化を促進した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、真空中で濃縮し；ジエチルエーテルでの残留物の摩砕により、Ｃ５を明黄色の固体として得た。収量：１．１１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、９０％。LCMS m/z 290.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H),
7.75 - 7.64 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.11
- 2.98 (m, 1H), 2.56 (ddd, J = 15.2, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H),
2.10 - 1.89 (m, 2H).
ステップ２． メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－Ｌ－バリル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート、塩酸塩（Ｃ９）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１７．３ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のＣ６（２．５５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後すぐに、１，４－ジオキサン中の追加の塩化水素（４Ｍ；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後に、１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を再び添加し；４５分後に、メタノール（５ｍＬ）を添加して、可溶化を補助した。さらに３０分後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ９を白色の固体（２．３９ｇ）としてとして得た。LCMS m/z 269.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.45 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.89 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.36 - 2.24
(m, 1H), 1.62 (dd, ABX系の成分, J =
7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.55 (d, AB四重線の成分, J = 7.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H).
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１７．３ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２８ｍＬ）中のＣ６（２．５５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後すぐに、１，４－ジオキサン中の追加の塩化水素（４Ｍ；３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後に、１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ；１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を再び添加し；４５分後に、メタノール（５ｍＬ）を添加して、可溶化を補助した。さらに３０分後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕して、Ｃ９を白色の固体（２．３９ｇ）としてとして得た。LCMS m/z 269.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.45 (s, 1H), 4.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H),
3.89 (dd, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.36 - 2.24
(m, 1H), 1.62 (dd, ABX系の成分, J =
7.5, 5.2 Hz, 1H), 1.55 (d, AB四重線の成分, J = 7.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (d,
J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (s, 3H).
ステップ３． メチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキシラート（Ｃ１６）の合成。
トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７ｍＬ）中のＣ９（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１６を明黄色の油状物として得た。収量：１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (dd,
J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.80 -
3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.09 -
1.03 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H).
トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３７ｍＬ）中のＣ９（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に添加し、続いて、トリフルオロ酢酸無水物（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１６を明黄色の油状物として得た。収量：１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 365.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.54 (dd,
J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.91 (dd, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 3.80 -
3.73 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.09 -
1.03 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H).
ステップ４． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（Ｃ１７）の合成。
濃塩酸（０．５７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０．８ｍＬ）および水（８．２ｍＬ）の混合物中のＣ１６（１．２５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３日間５５℃で加熱し、その後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１７を白色の泡状物として得た。収量：１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 351.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 4.56
- 4.44 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), [1.66 (d, AB四重線の成分,
J = 7.5 Hz)および1.59 - 1.47 (m), 計2H], 1.10 - 1.01 (m, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 6H).
濃塩酸（０．５７ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０．８ｍＬ）および水（８．２ｍＬ）の混合物中のＣ１６（１．２５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３日間５５℃で加熱し、その後、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１７を白色の泡状物として得た。収量：１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 351.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 4.56
- 4.44 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), [1.66 (d, AB四重線の成分,
J = 7.5 Hz)および1.59 - 1.47 (m), 計2H], 1.10 - 1.01 (m, 6H), 0.96 - 0.91 (m, 6H).
ステップ５． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）の合成。
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣ１７（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｃ５（９３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－メチルモルホリン（８７０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を撹拌し、氷浴を溶かしながら２時間かけて室温にゆっくり加温した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる繰返しの精製（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール；勾配：ヘプタン中２０％～１００％酢酸エチル；勾配：ジクロロメタン中０％～６０％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）を白色の固体として得た。収量：３９０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 622.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.17
(m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 5.77 (ddd, J = 11.4, 7.9,
3.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 3.1 Hz, 2H),
3.40 - 3.3 (m, 2H, 推定；溶媒ピークにより一部不明確), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 4H),
1.57 (dt, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (d, AB四重線の成分. J = 7.7 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.00 - 0.95 (m, 6H).
