KR19980067752A - 항바이러스제로서 유용한 트리아진 함유 음이온성 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 트리아진 환 함유 음이온성 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 바이러스성 감염, 특히 호흡 합포체 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 이용하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]

Description

항바이러스제로서 유용한 트리아진 함유 음이온성 화합물
본 발명은 바이러스성 감염 및 특히 인체 호흡 합포체 바이러스[human respiratory syncytial virus: HRSV]를 치료하는데 유용한 신규한 트리아진 환 함유 음이온성 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 바이러스성 감염을 치료하는 방법 및 이에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
사람 호흡 합포체 바이러스[HRSV]는 1956년에 처음 밝혀졌고 널리 퍼졌다. 유아와 소아에게서 질병을 일으켜 미국에서 연간 약 100,000명의 입원 및 5,000명의 사망을 가져오는 상부 및 하부 호흡관 질병의 중요한 원인이다[참조: Chanock, R. M., Kim, H. K., Brandt, C. D., and Parrott, R. H. 1982. Respiratory syncytial virus, pp 471-489, in Viral Inspections of Humans, Second Edition, A.S. Evans, editor(Plenum Press, NY). Glezen, W.P., Taber, L. H., Frank, A.L., and Kasel, J. A., 1986. Risk of primary infection and reinfection with respiratory syncitial virus. Am. J. Dis. Chil. 140;543-546. MacDonald, N. E., Hall, C.B., Suffin, S.C., Alexson, C., Harris, P.J., and Manning J.A. 1982. Respiratory syncytial virus infection in infants with congenital heart disease. New England Journal of Medicine 307;397-400).
급성 호흡기 질병으로 입원한 소아의 약 30%가 호흡 합포체 바이러스성 감염이다. 청소년과 성인에서는 질병이 보다 가볍다. HRSV는 또한 노인에서 이환율 및 사망률의 (인플루엔자와 동등한)주요 원인으로 생각된다[참조: Fleming, D. M. and Cross, K. W. 1993. Respiratory syncytial virus or influenza? Lancet 342;1507-1510). 호흡 합포체 바이러스에 의한 감염은 호흡관의 모든 부분에 관계되어질 수 있고, 통상적으로 발열, 기침, 콧물, 및 피로와 관련되고, 및 임상적으로 기관지염, 세기관지염, 폐렴, 가막성후두염, 또는 바이러스성 감염으로 진단된다. 청소년과 성인에서 바이러스는 일반적으로 상부 호흡관에서 복제의 범위가 제한된다. 유아는 바이러스가 폐에까지 퍼지게 될 경우 매우 심각한 상황에 빠질 수 있다. 폐 손상은 영구적일 수 있다.
호흡 합포체 바이러스에 의한 일차 감염은 태어나서 초기에, 통상적으로 4살 이전에 발생한다. 어린아이 사이에, 상기 바이러스가 원인이 된 질병은 매년 한 번 이상 수개월 기간의 다소 뚜렷하게 한정된 발발로 나타나는 경향이 있다. 전염병은 일반적으로 3 내지 5개월 동안 뚜렷하게 제한된다. 계통 연구에서, 저학년의 어린아이들이 빈번하게 바이러스를 집으로 도입하여 가족 중 보다 어린 구성원에게 다른 가족 구성원보다 더욱 심하게 감염시킨다. 감염의 임상적인 결과는 처음 경험에서 가장 심하고 면역학적으로 경험한 나이든 개체에서는 보다 완화된다.
호흡 합포체 바이러스의 영향은 비현성 감염 내지 심한 폐렴 및 사망의 범위일 수 있다. 호흡관의 염증은 대부분의 증상의 원인이 된다. 대부분의 경우에서 완전한 회복은 평생동안 존속하는 것으로 보이는 항체의 생성으로 일 내지 삼주안에 일어난다. 미국에서는 한 살짜리 유아의 30% 및 다섯 살짜리 어린이의 95%가 순환호흡 합포체 바이러스 항체를 가진다. 항체를 가진 보다 연령이 높은 유아, 어린이, 및 성인에서의 재감염은 감기의 형태로 가벼운 상부 호흡 질환을 나타낸다. 유아와 소아에서, 감염은 브로드 스펙트럼 항바이러스제인 라이바비린으로 치료된다. 따라서 HRSV 감염의 치료를 위한 신규한 치료제가 매우 필요하다.
미국 특허 제5,359,131호는 단순포진 바이러스(HSV), 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 및 시토메갈로바이러스(CMV)에 의한 세포의 감염을 차단하는 설폰산 스틸벤을 교시한다.
본 발명은 항바이러스성 활성 및 특히 사람 호흡 합포체 바이러스[HRSV] 활성을 나타내는 신규한 트리아진 환 함유 음이온성 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물로부터 선택된 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
A는 화학식,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기[여기서, C'는 -SO3H, -OSO3H-, -OH 또는 -COOH로부터 선택된다]이고,
B'는 -NH, -NR1또는 O이고, 여기서, R1은 H 및 직쇄 또는 측쇄의 (C1-C6) 저급 알킬[여기서, 탄소원자는 Cl, Br, F, OH 또는 CN에 의해 임의로 치환될 수 있다]로부터 선택되고,
X는 Cl, F, 또는 화학식의 잔기이고,
U'는 -SO2, -CO, -NC(O) 또는 -NC(S)의 그룹으로부터 선택되고,
W'는 화학식,또는의 잔기[여기서, Y는 -(CH2)n-이고, n은 0 내지 6이고, m은 0 내지 2이며, Z는 H, CH3, CF3또는 -CH2-(할로겐)으로부터 선택되고, 할로겐은 Cl, Br, F 또는 I, -CH2OH, -COOH, 직쇄 또는 측쇄 -COO(C1-C6) 저급 알킬, -CONR2R2, CN 또는 화학식로부터 선택되며, R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6) 저급 알킬로부터 선택된다]로부터 선택된다.
m이 0인 경우, W'에 대해서 5원 환을 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은, 이의 양이온이 목적하는 효과를 성취하기 위해 투여한 용량에서 실질적으로 무독성이며 유의적인 약리학적 활성을 독립적으로 지니지 않는 것들이다. 예를 들어, 이들 염은 알칼리 금속[예: Na 또는 K], 알칼리 토금속[예: Ca 또는 Mg], Al을 포함하는 Ⅲa족의 경금속, 및 유기 1급, 2급 및 3급 아민 또는 암모니아를 포함하는 Ⅲa족의 경금속을 포함한다. 나트륨염이 바람직하다.
화학식 1로 정의한 화합물들의 군내에는, 화합물들의 특정 아군들이 광범위하게 바람직하다. A가 화학식의 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 광범위하게 바람직하다.
C'가 -SO3H이고, B'가 -NH이고, Y가 -CH2-이며 Z가 -CH2OH인 화합물이 특히 바람직하다.
C'가 -SO3H이고, B'가 -NH이고, Y가 -CH2CH2-이며 Z가 -CONH2인 화합물이 가장 바람직하다.
A가 화학식의 그룹이고, C'가 -SO3H이고, B가 -NH이고, Y가 -CH2CH2-이며 Z가 -CONH2인 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 반응식 1에 따라, 약 0℃ 및 pH 약 6.5 내지 약 7.2에서 A와 B′가 상기에 정의된 바와 동일한 화합물(2)를 X가 Cl, F 또는 B인 화합물(3)의 트리아진으로 축합시켜 중간체(4)를 제공한다. 또한 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도 및 pH 6.5 내지 7.2에서 화합물(4)를 U′, B′및 W′가 상기 정의된 바와 동일한 화합물(5)와 반응시킨 다음 100 내지 120℃ 및 pH 6.5 내지 7.2에서 가열시켜 하기 반응식들에서 화합물(1)로 언급된 상기 화학식 1의 목적하는 생성물을 수득한다.
[반응식 1]
반응식 2에서 나타낸 바와 같은 화학식 1의 화합물을 제조하는 다른 방법에서, 약 -5℃ 내지 약 5℃ 및 pH 6.5 내지 7.2에서 X가 Cl, Br 또는 F인 트리아진 화합물(3)을 B′ 와 W′가 상기 정의된 바와 동일한 화합물(5)와 반응시켜 축합 생성물(6)을 제공한다. 약 45℃ 내지 약 55℃ 및 pH 6.5 내지 7.2에서 B′,및 W′가 상기 정의된 바와 동일하고 X가 Cl, Br 또는 F인 화합물(6)을 A와 B′가 상기 정의된 바와 동일한 화합물(2)와 반응시킨 다음 약 100 내지 약 120℃ 및 pH 6.5 내지 7.2에서 가열시켜 화합물(1)을 제공한다.
[반응식 2]
반응식 1에서 나타낸 바와 같은 개시 화합물(2) 및 반응식 2에서 나타낸 바와 같은 화합물(5)를 X가 Cl, Br 또는 F인 트리아진 화합물(3)과의 단계적인 축합을 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨 또는 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 수성 또는 유기-수성 매질에서 마찬가지로 반응시킨다. pH 7.0의 인산염 완충용액이 바람직하다.
축합의 첫 번째 단계를 약 4 내지 약 8의 pH 범위내에서, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 7.2의 pH 및 약 -10℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 5℃의 온도에서 수행한다. 트리아진 유도체의 두 번째 할로겐 원자의 교환을 동일한 pH 범위 및 약 10℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 55℃의 온도에서 수행한다. 트리아진 유도체의 세 번째 할로겐 원자의 교환을 동일한 pH 범위 및 약 80℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행한다.
화합물(6)의 트리아진 유도체(반응식 2)의 두 번째 또는 세 번째 할로겐 원자의 교환은 또한 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-(저급)알킬피페리딘을 포함하는 트리알킬아민과 같은 유기 염기의 존재하의 유기 매질에서 수행한다.
반응식 1과 2에서 개요를 나타낸 일반적인 합성 과정에서 사용하는 개시 물질은 시판되거나 또는 문헌에 따라 합성될 수 있다[참조: H. Adkins, E. F. Steinbring, E. Pickering. J. Amer. Chem. Soc., v. 46, p. 1917(1924), G.B. Pat. No 1,194,388(June 10, 1970) and U.S. Pat. No 5,359,131 (October 25, 1994)]. B′가 산소인 화합물(2)의 개시 물질을 반응식 2에 나타낸 바와 같은 B′가 -NH2인 치환된 화합물(2)로부터 제조할 수 있다.
[반응식 3]
A가 상기 정의된 바와 동일한 일차 방향족 아민 화합물(7)을 일차 아민의 디아조화를 위해 아질산 또는 다른 화학 시약(예를 들어, 아릴산의 유기 에스테르)과 반응시켜 페놀 그룹을 함유하는 화합물(9)로 가수분해되는 디아조늄 염 화합물(8)을 수득한다.
[반응식 4]
반응식 4에 따라, 스틸벤계의 화합물(10)을 치환된 스틸벤 화합물을 비벤질 화합물로 전환하기 위한 당해 분야에 공지된 촉매적 환원 조건(수소-Pd/C) 또는 관련 환원 조건에 의해 비벤질계의 화합물(11)로 변형시킨다[참조: Huang-Minlon, J. Amer. Chem. Soc. (1948) 70, 2802]
Z가 -COOH인 화학식 1의 화합물(12와 13)을 7.5 내지 10.0, 바람직하게는 8.0 내지 8.5의 pH 범위내 및 80 내지 150℃, 바람직하게는 100 내지 120℃에서 화합물(14)로 염기적 가수분해에 의해 제조할 수 있다(반응식 5):
[반응식 5]
U′가 -SO2또는 -CO이고, Y 와 Z는 상기 정의한 바와 동일한 m-아미노벤즈아미드(17)을 반응식 6에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 6]
이미드(15)를 아미드화 또는 토실화 방법의 적합한 변형을 사용하여 m-니트로설포네이트(16)으로 변형시킨다[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley Sons, New York 1991, pp. 349-379]. 다음 상기 니트로 화합물(16)을 촉매적 수소첨가작용(수소-Pd/C)에 의해 아미노 화합물(17)로 환원시킨다.
