CN114149415A - 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114149415A
CN114149415A CN202110842567.3A CN202110842567A CN114149415A CN 114149415 A CN114149415 A CN 114149415A CN 202110842567 A CN202110842567 A CN 202110842567A CN 114149415 A CN114149415 A CN 114149415A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
unsubstituted
substituted
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110842567.3A
Other languages
English (en)
Inventor
蒋晟
肖易倍
郝海平
谢幼华
倪勇
张阔军
廖金标
武倩倩
王天雨
邱亚涛
章翔宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaokang Zhongtuo Jiangsu Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN202110842567.3A priority Critical patent/CN114149415A/zh
Publication of CN114149415A publication Critical patent/CN114149415A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种拟肽类化合物及其衍生物，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明的拟肽类化合物及其衍生物可有效抑制3C样半胱氨酸蛋白酶，可制备为治疗和/或预防SARS‑CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola或SARS‑CoV‑2病毒感染疾病的药物。

Description

一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种能抑制3C样半胱氨酸蛋白酶的拟肽类化合物及其衍生物、制备方法和应用。
背景技术
SARS-CoV-2的感染症状从无症状疾病到中度和重度肺炎，以及危及生命的并发症，包括低氧性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、多系统器官衰竭，并最终出现死亡。更严重的是，这种病毒不仅具有高度传染性，而且可以通过无症状感染者和那些处于症状期和症状前阶段的人进行传播。
和其他冠状病毒一样，SARS-Cov-2进入宿主细胞后会被分解释放出核衣壳和病毒基因组。宿主细胞核糖体将病毒基因组的开放阅读框架(ORF)1a和ORF1b分别翻译成多聚蛋白(polyproteins，PP)pp1a和pp1b，用于编码16个非结构蛋白(nsps)，而其余的ORF编码结构蛋白和附属蛋白。3C样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro，nsp5，EC 3.4.22.69) 和木瓜样半胱氨酸蛋白酶(PLpro，nsp3，EC3.4.22.46)高度协调，催化PP裂解生成 nsp2-16，进而形成复制-转录复合体(RTC)；3CLpro酶活性缺失会导致病毒生命周期停止，因而3CLpro对于病毒的复制和生存至关重要。另外，研究表明3CLpro还可以裂解宿主免疫相关蛋白，比如人先天性免疫分子STING。3CLpro不仅是维持病毒本身复制所必需的，还可以破坏宿主细胞的免疫系统、抑制抗感染免疫应答，造成免疫逃逸。抑制3CLpro不仅可以有效杀死冠状病毒还可以减少感染的宿主细胞内免疫失衡。鉴于 3CLpro在冠状病毒的基因复制过程中的重要地位，发展3CLpro抑制剂对冠状病毒会产生强效的抑制或杀伤效果，这使得3CLpro成为抗病毒化学治疗的令人关注的目标。
已报道的3CLpro抑制剂包括肽类抑制剂(参见Kim等(2012)Bioorg.Med.Chem.Lett.22:6952-6956；Thibaut等(2012)Biochem.Pharmacol.83:185-192；Van等(2014)Antiviral Res.103:17-24；国际专利申请公布号WO 2005/113580；WO 2006/061714；WO2017/114509；Zhang等(2020)Science 368：409-412；Dai等(2020)Science 368：1331-1335； Qiao等(2021)Science 371：1374-1378；Jacobs等(2012)J.Med.Chem.56：534-546；Akaji等(2011)J.Med.Chem.54:7962-7973；Zhang等(2020)J.Med.Chem.63：4562-4578；Hoffman等(2020)J.Med.Chem.63:12725-12747)和非肽类抑制剂，如杂环酯类(参见Lu等(2006)J.Med.Chem.49:5154-5161)、吡唑类(参见Ramajayam等(2010)Bioorg.Med.Chem.18:7849-7854)、靛红衍生物类(参见Chen等(2005)Bioorg.Med.Chem. Lett.15:3058-3062；Zhou等(2006)J.Med.Chem.49:3440-3443)以及其他类(参见 CN111233649B、CN111920821A、CN11154442A)。现有的抗病毒药物大多针对特定的病毒株进行早中期治疗，无法及时有效地应对突发的疫情和病毒感染患者的晚期治疗，并且长时间使用此类抗病毒药物会出现严重的耐药情况和很大的毒副作用。此外，由于未能有效清除病毒，而造成的细胞因子风暴也极大地威胁患者生命安全。因此，寻找一种新型、高效、低毒的广谱抗病毒药物成为本领域的研究热点之一。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物制备方法；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物或/和衍生物的药物组合物；本发明的另一目的是提供一种拟肽类化合物及其衍生物、、药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
本发明的拟肽类化合物及其衍生物，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure BDA0003179421040000021
式I中：
m＝0-2；
A为氢、NR1R2、OR3、(CH2)b(C＝O)NR1R2或(C＝O)R3；
b＝1-5；
R1为氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R1 -1取代的C3-10环烷基、未取代的或R1-2取代的杂芳基、未取代的或R1-3取代的杂环烷基、未取代的或R1-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-7取代的C6-10芳基、未取代的或R1 -8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-10取代的杂芳基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、 O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R1-1～R1-6独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R1-7和R1-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、 C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R1-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1 -1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR1-1-4R1-1-5、 -(C＝O)R1-1-6、-(C＝O)NR1-1-7R1-1-8、-NR1-1-9(C＝O)R1-1-10、-(C＝O)OR1-1-11、-O(C＝O)R1-1-12、 -(S＝O)2NR1-1- 13R1-1-14、-NR1-1-15(S＝O)2R1-1-16、或-(S＝O)2R1-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R1-1-1、R1-1-2和R1-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R1-1-4～R1-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R1-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R1-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基、C3-10环烷基、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R2为氢或C1-8烷基；
R3为氢、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R3-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R3-2取代的杂芳基、未取代的或R3-3取代的杂环烷基、未取代的或R3-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-7取代的C6-10芳基、未取代的或R3-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的杂芳基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10 元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3 个的”5-10元杂芳基；
R3-1～R3-6独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R3-7和R3-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、 C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R3-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3 -1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR3-1-4R3-1-5、 -(C＝O)R3-1-6、-(C＝O)NR3-1-7R3-1-8、-NR3-1-9(C＝O)R3-1-10、-(C＝O)OR3-1-11、-O(C＝O)R3-1-12、 -(S＝O)2NR3-1- 13R3-1-14、-NR3-1-15(S＝O)2R3-1-16、或-(S＝O)2R3-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R3-1-1、R3-1-2和R3-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R3-1-4～R3-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R3-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R3-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基、C3-10环烷基、“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基、或“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
B为
Figure BDA0003179421040000041
n＝0-3；
R4、R5独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酯基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R4-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R4-3取代的C3-10环烷巯基、未取代的或R4-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R4-5取代的杂芳基、未取代的或R4-6取代的杂芳羟基、未取代的或R4-7取代的杂芳巯基、未取代的或R4-8取代的杂芳胺基、未取代的或R4-9取代的杂环烷基、未取代的或R4-10取代的杂环羟基、未取代的或R4-11取代的杂环巯基、未取代的或R4-12取代的杂环胺基、未取代的或R4-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或 R4-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-15取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-16取代的C6-10芳基、未取代的或R4-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R4-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R4-20取代的C6-10芳胺基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R4-1～R4-4独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R4-5和R4-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、 C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R4-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4 -1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR4-1-4R4-1-5、 -(C＝O)R4-1-6、-(C＝O)NR4-1-7R4-1-8、-NR4-1-9(C＝O)R4-1-10、-(C＝O)OR4-1-11、-O(C＝O)R4-1-12、 -(S＝O)2NR4-1- 13R4-1-14、-NR4-1-15(S＝O)2R4-1-16、或-(S＝O)2R4-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R4-1-1、R4-1-2和R4-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R4-1-4～R4-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R4-9～R4-13独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R4-14和R4-20独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R4-2-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4 -2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、 -NR4-2-4R4-2-5、-(C＝O)R4-2-6、-(C＝O)NR4-2-7R4-2-8、-NR4-2-9(C＝O)R4-2-10、-(C＝O)OR4-2-11、 -O(C＝O)R4-2-12、-(S＝O)2NR4-2- 13R4-2-14、-NR4-2-15(S＝O)2R4-2-16、或-(S＝O)2R4-2-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的 5-10元杂芳基；
R4-2-1、R4-2-2和R4-2-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R4-2-4～R4-2-17独立地选自氢或C1-4烷基；
D可以存在或者不存在，当D存在时，D选自(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a、SO2、NH、NR或O；当D不存在时，则E存在，并且E直接独立连接到D 连接的式I所示的氮原子上；
E可以存在或者不存在，当E存在时，E选自CH、CR6、O、S或N；当E不存在时，则L可以存在或者不存在；当L存在而E不存在时，则L直接独立连接到D，并且G直接独立连接到D；
G为CH、CR6、N或者朝向E、J、L的双键；
J可以存在或者不存在，当J存在时，J选自(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、或(CR6R7)a；当J不存在时，则G存在，并且G直接独立连接到J连接的式I所示的碳原子上；
M可以存在或者不存在，当M存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、 C3-8烯基、C3-8炔基、(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
K可以存在或者不存在，当K存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、 (CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
L可以存在或者不存在，当L存在时，L选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、 C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
a＝0-5；