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＣ１７（１．００ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｃ５（９３５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１．２０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４－メチルモルホリン（８７０ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を撹拌し、氷浴を溶かしながら２時間かけて室温にゆっくり加温した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる繰返しの精製（勾配：ジクロロメタン中０％～１０％メタノール；勾配：ヘプタン中２０％～１００％酢酸エチル；勾配：ジクロロメタン中０％～６０％酢酸エチル）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５）を白色の固体として得た。収量：３９０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、２２％。LCMS m/z 622.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.17
(m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 5.77 (ddd, J = 11.4, 7.9,
3.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 3.1 Hz, 2H),
3.40 - 3.3 (m, 2H, 推定；溶媒ピークにより一部不明確), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (m, 4H),
1.57 (dt, J = 7.6, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (d, AB四重線の成分. J = 7.7 Hz, 1H), 1.08 - 1.04 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H),
1.00 - 0.95 (m, 6H).
（実施例６）
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（６）
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（６）
ジクロロメタン（２．８ｍＬ）中のＣ４（１５０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．７１２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、真空中で濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。別のフラスコ内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン（６５．９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、および１滴のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間撹拌した。脱保護Ｃ４の溶液を、活性化Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリン溶液に滴下添加し、反応混合物を終夜、室温に加温した。次いで、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）、続く、混合画分のさらなるクロマトグラフィーによる精製（勾配：ヘプタン中４０％～８０％酢酸エチル）により、ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバマート（６）を薄黄色の固体として得た。収量：１１８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、６５％。LCMS m/z 640.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.18 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), [7.66 (br d, J = 7.6 Hz)および7.62 - 7.50 (m), 合計3H], 5.92 - 5.82 (m, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H),
4.40 (s, 1H), 4.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (d, AB四重線の成分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H),
2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s,
9H), [0.92 (s)および0.90 (s), 合計3H].
Hz, 1H), 7.98 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), [7.66 (br d, J = 7.6 Hz)および7.62 - 7.50 (m), 合計3H], 5.92 - 5.82 (m, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 1H),
4.40 (s, 1H), 4.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.98 (d, AB四重線の成分, J = 10.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABX系の成分, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 1H),
2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (s,
9H), [0.92 (s)および0.90 (s), 合計3H].
（実施例７）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７）
ステップ１． ７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－チオール（Ｃ１８）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびカルボノジチオ酸カリウムＯ－エチル（４．４１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を終夜、１２０℃で加熱し、その後すぐに室温に冷却し、水（１４０ｍＬ）および塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた沈澱物を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し；溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１８を薄ピンク色の固体として得た。収量：２．９７ｇ、定量。LCMS m/z 236.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.64 (br s, 1H), 7.55 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, AB四重線の成分, J = 7.9 Hz, 1H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびカルボノジチオ酸カリウムＯ－エチル（４．４１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を終夜、１２０℃で加熱し、その後すぐに室温に冷却し、水（１４０ｍＬ）および塩酸（１Ｍ；３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた沈澱物を濾過により単離し、酢酸エチルに溶解し；溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１８を薄ピンク色の固体として得た。収量：２．９７ｇ、定量。LCMS m/z 236.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.64 (br s, 1H), 7.55 (d, AB四重線の成分, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, AB四重線の成分, J = 7.9 Hz, 1H).
ステップ２． ７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（Ｃ１９）の合成。
鉄粉（７．０５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、酢酸（９０ｍＬ）中のＣ１８（先行するステップから；２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１８時間、１１０℃で加熱した後に、冷却し、濾過し；濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１９を薄黄色の固体（３．４ｇ）として得た。この物質の一部を、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, AB四重線の成分, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8, 8
Hz, 1H).
鉄粉（７．０５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を、酢酸（９０ｍＬ）中のＣ１８（先行するステップから；２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を１８時間、１１０℃で加熱した後に、冷却し、濾過し；濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１９を薄黄色の固体（３．４ｇ）として得た。この物質の一部を、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.12 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, AB四重線の成分, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8, 8
Hz, 1H).
ステップ３． ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバマート（Ｃ２０）の合成。
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ；５．８６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中のＣ１９（先行するステップから；３．４ｇ、≦１２．５ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。２時間後に、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中のＣ１（１．３２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃反応混合物に添加し、撹拌を４．５時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ２０を黄色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.42 - 8.32 (m,
1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m,
2H), 1.44 (s, 9H).
ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ；５．８６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）中のＣ１９（先行するステップから；３．４ｇ、≦１２．５ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液に滴下添加した。２時間後に、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中のＣ１（１．３２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、－７８℃反応混合物に添加し、撹拌を４．５時間継続した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後すぐに、酢酸エチルで希釈し、水で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）により、Ｃ２０を黄色の固体として得た。収量：３００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 8.42 - 8.32 (m,
1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.29 (m,
2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ４． （１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のＣ２０（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３．２５時間撹拌し、その後すぐに、真空中で濃縮し、アセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、Ｃ１１（１４．５ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１６．６ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を添加した。次いで、４－メチルモルホリン（１４．４μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を撹拌し、終夜、室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～７０％Ｂ、次いで、０．５分かけて７０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７）を得た。収量：４．７ｍｇ、７．０μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 672.6 [M+H]+。保持時間：３．０４分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；０．１１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中のＣ２０（２０ｍｇ、４４μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３．２５時間撹拌し、その後すぐに、真空中で濃縮し、アセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに、Ｃ１１（１４．５ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）およびＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ；１６．６ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）を添加した。次いで、４－メチルモルホリン（１４．４μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を撹拌し、終夜、室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮した後に、酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液で、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１９×１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：８．５分かけて３０％～７０％Ｂ、次いで、０．５分かけて７０％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２５ｍＬ／分）により、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（７）を得た。収量：４．７ｍｇ、７．０μｍｏｌ、１６％。LCMS m/z 672.6 [M+H]+。保持時間：３．０４分（分析条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有する水；移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）を含有するアセトニトリル；勾配：４．０分かけて５％～９５％Ｂ、次いで、１．０分間は９５％Ｂ；流速：２ｍＬ／分）。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染からの抗ウイルス活性
終点として細胞内ＡＴＰを測定するためにルシフェラーゼを利用するアッセイ形式を用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス誘導細胞死または細胞変性効果を予防する化合物の能力を細胞生存率により評価することができる。簡単に述べると、ｈＡＣＥ２発現について富化されたＶｅｒｏＥ６細胞に、ＢＳＬ－３実験室において０．００２の感染多重度でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＵＳＡ＿ＷＡ１／２０２０）をバッチ接種した（ｂａｔｃｈｅｄ ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ）。次いで、ウイルス接種された細胞をアッセイレディ化合物プレートに４，０００細胞／ウェルの密度で添加する。未処理感染対照条件でウイルス誘導細胞変性効果が９５％である時間である３日間のインキュベーションの後に、ＡＴＰレベルを定量化するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者プロトコルに従って使用して、細胞生存率を評価した。平行する非感染細胞において化合物の細胞傷害性を評価した。試験化合物を単独で、または２μＭの濃度のＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害薬ＣＰ－１００３５６の存在下で試験した。ＣＰ－１００３５６が含まれるのは、高レベルのＰ糖タンパク質の発現を有するＶｅｒｏＥ６細胞から試験化合物が流出しているかどうかを評価するためである。試験化合物の各濃度での効果パーセントを、各アッセイプレートでのウイルス不含対照ウェルおよびウイルス含有対照ウェルでの値に基づき算出した。５０％応答（ＥＣ５０）値に必要とされる濃度は、これらのデータから４パラメーターロジスティックモデルを使用して決定した。＞３の場合には、ＥＣ５０曲線を３のＨｉｌｌ傾斜にフィットさせ、最高用量は効果≧５０％を達成した。細胞傷害性が効果３０％超で検出された場合には、対応する濃度データをＥＣ５０決定から削除した。