Z가 -COOH 또는 -CONH인 피페라진 유도체(21, 22)를 3,5-피페라딘디카복실산(18)로부터 반응식 7에 따라 합성할 수 있다. 방향족 환의 환원 및 피페라딘 유도체(19)의 m-니트로토실화는 화합물(20)으로 유도하여 이를 에스테르화 및 가암모니아분해에 의해 카복실 함유 화합물(21)로 환원시키거나 카바모일 함유 화합물(22)로 전환시킨다.
[반응식 7]
본 발명은 또한 바이러스성 감염된 포유동물, 바람직하게는 사람을 치료하는 방법, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 상기 화합물의 염을 심하게 앓고 있는 포유동물에 투여함을 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료할 수 있는 바이러스성 감염은 사람 호흡 합포성 바이러스, 단순포진 바이러스, 사람 시토메갈로바이러스, 및 인플루엔자 바이러스, 특히 파라인플루엔자 바이러스 3에 의해 유발된 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물을 비강, 경구, 국소, 경피, 비경구 및 복강내 투여를 포함하는 상기 기술된 모든 방법으로 이를 필요로 하는 포유동물에 투여할 수 있다. 포유동물, 바람직하게는 사람을 치료하는 것은 활성 화합물의 복용량을 다양하게 하고 특정의 개개인의 나이, 성별, 사이즈, 일반적인 건강 및 나타나는 질환의 정도, 전문의에 의해 결정되는 복용량 및 양생법을 포함하는 여러 인자에 좌우되는 치료 양생법을 다양하게 하는 것을 필요로 할 것으로 이해된다. 투여하는 본 화합물의 항바이러스성 효능량은 일반적으로 하루에 한 번 이상의 복용으로 동물 체중의 약 0.5mg/kg 내지 약 500mg/kg의 범위이다. 복용량을 바람직하게는 하루에 2회 내지 4회의 분배된 복용량으로, 또는 일련의 방출 형태로 제공한다. 매우 큰 포유동물에 대해 총 하루 복용량은 약 1 내지 100mg, 바람직하게는 약 2 내지 8mg이다. 내복용에 적합한 제형은 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용되는 담체를 가지는 균질 혼합물에 약 0.5 내지 500mg의 활성 화합물을 포함한다. 상기 복용 양생법을 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정할 수 있다. 예를 들어, 여러 분배된 복용량을 매일 투여하거나 상기 복용량을 치료학적 상황의 응급성에 필요한 만큼 비례하여 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물을 다른 항바이러스제와 함께 또는 단독으로 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 치료 방법으로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 충전제, 결합제, 방향제 등을 포함한다. 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물은 캡슐, 트로키제, 함당정제, 환제, 정제, 산제, 용융물, 용액, 현탁액 및 유탁액과 같은 고체 또는 액체 조성물을 포함한다. 고체 형태를 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 의해 캡슐화할 수 있고 통상적으로 사용하는 약제학적으로 허용되는 부형제, 충전제, 보조제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 현탁제 또는 안정제, 및 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아라비아 고무, 나트륨 시트레이트, 복합 실리케이트, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로스, 솔비톨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 스타치(예: 콘, 포테이토 또는 타피오카 스타치) 및 분말 당을 포함하지만 제한되지 않는 결합제를 함유할 수 있다. 제형은 또한 항산화제, 예를 들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA를 포함한다. 상기 약제학적 제조는 예를 들어, 약 5% 내지 60중량%의 담체와 함께 활성 성분의 약 0.05 내지 약 90%를 함유할 수 있다.
액체 경구 제형에 적합한 부형제는 계면활성제, 현탁제 또는 유탁제의 존재 또는 부재로 물, 및 알코올 예를 들어, 에탄올, 벤질 알콜, 및 폴리에틸렌 알콜과 같은 희석제를 포함한다. 분산제를 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물에서 제조할 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 상기 제조방법은 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 비누 또는 세제와 같은 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 또는 카복시메틸셀룰로스와 같은 현탁제, 유탁제 또는 약제학적 보조제의 존재 또는 부재하에 멸균 액체 또는 물, 염수, 수성 덱스트로스 또는 다른 약제학적으로 허용되는 당 용액을 포함하는 물, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜과 같은 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜)400과 같은 에테르, 약제학적으로 허용되는 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 주사할 수 있는 제형으로서 비경구적으로 투여할 수 있다. 모든 경우에서, 상기 제형은 멸균되어야 하고 쉽게 주사할 수 있을 만큼 유체성이어야 한다. 제조 및 저장의 조건하에 안정적이어야 하고 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
본 제형에 유용한 약제학적으로 허용되는 오일은 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨씨 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일, 해바라기 오일, 와셀린, 및 미네랄 오일을 포함하는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한다. 사용할 수 있는 지방산은 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함하고, 본 발명에 유용한 지방산 에스테르는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함한다. 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트 및 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트를 포함한다. 유용한 비이온성 세제는 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체를 포함할 수 있다. 양쪽성 세제는 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미드아졸린 4급 염, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구적 조성물은 바람직하게는 용액 중 본 발명에 기술된 활성물질의 약 0.5 내지 약 25중량%를 함유할 것이다. 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태 중 비경구적 제형은 또한 바람직하게는 등장매질 중 약 0.05% 내지 약 5% 현탁제를 함유할 것이다. 완충액 및 방부제를 가할 수 있다. 적합한 계면활성제는 또한 가할 수 있다. 상기 계면 활성제는 솔비탄 모노올레에이트와 같은 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 및 프로필렌 옥사이드를 프로필렌 글리콜로 축합시킴으로써 형성된, 소수성 염기를 가진 에틸렌 옥사이드의 고분자량의 부가물을 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 국소 및 경피 투여에 유용한 것을 포함한다. 이러한 제형은 다른 부형제의 존재 또는 부재하에, 에탄올 또는 디메틸설폭사이드를 포함하는, 증강된 경피적 흡수로 주목되는 용매계에서 본 발명의 화합물의 피부용을 포함한다. 바람직하게는 본 국소 또는 경피용 조성물은 본 발명의 화합물을 보유성 또는 다공성 막 유형의 첩제(patch)에 또는 고체 기질류의 첩제에 첨가함을 포함한다. 이러한 유형의 경피용 첩제는 미국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,573,996호, 및 제4,956,171호에 기술되어 있다.
본 발명의 비강내 제형 및 배제는 비강내 점적제로서 또는 흡입제와 같은 비강내 분사제로서 투여될 수 있다. 상기 제형은 멸균수, 염수, 약 200 내지 약 7500의 범위내 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 안정제, 또는 이의 혼합물을 포함하는 비강내 투여에 유용한 약제학적으로 허용되는 성분의 모든 배합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 예방 또는 치료학적으로 바이러스성 감염을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 예방학적 사용을 위해, 상기 화합물을 매일 기준으로 분무제 또는 연무제로서 또는 점적제로서 비강내적으로 투여하여 바이러스에 의한, 특히 RSV에 의한 감염을 방지할 수 있다. 치료를 수행하는 동안 시간의 길이는 특정의 바이러스성 제제에 의한 감염의 가능성을 반영할 수 있고 전염병의 상황 및 특정 환자에 의해 나타나는 위험 인자에 의해 영향을 받을 수 있다. 상기 방법으로 방출된 화합물은 농도 0.1 내지 30mg/ml의 범위이고, 방출된 용량은 0.1 내지 1ml/비공의 범위이다. 또한, 상기 화합물을 경구 또는 정맥내 투여량에 의해 전신으로 방출할 수 있다. 치료학적 용도를 위해, 상기 화합물을 기교질로서 폐에 국소적으로 방출할 수 있고 경구 또는 정맥내 투여량에 의해 전신으로 방출할 수 있다. 상기 투여량을 필요한 시간의 기간동안 투여하여 바이러스성 감염을 제어할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물 및 이의 제조방법을 또한 하기의 제한하지 않는 실시예에 의해 설명할 수 있다. 반응 중간체, 생성물 및 잠재성 부산물을 용매로서 물 중의 프로판-2-올-에틸-아세테이트-4%-암모니아(8:8:1, v/v)를 사용하여 실리카겔 상의 박층 크로마토그래피(TLC), 및 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)[칼럼: Vydac C18(4.6mm x 25cm), 4mm; 이동상: A-아세토니트릴, B-물 중의 0.1M 암모늄 아세테이트(pH 5.5), C-메탄올; 경사: 10분 후의 혼합물 A-B-C(20:65:15, v/v) 내지 혼합물 A-B-C(20:55:25, v/v)]에 의해 분석할 수 있다. 분취 RP-HPLC를 [Vydac C18 펩타이드/단백질 분취 칼럼(10mm, 22mm x 25mm); 이동상: A-메탄올-물 중의 0.1M 암모늄 아세테이트(pH 5.5)(1:4, V/V) B-메탄올-아세토니트릴(1:4, v/v); 경사:10분 후의 18 내지 32% B]를 사용하는 라이닌 경사(Rainin gradient) HPLC 시스템 상에서 수행할 수 있다.
실시예 1
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염
디옥산(25ml) 중의 염화시아누르산(3.87g, 21mmole)의 용액을 인산염 완충액(100ml, 0.3M, pH 7)에 -3 내지 0℃에서 교반하면서 가한다. 다음에, 1N NaOH(20ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산(3.70g, 10mmole)의 용액을 20분에 걸쳐 가하고 pH를 1N NaOH를 가함으로써 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 반응이 완결됨을 분석 HPLC로 모니터하면서 추가로 1시간 교반을 동일 온도 및 pH에서 계속한다(수율 95%). 디메틸설폭사이드(DMSO)(100ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이민(13.20g, 42mmole)(영국 특허 제1,194,388호; 1970.6.10)의 용액을 20분에 걸쳐 가하고 온도를 50℃로 상승시킨다. 이 온도에서 2.5 시간 교반을 계속한 다음, 100 내지 110℃에서 40시간 동안 교반하며, 이 동안 pH는 1N NaOH를 가하여 6.6 내지 7.2에서 유지시킨다. 반응이 일단 분석 HPLC(또는 TLC)로 측정한 바와 같이 완결되면, 혼합물을 20℃로 냉각시키고 5.6N 염산으로 pH 2로 산성화한다. 염화나트륨(60ml, 4M)을 가하고 침전된 생성물을 여과하고 최소량의 물에서 1N NaOH를 가하여 pH 7로 재용해시키고 염화나트륨을 가하여 재침전시킨다. 침전물을 여과하고 냉수(20ml), 프로판-2-올(40ml), 아세톤(60ml)으로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 수율 13.0g(72%)., 융점250℃(분해); UV(물): 273nm(logε 5.11), 350nm(logε 4.89); MS(ES)(m/z): M-2887.9; 분자량 1821.2.
실시예 2
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염
설폰산(70ml) 및 디이소프로필에틸아민(1.5ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨(1.21g, 2.92mmole) 및 6)(4.47g, 6.44mmole)의 현탁액(1.21g, 2.92mmole)을 밀봉된 후벽 유리관에서 115℃로 가온한다. 40시간 계속 가온한다. 일단 반응이 분석 HPLC(또는 TLC)로 측정된 바와 같이 완결되면, 혼합물을 30℃로 냉각시키고 1N NaOH(6.6ml)를 가하고 프로판-2-올(200ml)을 가하여 생성물을 침전시킨다. 침전을 여과하고 아세톤(30ml)로 세척하고 최소량의 물에 용해시키고 에탄올을 첨가하여 재침전시킨다. 여과후 침전물을 에테르(30ml)로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조시킨다. 수율 4.84g(91%).