R6、R7独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酯基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R6-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R6-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R6-3取代的C3-10环烷巯基、未取代的或R6-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R6-5取代的杂芳基、未取代的或R6-6取代的杂芳羟基、未取代的或R6-7取代的杂芳巯基、未取代的或R6-8取代的杂芳胺基、未取代的或R6-9取代的杂环烷基、未取代的或R6-10取代的杂环羟基、未取代的或R6-11取代的杂环巯基、未取代的或R6-12取代的杂环胺基、未取代的或R6-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或 R6-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-15取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-16取代的C6-10芳基、未取代的或R6-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R6-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R6-20取代的C6-10芳胺基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R6-1～R6-4独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-5和R6-8独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、 C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、 C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6 -1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-1-4R6-1-5、 -(C＝O)R6-1-6、-(C＝O)NR6-1-7R6-1-8、-NR6-1-9(C＝O)R6-1-10、-(C＝O)OR6-1-11、-O(C＝O)R6-1-12、 -(S＝O)2NR6-1- 13R6-1-14、-NR6-1-15(S＝O)2R6-1-16、或-(S＝O)2R6-1-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的5-10元杂芳基；
R6-1-1、R6-1-2和R6-1-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-1-4～R6-1-17独立地选自氢或C1-4烷基；
R6-9～R6-13独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R6-14和R6-20独立地选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-2-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6 -2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、 -NR6-2-4R6-2-5、-(C＝O)R6-2-6、-(C＝O)NR6-2-7R6-2-8、-NR6-2-9(C＝O)R6-2-10、-(C＝O)OR6-2-11、 -O(C＝O)R6-2-12、-(S＝O)2NR6-2- 13R6-2-14、-NR6-2-15(S＝O)2R6-2-16、或-(S＝O)2R6-2-17；所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O或S中的一种或多种，杂原子数为1-3个”的 5-10元杂芳基；
R6-2-1、R6-2-2和R6-2-3独立地选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、 C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R6-2-4～R6-2-17独立地选自氢或C1-4烷基；
其中所述N-D-E-G-J-碳单元为五元或六元环，E-G-K-L-M单元为三元至六元环；N-D-E-G-J-C单元与E-G-K-L-M单元共用E、G单元，形成并环或螺环结构；
T选自
Figure BDA0003179421040000061
R8、R9独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、 C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R8-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R8-2取代的杂环烷基、未取代的或R8-3取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、、未取代的或R8-4取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R8-5取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成未取代或R8-6取代的杂环烷基；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；
R8-1～R8-6独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
Q选自氰基、未取代的或R10取代的杂环烷基；
R10独立地选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R10-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R10-2取代的杂芳基、未取代的或R10-3取代的杂环烷基、未取代的或R10-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-7取代的C6-10芳基、未取代的或R10-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-；其中所述的杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-3个的”5-10元杂芳基；
R10-1～R10-8独立地选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
W选自O、NR10、S；
Z选自氢、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基；
进一步地，在式I各部分的上述定义中，各部分的优选基团如下：
A的优先定义为NR1R2、OR3，其中
NR1R2选自以下基团：
Figure BDA0003179421040000071
Figure BDA0003179421040000081
OR3选自以下基团：
Figure BDA0003179421040000091
Figure BDA0003179421040000101
其中U1选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基；
U2选自氢、羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、酯基、羧基、硝基、氰基、苯氧基或羟甲基；
U3选自甲基、乙基或异丙基；
A可以更优选为：
Figure BDA0003179421040000102
Figure BDA0003179421040000111
m优选为1；
B的优选部分为：
Figure BDA0003179421040000112
Figure BDA0003179421040000121
其中，U4选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氨基、羧酸、卤素；
B的最优选部分为：
Figure BDA0003179421040000131
Z的优选部分为：氢或甲基；
W的优选基团为：O或NH；
T的优选部分为：
Figure BDA0003179421040000132
其中，R8的优选部分为氢、甲基或乙基；
R9的优选部分为氢或甲基；
Q的优选部分为氰基、环氧丙基；
式I所示的以下单元：
Figure BDA0003179421040000133
为环结构。它可以为五元环或六元环结构；
其五元环的优选部分可以表示为c、d、e式：
Figure BDA0003179421040000134
其中A的定义同上；
c式可进一步表示为：
Figure BDA0003179421040000141
其中，R13选自以下部分：
Figure BDA0003179421040000142
R14、R15可以相同或者不相同，并且独立地选自以下部分：
Figure BDA0003179421040000143
R14、R15也可以与它们相连的氮原子一起形成环状结构，优选部分可以表示为：
Figure BDA0003179421040000144
R16选自以下部分：
Figure BDA0003179421040000151
d式的优先定义为：
Figure BDA0003179421040000152
e式优先定义为：
Figure BDA0003179421040000161
式I所示的以下单元：
Figure BDA0003179421040000162
其六元环的优选部分可以表示为：
Figure BDA0003179421040000163
Figure BDA0003179421040000171
式I所示的以下单元：
Figure BDA0003179421040000172
其最优选部分为：
Figure BDA0003179421040000173
进一步地，所述的如式I所示化合物为以下任一化合物：
Figure BDA0003179421040000181
Figure BDA0003179421040000191
Figure BDA0003179421040000201
Figure BDA0003179421040000211
Figure BDA0003179421040000221
Figure BDA0003179421040000231
Figure BDA0003179421040000241
Figure BDA0003179421040000251
Figure BDA0003179421040000261
Figure BDA0003179421040000271
Figure BDA0003179421040000281
Figure BDA0003179421040000291
Figure BDA0003179421040000301
Figure BDA0003179421040000311
Figure BDA0003179421040000321
Figure BDA0003179421040000331
Figure BDA0003179421040000341
上述的拟肽类化合物及其衍生物的制备方法，所述制备方法为：
原料1与N-Boc-氨基酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉条件下缩合得到化合物2；化合物2在氢氧化钠水溶液存在下，碱性水解，再通过盐酸调节至酸性，得到化合物3；化合物3与R1的异氰酸酯或R1的异硫氰酸酯在碱性条件下反应，得到化合物4；化合物4加入氢氧化钠溶液反应，再通过盐酸调节至酸性，得到化合物5；
原料6与双三甲基硅基氨基锂和溴乙腈反应，得到化合物7；化合物7加入六水合氯化钴和硼氢化钠反应，得到化合物8；化合物8加入氨水反应，得到化合物9；化合物9加入醋酸钯、二氯乙腈反应，得到化合物10；化合物10加入氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物11；化合物11、化合物5、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)六氟磷酸脲、N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-I)；
Figure BDA0003179421040000342
Figure BDA0003179421040000351
或者，原料3先与三光气(或硫光气)生成异(硫)氰酸酯，再与仲胺(或醇)反应，得到化合物13；化合物13与氢氧化钠溶液反应后，用盐酸调至酸性，得到化合物 14a；化合物11、化合物14a、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、 N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-II)；
Figure BDA0003179421040000352
或者，化合物8与氯化氢的二氧六环反应得到化合物15；化合物14b、化合物15、 N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、N-甲基吗啉反应得到化合物 16；化合物16与硼氢化钠反应得到化合物17；化合物17与戴斯马丁试剂反应，得到化合物18；化合物18与三甲基碘化亚砜和氢化钠反应，得到化合物(I-III)；
Figure BDA0003179421040000361
或者，化合物19与氢化钠、二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物20；化合物20再与氢化钠、三氟乙酸酐、胺反应，得到化合物21；化合物3、化合物21在氯化汞的作用下与化合物3反应得到化合物22；化合物22与氢氧化钠反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物23；化合物11、化合物23溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基 -O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物24；化合物24与氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物(I-IV)；
Figure BDA0003179421040000362
Figure BDA0003179421040000371
或者，化合物3、丙二酸与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物25；化合物25与另一分子的胺与N,N,N’,N’-四甲基 -O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物26；化合物26与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物27；将化合物27和化合物11溶于 N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和 N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-V)；
Figure BDA0003179421040000372
或者，化合物3与R3取代的N-氰基羰亚胺二酯反应得到化合物28；化合物28与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物29；将化合物29和化合物11溶于 N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和 N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-VI)；
Figure BDA0003179421040000381
包含上述拟肽类化合物和/或衍生物以及药学上可接受的载体的药物组合物。在所述的药物组合物中，拟肽类化合物和/或衍生物的用量可为治疗有效量。
上述拟肽类化合物及其衍生物、上述的药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
上述拟肽类化合物及其衍生物、上述的药物组合物在制备药物或疫苗佐剂中的应用，所述的药物为用于治疗病毒感染的药物；所述的疫苗佐剂为用于治疗病毒感染的疫苗佐剂；所述病毒感染为SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、Ebola、SARS-CoV-2中的一种或多种。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)该类小分子及其衍生物对RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶具有高效的抑制活性；(2)该类拟肽类化合物及其衍生物和药物组合物应用广泛，可制备为治疗/预防SARS-CoV、HBV、HCV、H1N1、 Ebola或SARS-CoV-2病毒感染疾病的药物，IC50值最优可达到纳摩尔浓度级别。(3) 化合物制备方法易操作，反应底物适用性广。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1：合成化合物S1
(1R,2S,5S)-3-((S)-2-(3-(叔丁基)脲基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧吡咯烷-3-基)乙基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酰胺(S1)
Figure BDA0003179421040000382
Figure BDA0003179421040000391
步骤一：合成化合物2
称取原料1(2g，10mmol)，N-Boc-L-叔亮氨酸(2.3g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(3.7g，12mmol)和N-甲基吗啉(3.3mL，30mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝10:1)得到白色泡沫状固体化合物2(2.8g，75％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.11(d,J＝10.2Hz,1H), 4.46(s,1H),4.20(d,J＝10.3Hz,1H),3.99(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(ddd,J＝10.2,3.4,1.5 Hz,1H),3.74(s,3H),1.44(d,J＝1.5Hz,1H),1.40(d,J＝9.0Hz,10H),1.02(d,J＝5.9Hz, 12H),0.89(s,3H).
