CN1062860C - 用作抗病毒剂的含阴离子化合物的三嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含阴离子化合物的三嗪环，含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物治疗病毒感染特别是呼吸道融合病毒感染的方法，所述化合物具有下列结构：

Description

用作抗病毒剂的含阴离子化合物的三嗪
本发明涉及含阴离子化合物的新三嗪环，所述三嗪环用于治疗病毒感染，特别是人呼吸道融合病毒〔HRSV〕。本发明还涉及治疗病毒感染的方法及其药物组合物。
人呼吸道融合病毒〔HRSV〕首先发现于1965年并于全世界广泛分布。这是在婴儿和少年儿童中导致上下呼吸道疾病的重要原因，在美国每年引起大约100,000人住院并有5,000人死亡(Chanock,R.M.,Kim,H.K.,Brandt,c.D.,and Parrott,R.H.1982.Respi ratory syncytial virus,pp 471-489,inViral Infections of Humans,Second Edition,A．S.Evans,editor(PlenumPress,NY).Glezen，W.P.,Taber,L.H.,Frank，A.L.，and Kasel，J.A.,1986.Risk of primary infection and reinfection with respi ratorysyncytial virts.Am.J.Dis.Chil.140；543-546.MacDonald,N.E.,Hall,C.B.,Suffin,S.C.,Alexson,C.,Harris,P.J.,and Manning J.A.1982.Respi ratory syncytial virus infection in infants with congential heartdisease.New England Journal of Medicine 307；397-400)。
在急性呼吸道疾病住院少年儿童中，大约由30％的人具有呼吸道融合病毒感染。在年龄大的儿童和成年人中，疾病程度轻一些。在上了年纪的人中，HRSV似乎也是发病和死亡的主要原因(相当于流感)(Fleming,D.M.and Cross,K.W.1993.Respiratory syncytial virus or influenza？Lancet 342；1507-1510.)。具有呼吸道融合病毒的感染是指呼吸道的所有部分，且通常与发烧、咳嗽、流涕和疲劳有关，临床诊断为支气管炎、细支气管炎、肺炎、格鲁布或病毒感染。在年龄大的儿童和成年人中，病毒一般仅限于在上呼吸道中复制，而当病毒延伸至肺时，婴儿的发病可能会更严重，而且对肺的损伤可能是永久的。
呼吸道融合病毒的主要感染是发生在生命的早期，通常是在4岁之前。在儿童中，由这种病毒引起的疾病至少一年发作一次，而在相当严重时可几个月发作一次。流行性是非常局限的，通常为3至5个月。在家庭研究中，低年级的儿童经常将病毒带人家里，对家庭中年轻成员的影响要比其他成员更严重。在第一次感染的临床结果最严重，然而，对于具有免疫经历的年龄大的个体来说，其临床结果会变得轻一些。
呼吸道融合病毒的影响结果可从不明显感染到严重的肺炎和死亡。呼吸道炎症是最常见的症状。在多数情况下的完全康复发生在1至3周后，产生了似乎在生命中永久存在的抗体。在美国，大约30％的1岁婴儿和95％的5岁儿童具有呼吸道融合病毒循环抗体。具有抗体的年龄大的婴儿、儿童和成年人的再感染多数是感冒形式的轻微上乎吸道疾病。在婴儿和少年儿童中利用广谱抗病毒剂ribavirin进行治疗，但是使用这种化合物受到了毒性约束。因此非常需要一种新的处理HRSV感染的治疗剂。
美国专利5,359,131指明了一种磺酸均二苯乙烯，它通过疱疹复合病毒(HSV)、人免疫缺陷病毒(HIV)和巨细胞病毒(CMV)阻滞细胞的感染。
本发明涉及一种新的含阴离子化合物的三嗪环，该三嗪环显示出抗病毒活性，特别是抗人呼吸道融合病毒的活性，
本发明涉及选自通式Ⅰ的新化合物及其可药用盐和酯：
                 式Ⅰ其中：
A为选自下列基团的部分
Figure 9710470600132
Figure 9710470600141
B’为-NH、-NR1或0；
R1为选自H、(C1-C6)直链或支链低级烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；
X为Cl、F或下式部分
U’为选自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；
W’选自下述基团：
Y为-(CH2)n-；
n为0至6；
m为0至2；
Z为选自H、CH3、CF3、卤素为Cl、Br、F或I的-CH2-(卤素)、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直链或支链低级烷基、-CONR2R2、CN或
Figure 9710470600144
；以及
在各种情况下，R2为独立地选自H或(C1-C6)低级烷基。
可以理解，当m为0时，W’应当指5-元环。
本发明化合物的可药用盐是那些其中的阳离子在达到所需效果的给药剂量时基本无毒且本身不具有明显药物活性的可药用盐。例如，这些盐可包括碱金属盐如Na或K盐，碱土金属盐如Ca或Mg盐，包含Al的Ⅲa族的轻金属盐以及有机伯，仲和叔胺或铵。钠盐为优选。
在由式Ⅰ定义的化合物中，有些类型的化合物是优选的。在优选的化合物或其可药用盐中，A为
Figure 9710470600151
在特别优选的化合物中，
       C’=-SOH，B’=-NH，Y=-CH2-，Z=-CH2OH在最优选的化合物中，
       C’=-SO3H，B’=-NH，Y=-CH2CH2-，Z=-CONH2在更优选的化合物中，A为且C’=-SO3H，B’=-NH，Y=-CH2CH2-，Z=-CONH2。
本发明的新化合物可根据下述流程制备。对于流程Ⅰ，在大约0℃且pH为大约6.5-大约7.2下，综合其中A和B’如上文定义的2与其中X为Cl、F或Br的结构3的三嗪，可得到中间体4。在温度为大约45℃至大约55℃且pH为6.5-7.2下，式4化合物与其中U’、B’和W’如上文定义的式5化合物进一步反应，接着在100℃-120℃、pH为6.5-7.2下加热得到所需的上述式Ⅰ产物，该产物在流程图中以1表示。
                 流程Ⅰ
Figure 9710470600161
                 P3-P4流程图Ⅰ
在如流程Ⅱ所示的式Ⅰ化合物另-合成路线中，在大约-5℃至大约5℃且pH为6.5-7.2下，其中X为Cl、Br或F的三嗪3与其中B’和W’如上文定义的化合物5反应，得到缩合产物6。在大约45℃至大约55℃且pH为大约6.5-大约7.2下，其中B’和W’如上文定义且X为Cl、Br或F的6与A和B’如上文定义的2反应，接着在大约100℃至大约120℃且pH为6.5-7.2下加热得到1。
                 流程Ⅱ
Figure 9710470600171