실시예 3
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
실시예 1의 일반 조건을 사용하여 표제 화합물을 제조하는데, 2,4,6-트리플루오로-1,3,5-트리아진(304mg, 2.25mmole)을 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산(455mg, 1.10mmole)과 1시간 동안 반응시킨 다음, 3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이민(1.45g, 4.62mmole)(영국 특허 제1,194,388호; 1970.6.10)과 반응시킨 다음, 정제시켜 목적하는 화합물(1.21g, 61%)을 수득한다.
실시예 1 내지 3의 방법으로 합성된 화합물은 HPLC, UV 및 질량 스펙트럼에 따르면 동일하다.
실시예 4
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
60ml DMSO-설폴란(1 : 3, v/v) 및 디이소프로필에틸아민(1.2ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(1.02g, 2.62mmole) 및 6)(4,26g, 5.76mmole)을 사용하여 실시예 2의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 무색의 고체(3.90g, 83%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 272nm(logε4.86); MS(ES)(m/z): M-2874.1; 분자량 1794.2.
실시예 5
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
110℃에서 18시간 동안 설폴란(20ml) 및 디이소프로필에틸아민(35ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산(28mg, 0.075mmole) 및 6) 95mg(0.15mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 냉각된 반응 혼합물을 탈염수(40ml)와 혼합하고 조 생성물의 용액을 분취 HPLC에 의해 정제한다. 목적하는 생성물의 분획을 합하고, 유기 용매를 30℃에서 진공(10mmHg)하에 증발시키고, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(900mg,공급원: Burdick Jackson)에 의해 농축, 탈염 및 단리시킨다. 카트리지를 물(30ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(50ml)로 재추출시킨다. 메탄올의 증발은 목적하는 생성물 12mg(11%)을 제공한다; 융점250℃ 분해; UV(물): UV(물): 273nm(logε4.97); 350nm(logε4.81); MS(ES)(m/z): M-2779.0; 분자량 1604.0.
실시예 6
2-클로로-4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진
디옥산(55ml) 중의 시아누르 클로라이드의 용액(4.2g, 22.7mmmole)을 -2℃ 내지 0℃에서 포스페이트 완충용액(120ml, 0.3M, pH 7) 및 분쇄 얼음(10g)에 교반시키면서 적가한다. 수득한 미립성 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(125ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이민(15.0g, 47.8mmole)(영국 특허 제1,194,388호; 1970. 6. 10)을 30분간 적가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 교반을 추가 1시간 동안(0℃, pH 7.0) 계속하고 온도를 55℃까지 올린다. 반응이 완결됨을 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 모니터하면서 교반을 2.5시간 동안 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(160ml)을 첨가시키고 생성 침전물을 여과, 냉수(50ml), 아세톤(50ml)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율 14.5g(86%); 융점250℃ 분해; UV(DMSO): 282nm(logε4.77); MS(CI)(m/z): MH 740.1.
실시예 7
-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
디옥산(1.5ml) 중의 시아누르 클로라이드의 용액(205mg, 1.12mmmole)을 포스페이트 완충용액(10ml, 0.3M, pH 7)에 -3℃ 내지 0℃에서 교반시키면서 첨가한다. 포스페이트 완충용액(3ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(225mg, 0.54mmole)을 첨가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 반응이 완결됨을 분석용 HPLC(수율 97%)에 의해 모니터하면서 교반을 동일한 온도 및 pH에서 추가 1시간 동안 계속한다. N,N-디에틸포름아미드(10ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이민(700mg, 2.23mmole)의 용액을 10분간 첨가하고 온도를 60℃까지 올린다. pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.6 내지 7.2에서 유지시키면서 상기 온도에서 3시간 동안, 100 내지 110℃에서 20시간 동안 교반을 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 5.6N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 염화나트륨(5ml, 4M)을 첨가하고 생성 침전물을 여과, 냉수(2ml)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 탈염수(250ml) 중의 조 생성물 용액(약 1g)의 두 부분을 분취 RP-HPLC에 의해 각각 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 30℃에서 진공(10mmHg)하 증발시키고, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(900mg, 공급원: Burdick Jackson)에 의해 농축, 탈염 및 단리시킨다. 카트리지를 물(30ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(50ml)로 재추출시킨다. 메탄올의 증발은 목적하는 생성물 268mg(32%)을 제공한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 273nm(logε4.83), 350nm(logε4.44); MS(ES)(m/z): M-2749.15; 분자량 1544.3.
실시예 8
4,4'-비스[4-클로로-6-[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
디옥산(8ml) 중의 시아누르 클로라이드 용액(0.91g, 4.95mmmole)을 포스페이트 완충용액(30ml, 0.3M, pH 7)에 -3℃ 내지 0℃에서 교반시키면서 첨가한다. 탈염수(9ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(1.00g, 2.41mmole)을 첨가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 반응이 완결됨을 분석용 HPLC(수율 98%)에 의해 모니터하면서 교반을 동일한 온도 및 pH에서 추가 1시간 동안 계속한다. N,N-디에틸포름아미드(25ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이민(1.57g, 5.00mmole)의 용액을 10분간 첨가하고 온도를 50℃까지 올린다. pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.6 내지 7.2에서 유지시키면서 교반을 상기 온도에서 6시간 동안 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 5.6N 염산으로 pH 2로 산성화시킨다. 염화나트륨(5ml, 4M)을 첨가하고 생성 침전물을 여과, 냉수(8ml), 아세톤(20ml) 및 에테르(20ml)로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율 2.37g(80%)., 융점300℃ 분해; UV(물): 273nm(logε4.57), 350nm(logε4.42); MS(ES)(m/z): M-2610.1; 분자량 1266.2.
실시예 9
벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
및
실시예 10
산, 이나트륨 염
탈염수(20ml) 중의 실시예 1의 용액(200mg, 0.11mmole)에 1N NaOH(300ml)을 가하고 혼합물을 끓는점까지 가열한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 따뜻하게 유지하고, 0℃까지 냉각시키고 5.6N 염산으로 pH 2까지 산성화시킨다. 염화나트륨(10ml, 4M)을 가하고 생성 침전물을 여과, 냉수(2ml)로 세척하고, 40℃에서 진공하 건조시킨다. 증류수(125ml) 중의 조 생성물의 용액(약 180mg)을 분취 RP-HPLC에 의해 정제시킨다. 목적하는 생성물(실시예 9)를 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 30℃에서 진공하(10mmHg) 증발시키고, 생성물을 옥타에실(C18) 카트리지(900mg, 공급원: Burdick Jackson)에 의해 농축, 탈염 및 단리시킨다. 카트리지를 물(30ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(50ml)로 재추출시킨다. 메탄올의 증발은 목적하는 생성물 24mg(12%)를 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 273nm(logε5.02), 350nm(logε4.76); MS(ES)(m/z): M-2888.3; 분자량 1822.6.
두 번째 생성물(실시예 10)을 실시예 9에 기술된 옥타데실(C18) 카트리지에 의한 농축, 탈염 및 단리의 동일한 방법을 사용하면서 RP-HPLC-분리에 의해 목적하는 화합물(실시예 10)을 함유하는 나머지 분획으로부터 단리시킨다. 수율 18mg(9%), 융점250℃ 분해; UV(물) 273nm(logε4.92), 350nm(logε4.69); MS(ES)(m/z): M-2889.2; 분자량 1824.4.
실시예 11
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비벤질-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
30ml 물-메탄올(1:1, v/v) 중의 실시예 1의 용액(30mg)을 5일 동안 수소 대기하에 목탄상 팔라듐(10% Pd)과 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발시킨다. 생성물을 분취 RP-HPLC에 의해 단리시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 30℃에서 진공(10mmHg)하에 증발시키고, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(300mg, 공급원: Burdick Jackson)에 의해 단리시킨다. 카트리지를 물(30ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(50ml)로 재추출시킨다. 메탄올의 증발은 목적하는 생성물 16mg(50%)을 제공한다. 융점250℃ 분해; UV(물) 274nm(logε4.96); MS(ES)(m/z): M-2889.2; 분자량 1824.4.
실시예 12
4,4'-비스[4,6-디[4-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
디메틸설폭사이드(12ml) 및 디이소프로필에틸아민(260ml) 중의 4,4'-디아미노시틸벤-2,2'-디설폰산(48mg, 0.125mmole) 및 0.310mmole)을 사용하여 실시예 2의 합성에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 무색 고체(173mg, 77%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물) 296nm(logε4.94), 352nm(logε4.57); MS(ES)(m/z): M-2883.2; 분자량 1822.4.
실시예 13
4,4'-비스[4,6-디[4-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
25ml DMSO-설폴란(2:3, v/v) 및 디이소프로필에틸아민(350ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(113mg, 0.33mmole) 및 0.72mmole)을 사용하여 실시예 2의 합성에 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 무색 고체(450mg, 76%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물) 296nm(logε5.13); MS(ES)(m/z): M-2874.4; 분자량 1794.8.
실시예 14
2-클로로-4,6-디(3'-설포아미도아닐리노)-1,3,5-트리아진
아세톤(25ml) 중의 시아누르 클로라이드 용액(2.37g, 12.9mmmole)을 -2℃ 내지 0℃에서 포스페이트 완충용액(60ml, 0.3M, pH 7)에 교반시키면서 적가한다. 수득한 미립성 현탁액에 아세톤(30ml) 중의 m-설파닐아미드 용액(4.35g, 25.3mmole)을 20분간 적가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 교반을 추가 30분 동안(0℃, pH 7.0) 계속하고 온도를 55℃까지 올린다. 반응이 완결됨을 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 모니터하면서 교반을 3시간 동안 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(100ml)을 첨가하고 생성 침전물을 여과시키고, 냉수(50ml)로 세척하고, 여과기 상에서 건조시키고, 뜨거운 아세톤(40ml)에 용해 및 벤젠(150ml)으로 침전시킴으로써 정제한다. 생성물을 여과, 프로판-2-올(20ml) 및 에테르(30ml)로 세척하고, 30℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율 3.72g(64%)., 융점250℃ 분해; UV(메탄올): 277nm(logε4.68); MS(CI)(m/z): MH 456.0.
실시예 15
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐설포닐아미도]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
115℃에서 40시간 동안, 설폴란(15ml) 및 디이소프로필에틸아민(250ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(216mg, 0.52mmole) 및 2-클로로-4,6-디(3'-설포아미도아닐리노)-1,3,5-트리아진(실시예14)(524mg, 1.15mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(100ml)로 희석시키고 1N NaOH(2.08ml)를 가한다. 원심분리 후에, 결정화가 완결될 때까지 잔류물을 프로판올-2-올(50ml)과 함께 교반시킨다. 고체를 원심분리시키고, 메탄올(2 x 30ml) 및 에테르(2 x 30ml)로 세척하고, 30℃에서 진공하 건조시킨다. 수율(570mg, 92%); 융점250℃ 분해; UV(물): 273nm(logε4.76), 350nm(logε4.52).
실시예 16
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐설포닐이미도]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
115℃에서 40시간 동안, 설폴란(20ml) 및 디이소프로필에틸아민(850ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산(208mg, 0.60mmole) 및 2-클로로-4,6-디(3'-설포아미도아닐리노)-1,3,5-트리아진(실시예14)(607mg, 1.33mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 20℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르(150ml)로 희석시키고 1N NaOH(2.40ml)를 가한다. 원심분리 후에, 결정화가 완결될 때까지 잔류물을 프로판올-2-올(50ml)과 함께 교반시킨다. 고체를 원심분리시키고, 메탄올(40ml) 및 에테르(2 x 20ml)로 세척하고, 30℃에서 진공하 건조시킨다. 수율(505mg, 72%); 융점250℃ 분해; UV(물): 276nm(logε4.93).