步骤二：合成化合物3
称取化合物2(2.8g，7.3mmol)溶于二氧六环(20mL)溶液中，0℃下缓慢滴入氯化氢的二氧六环(18mL，73mmol)溶液，室温搅拌6h。停止反应，减压除去溶剂，得白色固体，直接用于下步反应。
步骤三：合成化合物4
将上步所得固体溶于无水二氯甲烷(20mL))中，0℃下滴加三乙胺(1.2mL，8.8mmol)，搅拌10min后，再缓慢滴加叔丁基异氰酸酯(868mg，8.8mmol)，室温反应4 h。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM： MeOH＝20:1)得到白色固体化合物4(1.8g，两步总产率为65％)。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ5.09(d,J＝10Hz,1H),4.49(s,1H),4.17(d,J＝10.3Hz,1H),3.89(d,J＝ 10.2Hz,1H),3.80(ddd,J＝10.2,3.4,1.5Hz,1H),3.75(s,3H),1.48(d,J＝1.5Hz,1H), 1.35(d,J＝9.0Hz,10H),0.99(d,J＝5.9Hz,12H),0.88(s,3H).
步骤四：合成化合物5
将化合物4(1.5g，4.0mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，0℃下缓慢滴加1M氢氧化钠溶液(8mL，8mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯(20mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液(10mL)调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物5(1.2g，82％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.08(d,J＝10Hz,1H),4.50(s,1H), 4.16(d,J＝10.3Hz,1H),3.88(d,J＝10.2Hz,1H),3.82(ddd,J＝10.2,3.4,1.5Hz,1H), 1.47(d,J＝1.5Hz,1H),1.38(d,J＝9.0Hz,10H),1.01(d,J＝5.9Hz,12H),0.91(s,3H).
步骤五：合成化合物7
称取原料6(20g，72mmol)溶于无水四氢呋喃(250mL)中，在氮气氛围下于-78℃下，缓慢滴加双三甲基硅基氨基锂(154mL，154mmol)，搅拌1h后，再缓慢滴加溴乙腈(5.1mL，76mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，搅拌3h后，加入冷的甲醇(12 mL)溶液和醋酸(12mL)的四氢呋喃(80mL)溶液淬灭，缓慢升温至室温，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(300mL)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得到无色液体7(18g，77％)。1H NMR (300MHz,Chloroform-d)δ5.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.44–4.28(m,1H),3.76(s,3H),3.75 (s,3H),2.82(dq,J＝17.8,4.8,3.3Hz,3H),2.25–2.06(m,2H),1.44(s,9H).
步骤六：合成化合物8
将所得化合物7(10.6g，33.7mmol)溶于甲醇(250mL)中，加入六水合氯化钴(4.8g，20.23mmol)，0℃下分批加入硼氢化钠(7.7g，202.3mmol)固体，室温反应过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，硅藻土过滤，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1:2)得白色泡沫状固体化合物8(4.8g，50％)。1H NMR (300MHz,Chloroform-d)δ6.12(s,1H),5.49(s,1H),4.31(d,J＝10.7Hz,1H),3.74(s,3H), 3.41–3.27(m,2H),2.56–2.32(m,2H),2.13(ddd,J＝14.4,10.7,3.7Hz,1H),1.98–1.75 (m,2H),1.43(s,9H).
步骤七：合成化合物9
将化合物8(650mg，2.8mmol)溶于甲苯(2.5mL)中，0℃下滴入氨水(2.5mL，3.4mmol)，室温反应过夜。停止反应，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(10mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得白色固体化合物9(704mg，93％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(s,1H),7.28(s, 1H),7.04–6.96(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),3.89(ddd,J＝10.7,8.4,4.3Hz,1H),3.14 (dt,J＝8.8,4.6Hz,2H),2.29–2.07(m,2H),1.88(ddd,J＝14.7,10.8,3.8Hz,1H),1.72– 1.57(m,1H),1.53–1.42(m,1H),1.37(s,9H).
步骤八：合成化合物10
将化合物9(100mg，0.37mmol)、醋酸钯(1mg)溶于水(0.5mL)和乙腈(0.5mL) 中，氮气置换三次，0℃下缓慢滴加二氯乙腈(60μL)，室温搅拌10min后，60℃反应 2h。停止反应，加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL)萃取，饱和食盐水 (10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得白色固体化合物10(77mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.73 (s,1H),4.72(q,J＝8.1Hz,1H),3.21–3.09(m,2H),2.35–2.23(m,1H),2.18(dddd,J＝ 12.1,8.9,5.9,3.4Hz,1H),2.03(dt,J＝15.7,8.2Hz,1H),1.72(ddt,J＝23.8,12.2,8.5Hz, 2H),1.41(s,9H).
步骤九：合成化合物11
取化合物10(70mg，0.28mmol)溶于二氧六环溶液中，0℃下缓慢滴入氯化氢的二氧六环(0.7mL，2.8mmol)溶液，室温搅拌6h。停止反应，减压除去溶剂，得白色固体，直接用于下步反应。
步骤十：合成化合物S1
将化合物11(50mg，0.26mmol)、化合物5(97mg，0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(118mg，0.31mmol)和N-甲基吗啉(0.1mL，0.78mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物 S1(80mg，61％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.12(d,J＝10Hz,1H),4.79(q,J ＝8.1Hz,1H),4.46(s,1H),4.10(d,J＝11Hz,1H),3.87(d,J＝11Hz,1H),3.79(ddd,J＝ 10.2,3.4,1.5Hz,1H),3.31–3.15(m,2H),2.28–2.20(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.96(dt, J＝15.7,8.2Hz,1H),1.66(ddt,J＝19.4,10.2,8.5Hz,2H),1.43(d,J＝1.5Hz,1H),1.31(d, J＝9.2Hz,10H),0.95(d,J＝8.0Hz,12H),0.89(s,3H).MS(EI,m/z):503(M++1).