終点として細胞内ＡＴＰを測定するためにルシフェラーゼを利用するアッセイ形式を用いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス誘導細胞死または細胞変性効果を予防する化合物の能力を細胞生存率により評価することができる。簡単に述べると、ｈＡＣＥ２発現について富化されたＶｅｒｏＥ６細胞に、ＢＳＬ－３実験室において０．００２の感染多重度でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＵＳＡ＿ＷＡ１／２０２０）をバッチ接種した（ｂａｔｃｈｅｄ ｉｎｏｃｕｌａｔｅｄ）。次いで、ウイルス接種された細胞をアッセイレディ化合物プレートに４，０００細胞／ウェルの密度で添加する。未処理感染対照条件でウイルス誘導細胞変性効果が９５％である時間である３日間のインキュベーションの後に、ＡＴＰレベルを定量化するＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造者プロトコルに従って使用して、細胞生存率を評価した。平行する非感染細胞において化合物の細胞傷害性を評価した。試験化合物を単独で、または２μＭの濃度のＰ糖タンパク質（Ｐ－ｇｐ）阻害薬ＣＰ－１００３５６の存在下で試験した。ＣＰ－１００３５６が含まれるのは、高レベルのＰ糖タンパク質の発現を有するＶｅｒｏＥ６細胞から試験化合物が流出しているかどうかを評価するためである。試験化合物の各濃度での効果パーセントを、各アッセイプレートでのウイルス不含対照ウェルおよびウイルス含有対照ウェルでの値に基づき算出した。５０％応答（ＥＣ５０）値に必要とされる濃度は、これらのデータから４パラメーターロジスティックモデルを使用して決定した。＞３の場合には、ＥＣ５０曲線を３のＨｉｌｌ傾斜にフィットさせ、最高用量は効果≧５０％を達成した。細胞傷害性が効果３０％超で検出された場合には、対応する濃度データをＥＣ５０決定から削除した。
細胞傷害性プレートでは、試験化合物の各濃度での効果パーセントを、各アッセイプレートにおける細胞のみの対照ウェルおよびハイアミン含有対照ウェルでの値に基づき算出した。ＣＣ５０値を、４パラメーターロジスティックモデルを使用して算出した。次いで、ＴＩを、ＣＣ５０値をＥＣ５０値で割ることにより算出した。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣプロテアーゼＦＲＥＴアッセイおよび分析
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼ、３ＣＬｐｒｏのタンパク質分解活性を、連続蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイを使用してモニターした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏアッセイは、コンセンサスペプチドでモデリングされた次の配列：Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱ－ＳＧＦＲＫＭＥ－Ｅｄａｎｓを有する合成蛍光原基質ペプチドを切断する全長ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの活性を測定するものである（Ｖ．Ｇｒｕｍ－Ｔｏｋａｒｓら、Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ３Ｃ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＳＡＲＳ－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３３ （２００８）６３～７３）。切断されたＥｄａｎｓペプチドの蛍光（励起３４０ｎｍ／発光４９０ｎｍ）を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光強度プロトコルを使用して測定する。蛍光シグナルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの強力な阻害薬であるＰＦ－８３５２３１の存在下では減少する。アッセイ反応緩衝液は、２０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．３）、１００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２５μＭペプチド基質を含有した。酵素反応を１５ｎＭ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの添加で開始し、６０分間、２３℃で進めた。阻害パーセントまたは活性を、化合物を含有しない（阻害０％／活性１００％）および対照化合物を含有する（阻害１００％／活性０％）対照ウェルに基づき算出した。ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットモデルを使用してＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して生成した。ＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して、１５ｎＭに固定された酵素濃度パラメーター、１４μＭに固定されたＫｍパラメーターおよび２５μＭに固定された基質濃度パラメーターと共に、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のメインプロテアーゼ、３ＣＬｐｒｏのタンパク質分解活性を、連続蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイを使用してモニターした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏアッセイは、コンセンサスペプチドでモデリングされた次の配列：Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱ－ＳＧＦＲＫＭＥ－Ｅｄａｎｓを有する合成蛍光原基質ペプチドを切断する全長ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの活性を測定するものである（Ｖ．Ｇｒｕｍ－Ｔｏｋａｒｓら、Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ３Ｃ－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＳＡＲＳ－ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ：ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３３ （２００８）６３～７３）。切断されたＥｄａｎｓペプチドの蛍光（励起３４０ｎｍ／発光４９０ｎｍ）を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で蛍光強度プロトコルを使用して測定する。蛍光シグナルは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏの強力な阻害薬であるＰＦ－８３５２３１の存在下では減少する。アッセイ反応緩衝液は、２０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．３）、１００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび２５μＭペプチド基質を含有した。酵素反応を１５ｎＭ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬプロテアーゼの添加で開始し、６０分間、２３℃で進めた。阻害パーセントまたは活性を、化合物を含有しない（阻害０％／活性１００％）および対照化合物を含有する（阻害１００％／活性０％）対照ウェルに基づき算出した。ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットモデルを使用してＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して生成した。ＡＢＡＳＥソフトウェア（ＩＤＢＳ）を利用して、１５ｎＭに固定された酵素濃度パラメーター、１４μＭに固定されたＫｍパラメーターおよび２５μＭに固定された基質濃度パラメーターと共に、Ｋｉ値をＭｏｒｒｉｓｏｎ式にフィットさせた。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス３ＣＬプロテアーゼのタンパク質分解活性を、連続蛍光共鳴エネルギー転移アッセイを使用して測定する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ３ＣＬｐｒｏＦＲＥＴアッセイは、ＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱおよびＳＧＦＲＫＭＫ（ＤＡＢＣＹＬ）－ＯＨへのＴＡＭＲＡ－ＳＩＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭＫ－（ＤＡＢＣＹＬ）－ＯＨのプロテアーゼ触媒切断を測定するものである。ＴＥＣＡＮ ＳＡＦＩＲＥ蛍光プレートリーダーを使用して１０分間にわたって、切断されたＴＡＭＲＡ（励起５５８ｎｍ／発光５８１ｎｍ）ペプチドの蛍光を測定した。典型的な反応溶液は２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、４．０μＭ ＦＲＥＴ基質、４％ＤＭＳＯおよび０．００５％Ｔｗｅｅｎ－２０を含有した。アッセイを、２５ｎＭ ＳＡＲＳ ３ＣＬｐｒｏ（ＳＡＲＳコロナウイルス完全ゲノム配列（ＮＣＢＩアクセッション番号ＡＹ２７８７４１）のＵｒｂａｎｉ株のヌクレオチド配列９９８５～１０９０２）の添加で開始した。阻害パーセントを０．００１ｍＭレベルの阻害薬で２連で決定した。データは、非線形回帰分析プログラムＫａｌｉｄａｇｒａｐｈを用いて、式：