如流程Ⅰ所示的起始化合物2以及如流程Ⅱ所示的5与其中X为Cl、Br或F的三嗪3的分步缩合反应是类似地在适当碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸盐、磷酸盐或碳酸氢盐存在下，在含水介质或有机溶剂-水介质中进行的。pH为7的磷酸盐缓冲液为优选。
第一缩合步骤是在pH范围为大约4至大约8，优选大约6.5至大约7.2，温度为大约-10℃至大约30℃，优选大约-5℃至5℃下进行的。三嗪衍生物的第二卤原子的交换是在相同pH范围和大约10℃至大约70℃，优选大约45℃至大约55℃下进行的。三嗪衍生物的第三卤原子的交换是在相同pH范围和大约80℃至大约150℃，优选大约100℃至大约120℃下进行的。
式6(流程Ⅱ)的三嗪衍生物的第二或第三卤原子的交换也是在有机碱如包括三乙胺、二异丙基乙胺或N-(低级)烷基哌啶的三烷基胺存在下，在有机介质中进行的。
用于流程Ⅰ和Ⅱ所示的一般合成步骤的起始原料可从商业途径得到或根据下述文献合成：H.Adkins，E.F.Steinbring，E.Pickering.J.Amer.Chem.Soc.，v.46，p.1917(1924)，英国专利1,194,388(1970年6月10日)和美国专利5,359,131(1994年10月25日)。其中B’为氧的式2起始化合物可通过流程Ⅲ所示的取代式2(B’=-NH2)化合物制得。
                 流程Ⅲ
Figure 9710470600181
将其中A如上文定义的伯芳族胺7与亚硝酸或其它化学试剂(如亚硝酸的有机酯)进行伯胺重氮化反应，得到重氮盐8，水解得到含苯酚基团的式9化合物。
Figure 9710470600182
对于流程Ⅳ，通过催化还原条件(氢-Pd/C)或现有技术中公知的将取代均二苯乙烯化合物转变成二苄基化合物的相关还原条件[Huang-Minlon，J.Amer.Chem．Soc.(1948)70，2802]，可将均二苯乙烯系列化合物(10)转变成二苄基系列化合物(11)。
Z=-COOH的式1化合物(12和13)可在pH范围为7.5-10.0，优选8.0-8.5和80至150℃，优选100至120℃下，通过碱性水解得到化合物(14)(流程Ⅴ)：
                 流程Ⅴ
Figure 9710470600191
其中U’为-SO2或-CO、Y和Z如上文定义的间-氨基苯甲酰胺17可根据流程Ⅵ合成。
                 流程Ⅵ
Figure 9710470600201
利用酰胺化反应或甲苯磺酰化方法的适当变型(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley＆Sons，NewYork 1991，pp.349-379)，将亚胺15转变成间-硝基磺酸盐。然后通过催化氢化(氢-Pd/C)，将硝基化合物16还原成氨基化合物17。
根据流程Ⅶ，由3，5-哌啶二羧酸18合成其中Z为-COOH或-CONH2的哌嗪衍生物21和22。还原芳环和哌啶衍生物19的间-甲苯磺酰化可得到化合物20，该化合物可通过醇化和氨解还原成含羧基的化合物21或转变成含氨基甲酰基的化合物22。
                 流程Ⅶ
本发明还包括治疗患有病毒感染的哺乳动物特别是人的方法，该方法包括对受折磨的哺乳动物给予一种或多种本发明化合物和/或一种或多种化合物的可药用盐。利用本发明化合物和方法可治疗的病毒感染包括由人呼吸道融合病毒、疱疹复合病毒、巨细胞病毒和流感病毒特别是异常流感病毒3引起的感染。
本发明化合物可以任何指定的方式对所需的哺乳动物给药，包括鼻内给药、口服、局部给药、通过皮肤给药、非肠道给药和腹膜内给药。应当给予理解：根据给定个体的不同条件包括年龄、性别、体重、一般健康状况和疾病程度，治疗哺乳动物，优选人，需要不同剂量的活性化合物及不同的治疗方案，所述剂量和方案是由合适的医师确定的。一般地，给用的本发明化合物的抗病毒有效剂量范围为每天每千克动物体重大约0.5mg至大约500mg，每天分一次或多次给用，优选每天按2至4次均分剂量给用，或以缓释形式给用。对于多数哺乳动物而言，总日剂量为大约1至100mg，优选大约2至80mg。适合于内部使用的剂量形式包括与固体或液体可药用载体密切混合的大约0.5至500mg活性化合物。可调节剂量范围至能提供最佳治疗效果。例如，每天可施用几次均分剂量，或者可根据所表现的治疗状况的紧急性按比例降低给药剂量。本发明化合物可与其它抗病毒剂或不与其它抗病毒剂一起给药。
本发明还包括用于这些治疗方法的药物组合物。所述药物组合物可包含一种或多种本发明化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂、赋形剂、填料、粘合剂、调味剂等等。对于口服，含本发明化合物的组合物包括固体或液体制剂，如胶囊剂、锭剂、糖锭、丸剂、片剂、粉剂、熔融剂(melts)、溶液、悬浮液和乳液。固体剂型可被装入硬或软明胶胶囊，含有通常使用的可药用赋形剂、填料、佐剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂以及粘合剂，它们包括但不局限于：硬脂酸镁、月桂基磺酸钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、无水淀粉(如玉米淀粉、土豆淀粉或木薯淀粉)和粉状糖。制剂可含有抗氧化剂如维他命E、抗坏血酸、BHT和BHA。这类药物制剂可含有如与载体结合的大约0.05％至高达大约90％的活性成分，更一般地，大约为5％至60％重量。
用于液体口服制剂的合适的赋形剂包括稀释剂，例如水和醇如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，该制剂含有或不合有表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。分散剂可在于油中的乙二醇、液态聚乙二醇及其混合物中制备。在一般储藏和使用条件下，这些制剂含有防止微生物生长的保存剂。
本发明化合物也可以溶于生理可接受稀释剂中的可注射的剂型非肠道给药，所述稀释剂包括无菌液体或其与水的混合物如水、盐水、葡萄糖水溶液及其它可药用糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六烷醇，二元醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油酮缩醇如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，可药用油，脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化脂肪酸甘油酯；在所述稀释剂中可加入或不加入可药用表面活性剂如肥皂或洗涤剂，悬浮剂如果胶、carbomer、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素，乳化剂或药物辅剂。在所有情况下，剂型必须是无菌且必须能容易过注射器流动。在制造和储藏条件下，该制剂必须是稳定的，而且必须在不含微生物如细菌和真菌生长条件下保存。