采用实施例1的合成方法，可以合成化合物(I-I)：
Figure BDA0003179421040000411
具体合成的化合物如表1所示。
表1使用实施例1的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040000412
Figure BDA0003179421040000421
Figure BDA0003179421040000431
Figure BDA0003179421040000441
Figure BDA0003179421040000451
Figure BDA0003179421040000461
Figure BDA0003179421040000471
Figure BDA0003179421040000481
Figure BDA0003179421040000491
Figure BDA0003179421040000501
Figure BDA0003179421040000511
Figure BDA0003179421040000521
Figure BDA0003179421040000531
Figure BDA0003179421040000541
Figure BDA0003179421040000551
Figure BDA0003179421040000561
Figure BDA0003179421040000571
Figure BDA0003179421040000581
Figure BDA0003179421040000591
Figure BDA0003179421040000601
Figure BDA0003179421040000611
Figure BDA0003179421040000621
Figure BDA0003179421040000631
Figure BDA0003179421040000641
Figure BDA0003179421040000651
Figure BDA0003179421040000661
Figure BDA0003179421040000671
Figure BDA0003179421040000681
Figure BDA0003179421040000691
Figure BDA0003179421040000701
Figure BDA0003179421040000711
Figure BDA0003179421040000721
Figure BDA0003179421040000731
Figure BDA0003179421040000741
Figure BDA0003179421040000751
Figure BDA0003179421040000761
Figure BDA0003179421040000771
Figure BDA0003179421040000781
实施例2：合成化合物S39
Figure BDA0003179421040000782
步骤一：合成化合物13
称取三光气(930mg，3.1mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，氮气保护下于0℃下加入原料3(1g，3.1mmol)，搅拌5min后，缓慢滴入三乙胺(0.9mL，6.2mmol)，室温搅拌2h后，移至0℃下缓慢滴入异丁醇(0.6mL，6.2mmol)，室温反应过夜。停止反应，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，硅藻土过滤，减压除去溶剂，用二氯甲烷(10mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到无色液体化合物13(734mg，62％)。1H NMR(300 MHz,Chloroform-d)δ4.68–4.62(m,1H),4.24(d,J＝4.8Hz,1H),4.17(d,J＝8.1Hz,1H), 3.87(s,3H),3.54(dd,J＝12.6,4.8Hz,1H),3.33(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),1.60–1.52(m, 5H),1.03–0.98(m,17H),0.92(s,3H).
步骤二：合成化合物14
将化合物13(500mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加1M氢氧化钠溶液(2.6mL，2.6mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯(10mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液(5mL)调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物5(420mg，88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.69–4.64(m,1H),4.20(d,J＝ 4.5Hz,1H),4.12(d,J＝7.8Hz,1H),3.58(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),3.30(dd,J＝13.2,4.8 Hz,1H),1.62–1.54(m,5H),1.05–0.97(m,17H),0.88(s,3H).
步骤三：合成化合物S39
将化合物11(50mg，0.26mmol)、化合物14(95mg，0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(118mg，0.31mmol)和N-甲基吗啉(0.1mL，0.78mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物 S1(94mg，72％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.69–4.64(m,2H),4.20(d,J＝4.5 Hz,1H),4.12(d,J＝7.8Hz,1H),3.58(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),3.45–3.30(m,3H),2.12– 2.08(m,5H),1.62–1.54(m,5H),1.05–0.97(m,17H),0.88(s,3H).MS(EI,m/z):504 (M++1).
采用实施例2的合成方法，可以合成化合物(I-II)：
Figure BDA0003179421040000791
具体合成的化合物如表2所示。
表2使用实施例2的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040000792
Figure BDA0003179421040000801
Figure BDA0003179421040000811
Figure BDA0003179421040000821
Figure BDA0003179421040000831
Figure BDA0003179421040000841
Figure BDA0003179421040000851
Figure BDA0003179421040000861
Figure BDA0003179421040000871
Figure BDA0003179421040000881
Figure BDA0003179421040000891
Figure BDA0003179421040000901
实施例3：合成化合物S173
Figure BDA0003179421040000911
步骤一：合成化合物15
称取化合物8(2.0g，7.0mmol)溶于二氧六环溶液中，0℃下缓慢滴入氯化氢的二氧六环(17.6mL，70mmol)溶液，室温搅拌6h。停止反应，减压除去溶剂，得白色固体，直接用于下步反应。
步骤二：合成化合物16
将化合物5(1.7g，4.5mmol)、化合物15(1.0g，4.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(2.1 g，5.4mmol)和N-甲基吗啉(1.5mL，13.5mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物16(1.5g， 62％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.62–4.57(m,1H),4.44(d,J＝4.2Hz,1H), 4.25(s,1H),3.56(s,3H),3.59(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.49–3.34(m,3H),2.16–2.08(m, 5H),1.45–1.37(m,9H),1.05–0.97(m,14H),0.88(s,3H).MS(EI,m/z):536(M++1).
步骤三：合成化合物17
取化合物16(1.0g，1.8mmol)溶于甲醇(20mL)中，在氮气氛围下于0℃下缓慢分批次加入硼氢化钠(141mg，3.6mmol)，移至室温反应过夜。在0℃下加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1：2) 得到白色固体化合物17(711mg，78％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.39(d,J＝ 2.9Hz,1H),4.20(s,1H),3.92(dd,J＝4.8,2.1Hz,1H),3.53–3.48(m,3H),3.42(dd,J＝ 12.5,4.4Hz,1H),3.36–3.27(m,3H),2.15–2.06(m,5H),1.43–1.36(m,9H),1.04–0.95 (m,14H),0.89(s,3H).MS(EI,m/z):508(M++1).
步骤四：合成化合物18
取化合物17(600mg，1.2mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，缓慢加入戴斯马丁试剂(602mg，1.4mmol)，移至室温反应5h。在0℃下加入饱和碳酸氢钠(5mL) 和饱和亚硫酸钠溶液(5mL)淬灭，减压除去溶剂，硅藻土过滤，用二氯甲烷(10mL×3) 萃取，饱和碳酸氢钠(10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1：2)得到白色固体化合物18(460mg，76％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.41(dd,J＝5.2,2.3Hz,1H),4.39(d,J＝2.9Hz,1H), 4.20(s,1H),3.41(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),3.37–3.29(m,3H),2.12–2.04(m,5H),1.41– 1.35(m,9H),1.02–0.94(m,14H),0.88(s,3H).MS(EI,m/z):506(M++1).
步骤五：合成化合物S173
取三甲基碘化亚砜(220mg，1.0mmol)和氢化钠(42mg，1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，在氮气氛围下回流反应2h，待反应完全后，维持55℃缓慢滴加化合物18(400mg，0.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，继续反应2h。减压除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1：2)得到无色液体化合物S173(216mg，52％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.35(d,J＝3.2Hz,1H),4.20(s,1H),3.66(ddd,J＝8.9, 4.6,2.1Hz,1H),3.53–3.48(m,3H),3.42(dd,J＝12.5,4.4Hz,1H),3.09–3.02(m,1H), 2.66–2.59(m,2H),2.15–2.06(m,3H),1.74–1.68(m,2H),1.43(s,9H),1.04–0.95(m, 14H),0.90(s,3H).MS(EI,m/z):520(M++1).
采用实施例3的合成方法，可以合成化合物(I-III)：
Figure BDA0003179421040000921
具体合成的化合物如表3所示。
表3使用实施例3的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040000922
Figure BDA0003179421040000931
Figure BDA0003179421040000941
Figure BDA0003179421040000951
Figure BDA0003179421040000961
Figure BDA0003179421040000971
Figure BDA0003179421040000981
Figure BDA0003179421040000991
Figure BDA0003179421040001001
Figure BDA0003179421040001011
Figure BDA0003179421040001021
Figure BDA0003179421040001031
实施例4：合成化合物S238
Figure BDA0003179421040001041
步骤一：合成化合物20
将氢化钠(11.8g，296mmol)悬浮于四氢呋喃(450mL)中，0℃下缓慢滴加化合物19(5.0g，65.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，搅拌10min后移至室温反应1h，再在0℃下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(32mL，145mmol)，室温反应4h。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭，减压除去溶剂，加入石油醚(200mL)，室温搅拌30min，过滤得白色固体化合物20(14.3g，79％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,2H), 1.45(s,18H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ179.6,154.2,85.3,27.8.MS(EI,m/z):278 (M++1).
步骤二：合成化合物21
将化合物20(4.0g，14.5mmol)溶解与四氢呋喃(20mL)中，在0℃下缓慢加入氢化钠(696mg，17.4mmol)，搅拌1h后加入三氟乙酸酐(2.2mL，15.9mmol)，维持0℃搅拌1h后，加入异丙胺(1.4mL，15.9mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，室温反应过夜。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL×3) 萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化 (PE：EA＝10:1)得到淡黄色固体化合物21(3.1g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ10.53(s,1H),9.68(d,J＝7.2Hz,1H),4.43–4.31(m,1H),1.44(s,9H),1.20(s,3H),1.18 (s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ187.2,153.5,84.8,51.0,28.4,23.1.MS(EI,m/z): 219(M++1).
步骤三：合成化合物22
将化合物3(1.0g，3.1mmol)和化合物21(685mg，3.1mmol)溶于二氯甲烷中(10mL)，0℃下加入三乙胺(1.1mL，7.7mmol)，搅拌10min后再分批加入氯化汞(1.2 g，4.6mmol)，室温反应过夜。硅藻土过滤，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝2:1) 得到白色固体化合物22(621mg，43％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.44–4.37 (m,1H),4.21(d,J＝5.6Hz,1H),3.65(s,3H),3.53–3.45(m,3H),1.64(dd,J＝8.4,4.0Hz, 1H),1.45(s,9H),1.21(s,3H),1.19(s,3H),1.01–0.97(m,10H),0.95(s,3H),0.91(s,3H).