ＦＵ＝ｏｆｆｓｅｔ＋（ｌｉｍｉｔ）（１－ｅ－（ｋｏｂｓ）ｔ）
［式中、ｏｆｆｓｅｔは、非切断ペプチド基質の蛍光シグナルに等しく、ｌｉｍｉｔは、完全に切断されたペプチド基質の蛍光に等しい］を使用して解析した。ｋｏｂｓは、この反応での一次速度定数であり、いずれの阻害薬も存在しなければ、基質の利用を表す。不可逆的阻害薬を含有する酵素開始反応で、算出限界が理論最大限界の２０％未満であれば、算出されるｋｏｂｓは、コロナウイルス３Ｃプロテアーゼの不活性化の速度を表す。ｋｏｂｓ対［Ｉ］のプロットの勾配（ｋｏｂｓ／Ｉ）は、酵素についての阻害薬の結合活性の尺度である。非常に急速な不可逆的阻害薬では、ｋｏｂｓ／Ｉは、勾配ではなく１または２つのみの［Ｉ］での観察から算出される。
ＦＵ＝ｏｆｆｓｅｔ＋（ｌｉｍｉｔ）（１－ｅ－（ｋｏｂｓ）ｔ）
［式中、ｏｆｆｓｅｔは、非切断ペプチド基質の蛍光シグナルに等しく、ｌｉｍｉｔは、完全に切断されたペプチド基質の蛍光に等しい］を使用して解析した。ｋｏｂｓは、この反応での一次速度定数であり、いずれの阻害薬も存在しなければ、基質の利用を表す。不可逆的阻害薬を含有する酵素開始反応で、算出限界が理論最大限界の２０％未満であれば、算出されるｋｏｂｓは、コロナウイルス３Ｃプロテアーゼの不活性化の速度を表す。ｋｏｂｓ対［Ｉ］のプロットの勾配（ｋｏｂｓ／Ｉ）は、酵素についての阻害薬の結合活性の尺度である。非常に急速な不可逆的阻害薬では、ｋｏｂｓ／Ｉは、勾配ではなく１または２つのみの［Ｉ］での観察から算出される。
本明細書において前記した特許および刊行物はすべて、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。本発明を様々な好ましい実施形態および具体的な実施例に関して記載してきたが、本発明は、前述の詳細な説明に制限されることはなく、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物により定義されると理解されるべきである。
Claims (20)
- 式Ｉの化合物
［式中、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、ＣＲ３またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｒ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６アルキニルオキシ、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよいＣ３～Ｃ１２シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ、（Ｃ３～Ｃ１２シクロアルコキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、ヘテロシクロアルキルがＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ６シクロアルキルまたは４～７員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、（Ｃ６～Ｃ１０アリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、各ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（５～６員ヘテロアリール）－、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）－（５～６員ヘテロアリール）－、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含み、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（５～６員ヘテロアリール）－（４～７員ヘテロシクロアルキル）－からなる群から選択され、各Ｒ１基は、１～５個のＲ１ａで置換されていてもよく、
Ｒ１ａは存在ごとに独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、アミノ、（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１～Ｃ３アルキル）アミノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、１～５個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１～Ｃ３アルコキシ）－Ｃ１～Ｃ３アルキル、フルオロおよびＣ１～Ｃ３アルキルから独立に選択される１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル、フェニル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－および（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ（Ｏ）ｎ－からなる群から選択され、
Ｒ１ｂは、Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＯＣ（Ｏ）－、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル－ＯＣ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ（Ｏ）２－、（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル）－Ｓ（Ｏ）２－、ヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む（４～７員ヘテロシクロアルキル）－ＯＣ（Ｏ）－、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｒ１ｂ基は、１～５個のフルオロまたは１～２個のＣ１～Ｃ３アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ２は存在ごとに独立に、フルオロ、１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、および１～３個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、または２個のＲ２基は、隣接する炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよい縮合Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルであるか、または２個のＲ２基は、同じ炭素に結合している場合、それらが結合している炭素と一緒になって、１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいスピロＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２ａは存在ごとに独立に、フルオロ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルおよび１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は存在ごとに独立に、水素、ハロ、シアノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、および（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－から選択され、