실시예 17
4,4'-디하이드록시비페닐-2,2'-디설폰산
맑은 용액을 수득할 때까지 가온하면서 물(20ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산 현탁액(4.44g, 129mmole)에 나트륨 카보네이트 용액(8.6ml, 1.5M)을 가한다. 5℃로 냉각시킨 후에, 상기 용액에 물(3ml) 중의 나트륨 아질산염(1.78g, 12.9mmole)를 가한다. 수득한 용액을 -5 내지 -2℃에서 물(13ml) 및 분쇄된 얼음(10g) 중의 농축 황산 용액(3.8ml)에 교반시키면서 적가한다. 교반을 추가 30분 동안 계속하고, 반응 혼합물을 65℃까지 가온한다. 온도를 질소 증발이 일어날 때까지 유지시킨다. 혼합물을 10℃까지 냉각시키고 건조 나트륨 카보네이트로 중화시키고, 용액을 잔류물로 증발시킨다. 잔류물을 50℃에서 진공하 건조시키고, 에탄올(225ml)과 혼합시키고 여과시킨다. 여액을 증발시키고 40℃에서 진공하 건조시킨다. 수율 3.88g(87%). 융점250℃ 분해; UV(0.05N NaOH): 252nm(logε4.16), 311nm(logε3.40); MS(ES)(m/z): (M-H)-1345.0; 분자량 346.0.
실시예 18
2-클로로-4,6-디[4-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진
4-아미노페닐-N,N-비스(카바모일에틸)설포닐아민(3,3g, 10.5mmloe)(영국 특허 제1,194,388호; 1970. 6. 10) 및 시아누르 클로라이드(1.0g, 5.4mmole)을 사용하여 실시예 6의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 무색의 고체(3.5g, 88%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(DMSO): 303nm(logε4.84); MS(CI)(m/z): MH 740.1.
실시예 19
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일옥시]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
설폴란-N,N-디메틸포름아미드(15ml, 2:1 v/v) 및 NaOH(1N, 1.48ml) 중의 4,4'-디하이드록시비페닐-2,2'-디설폰산(실시예 17)(131mg, 0.34mmole) 및 6)(550mg, 0.74mmole) 현탁액을 밀봉된 두꺼운 벽의 유리 튜브에서 115℃까지 가온한다. 가온을 50시간 동안 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 생성물을 프로판-2-올(70ml)의 첨가에 의해 침전시키고, 차가운 에탄올(15ml)로 여과기상에서 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 탈염수(200ml) 중의 조 생성물 용액(약 0.6g)의 두 부분을 분취 RP-HPLC에 의해 각각 정제시킨다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 유기 용매를 30℃에서 진공(10mmHg)하에 증발시키고, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(900mg, 공급원: Burdick Jackson)에 의해 농축, 탈염 및 단리시킨다. 카트리지를 물(30ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(50ml)로 재추출시킨다. 메탄올의 증발은 목적하는 생성물 171mg(28%)을 제공한다. 융점250℃ 분해; UV(물) 272nm(logε4.86); MS(ES)(m/z): M-2875.2; 분자량 1796.4.
실시예 20
5,5'-디메틸-4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
115℃에서 50시간 동안 30ml DMSO-설폴란(1:1, v/v) 및 디이소프로필에틸아민(200ml) 중의 5,5'-디메틸-4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(206mg, 0.49mmole) 및 6)(805mg, 1.08mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 상기 화합물을 제조한다. HPLC-정제 후에 생성물을 무색의 고체(191mg, 22%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 274nm(logε5.08); MS(ES)(m/z): M-28883.3; 분자량 1822.6.
실시예 21
2-클로로-4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(3-하이드록시에틸)설포닐이미노-1,3,5-트리아진
디옥산(55ml) 중의 시아누르 클로라이드 용액(135mg, 0.73mmole)을 -2℃ 내지 0℃에서 포스페이트 완충용액(120ml, 0.3M, pH 7) 및 분쇄된 얼음(10g)에 교반시키면서 적가한다. 수득한 미립성 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(125ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시에틸)설포닐이민 용액(365mg, 1.40mmole)을 20분간 적가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 교반을 추가 1시간 동안 계속하고(0℃, pH 7.0) 온도를 55℃까지 올린다. 반응이 완결됨을 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 모니터하면서 교반을 2.5시간 동안 계속한다. 반응이 분석용 HPLC(또는 TLC)에 의해 측정된 바와 같이 완결될 경우, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물(160ml)을 첨가하고 생성 침전물을 여과시키고, 냉수(50ml), 아세톤(50ml)으로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 수율 395mg(89%); 융점250℃ 분해; UV(DMSO): 284nm.
실시예 22
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
110℃에서 18시간 동안 설폴란(10ml) 및 디이소프로필에틸아민(25ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산(28mg, 0.08mmole) 및 21) 115mg(0.17mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 상기 화합물을 제조한다. HPLC-정제 후에 생성물을 무색의 고체(16mg, 13%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물) 272nm(logε4.88); MS(ES)(m/z): M-2776.0; 분자량 1534.0.
실시예 23
9,9-디옥소-2,7-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-디벤조티오펜-3,6-디설폰산, 이나트륨 염
110℃에서 18시간 동안 디옥산(15ml) 및 포스페이트 완충용액(20ml, 0.3M, pH 7) 중의 시아누르 클로라이드(59mg, 0.32mmole), 9,9-디옥소-2,7-디아미노-디벤조티오펜-3,6-디설폰산(77mg, 0.16mmole) 및 6)(300mg, 0.96mmole)을 사용하여 실시예 1의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. HPLC-정제 후에 생성물을 무색의 고체(64mg, 11%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES)(m/z): M-2905.1; 분자량 1858.2.
실시예 24
이나트륨 염
110℃에서 18시간 동안 설폴란(20ml) 및 디이소프로필에틸아민(38ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산(20mg, 0.054mmole) 및 26) 112mg(0.12mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 상기 화합물을 제조한다. HPLC-정제 후에 생성물을 무색의 고체(20mg, 23%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 295nm(logε4.54); 350nm(logε4.39); MS(ES)(m/z): M-2727.1; 분자량 1482.2.
실시예 25
이나트륨 염
110℃에서 18시간 동안 설폴란(20ml) 및 디이소프로필에틸아민(38ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산(20mg, 0.054mmole) 및 27) 203mg(0.22mmole)을 사용하여 실시예 2의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. HPLC-정제 후에 생성물을 무색의 고체(30mg, 25%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; UV(물): 295nm(logε5.21), 350nm(logε4.69); MS(ES)(m/z): M-21089.3; 분자량 2226.6.
실시예 26
2,4-디클로로-6-[4-아미노-N'-[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]-벤즈아미드]-1,3,5-트리아진
디옥산(1ml) 중의 시아누르 클로라이드 용액(56mg, 0.3mmole)을 -2℃에서 포스페이트 완충용액(12ml, 0.3M, pH 7)에 교반시키면서 가한다. 수득한 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(2ml) 중의 4-아미노-N'-[3-아미노페닐-N,N-비스(2-카바모일에틸)설포닐이미노]벤즈아미드 용액(130mg, 0.3mmole)을 적가하고 pH를 1N NaOH의 첨가에 의해 6.5 내지 7.2에서 유지시킨다. 교반을 추가 1시간 동안 계속한 다음(0℃, pH 7.0), 물(20ml)을 가하고 생성 침전물을 여과시키고, 냉수(10ml), 아세톤(5ml)으로 세척하고 20℃에서 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물 108mg(62%)을 제공한다; 융점250℃ 분해; UV(DMSO): 285nm.
실시예 27
2-클로로-4,6-디[4-아미노-N'-[3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록실에틸)설포닐이미노]-벤젠설폰아미드]-1,3,5-트리아진
4-아미노-N'-[3-하이드록시에틸)설포닐이미노]벤젠설폰아미드(125mg, 0.31mmole) 및 시아누르 클로라이드(28mg, 0.15mmole)을 사용하여 실시예 6의 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 무색의 고체(105mg, 74%)로서 수득한다: 융점250℃ 분해; UV(DMSO): 298nm.
실시예 28
4,4'-디니트로-2,2'-디펜산
2,2'-디펜산(알드리히, 50.0g, 206mmoles)을 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 3:1 90% HNO3/H2SO4500mL에 적가한다. 맑은 용액을 빙욕 속에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음 약 750g을 사용하여 조심스럽게 급냉시킨다. 나타낸 2:1 비의 이성체인 백색 고체를 진공 여과에 의해 단리한다. 이 혼합물을 8:2 이소프로판올/수산화암모늄 중에 슬러리화된 실리카 겔 1.5kg 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하고 동일한 용매 화합물을 사용하여 용출시킨다. 용매와 함께 실질적으로 전방으로 흘러내려 생성물은 먼저 칼럼을 빠져나온다. 소량의 이성체는 이후에 칼럼을 빠져나온다(참조: P.R. 232-11). 생성물 분획은 로토밥(rotovap)에서 농축시킨다. 농축 용액을 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시킨 다음, 여과시켜 4,4'-디니트로-2,2'-디펜산 31.9g을 수득한다. 300Mhz NMR(DMSO d6): δ7.55(1H, d, J=8.7); 8.45(1H, dd, J=2.5, 8.7); 8,68(1H, d, J=2.5). 13(1H br s). CHN: 이론치: C: 48.60% H: 2.77% N: 8.10%. 이론치는 물 0.75mole로 계산한다. 실측치: C: 48.68% H: 2.72% N: 7.42%
실시예 29
4,4'-디아미노-2,2'-디펜산
4,4'-디니트로-2,2'-디펜산(실시예 28, 10.0g, 30.1mmol; P.R. 232-9)을 물 90mL 중에 현탁시키고 포화 NaHCO3(NaOH를 사용할 수 있다)를 사용하여 pH 7로 적정한다. 10% Pd/C(0.5g; 알레르히)를 첨가하고 혼합물을 30psi H2하에 1시간 동안 환원시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여액을 20ml 이하로 농축시킨다. 아세톤(40mL)을 농축 용액에 주의깊게 가하여 생성물을 이나트륨 염으로서 침전시킨다. 이를 진공 여과함으로써 수집하고 진공하에 건조시켜 4,4'-디아미노-2,2'-디펜산 9.2g을 이나트륨 염으로서 수득한다. 300MHz NMR(D2O): δ4.70(-NH2, s); 6.71(1H, dd, J=2.4, 8.25); 6.79(1H, d, J=2.4); 7.00(1H, d, J=8.25). CHN: 이론치: C: 49.64 H: 3.72 N: 8.27(물 1.25mole을 사용하여 계산함). 실측치: C: 49.55 H: 3.72 N: 7.90
실시예 30
4,4'-비스-(4,6-비스{3-[비스-(2-카바모일-에틸)-설파모일]-페닐아미노}-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디카복실산, 이나트륨 염
설폰란(10ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.3ml) 중의 4,4'-디아미노비펜산, 이나트륨 염(실시예 29, 66mg, 0.19mmol) 및 6)(300mg, 0.40mmol)의 현탁액을 밀봉된 후벽 유리 튜브 속에서 115℃로 가온시킨다. 50시간 동안 계속해서 가온한다. 분석적 HPLC(또는 TLC)로 측정하여 일단 반응이 완결되면, 혼합물을 20℃로 냉각시킨 다음, 생성물을 프로판-2-올(70ml)을 첨가함으로써 침전시키고, 차가운 에탄올(15ml)을 사용하여 필터에서 세척한 다음, 진공하에 40℃에서 건조시킨다. 탈염수(200ml) 중의 조 생성물(약 0.3g) 두 부분을 분취 RP-HPLC에 의해 각각 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 유기 용매를 진공(10mmHg)하에 30℃에서 증발시킨 다음, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(900mg, 제조원: Burdick Jackson)를 통해 농축, 탈염화시키고 단리시킨다. 카트리지를 물(20ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(40ml)로 재추출한다. 메탄올을 증발시켜 목적하는 생성물 112mg(34%)을 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z: M-2840.2; 분자량 1724.4.