步骤四：合成化合物23
将化合物22(600mg，1.3mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，0℃下缓慢滴加1M氢氧化钠溶液(2.6mL，2.6mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯(10mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液(4mL)调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物23(510mg，88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.43–4.36(m,1H),4.27(d,J ＝5.6Hz,1H),3.52–3.43(m,3H),1.65(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H),1.46(s,9H),1.20(s,3H), 1.18(s,3H),1.01–0.95(m,13H),0.92(s,3H).
步骤四：合成化合物24
将化合物11(210mg，1.1mmol)、化合物23(500mg，1.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(502mg，1.3mmol)和N-甲基吗啉(0.4mL，3.3mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水(10mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物 16(368mg，57％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.51(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),4.43 –4.36(m,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,1H),3.52–3.43(m,5H),2.10–1.98(m,5H),1.65(dd,J ＝8.3,4.1Hz,1H),1.46(s,9H),1.20(s,3H),1.18(s,3H),1.01–0.95(m,13H),0.92(s,3H).
步骤五：合成化合物S238
称取化合物24(300mg，0.5mmol)溶于二氧六环(3mL)溶液中，0℃下缓慢滴入氯化氢的二氧六环(1.3mL，5mmol)溶液，室温搅拌6h。停止反应,加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝15:1)得到白色固体化合物S238(158mg，65％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.53(dd,J＝7.4,3.3Hz,1H), 4.42–4.34(m,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,1H),3.53–3.44(m,5H),2.11–1.99(m,5H),1.63 (dd,J＝8.6,4.0Hz,1H),1.21(s,3H),1.18(s,3H),0.99–0.94(m,13H),0.91(s,3H).MS (EI,m/z):488(M++1).
采用实施例4的合成方法，可以合成化合物(I-IV)：
Figure BDA0003179421040001051
具体合成的化合物如表4所示。
表4使用实施例4的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040001052
Figure BDA0003179421040001061
Figure BDA0003179421040001071
Figure BDA0003179421040001081
Figure BDA0003179421040001091
Figure BDA0003179421040001101
Figure BDA0003179421040001111
Figure BDA0003179421040001121
实施例5：化合物S373的合成
Figure BDA0003179421040001131
步骤一：合成化合物25
将化合物3(1.0g，3.1mmol)、丙二酸(327mg，3.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(1.3 g，3.4mmol)和N-甲基吗啉(1.0mL，9.3mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM：MeOH＝20:1)得到白色固体化合物25(627mg，55％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.24–4.20(m,2H),3.69(s, 3H),3.50(dd,J＝10.7,3.2Hz,1H),3.31(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.15(s,2H),1.61–1.57 (m,1H),1.03–0.96(m,13H),0.94(s,3H).
步骤二：合成化合物26
将化合物25(600mg，1.6mmol)、叔丁胺(0.17mL，1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲 (730mg，1.9mmol)和N-甲基吗啉(0.53mL，4.8mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝1:1)得到白色固体化合物26(453mg，67％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.19–4.16(m,2H),3.62 (s,3H),3.51(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),3.33(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),3.10(s,2H),1.62– 1.59(m,1H),1.37(s,9H),1.05–0.98(m,13H),0.95(s,3H).
步骤三：合成化合物27
将化合物26(400mg，0.95mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，0℃下缓慢滴加1M 氢氧化钠溶液(2.0mL，2.0mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯(10mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液(4mL)调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物27(351mg，92％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.17–4.12(m,2H),3.48(dd, J＝10.7,4.1Hz,1H),3.34(dd,J＝11.6,4.0Hz,1H),3.17(s,2H),1.61–1.57(m,1H),1.36 (s,9H),1.02–0.97(m,13H),0.95(s,3H).
步骤四：合成化合物S373
将化合物27(350mg，0.86mmol)、化合物11(320mg，0.86mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(380mg，1.0mmol)和N-甲基吗啉(0.12mL，1.0mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物 S373(210mg，45％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ4.51(t,J＝3.2Hz,1H),4.39– 4.35(m,2H),3.36–3.30(m,2H),3.07(s,2H),2.15–2.12(m,1H),2.09–2.04(m,4H), 1.38(s,9H),1.26(d,J＝4.6Hz,1H),1.06–0.99(m,13H),0.96(s,3H).MS(EI,m/z):545 (M++1).
采用实施例5的合成方法，可以合成化合物(I-V)：
Figure BDA0003179421040001141
具体合成的化合物如表5所示。
表5使用实施例5的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040001142
Figure BDA0003179421040001151
Figure BDA0003179421040001161
Figure BDA0003179421040001171
Figure BDA0003179421040001181
实施例6：化合物S273的合成
Figure BDA0003179421040001182
步骤一：合成化合物30
将化合物3(1.0g,3.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.5mL,3.5mmol)，搅拌30min后，在0℃下缓慢滴加N-氰基羰亚胺二苯酯(886mg,3.7mmol) 的二氯甲烷溶液(10mL)，室温搅拌3h。加入饱和氯化铵溶液(10mL)，减压除去溶剂，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得到淡黄色固体化合物30(554mg， 42％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(dd,J＝8.7Hz,2H),7.02–6.98(m,3H), 4.21(d,J＝4.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.42–3.99(m,1H),3.28–3.23(m,2H),1.66–1.63 (m,1H),1.01–0.99(m,1H),0.97–0.95(m,12H),0.91(s,3H).
步骤二：合成化合物31
将化合物30(500mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下缓慢滴加1M氢氧化钠溶液(2.5mL，2.4mmol)，室温反应2h后，加入乙酸乙酯(10mL)，待分层后取水相，加入1M盐酸溶液(5mL)调节pH至酸性，过滤，用水洗涤得白色固体化合物31(410mg，83％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.29(dd,J＝8.6Hz,2H),7.02 –6.96(m,3H),4.23(d,J＝4.6Hz,1H),3.40–3.97(m,1H),3.29–3.25(m,2H),1.67– 1.65(m,1H),1.03–1.00(m,1H),0.99–0.94(m,12H),0.91(s,3H).
步骤三：合成化合物S273
将化合物11(94mg，0.49mmol)、化合物31(200mg，0.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，0℃下加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(225mg，0.59mmol)和N-甲基吗啉(0.2mL，1.5mmol)，维持0℃反应3h。加入饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制砂，柱层析纯化(EA)得到白色固体化合物 S273(174mg，65％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ(300MHz,Chloroform-d)δ7.35 (d,J＝3.5Hz,2H),7.26–7.22(m,2H),7.12(d,J＝4.3Hz,1H),4.79–4.72(m,1H),4.22(d, J＝4.8Hz,1H),4.19(d,J＝8.8Hz,1H),3.63(dd,J＝13.5,3.8Hz,1H),3.52–3.34(m,3H), 2.11–2.01(m,5H),1.09–0.88(m,15H),0.84(s,3H).MS(EI,m/z):548(M++1).