ｍは、１または２であり、
ｎは存在ごとに独立に、０、１および２から選択され、
ｐは、０、１、２、３または４である］。 - Ｒ２が存在ごとに独立に、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリフルオロメチルおよびｔｅｒｔ－ブトキシからなる群から選択されるか、または隣接する炭素に結合している２個のＲ２基が、それらが結合している炭素と一緒になって１～４個のＲ２ａで置換されていてもよい縮合シクロヘキサン、シクロペンタンもしくはシクロプロパン環であるか、または同じ炭素に結合している２個のＲ２基が、それらが結合している炭素と一緒になって１～４個のＲ２ａで置換されていてもよいスピロシクロプロパン、スピロシクロブタン、スピロシクロペンタンもしくはスピロシクロヘキサン環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ２ａが存在ごとに独立に、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- ｍが１であり、部分
- ｍが２であり、部分
- 部分
Ｒ３が、ハロ、シアノ、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～５個のフルオロで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、および（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－ＳＯ２－からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Ｒ３が、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ｔｅｒｔ－ブチル、メトキシおよびメチルスルホニルからなる群から選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１が、５～６員ヘテロアリールまたはフェニルと縮合していてもよく、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む４～１２員ヘテロシクロアルキルであるか、またはヘテロシクロアルキル部分がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｎから独立に選択される１～４個のヘテロ原子を含む（４～１２員ヘテロシクロアルキル）－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、そのそれぞれが、１～５個のＲ１ａで置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１中の４～１２員ヘテロシクロアルキル部分が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、２－オキソ－１，３－オキサゾリジニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１，１－ジオキシド－１，２－チアゾリジニルおよび１，１－ジオキシド－１，２－チアジナニルからなる群から選択され、そのそれぞれが、１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１が、
- Ｒ１が、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリール、ヘテロアリール部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリール）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール 部分がＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１～５個のヘテロ原子を含む（５～１０員ヘテロアリールオキシ）－Ｃ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され、そのそれぞれが、１～５個のＲ１ａで置換されていてもよい、請求項１から７のいずれ一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１中の５～１０員ヘテロアリール部分が、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルおよびナフチリジニルからなる群から選択され、そのそれぞれが、１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１がインドリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリルメチル、ピラゾリル、ピラゾリルメチル、トリアゾリルおよびトリアゾリルメチルからなる群から選択され、そのそれぞれが１～３個のＲ１ａで置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１がＲ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- Ｒ１ｂＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－が、
- Ｒ１ｂが、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）－、ＣＦ３Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＣＨＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）３ＣＣ（Ｏ）－、シクロプロピル－Ｃ（Ｏ）－、（３，３－ジフルオロシクロブチル）－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２Ｎ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）－、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＣＨＯＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）－、（１－メチルアゼチジン－３－イル）－ＯＣ（Ｏ）－、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２－、ＣＨ３ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－、（ＣＨ３）２ＣＨＳ（Ｏ）２－、（ＣＨ３）３ＣＳ（Ｏ）２－および（シクロプロピル）－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- （６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｒ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（２Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－アセチル－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