실시예 31
3-아미노페닐-N,N-비스(2-메톡시카보닐-에틸)설포닐이민
3-아미노벤젠설폰아미드(3g, 17.4mmol)를 100℃에서 니트로벤젠(55mL)에 용해시킨다. 이어서, 온도를 90℃로 저하시키고 메틸 아크릴레이트(5mL, 55.5mmol) 및 트리톤 B(0.4mL, 메탄올 중의 40%)를 가한다. 반응 용기에 강한 응축기를 장착시키고 20시간 동안 반응을 진행시킨다. TLC로 반응의 완결을 관찰한다. 반응 혼합물에 HCl 용액(30mL, 디에틸 에테르 중의 1M)을 가하여 점성 오일을 생성한다. 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산에 용해시키고 실리카 겔 칼럼상에 부하시킨다. 목적하는 생성물을 헥산을 사용하여 용출시킨다. 용매를 증발시켜 목적 생성물 3.9g(65%)을 수득한다; (m/z): MH 343.2, 융점 59 내지 60℃.
실시예 32
3-아미노페닐-N,N-비스-(2-메틸카바모일-에틸)설포닐이민
메틸 아민의 용액(10mL, 8.03M, 에탄올 중의 33%)에 에탄올(10mL) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-메톡시카보닐-에틸)설포닐이민(실시예 31, 0.5g, 1.45mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 첨가한다. 24시간 후에, TLC로 반응의 완결을 관찰한다. 반응물에 물을 첨가하고 화합물은 클로로포름으로 추출하고 황산나트륨(50mg)을 사용하여 건조시킨다. 수율은 300mg(60%)이다; MS(ES) m/z 345.2(M+H)+.
실시예 33
아미드
인산염 완충액(15ml, pH=7)에 디옥산(4ml) 중의 시아누르산 클로라이드(550mg, 2.98mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한다. 이러한 유백색 혼합물에 디메틸포름아미드(25ml) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스-(2-메틸카바모일-에틸)설포닐이민(실시예 32, 2.0g, 5.84mmol)의 용액을 첨가하여, 이때 pH는 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 6.5 내지 7.2의 범위로 유지시킨다. 첨가한 후에, 온도를 2시간 동안 55℃로 상승시키는데, 이 시점에서 HPLC 분석한 결과 반응이 완결된 것으로 밝혀졌다. 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고 염화나트륨으로 포화시킨 다음, 에틸 아세테이트(4×150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 농축시켜 점성 오일(3.5g)을 수득하고, 이를 아세토니트릴(30ml)에 용해시키고 냉장기 속에 밤새 둔다. 모든 침전물이 여과에 의해 단리되는 미세 분말로 변할때까지 점착성 침전물을 에테르(20ml)와 함께 교반한다. 호박색 고체(1.8g, 78% 수율)를 수득한다; 융점250℃(분해); MS(ES) m/z 795.7(M+H)+.
실시예 34
이나트륨 염
디메틸설폭사이드(4ml) 중의 33, 200mg, 0.25mmol), 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(41mg, 0.11mmol) 및 디이소프로필에틸아민(50ml, 0.28mmol)의 혼합물을 110℃에서 25시간 동안 밀봉된 튜브 속에서 가열한다. 상기와 유사한 단리과정에 의해 백색 고체(40mg, 19%)를 수득한다; 융점250℃(분해); MS(ES) m/z 930.5(M2-); 분자량 1908.1.
실시예 35
4,4'-비스-(4,6-비스-{3-[비스-(2-메틸카바모일-에틸)-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-비페닐-2,2'-디카복실산, 이나트륨 염
디메틸설폭사이드(4ml) 중의 33, 200mg, 0.25mmol), 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디카복실산, 이나트륨 염(37mg, 0.12mmol)의 용액에 인산염 완충액(3ml, pH=7) 중의 용액(37mg, 0.12mmol)을 첨가한다. 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 물(100ml)을 가하고, 혼합물을 분취 HPLC 칼럼에서 분리시킨다. 수율은 백색 고체 60mg(27%)이다; 융점250℃(분해); MS(ES) m/z 894.5(M2-); 분자량 1836.0.
실시예 36
4,4'-비스-(4,6-비스{3-[비스-(2-카바모일-에틸)-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]트리아진-2-일아미노)-비페닐-2,2'-디카복실산 디메틸 에스테르
6, 200mg, 0.27mmol), 4,4'-디아미노-2,2'-디펜산 디메틸 에스테르(38mg, 0.13mmol) 및 디이소프로필에틸아민(55ml, 0.31mmol)의 혼합물을 110℃에서 30시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이소프로필 알콜(50ml)을 가한다. 침전을 여과하고 이소프로필 알콜로 세척한다. 건조 고체를 HPLC로 정제하여 백색 고체(53mg, 24% 수율)를 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 854.8(M+2H)2+; 분자량 1707.8
실시예 37
3-니트로페닐-N,N-비스(2-하이드록시프로필)설포닐이민
물(500ml)중의 디이소프로판올 아민(50.0g, 75mmol)의 교반된 용액에 m-니트로벤젠설포닐 클로라이드(57.1g, 35mmol)를 가한다. 혼합물을 실온에서 25시간 동안 강하게 교반시킨다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 H2O(2x400ml)로 세척한 후, 건조시키고 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 백색 결정으로서 수득한다. 수율 65.8g(88%); 융점 114 내지 116℃;1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.67(d, J 5.1Hz, 1H), 8.44(d, 1H), 8.15(t, J 6.0Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 4.78(s, 2H), 4.18(m, 2H), 3.10(D, J 5.9Hz, 4H), 1.16(dd, 6H); MS(ES) m/z 319.5(M+H)+ .
실시예 38
3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시프로필)설포닐이민
메탄올(100ml) 중의 3-니트로페닐-N,N-비스(2-하이드록시프로필)설포닐이민(실시예 37, 10.0g, 31.4mmol) 용액을 팔라듐 촉매(10%, Pd/C, 1g) 상에서 1.5시간 동안 수소화한다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 용매를 제거한 후, 생성된 점성 오일을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산 4:1 혼합물에 의해 용출되는 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 생성물을 연황색 결정으로 수득한다. 수율 8.2g(90.5%); NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7.28(d, 1H), 7.13(m, 1H), 7.09(m, 1H), 6.86(d, 1H), 4.20(m, 1H), 4.13(dd, 1H), 3.37(dd, 1H), 3.02(dd, 2H), 2.80(dd, 1H); 1.16(dd, 6H); MS(ES) m/z 289.5(M+H)+ .
실시예 39
2-클로로-4,6-비스-{3-[비스-(2-하이드록시-프로필)-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]-트리아진
시아누르 클로라이드(160mg, 0.87mmol), 3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시프로필)설포닐이민(700mg, 2.0mmol), 디옥산(3ml), 인산염 완충 용액(10ml, 0.3M, pH 7), N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 1N NaOH를 사용하여 실시예 33의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 물을 사용하여 냉각된 반응 혼합물로부터 점성의 황갈색 오일로서 침전시키고, 이를 원심분리하고 물로 세척한 후, 고도의 진공 상에서 건조시켜 클로로트리아진 640mg(93%)을 수득한다. 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 687.7, 689.7(M+H)+.
실시예 40
4,4'-비스-(4,6-비스-{3-[비스-(2-하이드록시-프로필)-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]-트리아진-2-일아미노)비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
39, 300mg, 0.44mmol), 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(77mg, 0.2mmol), DMSO 2ml, 인산염 완충 용액(1N, pH 7) 2ml 및 1N NaOH 0.25ml의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 가열기(프롤라보(PROLABO) 유니트, 단일식 조절)에 노출시킨다. 반응 혼합물을 후처리없이 냉각시킨 후, YMC 프로디지(Prodige) C18 중합체 칼럼 상에서 물/아세토니트릴 시스템 중의 분취 크로마토그래피에 적용시킨다. 생성물을 무색 고체(170mg, 50.2%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 822.3(M-2H)2-; 분자량 1691.9(분자량+2Na).
실시예 41
4,4'-비스-(4,6-비스{3-[비스-(2-하이드록시-프로필)-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]-트리아진-2-일아미노)비페닐-2,2'-디카복실산, 이나트륨 염
39, 178mg, 0.25mmol), 4,4'-디아미노-2,2'-디펜산, 디하이드로클로라이드(35mg, 0.11mmol), DMSO 3ml, 인산염 완충 용액(1N, pH 7) 0.5ml 및 1N NaOH 0.5ml의 혼합물을 오븐 속의 밀봉된 관 속에서 18시간 동안 가열한 후, 후처리없이 분취 HPLC에 적용하여 목적하는 생성물 90mg(50.5%)을 수득한다. 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 788.1(M+2H)2+; 분자량 1691.8(분자량+2Na).
실시예 42
2-클로로-4,6-비스-{3-{비스-카바모일메틸-1-설파모일]-페닐아미노}-[1,3,5]-트리아진
시아누르 클로라이드(0.42g, 2.27mmol), 3-아미노페닐-N,N-비스-카바모일메틸-설포닐이민(CL 55675, 0.43g, 5.0mmol), 디옥산(2ml), 인산염 완충 용액(10ml, 0.3M, pH 7), N,N-디메틸포름아미드(4ml) 및 1N NaOH를 사용하여 실시예 33의 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 반응 혼합물은 전체 과정 동안 불균질하다. 형성된 핑크색 침전을 원심분리하고 여러번 물로 세척한 후, 최소량의 DMF로 재용해시키고 물에 재침전시킨다. 최종적으로 분리하고 건조시켜 목적하는 생성물 0.7g(45.1%)을 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 683.7, 685.7(M+H)+.
실시예 43
4',4-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-1-설파모일)-페닐아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
42, 500mg, 0.73mmol), 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(114mg, 0.29mmol), DMSO 2.5ml, 인산염 완충 용액(1N, pH 7) 2.5ml 및 1N NaOH 1.0ml를 사용하여 실시예 40의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 마이크로파 가열(프롤라보 유니트, 단일식 조절)을 1시간 동안 105℃에서 계속한다. 생성된 혼합물을 분취 HPLC에 적용하여 생성물 50mg(10.2%)을 핑크색 고체로서 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 818.2(M-2H)2-; 분자량 1683.7(분자량+2Na).
실시예 44
4',4-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-1-설파모일)-페닐아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노}-비페닐-2,2'-디카복실산, 이나트륨 염
42, 500mg, 0.73mmol), 4,4'-디아미노-2,2'-디펜산, 디하이드로클로라이드(100mg, 0.29mmol), DMSO 2.5ml, 인산염 완충 용액(1N, pH 7) 2.5ml 및 1N NaOH 1.0ml를 사용하여 실시예 40의 과정에 따라서 표제 화합물을 제조한다. 마이크로파 가열(프롤라보 유니트, 단일식 조절)을 1시간 동안 105℃에서 계속한다. 생성된 혼합물을 분취 HPLC에 적용하여 생성물 20mg(4.3%)을 핑크색 고체로서 수득한다. 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 784.0(M+2H)2+; 분자량 1619.8(분자량+2Na).
실시예 45
1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산
물 50ml와 농축 수산화암모늄 10ml 중의 3,5-피리딘디카복실산(3.34g, 20mmol) 용액을 파르 장치 속에서 22Psi에서 루테늄 촉매(알루미늄 분말 상의 5% 루테늄) 상에서 48시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고 용매를 제거한 후, 조 3,5-피페리딘디카복실산을 1N NaOH 60ml에 용해시키고 m-니트로벤젠설포클로라이드 6.6g(30mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 1N NaOH를 pH가 더 이상 감소하지 않을 때까지 가하여 pH 9.5로 유지시킨다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 더 교반하고 형성된 침전물을 여과한 후, 여액을 농축 HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화한다. 형성된 백색 침전을 여과하고 물로 세척한 후, 고도의 진공 하에서 밤새 건조시켜 목적하는 생성물 5.3g(74%)을 수득한다.1H NMR(DMSO-d6, 300MHz) δ 8.55(d, 1H), 8.40(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.95(t, 1H), 3.14(m, 4H), 1.65(m, 2H), 1.45(m, 2H); MS(ES) m/z 359(M+H)+ .