采用实施例6的合成方法，可以合成化合物(I-VI)：
Figure BDA0003179421040001191
具体合成的化合物如表6所示。
表6使用实施例6的合成方法合成的化合物
Figure BDA0003179421040001192
Figure BDA0003179421040001201
Figure BDA0003179421040001211
Figure BDA0003179421040001221
Figure BDA0003179421040001231
Figure BDA0003179421040001241
Figure BDA0003179421040001251
实施例7：片剂制备
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮(适量)和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-5制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。
实施例8：药物处理CPE观察
检测试剂：SARS-CoV-2病毒(代次：P6；滴度：2×105TCID50/mL)、Madin-Darby 犬肾(MDCK)细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019(H3N2)由国家流感中心提供病毒、DMEM基础培养基(Gibco)、胎牛血清(Gibco)、青霉素-链霉素双抗(Bioind)、0.25％胰酶-EDTA。
试验操作：
1)接种细胞：取处于对数生长期的Vero-E6细胞，使用使用0.25％胰酶-EDTA消化细胞，细胞计数，获得细胞密度为：1×106个/mL的细胞悬液；取上述细胞4mL，加入完全培养基(DMEM with 10％FBS)6mL，制备得到细胞密度为4×105个/mL的细胞悬液，接种到96孔板中，每孔100μL，每孔细胞数4×104个。放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养过夜。
2)细胞药物预处理：病毒感染前，使用维持培养基(DMEM with 2％FBS)稀释药物至相应浓度，每孔加入100μL含有相应浓度药物的培养基，放入37℃二氧化碳培养箱中持续培养1小时。
3)测试药物稀释：每孔加入2倍终浓度稀释药物60μL，同时设置细胞对照，加入维持培养基120μL；病毒对照，加入维持培养基60μL。
4)病毒稀释：病毒储存液滴度为2.5×105TCID50/mL，取病毒储存液200μL，加入25mL维持培养基，充分混匀，将病毒稀释至100TCID50/50μL。
5)滴加病毒：垂直悬滴病毒(细胞对照除外)至96孔板内，加样体积60μL/孔，最终病毒-药物混合液120μL。
6)将加好的病毒-抗体在震荡器上混匀后，吸去接种有细胞的培养板上清液(100μL)，随后将病毒-药物混合液吸取100μL/孔加入其中。
7)根据细胞病变观察药物抗病毒能力：将细胞放入37℃CO2培养箱中持续培养 48小时，使用倒置显微镜观察细胞病变，记录、统计分析结果。
8)接种细胞：取处于对数生长期的Huh 7细胞，使用0.25％胰酶-EDTA消化细胞，接种于孔板中。
9)药物处理：使用通式I的化合物分别处理Huh 7细胞，药物处理浓度为20μM。
10)收集细胞：48小时后收集细胞，Western blot检测蛋白表达。
结果显示，S1-S393化合物相对于对照组对SARS-CoV-2感染的Vero E6细胞能较好的抑制细胞病变的情况发生。证明S1-S393化合物对SARS-CoV-2有一定的抑制作用。
实施例9：抗流感病毒实验
1)细胞与病毒株
Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞得自ATCC，流感A/Hawaii/70/2019(H1N1)、流感A/Hong Kong/45/2019(H3N2)由国家流感中心提供
2)实验过程
将MDCK细胞接种于96孔板中，每孔细胞数为2×105/mL，待细胞长成单层后，感染一定数量的病毒(100TCID50)，在37℃下吸附2h后，用MEM进行冲洗，换上不同浓度梯度的小分子化合物(0-500μg/mL)的维持液，在37℃，5％的二氧化碳的环境下进行孵育，同时设不含受试小分子化合物的病毒对照组和正常细胞对照组。当病毒对照组的细胞病变(CPE)达到4+时，观察并记录各组的CPE结果。抗病毒的活性采用 Reed&Muench方法计算，EC50＝Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓度；B：＜50％累加抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
实施例10：抗SARS-CoV-2病毒实验
1)细胞与病毒株
非洲绿猴肾细胞(Vero E6)得自ATCC，2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019由中国科学院武汉病毒研究所分离得到
2)实验过程
将Vero E6细胞种于96孔板中，每孔3×105个细胞，在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中过夜培养。待细胞长成单层后，用PBS洗涤一次，加入SARS-CoV-2病毒 (MOI＝0.03)，吸附2h后弃病毒液，用PBS洗3次后加入含有梯度稀释的小分子化合物的2％低熔点琼脂糖-DMEM(4％FBS)培养基。在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中培养4天后采用4％的多聚甲醛固定15min，清洗3次，加入0.8％结晶紫染色10min，清洗三次并烘干。采用酶联荧光斑点分析仪(CTL，Immunospot S6 Universal)进行图片采集并对噬斑进行统计。根据噬斑数绘制剂量反应曲线，计算半数有效浓度EC50。
细胞毒性实验
取处于指数生长期的MDCK细胞和Vero细胞种在96孔板上，每孔2×104个细胞，然后给予受试小分子化合物，质量浓度范围为0-2000μg/mL，在37℃，5％的二氧化碳的培养箱中培养2天。MDCK细胞和Vero细胞的毒性试验采用CPE法，受试小分子化合物对细胞的半数细胞毒性浓度CC50采用Reed&Muench方法计算，CC50＝ Antilog[A+(50-B)/(C-B)×D]，其中A：log＜50％累加抑制剂的药物浓度；B：＜50％累加抑制率；C：＞50％累加抑制率；D：log稀释倍数。
表6为本发明化合物对流感病毒、SARS-CoV-2病毒的活性和细胞毒性结果：
其中，SI＝CC50/EC50；
A:EC50<1μM,B:EC50＝10μM-1μM,C:EC50>10μM；
α:SI>50,β:SI＝1-50,γ:SI<1；
表6化合物s1-s393对H1N1、H3N2和SARS-CoV-2的活性和细胞毒性
Figure BDA0003179421040001271
Figure BDA0003179421040001281
Figure BDA0003179421040001291
Figure BDA0003179421040001301
上述细胞实验证明本发明化合物可以有效地抑制流感病毒和SARS-CoV-2病毒，对其他RNA病毒可能也有相同的结果，该系列化合物能够应用在制备抗RNA病毒药物中。

Claims (10)

1.一种拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物的化学结构式如式(I)所示，所述衍生物为所述化合物的互变异构体、立体异构体、溶剂化物、溶剂化物的盐、代谢产物、代谢前体或前药、药学上可接受的盐或它们的混合物：
Figure FDA0003179421030000011
式I中：
m＝0-2；
A为氢、NR1R2、OR3、(CH2)b(C＝O)NR1R2或(C＝O)R3；
b＝1-5；
R1为氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R1-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R1-2取代的杂芳基、未取代的或R1-3取代的杂环烷基、未取代的或R1-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-7取代的C6-10芳基、未取代的或R1-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R1-10取代的杂芳基；
R1-1～R1-6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R1-7和R1-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R1-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R1-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR1-1-4R1-1-5、-(C＝O)R1-1-6、-(C＝O)NR1-1- 7R1-1-8、-NR1-1-9(C＝O)R1-1-10、-(C＝O)OR1-1-11、-O(C＝O)R1-1-12、-(S＝O)2NR1-1-13R1-1-14、-NR1 -1-15(S＝O)2R1-1-16、或-(S＝O)2R1-1-17中的一种；
R1-1-1、R1-1-2和R1-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R1-1-4～R1-1-17分别为氢或C1-4烷基；
R1-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R1-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基或C3-10环烷基；
R2为氢或C1-8烷基；
R3为氢、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R3-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R3-2取代的杂芳基、未取代的或R3-3取代的杂环烷基、未取代的或R3-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-7取代的C6-10芳基、未取代的或R3-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-9取代的杂环烷基、或R1和R2与它们相连的氮原子一起形成未取代或R3-10取代的杂芳基；
R3-1～R3-6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基；
R3-7和R3-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R3-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R3-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR3-1-4R3-1-5、-(C＝O)R3-1-6、-(C＝O)NR3-1- 7R3-1-8、-NR3-1-9(C＝O)R3-1-10、-(C＝O)OR3-1-11、-O(C＝O)R3-1-12、-(S＝O)2NR3-1-13R3-1-14、-NR3 -1-15(S＝O)2R3-1-16、或-(S＝O)2R3-1-17；
R3-1-1、R3-1-2和R3-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)；
R3-1-4～R3-1-17分别选自氢或C1-4烷基；
R3-9为羟基、氨基、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基；
R3-10为羟基、卤素、C1-6烷基、氨基、卤代(C1-6烷基)、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C6-10芳基、C3-10环烷基；
B为
Figure FDA0003179421030000021
n＝0-3；
R4、R5分别选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酯基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R4-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R4-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R4-3取代的C3-10环烷巯基、未取代的或R4-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R4-5取代的杂芳基、未取代的或R4-6取代的杂芳羟基、未取代的或R4-7取代的杂芳巯基、未取代的或R4-8取代的杂芳胺基、未取代的或R4-9取代的杂环烷基、未取代的或R4-10取代的杂环羟基、未取代的或R4-11取代的杂环巯基、未取代的或R4-12取代的杂环胺基、未取代的或R4-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-15取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-16取代的C6-10芳基、未取代的或R4-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R4-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R4-20取代的C6-10芳胺基中的一种；
R4-1～R4-4分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R4-5和R4-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R4-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR4-1-4R4-1-5、-(C＝O)R4-1-6、-(C＝O)NR4-1- 7R4-1-8、-NR4-1-9(C＝O)R4-1-10、-(C＝O)OR4-1-11、-O(C＝O)R4-1-12、-(S＝O)2NR4-1-13R4-1-14、-NR4 -1-15(S＝O)2R4-1-16、或-(S＝O)2R4-1-17中的一种；
R4-1-1、R4-1-2和R4-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R4-1-4～R4-1-17分别选自氢或C1-4烷基中的一种；
R4-9～R4-13分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R4-14和R4-20分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R4-2-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R4-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR4-2-4R4-2-5、-(C＝O)R4-2-6、-(C＝O)NR4-2- 7R4-2-8、-NR4-2-9(C＝O)R4-2-10、-(C＝O)OR4-2-11、-O(C＝O)R4-2-12、-(S＝O)2NR4-2-13R4-2-14、-NR4 -2-15(S＝O)2R4-2-16、或-(S＝O)2R4-2-17中的一种；
R4-2-1、R4-2-2和R4-2-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R4-2-4～R4-2-17分别选自氢或C1-4烷基中的一种；
D可以存在或者不存在，当D存在时，D选自(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a、SO2、NH、NR或O中的一种；当D不存在时，则E存在，并且E直接独立连接到D连接的式I所示的氮原子上；
E可以存在或者不存在，当E存在时，E选自CH、CR6、O、S或N；当E不存在时，则L可以存在或者不存在；当L存在而E不存在时，则L直接独立连接到D，并且G直接独立连接到D；