用于本发明剂型的可药用油包括石油、来源于动物、植物或合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、橄榄油、葵花籽油、矿脂和矿物油。可使用的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸，可使用的脂肪酸酯包括油酸乙醇和十四烷酸异丙酯。适用的的肥皂包括脂肪酸的碱金属、铵和三乙醇胺盐。可接受的洗涤剂包括阳离子洗涤剂如二甲基二烷基铵的卤化物、烷基吡啶翁卤化物和烷基胺乙酸盐，以及阴离子洗涤剂如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚和磺酸单甘油酯和磺基琥珀酸酯。有用的非离子洗涤剂包括脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物。两性洗涤剂包括烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季盐及其混合物。
本发明非肠道制剂优选地在溶液中含有大约0.5％至大约25％重量的本发明化合物。无菌注射溶液或悬浮液形式的非肠道制剂在等渗介质中优选地含有大约0.05％至大约5％的悬浮剂。可加入缓冲液和保存剂，也可加入适当的表面活性剂。这些表面活性剂可包括聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如脱水山梨醇单油酸酯和与疏水碱的环氧乙烷高分子量加合物，加合物是通过缩合氧化丙烯和丙二醇形成的。
本发明药物组合物还可通过局部和皮肤给药。这些制剂可包括与或不与其它赋形剂混合，于公知可增强皮肤吸收的溶剂体系中皮肤施用本发明化合物，所述溶剂用于增强皮肤的吸收能力，包括乙醇或二甲基亚砜。优选地，这里的局部和经皮施用的制剂包括将本发明化合物加入到贮主和多孔膜型的膏药中，或加人到固体基质型膏药中。这些类型的皮肤膏药描述在美国专利3,742,951、3,797,494、3,996,934、4,031,894、4,573,996和4,956,171中。
本发明的鼻内制剂和给药方法可以鼻内滴剂或鼻内喷雾剂如吸入剂的方式给药。该制剂可包括用于鼻内给药的可药用成分的任意组合，包括无菌水、盐水、稳定剂，例如具有分子量大约200至大约7500的聚乙二醇或其混合物。
本发明化合物可用于治疗病毒感染，不论是预防还是治疗均可。对于预防用途，为了预防病毒特别是RVS感染，可将化合物作为喷雾剂或合剂或滴剂每天鼻内给药。需要进行的治疗时间长短将反映被特殊病毒剂感染的可能性且可受到流行情况以及给定患者表现出的危险因素的影响。通过这种路径给药的化合物浓度为0.1至30mg/ml，给药的体积为每个鼻孔0.1至1ml。另外，化合物可通过口服或静脉给药。对于治疗用途，化合物可作为气溶胶透皮至肺或可通过口服或静脉给药。这种给药所必须进行一段时间至能够控制病毒的感染。
本发明化合物及其制备可通过下述非限定性实施例得到进一步的理解。通过使用丙-2-醇-乙酸乙酯-4％氨水(8∶1∶1，v/v)为溶剂的硅胶薄层色谱法和反相高效液相色谱法(RP-HPLC)[柱：Vydac C18(4.6mm×25cm)，5mm；流动相：A-乙腈，B-0.1M的乙酸铵水溶液(pH 5.5)，C-甲醇；梯度：10分钟内由混合物A-B-C(20∶65∶15，v/v)至混合物A-B-C(20∶55∶25，v/v)]分析反应中间体、产物和潜在的副产物。制备RP-HPLC是在使用Vydac C18肽/蛋白质制备柱(10mm，22mm×25cm)的Rainin梯度HPLC系统中进行的；流动相：A-甲醇-0.1M乙酸铵水溶液(pH5.5)(1∶4，v/v)，B-甲醇-乙腈(1∶4，v/v)；梯度：10分钟内18-32％B。
                      实施例14，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
在-3-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(3.87g，21mmol)的二噁烷(25ml)溶液加入到磷酸盐缓冲液(100ml，0.3M，pH7)中，然后在20分钟内再加入4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(3.70g，10mmol)的1NNaOH(20ml)溶液，通过加入1N NaOH维持pH为6.5-7.2。在相同温度和pH值下再继续搅拌1小时，同时通过HPLC监测反应的完成(产率95％)。在20分钟内，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(13.20g，42mmol)(英国专利1,194,388；1970年6月10日)的二甲基亚砜(DMSO)(100ml)溶液并将温度升至50℃。在此温度下继续搅拌2．5小时，然后在100-110℃温度下搅拌40小时，通过加入1N NaOH维持pH为6.6-7.2。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至20℃并用5.6N盐酸酸化至pH2.加入氯化钠(60ml，4M)，过滤沉淀产物，再溶解在最小体积的水中，通过加入1N NaOH调节至pH至7，通过加入氯化钠使反应混合物再沉淀。过滤沉淀物，用冷水(20ml)、丙-2-醇(40ml)和丙酮(60ml)洗涤，50℃下真空干燥。产量13.0g(72％)，m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε5.11)，350nm(logε4.89)；MS(ES)(m/z)：M-2887.9；MW 1821．2。
                      实施例24，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
在密封的厚壁玻璃试管中，将4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐(1.21g，2.92mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(4.47g，6.44mmol)的四氢噻吩砜(70ml)和二异丙基乙胺(1.5ml)的悬浮液温热至115℃，再继续温热40小时。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至30℃，加入1N NaOH(6.6ml)，通过加人丙-2-醇(200ml)使产物沉淀。过滤沉淀，用丙酮(30ml)洗涤，溶解在最小体积的水中，通过加入乙醇再沉淀。用乙醚(30ml)洗涤过滤后的沉淀物，在50℃下真空干燥。产量4.84g(91％)。
                      实施例34，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
使用实施例1的-般条件制备标题化合物，其中2，4，6-三氟-1，3，5-三嗪(304mg，2.25mmol)与4，4-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(455mg，1.10mmol)反应1小时，然后与3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(1．45g，4.62mmol)反应(英国专利1,194,388；1970年6月10日)，接着纯化得到所需的化合物(1.21g，61％)。