실시예 46
1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르
THF(200ml) 중의 1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산(실시예 45, 3.6g, 10mmol) 현탁액을 0℃에서 과량의 디아조메탄으로 처리하고 이 온도에서 현탁액이 투명한 연황색 용액이 될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 여과한 후, 증발시키고 실리카 겔 상에서 클로로포름에 의해 용출되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물 2.5g(64%)을 무색 결정으로 수득한다.1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8.65(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.81(t, 1H), 3.73(s, 6H), 3.40(m, 4H), 2.95(m, 2H), 2.05(t, 2H); MS(ES) m/z 387.2(M+H)+ .
실시예 47
1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디아미드
0℃에서 암모니아로 포화된 메탄올 200ml 중의 1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디메틸 에스테르(실시예 46, 2.5g, 6.5mmol) 용액을 밀봉해서 실온에서 7일 동안 방치한다. 생성된 황색 용액을 용량 100ml로 농축시키고 형성된 침전을 여과한 후, 메탄올로 세척하고 건조시켜 생성물 1.8g(77.7%)을 연한 크림색 결정으로서 수득한다. MS(ES) m/z 357.1(M+H)+.
실시예 48
1-(3-아미노-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산
메탄올 150ml 중의 1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산(실시예 45, 2.5g, 4.2mmol) 용액을 파르 장치 속에서 25Psi에서 팔라듐 촉매(카본 상의 10% 팔라듐) 0.15g 상에서 1시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 목적하는 생성물 1.8g(79%)을 백색 고체로서 수득한다. MS(ES) m/z 329.1(M+H)+.
실시예 49
1-(3-아미노-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디아미드
메탄올 300ml 중의 1-(3-니트로-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디아미드(실시예 47, 1.5g, 4.2mmol) 용액을 파르 장치 속에서 25Psi에서 팔라듐 촉매(카본 상의 10% 팔라듐) 0.1g 상에서 1시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과하고 용매를 제거하여 목적하는 생성물 1.26g(92%)을 연회색 고체로서 수득한다. MS(ES) m/z 327.1(M+H)+.
실시예 50
2-클로로-4,6-비스-[3-(3,5-디카바모일-피페리딘-1-설포닐)페닐아미노]-[1,3,5]트리아진
디옥산(5ml) 중의 시아누르 클로라이드(280mg, 1.5mmol) 용액을 0 내지 2℃에서 교반하면서 인산염 완충 용액(10ml, 0.3M, pH 7)에 가한다. 생성된 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(5ml) 중의 1-(3-아미노-벤젠설포닐)피페리딘-3,5-디카복실산 디아미드(실시예 49, 1.0g, 3.1mmol) 용액을 적가하고 1N NaOH을 가하여 pH를 유지시킨다. 첨가하기를 종결한 후, 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 가온하고 이 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음(HPLC가 반응의 종결을 나타낼 때까지), 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 생성 침전물을 여과하고, 냉수(10ml)와 아세톤(5ml)으로 세척한 후, 진공 하에 20℃에서 건조시켜 목적하는 생성물 845mg(74.2%)을 수득한다. 융점250℃ 분해; MS(ES) m/z 765.0(M+H), 분자량 764.2.
실시예 51
2-클로로-4,6-비스-[3-(3,5-디카복실-피페리딘-1-설포닐)-페닐아미노]-[1,3,5]트리아진
시아누르 클로라이드(280mg, 1.5mmol), 1-(3-아미노-벤젠설포닐)-피페리딘-3,5-디카복실산(실시예 48, 1.0g, 3.1mmol), 디옥산(3ml), 인산염 완충액(10ml, 0.3M, pH 7), N,N-디메틸포름아미드(5ml) 및 1N NaOH를 사용한 실시예 50의 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 반응 종결 후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, HCl로 pH 5까지 산성화하고, 생성 침전물을 여과하고 냉수(10ml)로 세척하고, 20℃ 진공하에서 건조시켜 목적 생성물 845mg(74.2%)을 수득한다; 융점 a250℃ 분해; MS(ES) m/z 769.0 (M+H), 분자량 767.8
실시예 52
(E)-2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[4,6-비스[[3-[[3,5-비스(아미노카보닐)-1-피페레디닐]설포닐]페닐]아미노]-1,3,5-트리아진-2-일]아미노]벤젠설폰산], 이나트륨 염
설폴란(3ml)과 디메틸포름아미드(5ml) 중의 4,4'-디아미노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(0.41g, 0.1mmol)과 (실시예 50) (1.62g, 0.21mmol)의 현탁액을 디이소프로필에틸아민(0.08ml)의 존재하에 밀봉한 후벽의 유리관에서 115℃로 가온한다. 일단 분석용 HPLC(또는 TLC)로 반응 완결이 확인되면 혼합물을 30℃로 냉각시키고 1N NaOH (0.5ml)를 가하고 프로판-2-올(50ml)을 가하여 생성물을 침전시킨다. 침전물을 여과하고 아세톤(30ml)으로 세척하고, 최소량의 물로 재용해시킨 다음 에탄올을 가하여 재침전시킨다. 여과 후 침전물을 에테르(30ml)로 세척하고 50℃ 진공하에서 건조시킨다. 수율 1.59g (85%); MS(ES) m/z 911.7 (M-2H)2-; 분자량 1869.9(2Na).
실시예 53
4',4-비스- f4,6-비스-[3-(3,5-디카비모일-피페리딘-1-설포닐)-페닐아미노]-[1,3,5]트리아진-2-일아미노 g-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
60ml의 DMSO-설폴란 (1:3, v/v)과 디이소프로필에틸아민(0.08ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(40mg, 0.1mmol)과 (실시예 50) (176mg, 0.23mmol)을 사용하여 실시예 52의 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물을 크림상의 고체(153mg, 83%)로서 수득한다; 융점250℃ 분해; MS(ES)(m/z) 898.3 (M-2H)2-, 분자량 1843.9(M+2Na).
실시예 54
산 60ml의 DMSO-설폴란 (1:1, v/v)과 디이소프로필에틸아민(1.2ml) 중의 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(270mg, 0.68mmol)과 (실시예 51) (1.1mg, 1.43mmol)을 사용하여 실시예 52의 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 프로판-2-올을 가하여 침전시킨 후 생성물을 여과하고, 아세톤(30ml)으로 세척하고, 건조하고, 최소량의 물로 재용해시킨 다음 pH 1 내지 2로 산성화하여(HCl) 재침전시킨다. 목적하는 생성물을 크림상의 고체(1.0g, 80%)로서 수득한다; 융점 a250℃ 분해; MS(ES)(m/z) 902.2 (M-2H)2-; 분자량 1807.8
실시예 55
3-니트로페닐-N,N-비스(2-하이드록시에틸)설포닐이민
디에탄올아민(알드리히; 25.0g, .238Mol)을 9:1 메틸렌클로라이드/THF 55ml에 용해시키고 5℃로 냉각시킨다. THF 35ml 중의 3-니트로벤젠설포닐 클로라이드(알드리히; 25.0g, .113Mol)를 10분에 걸쳐 가한다. 빙욕을 제거하고 30분 동안 더 교반한다. 다음 용매를 제거하고 잔류물을 물(100ml)과 에틸 아세테이트(150ml)로 분배시킨다. 수층을 에틸 아세테이트 25ml로 3회 추출한다. 유기층을 합하여 MgSO4상에서 건조시키고, 실리카 층을 통과시켜 여과하고 진공하에 농축한다. 생성물은 이 증발과정 동안에 결정으로 석출하며 여과하여 백색 침상결정 17.4g(53.2%)을 수득한다. 융점 99 내지 100℃. MS(ES) m/z 291.2(M+H)1+
실시예 56
3-아미노페닐-N,N-비스(2-하이드록시에틸)설포닐이민
니트로 화합물(실시예 55, 17.2g, 59.3mmol)과 10% Pd/C 1.72g을 에탄올 170mL에 현탁시킨다. 2시간 동안 40psi 수소하에 혼합물을 환원시킨다. 촉매를 여과제거하고 투명한 무색의 여액을 건고증발하여, 상응하는 아미노 화합물 15.4g(98% 수율)을 수득한다. MS(ES) m/z 261.0(M+H)1+
실시예 57
4,4'-비스-(4,6-비스- f3-[비스-(2-하이드록시에틸)-설파모일]-페닐아미노 g-[1,3,5]-트리아진-2-일아미노)비페닐-2,2'-디카복실산, 디나트륨 염
20mL 디옥산 중의 트리클로로트리아진(1.55g, 8.4mmol)용액을 0℃에서 pH 7 완충액 60ml에 가한다. 1N NaOH로 pH 6.5내지 7.1을 유지하면서, 10mL의 물 중의 4,4'-디아미노-2,2'-디펜산(P.R. 232-10; 1.55g, 4.0mMol) 용액을 생성된 미립성 현탁물질에 적가한다. 일단 적가가 완결되고 pH는 안정화되면, 반응 혼합물을 주위 온도까지 올린다. 20mL 디옥산 중의 디에탄올설폰아미드(2.6g, 10mMol) 용액과 고체 중탄산나트륨(0.84g, 10mMol)을 가하고 생성된 혼합물을 2일간 환류하에서(92℃) 가열한다. 투명한 황색 용액을 냉각시키고 디옥산을 제거한다. 생성물이 수용액으로부터 침전 석출하면 진공여과에 의해 수집하여, 백색 무정형 고체로서 HPLC에 의해 약 65% 순도인 목적하는 화합물 3.16g을 수득한다. 융점 a250℃ 분해; MS(ES)(m/z) 732.5(M+2H)2+, 분자량 1507.6(M+2Na)
실시예 58
3-아미노페닐-N,N-비스(3-하이드록시프로필)설포닐이민
0℃에서 질소하에 교반하면서 THF(15mL) 중의 3-아미노페닐-N,N-비스(2-메톡시카보닐-에틸)설폰닐이민(실시예 31, 150mg, 0.4mmol) 용액을 LiAlH4(3mL, THF 중의 1M)에 가한다. 45분 후, TLC가 반응 완결을 나타낸다. 염화암모늄 용액(15mL, 1M)을 용액에 가하면 백색 침전물이 형성되며 용액은 황색으로 변한다. 황색을 띠는 용액을 따라내고 백색 침전물을 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 회전 증발시켜 황색 유상으로서 목적하는 생성물을 수득한다. 수율은 110mg(95.6%), (m/z): MH 289.2.
실시예 59
4,4'-비스[4,6-디[3-아미노페닐-N,N-비스(3-하이드록시프로필)-설포닐이미노]-1,3,5-트리아진-2-일아미노]-비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염
실시예 1의 일반적인 조건을 사용하여 시아누르 클로라이드(92mg, 0.50mmol)를 4,4'-디아미노비페닐-2,2'-디설폰산, 이나트륨 염(93mg, 0.24mmol)과 1시간 동안 반응시키고 나서, 3-아미노비페닐-N,N-비스(3-하이드록시프로필)설포닐이민(708mg, 2.5mmol)(실시예 58)을 반응시켜 표제 화합물을 제조한다. 일단 분석용 HPLC(또는 TLC)로 반응의 완결이 확인되면, 혼합물을 20℃로 냉각하고, 프로판-2-올(40ml)을 가하여 침전된 생성물을 차가운 프로판-2-올(15ml)로 여과기 상에서 세척하고, 40℃에서 진공하 건조한다. 탈염수(200ml) 중의 조 생성물 용액의 두 부분을 분취 RP-HPLC로 각각 정제한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하여, 30℃에서 진공하에(10mmHg) 유기 용매를 증발시키고, 생성물을 옥타데실(C18) 카트리지(900mg, 공급원: Burdick Jackson)를 거쳐 농축, 탈염화하고 단리시킨다. 카트리지를 물(40ml)로 세척하고 생성물을 메탄올(60ml)로 재추출한다. 메탄올을 증발하여 목적하는 생성물 162mg(40%)을 수득한다; 융점〉300℃ 분해; MS(ES)(m/z): M-2822.4; 분자량 1690.8.