G为CH、CR6、N或者朝向E、J、L的双键；
J可以存在或者不存在，当J存在时，J选自(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、或(CR6R7)a；当J不存在时，则G存在，并且G直接独立连接到J连接的式I所示的碳原子上；
M可以存在或者不存在，当M存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、C3-8烯基、C3-8炔基、(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
K可以存在或者不存在，当K存在时，M选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
L可以存在或者不存在，当L存在时，L选自O、NH、NR6、S、CO、SO、SO2、C2-8烯基、C2-8炔基、(CH2)a、(CHR6)a、(CHR6-CHR7)a、(CR6R7)a或B；
a＝0-5；
R6、R7分别选自氢、羟基、氨基、氰基、醛基、卤素、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、羟基(C1-8烷基)、羧基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷巯基、C1-8烷胺基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8酯基、C1-8氨基甲酸酯、C1-8脲基、C1-8酮、未取代的或R6-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R6-2取代的C3-10环烷羟基、未取代的或R6-3取代的C3-10环烷巯基、未取代的或R6-4取代的C3-10环烷胺基、未取代的或R6-5取代的杂芳基、未取代的或R6-6取代的杂芳羟基、未取代的或R6-7取代的杂芳巯基、未取代的或R6-8取代的杂芳胺基、未取代的或R6-9取代的杂环烷基、未取代的或R6-10取代的杂环羟基、未取代的或R6-11取代的杂环巯基、未取代的或R6-12取代的杂环胺基、未取代的或R6-13取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-14取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-15取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-16取代的C6-10芳基、未取代的或R6-17取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-18取代的C6-10芳氧基、未取代的或R6-19取代的C6-10芳巯基，或未取代的或R6-20取代的C6-10芳胺基中的一种；
R6-1～R6-4分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R6-5和R6-8分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-1-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-1-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-1-4R6-1-5、-(C＝O)R6-1-6、-(C＝O)NR6-1- 7R6-1-8、-NR6-1-9(C＝O)R6-1-10、-(C＝O)OR6-1-11、-O(C＝O)R6-1-12、-(S＝O)2NR6-1-13R6-1-14、-NR6 -1-15(S＝O)2R6-1-16、或-(S＝O)2R6-1-17中的一种；
R6-1-1、R6-1-2和R6-1-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R6-1-4～R6-1-17分别选自氢或C1-4烷基；
R6-9～R6-13分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
R6-14和R6-20分别选自羟基、氰基、卤素、硝基、C1-6的烷基、C2-8烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、杂芳基氧基、(C3-10环烷基)-氧基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、氨基(C1-6烷基)、C1-6烷胺基-C1-6烷氧基-、C3-10环烷基、C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、C3-10环烷基-(C1-6烷氧基)、未取代的或R6-2-1取代的C6-10芳基、C6-10芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-2取代的C6-10芳基-(C1-6烷氧基)-、杂环烷基、杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R6-2-3取代的杂芳基、杂芳基-(C1-6烷基)-、杂芳基-(C1-6烷氧基)-、-NR6-2-4R6-2-5、-(C＝O)R6-2-6、-(C＝O)NR6-2- 7R6-2-8、-NR6-2-9(C＝O)R6-2-10、-(C＝O)OR6-2-11、-O(C＝O)R6-2-12、-(S＝O)2NR6-2-13R6-2-14、-NR6 -2-15(S＝O)2R6-2-16、或-(S＝O)2R6-2-17中的一种；
R6-2-1、R6-2-2和R6-2-3分别选自C1-4烷基、羟基(C1-4烷基)、卤素、氰基、羟基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧基或卤代(C1-4烷基)中的一种；
R6-2-4～R6-2-17分别选自氢或C1-4烷基；
其中，所述(N-D-E-G-J-碳)单元为五元或六元环，E-G-K-L-M单元为三元至六元环；N-D-E-G-J-C单元与E-G-K-L-M单元共用E、G单元，形成并环或螺环结构；
T选自
Figure FDA0003179421030000051
R8、R9分别选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R8-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R8-2取代的杂环烷基、未取代的或R8-3取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、、未取代的或R8-4取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R8-5取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-、或R8和R9与它们相连的氮原子一起形成未取代或R8-6取代的杂环烷基中的一种；
R8-1～R8-6分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
Q选自氰基、未取代的或R10取代的杂环烷基；
R10分别选自氢、羟基、氰基、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代的或R10-1取代的C3-10环烷基、未取代的或R10-2取代的杂芳基、未取代的或R10-3取代的杂环烷基、未取代的或R10-4取代的C3-10环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-5取代的杂芳基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-6取代的杂环烷基-(C1-6烷基)-、未取代的或R10-7取代的C6-10芳基、未取代的或R10-8取代的C6-10芳基-(C1-6烷基)-中的一种；
R10-1～R10-8分别选自羟基、氰基、氨基、卤素、C1-6的烷基、卤代(C1-6烷基)、羟基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基或C1-6烷胺基中的一种；
W选自O、NR10、S；
Z选自氢、C1-8烷基、氰基(C1-8烷基)、氨基(C1-8烷基)、C1-8烷胺基-C1-8烷基、羟基(C1-8烷基)、C2-8烯基、C2-8炔基、环烷基；
所述的杂环烷基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种且杂原子数为1-3个的4-10元杂环烷基；所述的杂芳基为杂原子选自N、O和S中的一种或多种且杂原子数为1-3个的5-10元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物及其衍生物结构中：
A为NR1R2或OR3，其中NR1R2选自以下任一基团：
Figure FDA0003179421030000052
Figure FDA0003179421030000061
OR3选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000071
其中U1选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或羟甲基；
U2选自氢、羟基、氨基、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、酯基、羧基、硝基、氰基、苯氧基或羟甲基；
U3选自甲基、乙基或异丙基；
m为1；
B选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000081
Figure FDA0003179421030000091
其中，U4选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、羟基、氨基、羧酸、卤素；
Z为氢或甲基；
W为O、S、N-CN或NH；
T选自：
Figure FDA0003179421030000092
其中，R8为氢、甲基或乙基；R9为氢或甲基；
Q为氰基、环氧丙基；
其中，
Figure FDA0003179421030000093
为环结构，为五元环或六元环结构；
所述五元环为c、d或e式中的一种：
Figure FDA0003179421030000094
其中，R13选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000095
R14、R15可以相同或者不相同，分别选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000101
R14、R15也可以与它们相连的氮原子一起形成环状结构，分别选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000102
R16选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000103
。
3.根据权利要求2所述的拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物及其衍生物结构中：
A选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000104
Figure FDA0003179421030000111
B选自以下基团：
Figure FDA0003179421030000112
c式可以为c1、c2或c3：
Figure FDA0003179421030000113
d式选自以下：
Figure FDA0003179421030000121
e式选自以下为：
Figure FDA0003179421030000122
。
4.根据权利要求2所述的拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，
Figure FDA0003179421030000123
为六元环，选自以下：
Figure FDA0003179421030000131
。
5.根据权利要求2所述的拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，
Figure FDA0003179421030000132
选自以下：
Figure FDA0003179421030000133
。
6.根据权利要求1所述的拟肽类化合物及其衍生物，其特征在于，所述化合物及其衍生物为以下任一化合物：
Figure FDA0003179421030000141
Figure FDA0003179421030000151
Figure FDA0003179421030000161
Figure FDA0003179421030000171
Figure FDA0003179421030000181
Figure FDA0003179421030000191
Figure FDA0003179421030000201
Figure FDA0003179421030000211
Figure FDA0003179421030000221
Figure FDA0003179421030000231
Figure FDA0003179421030000241
Figure FDA0003179421030000251
Figure FDA0003179421030000261
Figure FDA0003179421030000271
Figure FDA0003179421030000281
Figure FDA0003179421030000291
Figure FDA0003179421030000301
。
7.一种权利要求1～6任一所述的拟肽类化合物及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
原料1与N-Boc-氨基酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉条件下缩合得到化合物2；化合物2在氢氧化钠水溶液存在下，碱性水解，再通过盐酸调节至酸性，得到化合物3；化合物3与R1的异氰酸酯或R1的异硫氰酸酯在碱性条件下反应，得到化合物4；化合物4加入氢氧化钠溶液反应，再通过盐酸调节至酸性，得到化合物5；
原料6与双三甲基硅基氨基锂和溴乙腈反应，得到化合物7；化合物7加入六水合氯化钴和硼氢化钠反应，得到化合物8；化合物8加入氨水反应，得到化合物9；化合物9加入醋酸钯、二氯乙腈反应，得到化合物10；化合物10加入氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物11；化合物11、化合物5、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-I)；
Figure FDA0003179421030000311
或者，原料3先与三光气(或硫光气)生成异(硫)氰酸酯，再与仲胺(或醇)反应，得到化合物13；化合物13与氢氧化钠溶液反应后，用盐酸调至酸性，得到化合物14a；化合物11、化合物14a、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-II)；
Figure FDA0003179421030000312
Figure FDA0003179421030000321
或者，化合物8与氯化氢的二氧六环反应得到化合物15；化合物14b、化合物15、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲、N-甲基吗啉反应得到化合物16；化合物16与硼氢化钠反应得到化合物17；化合物17与戴斯马丁试剂反应，得到化合物18；化合物18与三甲基碘化亚砜和氢化钠反应，得到化合物(I-III)；
Figure FDA0003179421030000322
或者，化合物19与氢化钠、二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物20；化合物20再与氢化钠、三氟乙酸酐、胺反应，得到化合物21；化合物3、化合物21在氯化汞的作用下与化合物3反应得到化合物22；化合物22与氢氧化钠反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物23；化合物11、化合物23溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物24；化合物24与氯化氢的二氧六环溶液反应，得到化合物(I-IV)；