Ｎ－（メトキシカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－（シクロプロピルメチル）－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－シクロブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－Ｌ－プロリンアミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－エチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（３Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－プロパン－２－イル－Ｌ－プロリンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルカルボニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－メチル－２－｛７－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－オキソ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソインドール－２－イル｝ペンタンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛［（３Ｒ）－５－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－イル］カルボニル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－４－メチルピペリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（３Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－２－アザスピロ［４．４］ノナン－３－カルボキサミド；
（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－２－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－４－（プロパン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－｛Ｎ－［（２Ｓ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル］－Ｌ－バリル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－｛［（３Ｒ）－１－ベンジル－５－オキソピロリジン－３－イル］カルボニル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｄ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル－（４Ｒ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－Ｌ－プロリンアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（４－クロロ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
メチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（２Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６－メチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６－（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－１－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝ピペリジン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－１－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］ピペリジン－２－カルボキサミド；
エチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－２－（｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ビス（トリフルオロメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - （６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－｛（２Ｓ）－３－メチル－２－［（メチルスルホニル）アミノ］ブタノイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－イル）カルボニル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル｛（２Ｓ）－１－［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル｝カルバメート；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－［Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［７－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］プロパン－２－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（６Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－５－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（シクロプロピルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（トリフルオロアセチル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（２－メチルプロパノイル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－（３－メチル－Ｎ－プロパノイル－Ｌ－バリル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（エチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－３－［Ｎ－（２，２－ジメチルプロパノイル）－３－メチル－Ｌ－バリル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－［３－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）－Ｌ－バリル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（Ｎ－アセチル－３－メチル－Ｌ－バリル）－Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；および
Ｎ－｛（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル｝－４，４－ジメチル－１－［（２Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イルカルボニル］－Ｌ－プロリンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体と一緒に含む、医薬組成物。
- 患者においてＣＯＶＩＤ－１９を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063050766P | 2020-07-11 | 2020-07-11 | |
| US63/050,766 | 2020-07-11 | ||
| PCT/IB2021/056093 WO2022013684A1 (en) | 2020-07-11 | 2021-07-07 | Antiviral heteroaryl ketone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023533016A true JP2023533016A (ja) | 2023-08-01 |
Family
ID=76859671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023501001A Pending JP2023533016A (ja) | 2020-07-11 | 2021-07-07 | 抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230339930A1 (ja) |
| EP (1) | EP4178955A1 (ja) |
| JP (1) | JP2023533016A (ja) |
| CA (1) | CA3189027A1 (ja) |