바이러스 생성 감소 검정법에서의 화합물들의 효과
바이러스 생성 감소 검정법을 사용하여 상기 화합물들의 생물학적 활성을 시험한다. 96-웰(well) 평판 배지(0.1ml/웰)에 2% 태아 소혈청 또는 2% 송아지 혈청을 함유하는 세포 성장 배지에 숙주 세포(표 1 및 1a에서 사람 포피 섬유아세포는 HF로서 나타내고 통상적으로 사용되는 아프리카 녹색 원숭이 세포주는 베로(vero)로서 나타됨)를 웰당 4 S104세포수로 플레이팅하고, 밤새 배양한다. 각각의 웰에 상기 화합물을 가하여 2배 농도 단계에서 50 내지 0.1㎍/ml의 범위의 최종 농도를 제공한다. 1시간 후에 바이러스를 가하고, RSV 또는 CMV로 4일간, HSV로 2일간 계속 배양한다. 실험의 종결에서, 바이러스 성장량을 정량하고 화합물의 여러 농도에서 생성 감소를 계산한다. 이것으로 바이러스 성장이 50% 감소(IC50)하는 화합물의 농도를 평가할 수 있다.
표 1과 1a(생물학적 활성의 요약)에 바이러스 생성 감소 검정법에서의 화합물의 활성을 요약하였다.
바이러스 플라크 감소 검정법에서의 화합물의 효과
바이러스 플라크 형성을 저해하는 화합물의 능력을 시험한다. 표 1, 1a 및 2에 나타낸 숙주 세포를 6-웰의 평판배지에 웰당 106세포수로 플레이팅하고 밤새 배양한다. 다음에 두 양식 중 한 양식을 따른다. 표준(전처리) 양식에서 세포 성장 배지를 소정의 농도에서 화합물을 함유하는 배지 1ml로 대체시킨다. 바이러스(40㎕로 100 이하의 플라크를 형성하는 단위)를 1시간 후에 가한다. 추가의 1시간 후에, 배지를 시험농도에서 화합물을 함유하는 배지 4ml로 대체시킨다. 다음, 세포를 바이러스 플라크가 형성되기에 층분한 시간 동안 배양한다. 때때로, 감염되기 시작한 후(후처리) 화합물만 단독으로 가한다. 이 경우에는, 성장 배지를 대략 100 플라크-형성 단위를 함유하는 배지 1ml로 대체시킨다. 1시간 후에, 이를 성장 배지 2ml로 대체시킨다. 표 2에 명기된 추가 기간이 경과한 후에, 화합물을 함유하는 추가의 2ml를 가한다. 어느 쪽의 경우에도, 화합물 농도 범위를 함유하는 일련의 웰에서 플라크 수를 화합물을 함유하지 않는 웰에서의 수와 비교하고, 데이타로 그래핑하고 바이러스 플라크의 수가 50% 감소하는 화합물 농도를 확인하여 IC50을 측정한다.
표 1, 1a 및 2에 플라크 검정법에서의 항바이러스 활성을 요약하였다. 이것으로 실시예 1과 4의 표제 화합물이 대략 0.1 내지 0.7㎍/ml에서 시험되는 모든 RSV 균주에 대해 활성이 있다는 것을 알 수 있다. 또한 다른 바이러스 군의 특정 원(3 내지 20㎍/ml의 범위)에도 활성이 나타날 수 있다. 이러한 결과로써 이 화합물들이 RSV의 강력하고 특이적인 억제제라는 것을 나타내는 생성 감소 검정법의 데이타를 확인하고 확장한다.
호흡 합포체 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 단순포진 바이러스에 대한 화합물의 생체외 활성
실시예의 화합물 성장 억제에서의 IC50μG/mL 플라크 검정법에서의 IC50μG/mL
RSV/HF RSV/VERO CMV/HF HSV/HF HSV/VERO RSV/VERO CMV/HF HSV/VERO
11 10 10 a50
9 `3 0.4 0.3 10
10 `3 0.7
6 a50 a50 a50
1 0.3 0.5 0.3 7 8
4 0.1 0.1 35 20 35 0.1 a30 35
5 0.4 8
7 0.7 1 0.8 10
8 a50 a50 a50
12 8 10
13 8 8 20 10 30
15 7 a8.3 2 1
16 5 ∼8.3 3 3
17 a50 a50 a50
19 2 3 12 30 ∼50
20 0.5 40
22 0.15 0.25 4 2
23 8 20
24 50
25 30
표 1에서, 성장 억제(생성 감소)와 플라크 형성에 대한 50 % 억제농도는 문헌에 기재된 바와 같이 측정한다. 사용된 바이러스 균주는 RSV(A2), CMV(Ad169) 및 HSV1(Patton)이다. 사용된 숙주세포는 사람 포피 섬유아세포(HF) 및 베로 세포이다.
호흡 합포체 바이러스, 사이토메갈로바이러스 및 단순포진 바이러스에 대한 실험에화합물의 생체외 활성
실시예의 화합물 항바이러스 IC50㎍/ml활성 @㎍/ml 표지된 세포에 대한 효과
RSV/HF RSV/Vero CMV/HF HSV/Vero HF Vero
실시예 52 1.5 1.5 L@37
실시예 53 2 7 a50 N@75 N@75
실시예 54 35 a50 a50 N@75
실시예 57 1.5 4 30 N@75
실시예 34 1.2 a50 a50 N@75 L@75
실시예 35 6 a50 a50 N@75
실시예 43 0.1 2.5 6 N@75 N@75
실시예 44 0.6 1.5 15 L@75 L@75
실시예 40 0.2 4 20 N@75 N@75
실시예 41 2 8 a50
실시예 30 0.35 40 a50 N@75
실시예 59 0.5 4 20
표 1a에서, 성장 억제(생성 감소)와 플라크 형성에 대한 50% 억제농도는 문헌에 기재된 바와 같이 측정한다. 사용된 바이러스 균주는 RSV(A2), CMV(Ad169)및 HSV1(Patton)이다. 사용된 숙주세포는 사람 포피 섬유아세포(HF) 및 베로 세포이고;
N: 표지된 화합물 농도에서 알콜-고정 및 결정상 바이올렛 염색된 세포 단층의 출현에 영향 끼치지 않음을 표시하고,
L: 표지된 화합물의 농도에서는 알콜-고정 및 결정상 바이올렛 염색된 세포 단층의 염색정도가 약하나(대조군에 비교하여) 상기 농도의 1/2에서는 나타나지 않음을 표시한다.
실시예 1과 4의 바이러스 플라크 형성에 대한 효과
바이러스균주(세포) IC50(μG/mL)
실시예 1 실시예 4
전 후(시간)2 24 전 후(시간)2
RSV(VERO)
A2 0.3 0.3 0.4 0.1 0.28
LONG 0.2 0.21
3A 0.5 0.15
9320 0.2 0.18
2B 0.1 0.08
RSS2 0.20
18736 0.06
RSV(HF)
A2 0.4
RSV(SKNSH) `3
A2 0.4
RSV(MDBK)
A2 0.4
HPIV3(VERO)
WASH. 20
FLU(MDCK)
A1/FM/1/47 a50
A2/HK/8/68 a50
A2/JPN/305/57 a50
A/Texas/36/91 5
A/Beij/32/92 a20
B/Pana/45/90 a20
HCMV(HF)
Ad169 15 a30
HSV1(VERO)
Patton 35
HSV1(VERO)
Patton
HSV2(VERO)
333 3
12 a10
MS 5
표 2에서, 전처리 프로토콜에서, 6-웰의 디쉬내 융합 세포들을 1시간 동안 여러 농도의 화합물로 처리한다. 바이러스를(∼100pfu) 소량씩 가하고 배양 후(RSV, CMV, 및 HPIV 3(사람 파라인플루엔자 바이러스 형 3, 와싱톤 균주), 5 내지 8일간; 인플루엔자 및 단순포진 바이러스, 2일간) 플라크 수를 센다. 후처리로는, 세포를 먼저 1시간 감염시키고 배지(흡수되지 않은 바이러스를 함유)를 치환한다. 여러 농도의 화합물을 함유하는 배지를 감염 기간의 종결 후에 2시간 또는 24시간에 가한다. 사용된 세포들은 베로(아프리카 녹색 원숭이 세포), HF(사람 포피 섬유아세포), SKNSH(사람 신경아세포), MDBK(Madin-Darby 소 신장 세포) 및 MDCK(Madin-Darby 개 신장 세포)이다.
작용 메카니즘
바이러스 생활주기에서 실시예 1의 화합물이 영향을 발휘하는 시기를 결정하여 작용 메카니즘의 이해를 증진시킨다. 이는 감염에 관련된 여러 시에서 상기 화합물을 첨가 및 제거하고 바이러스성 단백질 합성에 대한 효과를 평가함으로써 성취될 수 있다. 베로 세포를 1시간 동안 얼음상에서 감염시키고, 흡착되지 않은 바이러스를 제거한 다음, 감염된 세포를 18시간 동안 37℃에서 배양시킨다(바이러스 흡착은 얼음상에서 일어나지만, 융합은 온도가 18℃까지 올라갈 때까지 진행되지 않는다). 37℃에서 18시간 배양 후에(진행되는 단백질 합성의 벌크는 바이러스성 RNA에 의해 조정된다),35S-메티오닌을 2시간 동안 가하고, 세포를 용해시키고, 표지된 단백질을 SDS-PAGE 겔상에서 분석한다. 이후에 바이러스성 N, P, 및 M 단백질은 명백해진다. 바이러스 흡착 후 및 배양 온도를 37℃까지 올리기 전에 즉시 실시예 1의 화합물 10μg/ml을 가할 경우 바이러스성 단백질 합성이 완전히 억제된다. 그러나, 37℃에서 단지 5분 배양 후에라도 실시예 1의 화합물을 가할 경우에 바이러스성 단백질 생성은 억제되지 않는다. 따라서, 억제된 방법은 융합 방법 또는 이후의 바이러스성 유전자 발현에 필요한 특정의 거의 연속적인 단계이다.
가깝게 접촉하고 있는 RSV-감염 세포가 융합하여 합포체를 형성하고 상기 방법은 단지 바이러스성 F, SH, 및 G 단백질에 의해서만 달라진다는 것은 공지되어 있다[참조: Heminway BR, Yu Y, Tanaka Y, Perrine KG, Gustafson E, Bernstein JM, Galinski MS. 1994. Analysis of respiratory syncytial virus F, G, and SH proteins in cell fusion. Virology 200; 801-805]. 합포체 형성은 일반적으로 연속되고 후의 바이러스성 유전자 발현에 필요한 비코팅 또는 전사와 같은 바이러스성 작용을 포함하지 않아야 한다.
본 발명의 화합물이 융합 또는 연속적인 단계를 억제하는지의 여부를 결정하기 위해 사전에 RSV에 감염된 세포에서 합포체 형성을 방지하는 능력에 대해 시험한다. 이를 1 내지 3시간 동안의 다수의 감염에서 베로 세포를 감염시킴으로써 수행한 다음, 본래의 배지를 새로운 배지로 교환한다. 6시간 배양 후에, 화합물을 가한다. 24 내지 48시간 후에, 감염된 세포를 합포체 형성의 범위를 결정하기 위해 현미경하에 조사한다. 화합물의 존재에 따른 합포체 형성의 범위에서의 차이는 쉽게 인지되고 상기 화합물은 이 시험에서 효력에 의해 쉽게 평가할 수 있다. 상기 방법에 의해 측정된 바와 실질적 IC50은 비슷하다. 이는 실시예 16 및 17의 화합물에 대해 각각 0.3 및 0.05μg/ml이다. 합포체의 형성을 억제하는 상기 화합물의 능력은 이들이 바이러스 생활주기의 융합 단계에서 작용한다는 것을 나타낸다.