Figure FDA0003179421030000331
或者，化合物3、丙二酸与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物25；化合物25与另一分子的胺与N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物26；化合物26与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物27；将化合物27和化合物11溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-V)；
Figure FDA0003179421030000332
或者，化合物3与R3取代的N-氰基羰亚胺二酯反应得到化合物28；化合物28与氢氧化钠溶液反应，再用盐酸调节至酸性得到化合物29；将化合物29和化合物11溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和N-甲基吗啉反应，得到化合物(I-VI)；
Figure FDA0003179421030000341
。
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-6中任一所述的拟肽类化合物和/或衍生物以及药学上可接受的载体。
9.一种如权利要求1-6任一项所述拟肽类化合物及其衍生物、或如权利要求8所述的药物组合物在制备RNA病毒的3C样半胱氨酸蛋白酶抑制剂中的应用。
10.一种如权利要求1-6任一项所述拟肽类化合物及其衍生物、如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防病毒感染疾病药物中的应用。
CN202110842567.3A 2021-07-26 2021-07-26 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用 Pending CN114149415A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110842567.3A CN114149415A (zh) 2021-07-26 2021-07-26 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110842567.3A CN114149415A (zh) 2021-07-26 2021-07-26 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114149415A true CN114149415A (zh) 2022-03-08

Family

ID=80462308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110842567.3A Pending CN114149415A (zh) 2021-07-26 2021-07-26 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114149415A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115385984A (zh) * 2022-10-28 2022-11-25 北京科翔中升医药科技有限公司 一种拟肽类衍生物、制备方法和应用
CN115557871A (zh) * 2021-11-26 2023-01-03 杭州科巢生物科技有限公司 一种抗病毒化合物pf-07321332的合成方法
RU2794746C1 (ru) * 2022-04-15 2023-04-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Способ получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
WO2023088418A1 (en) * 2021-11-20 2023-05-25 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as sars-cov-2 inhibitors
WO2023125846A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用于预防和治疗冠状病毒感染的化合物及其偶联物和方法
WO2023134730A1 (zh) * 2022-01-13 2023-07-20 先声再明医药有限公司 一种酰胺类抗病毒化合物
US11851422B2 (en) 2021-07-09 2023-12-26 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2024083099A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 福建广生中霖生物科技有限公司 药物中间体及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062265A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Schering Corporation Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2005113580A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Inc. Anticoronviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
CN1763002A (zh) * 2004-10-22 2006-04-26 清华大学 冠状病毒主蛋白酶的小分子抑制剂、制备方法及其应用
CN106928206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 中国科学院上海药物研究所 醛基类化合物及其制法和用途
WO2018042343A2 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds that inhibit 3c and 3cl proteases and methods of use thereof
WO2020030143A1 (zh) * 2018-08-09 2020-02-13 中国科学院上海药物研究所 酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114466838A (zh) * 2020-09-03 2022-05-10 辉瑞大药厂 含腈的抗病毒化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003062265A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Schering Corporation Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
WO2005113580A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Inc. Anticoronviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
CN1763002A (zh) * 2004-10-22 2006-04-26 清华大学 冠状病毒主蛋白酶的小分子抑制剂、制备方法及其应用
CN106928206A (zh) * 2015-12-31 2017-07-07 中国科学院上海药物研究所 醛基类化合物及其制法和用途
WO2018042343A2 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds that inhibit 3c and 3cl proteases and methods of use thereof
WO2020030143A1 (zh) * 2018-08-09 2020-02-13 中国科学院上海药物研究所 酮酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN114466838A (zh) * 2020-09-03 2022-05-10 辉瑞大药厂 含腈的抗病毒化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BETHANY HALFORD等: "Pfizer unveils its oral SARS-CoV-2 inhibitor", 《C&EN》, pages 7 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11851422B2 (en) 2021-07-09 2023-12-26 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
WO2023088418A1 (en) * 2021-11-20 2023-05-25 Fochon Biosciences, Ltd. Compounds as sars-cov-2 inhibitors
CN115557871A (zh) * 2021-11-26 2023-01-03 杭州科巢生物科技有限公司 一种抗病毒化合物pf-07321332的合成方法
WO2023125846A1 (zh) * 2021-12-31 2023-07-06 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 用于预防和治疗冠状病毒感染的化合物及其偶联物和方法
WO2023134730A1 (zh) * 2022-01-13 2023-07-20 先声再明医药有限公司 一种酰胺类抗病毒化合物
RU2794746C1 (ru) * 2022-04-15 2023-04-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" Способ получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида
WO2024083099A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 福建广生中霖生物科技有限公司 药物中间体及其制备方法
CN115385984A (zh) * 2022-10-28 2022-11-25 北京科翔中升医药科技有限公司 一种拟肽类衍生物、制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114149415A (zh) 一种拟肽类化合物及其衍生物、制备方法、药物组合物和应用
CN105849100B (zh) 流感病毒复制抑制剂
JP6915911B2 (ja) Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用
KR102254315B1 (ko) 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
CN113735928A (zh) 一种n4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
KR19980067752A (ko) 항바이러스제로서 유용한 트리아진 함유 음이온성 화합물
JP5894935B2 (ja) サングリフェリン系化合物
CN114456211A (zh) 一种拟肽类化合物及其制备方法和应用
CN113321694A (zh) N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途
AU2017239338B2 (en) Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
CN115385984B (zh) 一种拟肽类衍生物、制备方法和应用
CN116120282B (zh) 具有ev71和/或cva16病毒抑制活性的化合物及其应用
WO2023051657A1 (zh) 一类氰基化合物、其制备方法及用途
JP6244036B2 (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のためのイミダゾール
AU2021376883A1 (en) Pyrazolo derivatives as human dihydroorotate dehydrogenase (hdhodh) inhibitors for use as antivirals
RU2720305C1 (ru) Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
JP2022540207A (ja) ピリミジン誘導体の優位な塩形およびその結晶形
CN108290904B (zh) 氘修饰的elbasvir衍生物、含有该化合物的药物组合物及其用途
WO2023185763A1 (zh) 一种拟肽类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
CN115141206B (zh) 一种ɑ-硫辛酸石蒜碱偶联物及其制备方法和应用
WO2024098856A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
KR102188708B1 (ko) 2-페닐크로만-4-온 유도체 및 이를 포함하는 항바이러스용 조성물
WO2024074080A1 (zh) 一种抗流感病毒衍生物及其用途
CN117327084A (zh) 小檗胺衍生物及其制备方法和在抗病毒以及治疗白细胞减少症方面的应用
CN114426537A (zh) 2-甲基-2h-四唑类化合物及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220527

Address after: 100036 Beijing city Haidian District Cuiwei Road No. 2, building A, room 1209, static source in

Applicant after: Beijing Kexiang Zhongsheng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: No. 639 Jiangning longmian Road District of Nanjing City, Jiangsu province 211198

Applicant before: CHINA PHARMACEUTICAL University

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220624

Address after: 224500 4th floor, North building, building 2, enterprise accelerator, Xin'an Avenue, Binhai Pharmaceutical Industrial Park, Binhai County, Yancheng City, Jiangsu Province

Applicant after: Yaokang Zhongtuo (Jiangsu) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.

Address before: 100036 Beijing city Haidian District Cuiwei Road No. 2, building A, room 1209, static source in

Applicant before: Beijing Kexiang Zhongsheng Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.