| WO (1) | WO2022013684A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20220033383A1 (en) * | 2020-07-20 | 2022-02-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized peptides as antiviral agents |
| MX2023005983A (es) | 2020-11-23 | 2023-08-15 | Enanta Pharm Inc | Nuevos agentes antivirales derivados de la espiropirrolidina. |
| WO2022235605A1 (en) | 2021-05-04 | 2022-11-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel macrocyclic antiviral agents |
| WO2023286844A1 (ja) * | 2021-07-15 | 2023-01-19 | 国立研究開発法人国立国際医療研究センター | 抗ウイルス活性等の生理活性を有する化合物 |
| WO2023086400A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents |
| WO2023086350A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Alkyne-containing antiviral agents |
| WO2023086352A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents |
| US11993600B2 (en) | 2021-12-08 | 2024-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Saturated spirocyclics as antiviral agents |
| WO2023116734A1 (en) * | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrrolidine compounds and compositions for treatment of respiratory viral infections |
| WO2023116811A1 (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 福建广生中霖生物科技有限公司 | 含β-胺基酮的短肽化合物及其应用 |
| US12006291B2 (en) | 2022-01-11 | 2024-06-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1H-indole-2-carboxylic acid |
| WO2023139402A1 (en) * | 2022-01-18 | 2023-07-27 | Ascletis Bioscience Co., Ltd. | Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof |
| US11760722B2 (en) | 2022-01-18 | 2023-09-19 | Ascletis Bioscience Co., Ltd. | Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof |
| CN118251384A (zh) * | 2022-02-25 | 2024-06-25 | 宁波康柏睿格医药科技有限公司 | 苯并噻唑类化合物、其制备方法及应用 |
| CN114957053B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-12-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种氧代亚乙基类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用、药物组合物及其应用 |
| CN115260282A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-11-01 | 天津国际生物医药联合研究院 | 一种新型冠状病毒主蛋白酶抑制剂及其制备方法和应用 |
| CN116970028A (zh) * | 2022-07-08 | 2023-10-31 | 腾讯科技（深圳）有限公司 | 大环拟肽类蛋白酶抑制剂及其用途 |
| WO2024089159A1 (en) | 2022-10-27 | 2024-05-02 | Ubiq Holding B.V. | Main protease inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005113580A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Pfizer Inc. | Anticoronviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis |
| US9884876B2 (en) | 2014-05-09 | 2018-02-06 | Kineta, Inc. | Anti-viral compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| TW201817714A (zh) | 2016-08-30 | 2018-05-16 | 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產權有限公司 | 抑制3c及3cl蛋白酶之化合物及其使用方法 |
-
2021
- 2021-07-07 US US18/004,996 patent/US20230339930A1/en active Pending
- 2021-07-07 EP EP21740219.7A patent/EP4178955A1/en active Pending
- 2021-07-07 WO PCT/IB2021/056093 patent/WO2022013684A1/en unknown
- 2021-07-07 JP JP2023501001A patent/JP2023533016A/ja active Pending
- 2021-07-07 CA CA3189027A patent/CA3189027A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4178955A1 (en) | 2023-05-17 |
| WO2022013684A1 (en) | 2022-01-20 |
| US20230339930A1 (en) | 2023-10-26 |
| CA3189027A1 (en) | 2022-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7126628B2 (ja) | ニトリル含有抗ウイルス化合物 | |
| JP2023533016A (ja) | 抗ウイルス性ヘテロアリールケトン誘導体 | |
| WO2022208262A1 (en) | Ether-linked antiviral compounds | |
| RU2820150C2 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| TWI845093B (zh) | 含腈之抗病毒化合物類 | |
| RU2786722C1 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| EA046321B1 (ru) | Нитрилсодержащие противовирусные соединения | |
| NZ787942A (en) | Nitrile-containing antiviral compounds | |
| OA20440A (en) | Nitrile-containing antiviral compounds | |
| NZ791608A (en) | Nitrile-containing antiviral compounds |