생체내 RSV 성장을 억제하는 실시예 1 및 4의 화합물
코튼 래트를 RSV 감염시킨 다음 소립자의 연무질(small particle aerosol: SPA)에 의한 약물 전달로써 생체내 항-RSV 효능을 평가한다[참조: Gilbert BE, Wyde PR, Wilson SZ, and Meyerson LR. 1993. SP-303 small particle aerosol treatment of influenza. A virus infection in mice and respiratory syncytial virus infection in cotton rats. Antiviral Research 21; 37-45].
본 발명의 화합물을 이들이 코튼 래트에서 RSV의 증식을 억제할 수 있나를 결정하기 위해 상기 시스템에서 시험한다. 실험 1(표 3 참조)에서, 동물을 비강내로 RSV A2(0일)에 감염시켜 호흡기 감염을 일으킨다. 리바비린을 연무질 챔버에서 물 중의 60mg/ml로 사용하고 감염 후 1, 2 및 3일째에 하루에 2회 2시간 동안 투여한다. 실시예 16의 화합물을 연무질 챔버에서 25mM NaHCO3중의 4.5mg/ml로 사용하고 감염 전에 4시간 동안 1,2, 및 3일째에 각각 8시간 동안 투여한다. 위약은 화합물 16과 동일한 양생법에 따라 사용된 물이다. 동물을 4일째에 희생시키고, 폐를 세정하고, 세정 후 RSV의 역가를 측정한다. 실험 2에서, 감염된 비처리 동물 및 25mM NaHCO3의연무질에 노출된 동물을 대조군로서 사용한다. 실시예 1 및 4의 화합물을 25mM NaHCO3중에 5mg/ml로 제조한다. 한 그룹은 실시예 1의 화합물을 0일째 감염 전에 4시간 동안 및 1, 2, 및 3일째 각각 8시간 동안 처리한다(예방적 양생법). 한 그룹은 각각 1, 2, 및 3일째에만 8시간 동안 실시예 1의 화합물로 처리한다(치료학적 양생법). 최종적인 그룹은 각각 1, 2, 및 3일째에만 8시간 동안 실시예 4의 화합물로 처리한다(치료학적 양생법). 4일째에, 모든 동물을 희생시켜, 폐를 세정하고, 세정 후 RSV의 역가를 측정한다. 실험 3에서, 위약은 매일 비강내적으로 투여된 물이다. 실시예 4의 화합물을 접종 전에 및 이후 1일째에(0일 및 1일) 투여, 접종 전에 및 1 내지 3일째에 접종, 및 단지 접종 후 1 내지 3일째에만 투여함으로써 비강내 전달에 의해 시험한다. 상기 화합물을 또한 복강내 투여함으로써 시험한다. 4일째에, 모든 동물을 희생시켜 이들의 폐를 세정하고, 세정 후 RSV의 역가를 측정한다. 이는 베로 세포에서 세포변성효과(CPE)를 생성하는 희석 종결점을 측정하고 또한 베로 세포 상에서 플라크 분석에 의해 수행한다. 폐를 또한 균질화시키고 폐에서 바이러스의 역가를 입자형 물질을 원심분리(1000 x 10분)시키고 플라크 분석에 상등액의 희석을 사용함으로써 측정할 수 있다. 이는 실시예 1 및 4의 화합물이 생체내 RSV를 억제한다는 것을 나타낸다.
코튼 래트에서의 호흡 합포체 바이러스에 대한 실시예 1과 4의 유효성
실험 처리 양생법 N 시료/검정법 평균log10/g 폐 역가SD Foldred.log10
1 H2O 연무질 2x2h/d 5 세정/CPE 4.1 0.27
d 1,2,3
리바비린 60mg/ml 4 세정/CPE 3.3 0 0.8
2x2h/d
연무질 d 1,2,3
실시예 1 4.5mg/ml 4h d0 5 세정/CPE 2.8 0.35 1.3
연무질 8h d 1,2,3
2 비처리 4 세정/CPE 3.68 0.48
위약 4h d0 4 세정/CPE 3.43 0.25 0.25
연무질 8h d 1,2,3
실시예 1 5mg/ml 4h d0 4 세정/CPE 1.73 1.15 1.95
연무질 8h d 1,2,3
실시예 1 5mg.ml 4 세정/CPE 3.43 0.25 0.25
연무질 8h d 1,2,3
실시예 4 5mg/ml 4 세정/CPE 2.05 0.5 1.63
연무질 8h d 1,2,3
3 H2O i.n. d0, 1,2,3 4 세정/CPE 4.18 0.25
세정/플라크 4.29 0.13
폐/플라크 4.55 0.24
실시예 4 d0 15mg/k 4 세정/CPE 1.66 0.25 2.52
i.n. d 1 30mg/k 세정/플라크 2.26 0.11 2.03
폐/플라크 2.32 0.23 2.23
실시예 4 d0 15mg/k 4 세정/CPE 2.05 0.87 2.13
i.n. d 1,2,3 30mg/k 세정/플라크 2.25 0 2.04
폐/플라크 2.25 0 2.3
실시예 4 30mg/k 4 세정/CPE 1.67 0.48 2.51
i.n. d 1,2,3 세정/플라크 3.09 0.65 1.2
폐/플라크 3.37 1.09 1.18
실시예 4 30mg/k 4 세정/CPE 4.18 0.25 0
i.p. d 1,2,3 세정/플라크 4.1 0.22 0.09
폐/플라크 3.92 0.97 0.26
내용없음

Claims (42)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 1
    상기 화학식 1에 있어서,
    A는 화학식,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 C'는 -SO3H, -OSO3H, -OH 또는 -COOH로부터 선택되고, B'는 -NH, -NR1또는 O로부터 선택되고, 여기서 R1은 H 또는 탄소원자가 Cl, Br, F, OH 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)저급 알킬로부터 선택되고,
    X는 Cl, F 또는 화학식의 잔기이고,
    U'는 -SO2, -CO, -NC(O) 또는 -NC(S)의 그룹으로부터 선택되고,
    W'는 화학식,또는의 잔기[여기서, Y는 -(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 6이다)이고, m은 0 내지 2이고, Z는 H, CH3, CF3, -CH2-(할로겐)(여기서, 할로겐은 Cl, Br, F 또는 I이다), -CH2OH, -COOH, -COO(C1-C6) 측쇄 또는 직쇄 저급 알킬, -CONR2R2, -CN 또는 화학식(여기서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식의 잔기(여기서, C'는 -SO3H이고, B'은 -NH이다)이고, W'가 화학식의 잔기(여기서, Y는 -CH2-이고, Z는 -CH2OH이다)이고, U', X, Y, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, A가 화학식의 잔기(여기서, C'는 -SO3H이고, B'는 -NH이다)이고, W'가 화학식의 잔기(여기서, Y는 -CH2CH2-이고, Z는 -CONH2이다)이고, U', X, Y, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, A가 화학식의 잔기(여기서, C'는 -SO3H이고, B'는 -NH이다)이고, W'는 화학식의 잔기(여기서, Y는 -CH2CH2-이고, Z는 -CONH2이다)이고, U', X, Y, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 이의 염이 이나트륨 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 디메틸 에스테르 인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, (E)-2,2'-(1,2-에텐디일) 이나트륨염인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 이나트륨염인 화합물.
  37. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 바이러스 감염 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에 있어서,
    A는 화학식,,,,및로 이루어진 그룹으로부터 선택된 잔기이고, 여기서 C'는 -SO3H, -OSO3H, -OH 또는 -COOH로부터 선택되고, B'는 -NH, -NR1또는 O로부터 선택되고, 여기서 R1은 H 또는 탄소원자가 Cl, Br, F, OH 또는 CN으로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)저급 알킬로부터 선택되고,
    X는 Cl, F 또는 화학식의 잔기이고,
    U'는 -SO2, -CO, -NC(O) 또는 -NC(S)의 그룹으로부터 선택되고,
    W'는 화학식,또는의 잔기[여기서, Y는 -(CH2)n-(여기서, n은 0 내지 6이다)이고, m은 0 내지 2이고, Z는 H, CH3, CF3, -CH2-(할로겐)(여기서, 할로겐은 Cl, Br, F 또는 I이다), -CH2OH, -COOH, -COO(C1-C6) 측쇄 또는 직쇄 저급 알킬, -CONR2R2, -CN 또는 화학식(여기서, R2는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C6)저급 알킬로부터 선택된다)로부터 선택된다]로부터 선택된다.
  38. 제37항에 있어서, 유효량이 약 10mg/kg 내지 약 500mg/kg의 용량인 약제학적 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 바이러스 감염이 호흡 합포체 바이러스 감염인 약제학적 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 바이러스 감염이 단순 포진 바이러스 감염인 약제학적 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 바이러스 감염이 사람 면역결핍 바이러스 감염인 약제학적 조성물.
  42. 제37항에 있어서, 바이러스 감염이 사이토메갈로바이러스 감염인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
BR9908522A (pt) * 1998-01-29 2001-10-02 Viropharma Inc Composto, pró-droga, intermediário para a preparação de um composto, composição farmacêutica, processos para tratar e prevenir infecção por pneumovìrus, para tratar células em cultura, para tratar materiais biológicos, e, para preparar um composto
US6495580B1 (en) 1998-01-29 2002-12-17 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
EP0945447A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
CN1115561C (zh) * 1998-06-04 2003-07-23 梁建华 一种血液分析计数仪用稀释液和清洗液
AU775360B2 (en) 1999-09-24 2004-07-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiviral compositions
GB9928418D0 (en) * 1999-12-01 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
AU782948B2 (en) 2000-05-08 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
US6806366B2 (en) 2001-02-02 2004-10-19 Wyeth Preparation and purification of antiviral disulfonic acid disodium salt
CA2495245A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
CA2495266A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
US8574913B2 (en) * 2007-10-30 2013-11-05 Panasonic Corporation Method for measurement of hemoglobin and hemoglobin derivative, and measurement kit
US20190209572A1 (en) * 2016-08-19 2019-07-11 Yale University Bifunctional antifungal agents and methods of treating fungal infection
CN108088781B (zh) * 2016-11-23 2020-07-21 上海迈泰君奥生物技术有限公司 一种用于细胞计数仪的试剂组合
CN107884588A (zh) * 2017-11-13 2018-04-06 重庆艾维迪生物科技有限公司 用于检测糖化血红蛋白的溶血剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1052988A (ko) * 1962-07-03
US3209003A (en) * 1963-06-26 1965-09-28 Sterling Drug Inc 2-amino-4-arylamino-6-(h-)-1, 3, 5-triazines
US3897430A (en) * 1973-09-24 1975-07-29 American Cyanamid Co Substituted s-triazines and method of use
DD268110A3 (de) * 1984-12-28 1989-05-24 Adl Inst Phytopathologie Mittel zur induktion von resistenz gegen viren bei kultur- und nutzpflanzen
DD298196A5 (de) * 1989-02-24 1992-02-13 Chemie Ag Bitterfeld-Wolfen,De Mittel zum schutz von kultur- und nutzpflanzen gegen viren
EP0498095B1 (en) * 1991-02-05 1995-01-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic stilbene derivatives in the treatment of viral diseases
JPH0616561A (ja) * 1991-07-09 1994-01-25 Tsumura & Co 抗レトロウイルス剤
WO1993016992A1 (en) * 1992-02-20 1993-09-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Sulfonic acid derivatives in the treatment of viral diseases

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