根据HPLC、UV和质谱分析，由实施例1至3的步骤合成的化合物是相同的。
                      实施例44，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据实施例2的步骤，使用溶于60ml DMSO-四氢噻吩砜(1∶3，v/v)和二异丙基乙胺(1.2ml)中的4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(1.02g，2.62mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(4.26g，5.76mmol)制备标题化合物，得到无色固体产物(3.90g，83％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：272nm(logε4.86)；MS(ES)(m/z)：M-2 874.1；MW 1794.2。
                      实施例54，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1、3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在110℃下使溶于四氧噻吩砜(20ml)和二异丙基乙胺(35ml)中的4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(28g，0.075mmol)和95mg(0.15mmol)2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)反应18小时制备标题化合物。将冷却的反应混合物与去离子水(40ml)混合，通过制备RP-HPLC纯化粗产物溶液。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(900mg，由Burdick ＆ Jackson得到)脱盐并分离。用水(30ml)洗涤该柱体，用甲醇(50ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到12mg(11％)所需产物；m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε4.97)，350nm(logε4.81)；MS(ES)(m/z)：M-2 779.0；MW 1604.0。
                      实施例62-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪
在-2-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(4.2g，22.7mmol)的二噁烷(55ml)溶液滴加到磷酸盐缓冲液(120ml，0.3M，pH7)和碎冰(10g)中。在30分钟内向所得的精细悬浮液中滴入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(15.0g，47.8mmol)(英国专利1,194,388；1970年6月10日)的N，N-二甲基甲酰胺(125ml)溶液中，通过加入1N NaOH使pH维持在6.6-7.2之间。再继续继续搅拌1小时(0℃，pH7.0)，温度升至55℃。在此温度下继续搅拌2.5小时，通过分析HPLC(或TLC)监测反应的完成。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至0℃，加入水(160ml)，过滤产物沉淀，用冷水(50ml)和丙酮(50ml)洗涤，40℃下真空干燥。产量14.5g(86％)，m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)：282nm(logε4.77)；MS(CI)(m/z)：MH 740.1。
                      实施例74-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
在-3-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(205mg，1.12mmol)的二噁烷(1．5ml)溶液加入到磷酸盐缓冲液(10ml，0.3M，pH 7)中，然后加入4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐(225mg，0.54mmol)的磷酸盐缓冲液(3ml)溶液，通过加入1N NaOH维持pH为6.5-7.2。在相同温度和pH值下再继续搅拌1小时，同时通过分析HPLC监测反应的完成(产率97％)。在10分钟内，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(700mg，2.23mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液并将温度升至60℃。在此温度下继续搅拌3小时，然后在100-110℃温度下20小时，通过加入1N NaOH维持pH为6.6-7.2。经分析HPLC一旦确定反应完成后，将混合物冷却至20℃并用5.6N盐酸酸化至pH2。加入氯化钠(5ml，4M)，过滤沉淀产物，用冷水(2ml)洗涤，40℃真空干燥。通过制备RP-HPLC分别纯化于两部分粗产物(大约1g)的去离子水(250ml)溶液。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mm Hg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(900mg，由Burdick ＆ Jackson得到)脱盐并分离。用水(30ml)洗涤该柱体，用甲醇(50ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到268mg(32％)所需产物；m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε4.83)，350nm(logε4.44)；MS(ES)(m/z)：M-2 749.15；MW 1544.3.
                      实施例84，4’-二[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
在-3-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(0.91g，4.95mmol)的二噁烷(8ml)溶液加入到磷酸盐缓冲液(30ml，0.3M，pH7)中，加入4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐(1.00g，2.41mmol)的去离子水(9ml)溶液，通过加入1N NaOH维持pH为6.5-7.2。在相同温度和pH值下再继续搅拌1小时，同时通过分析HPLC监测反应的完成(产率98％)、在10分钟内，加入3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(1.57g，5.0mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液并将温度升至50℃。在此温度下继续搅拌6小时，通过加入1N NaOH维持pH为6.6-7.2。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至0℃并用5.6N盐酸酸化至pH 2。加入氯化钠(5ml，4M)，过滤沉淀产物，用冷水(8ml)、丙酮(20ml)和乙醚(20ml)洗涤，40℃下真空干燥。产量2.37g(80％)，m.p.＞300℃分解；UV(水)：273nm(logε4.57)，350nm(logε4.42)；MS(ES)(m/z)：M-2 610.1；MW 1266.2。
                      实施例94-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-[3-氨基苯基-N，H-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-6-[3-氨基苯基-N-(2-氨基甲酰基乙基)-N’-(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
                         和
                      实施例10
4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-6-[3-氨基苯基-N、N-二(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
向实施例1(200mg，0.11mmol)的去离子水(20ml)溶液中加入1N NaOH(300ml)并将混合物加热至沸。反应混合物维持温热3小时，冷却至0℃，用5.6N盐酸酸化至pH 2。加入氯化钠(10ml，4M)，过滤产物沉淀，用冷水(2ml)洗涤，在40℃下真空干燥。通过制备RP-HPLC纯化粗产物(大约180mg)的蒸馏水(125ml)溶液。合并含所需产物(实施例9)的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(900mg，由Burdick ＆ Jackson得到)脱盐并分离。用水(30ml)洗涤该柱体，用甲醇(50ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到24mg(12％)所需产物；m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε5.02)，350nm(logε4.76)；MS(ES)(m.z)：M-2 888.3；MW 1822.6。
通过RP-HPLC-分离法从含所需产物(实施例10)的其它馏分中分离出第二部分产物(实施例10)，使用同样的浓缩步骤，通过口实施例9中描述的十八烷基(C18)柱体而脱盐和分离。产量18mg(9％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε4.92)，350nm(logε4.69)；MS(ES)(m/z)：M-2889.2；MW 1824.4。
                      实施例114，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苄-2，2’-二二磺酸二钠盐
在氢气气氛中，将实施例1(30mg)的30ml水-甲醇(1∶1，v/V)溶液与钯-炭(10％Pd)搅拌5小时。过滤反应混合物并蒸发溶剂，通过制备RP-HPLC分离相产物。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(300mg，由Burdick＆Jackson得到)分离产物。用水(30ml)洗涤该柱体，用甲醇(50ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到16mg(50％)所需产物；m.p.＞250℃分解；UV(水)：274nm(logε4.96)；MS(ES)(m/z)：M-2 889.2；MW1824.4。
                      实施例124，4’-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于合成实施例2的步骤，使用于二甲基甲酰胺(12ml)和二异丙基乙胺(260 ml)中的4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(48mg，0.125mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(3-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例18)(230mg，0.310mmol)制备标题化合物，得到无色固体产物(173mg，77％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：296nm(logε4.94)，352nm(logε4.57)；MS(ES)(m/z)：M-2 883.2；MW 1822.4。
                      实施例134，4’-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于合成实施例2的步骤，使用于25ml DMSO-四氢噻吩砜(2∶3，v/v)和二异丙基乙胺(350ml)中的4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(113mg，0.33mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例18)(535mg，0.72mmol)制备标题化合物，得到无色固体产物(450mg，76％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：296nm(logε5.1 3)；MS(ES)(m/z)：M-2 874.4；MW 1794.8。
                      实施例142-氯-4，6-二(3’-氨基磺酰基苯胺基)-1，3，5-三嗪
在-2-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(2.37g，12.9mmol)的丙酮(25ml)溶液滴入到磷酸盐缓冲液(60ml，0.3M，pH7)中。在20分钟内向所得的精细悬浮液中滴人间-氨基苯磺酰胺(4.35g，25.3mmol)的丙酮(30ml)溶液，通过加入1N NaOH使pH维持在6.5-7.2之间。再继续搅拌30分钟(0℃，pH 7.0)，温度升至55℃。继续搅拌3小时，通过分析HPLC(或TLC)监测反应的完成。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至0℃，加入水(100ml)，过滤产物沉淀，用冷水(50ml)洗涤，漏斗上干燥，通过溶解在热丙酮(40ml)中纯化，利用苯(150ml)沉淀。过滤沉淀，用丙-22-醇(20ml)和乙醚(30ml)洗涤，30℃下真空干燥。产量3.72g(64％)，m.p.＞250℃分解；UV(MeOH)：277nm(logε4.68)；MS(CI)(m/z)：MH 456.0。
                      实施例154，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基氨基磺酰氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在115℃下使用于四氢噻吩砜(15ml)和二异丙基乙胺(250 ml)中的4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐(216mg，0.52mmol)和2-氯-4，6-二(3’-氨基磺酰基苯胺基)-1，3，5-三嗪(实施例14)(524mg，1.15mmol)反应40小时，制备标题化合物。冷去至20℃后，反应混合物用乙醚(100ml)稀释，加入1N NaOH(2.08ml)。离心后，残留物与丙-2-醇(50ml)搅拌，直至完全结晶。离心固体，用甲醇(2×30ml)和乙醚(2×30ml)洗涤，在30℃下真空于燥。产量570mg(92％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：273nm(logε4.76)，350nm(logε4.52)。
                      实施例164，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在115℃下使于四氢噻吩砜(20ml)和二异丙基乙胺(850 ml)中的4，4’-二氨基联苯-2，2’-二磺酸(208mg，0.60mmol)和2-氯-4，6-二(3’-氨基磺酰基苯胺基)-1，3，5-三嗪(实施例14)(607mg，1．33mmol)40小时，制备标题化合物。冷却至20℃后，反应混合物用乙醚(150ml)稀释，加入1N NaOH(2.40ml)。离心后，残留物与丙-2-醇(50ml)搅拌，直至完全结晶。离心固体，用甲醇(40ml)和乙醚(2×20ml)洗涤，在30℃下真空干燥。产量505mg(72％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：276nm(logε4.93)。
                      实施例174，4’-二羟基联苯基-2，2’-二磺酸
在温热条件下，向4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸(4.44g，12.9mmol)的水(20ml)悬浮液中加人碳酸钠溶液(8.6ml，1．5M)，直至得到澄清溶液。冷却至5℃后，向此溶液中加入亚硝酸钠(1．78g，12.9mmol)水(3ml)溶液。在-5--2℃、搅拌下，将所得溶液滴入到浓硫酸(3.8ml)水(13ml)溶液和碎冰(10g)中。再继续搅拌30分钟，将反应混合物温热至65℃，维持此温度直至产生氮气。将混合物冷却至10℃，用无水碳酸钠中和，蒸发溶液得到残留物。在50℃下真空干燥残留物，与乙醇(225ml)混合并过滤。蒸发滤液，在40℃下真空干燥。产量3.88mg(87％)；m.p.＞250℃分解；UV(0.05N NaOH)：252nm(logε4.16)，311nm(logε3.40)；MS(ES)(m/z)：(M-H)-1 345.0；MW 346.0。
                      实施例182-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪
根据制备实施例6的步骤，使用于4-氨基苯基-N，N-二(氨基甲酰基乙基)磺酰基亚胺(3.3g，10.5mmol)(英国专利1，194，388；1970年6月10日)和氰尿酰氯(1.0g，5.4mmol)，制备标题化合物，得到无色固体产物(3.5g，88％)；m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)：303nm(logε4.84)；MS(CI)(m/z)：MH 740.1。
                      实施例194，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氧基]联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
在密封的厚壁玻璃试管中，将4.4’-二羟基联苯基-2，2’-二磺酸(实施例17)(131mg，0.34mmol)和2-氯-4.6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(550mg，0.74mmol)的四氢噻吩砜-N，N-二.甲基甲酰胺(15ml，2∶1 v/v)和NaOH(1N，1.48ml)的悬浮液温热至115℃，再继续温热50小时。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至20℃，加入丙-2-醇(70ml)使产物沉淀，在漏斗上用冷乙醇(15ml)洗涤滤液，在40℃下真空干燥。通过制备RP-HPLC分别纯化两部分粗产物(大约0.6g)的去离子水(200ml)溶液。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(900mg，由Burdick ＆Jackson得到)脱盐并分离。用水(30ml)洗涤该柱体，用甲醇(50ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到171mg(28％)所需产物；m.p.＞250℃分解；UV(水)：272nm(logε4.86)；MS(ES)(m/z)：M-2 875.2；MW 1796.4。
                      实施例205，5’-二甲基-4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在115℃下使于30ml DMSO-四氢噻吩砜(1∶1，v/v)和二异丙基乙胺(200 ml)中的5，5＇-二甲基-4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐-(206mg，0.49mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基联苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(805mg，1.08mmol)50小时，制备标题化合物。产物经HPLC纯化后得到无色固体(191mg，22％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：274nm(logε5.08)；MS(ES)(m/z)：M-2 8883.3；MW 1822.6。
                      实施例212-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪
在-2-0℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(135mg，0.73mmol)的二噁烷(55ml)溶液滴入到磷酸盐缓冲液(120ml，0.3M，pH7)和碎冰(10g)中。在20分钟内向所得的精细悬浮液中滴入3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚胺(365mg，1．40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125ml)溶液中，通过加入1N NaOH使pH维持在6.5-7.2之间。再继续搅拌1小时(0℃，pH 7.0)，温度升至55℃。继续搅拌2.5小时，通过分析HPLC(或TLC)监测反应的完成。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至0℃，加入水(160ml)，过滤产物沉淀，用冷水(50ml)和丙酮(50ml)洗涤，40℃下真空干燥。产量395mg(89％)，m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)：284nm.
                      实施例224，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在110℃下使于四氢噻吩砜(10ml)和二异丙基乙胺(25ml)中的4，4’-二氨基联苯-2，2’-二磺酸(28mg，0.08mmol)和115mg(0.17mmol)2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例21)反应18小时，制备标题化合物。产物经HPLC纯化后得到无色固体(16mg，13％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：272nm(logε4.88)；MS(ES)(m/z)：M-2 776.0；MW 1534.0。
                      实施例239，9-二氧代-2，7-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，H-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-二苯并噻吩-3，6-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例1的步骤，在110℃下使于二噁烷(15ml)和磷酸盐缓冲液(20ml，0.3M，pH7)中的氰尿酰氯(59mg，0.32mmol)、9，9-二氧代-2，7-二氨基-二苯并噻吩-3，6-二磺酸(77mg，0.16mmol)和2-氯-4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(300mg，0.96mmol)反应18小时，制备标题化合物。产物经HPLC纯化后得到无色固体(64mg，11％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)：M-2 905.1；MW 1858.2。
                      实施例244，4’-二[4-氯-6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-苯甲酰胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在110℃下使用于四氢噻吩砜(20ml)和二异丙基乙胺(38 ml)中的4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(20mg，0.054mmol)和112mg(0.12mmol)2，4-二氯-6-[4-氨基-N’-[3-氨基苯基N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-苯甲酰胺]-1，3，5-三嗪(实施例26)反应18小时，制备标题化合物。产物经HPLC纯化后得到无色固体(20mg，23％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：295nm(logε4.54)，350Nm(logε4.39)；MS(ES)(m/z)：M-2 727.1；MW 1482.2。
                      实施例254，4’-二[4，6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-苯磺酰胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据用于制备实施例2的步骤，在110℃下使于四氨噻吩砜(20ml)和二异丙基乙胺(38ml)中的4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸(20mg，0.054mmol)和203mg(0.22mmol)2-氯-4，6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-苯磺酰胺]-1，3，5-三嗪(实施例27)反应18小时，制备标题化合物。产物经HPLC纯化后得到无色固体(30mg，25％)；m.p.＞250℃分解；UV(水)：295nm(logε5.21)，350nm(logε4.69)；MS(ES)(m/z)：M-2 1089.3；MW 2226.6。
                      实施例262，4-二氯-6-[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-苯甲酰胺]-1，3，5-三嗪
在-2℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(56mg，0.3mmol)的二噁烷(1ml)溶液加入到磷酸盐缓冲液(12ml，0.3M，pH7)中。向所得悬浮液中滴入4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-苯磺酰胺(130mg，0.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，通过加入1N NaOH使pH维持在6.5-7.2之间。再继续搅拌1小时(0℃，pH 7.0)，然后加入水(20ml)，过滤产物沉淀，用冷水(10ml)和丙酮(5ml)洗涤，20℃下真空干燥得到108mg(62％)所需产物，m.p.＞250℃分解；UV (DMSO)：285nm。
                      实施例272-氯-4，6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-苯磺酰胺]-1，3，5-三嗪
根据用于制备实施例6的步骤，使用4-氨基-N’-[(3-羟基乙基)磺酰基亚氨基]苯磺酰胺(125mg，0.31mmol)和氰尿酰氯(28mg，0.15mmol)。得到无色固体产物(105mg，74％)；m.p.＞250℃分解；UV(DMSO)：298nm。
                      实施例284，4’-硝基2，2’-邻苯二甲酸
在保持温度低于10℃下，将2，2’-二苯酚(Aldrich，50.0g，206mmol)分批加入到500ml 3∶1 90％HNO3/H2SO4中。在冰浴中搅拌澄清溶液1小时，然后在大约750g冰上小心地使反应停止。真空分离出白色固体，为比例2∶1的异构体。通过8∶2异丙醇/氢氧化铵浆化的1.5kg硅胶色谱纯化混合物，用相同的溶剂混合物洗脱。产物首先从柱中排出，实际上是与前述溶剂一起排出的。少量异构体然后从柱中排出(见P.R.232-11)。在旋转蒸发器上浓缩产物馏分，用HCl将浓缩液酸化至pH1，过滤得到31．9g 4，4’-二硝基-2，2’-邻苯二甲酸。300Mhz NMR(DMSO d6)：δ7.55(1H,d,J=8.7)；8.45(1H,dd,J=2.5，8.7)；8.68(1H,d,J=2.5)。1 3(1H br s)。CHN：理论值，C 48.60％H 2.77％ N 8.10％。理论计算含有0.75mol水。实测值，C 48.68％ H 2.72％ N7.42％。
                      实施例294，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸
将4，4’-二硝基-2，2’-邻苯二甲酸(实施例28，10.0g，30.1mmol；P.R.232-9)悬浮于90ml水中，用NaHCO3滴定至pH7(也可使用NaOH)。加入10％Pd/C(0.5g；Aldrich)，在30psi H2下还原1小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液至-20ml。小心地向浓缩液中加入丙酮(40ml)，使作为二钠盐的产物沉淀。通过真空过滤收集产物，真空干燥得到9.2g二钠盐形式的4，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸。300Mhz NMR(D2O)：δ4.70(-NH2，s)；6.71(1H，dd，J=2.4,8.25)；6.79(1H,d,J=2.4)；7.00(1H,d,J=8.25)。CHN：理论值，C 49.64 H 3.72 N 8.27(理论计算含有1.25mol水)。实测值，C 49.55H 3.72 N 7.90。
                      实施例304，4’-二[4，6-二(3-[二-(2-氨基甲酰基乙基)-氨磺酰基]-苯基氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯-2，2’-二羧酸二钠盐
在密封的厚壁玻璃试管中，将4，4’-二氨基邻苯二甲酸二钠盐(实施例29，66mg，0.19mmol)和2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6)(300mg，0.40mmol)的四氢噻吩砜(10ml)和二异丙基乙胺(0.3ml)的悬浮液温热至115℃，再继续温热50小时。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至20℃，通过加入丙-2-醇(70ml)使产物沉淀，用冷乙醇(15ml)过滤沉淀，在40℃下真空干燥。通过制备RP-HPLC分别纯化两部分粗产物(大约0.3g)的去离子水(200ml)溶液。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecylcartridge)(900mg，由Burdick＆Jackson得到)脱盐并分离。用水(20ml)洗涤该柱体，用甲醇(40ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到112mg(34％)所需产物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)：M-2 840.2；MW 1724.4。
                      实施例313-氨基苯基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺酰亚胺
在100℃下，将3-氨基苯磺酰胺(3g，17.4mmol)溶解在硝基苯(55ml)中，然后将温度降至90℃，加入丙烯酸甲酯(5ml，55.5mmol)和triton B(0.4ml，40％于甲醇中)。反应器安装有强冷凝器并允许运行20小时。TLC显示反应的完成，将HCl溶液(30ml，1M于二乙基醚中)加入到反应混合物中，生成粘性油状物。将其溶解在50％乙酸乙醇/己烷中，装入硅胶柱，用己烷洗脱所需产物，蒸发溶剂得到3.9g(65％)所需产物；(m/z)：MH 343.2，m.p.59-60℃。
                      实施例323-氨基苯基-N，N-二(2-甲基氨基甲酰基乙基)磺酰亚胺
室温搅拌下，向甲胺溶液(10ml，8.03M，33％于乙醇中)中加入3-氨基苯基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺酰亚胺(实施例31，0.5g，1.45mmol)的乙醇(10ml)溶液。24小时后，TLC显示反应的完成，将水加入到反应中，用氯仿萃取化合物，在硫酸钠(50mg)上干燥。产量300mg(60％)：MS(ES)(m/z)345.2(M+H)。
                      实施例333-[[3-(4-(3-二(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺酰基]-(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺
在0℃下，向磷酸盐缓冲液(15ml，pH=7)中加入氰尿酰氯(550mg，2.98mmol)的二噁烷(4ml)溶液。向乳状混合物中加入3-氨基苯基-N，N-二(2-甲基氨基甲酰基乙基)磺酰亚胺(实施例32，2.0g，5.84mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液。通过加入1N NaOH使pH维持在6.5-7.2之间。加完后，温度升至55℃2小时，通过分析HPLC监测反应的完成。混合物用水(100ml)稀释，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。浓缩组合的萃取液得到粘性油状物(3.5g)，将其溶解在乙腈(30ml)中，置于冷冻箱中过夜。用乙醚(20ml)搅拌胶质沉淀，直至沉淀变成细粉末，通过过滤分离粉末，得到琥珀固体(1.8g，78％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)：795.7 (M+H)+。
                      实施例344，4’-二[[4，6-二[[3-[[二-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]-氨基][1，1’-联苯基]-2，2’-二磺酸二钠盐
110℃下，在密封的厚壁玻璃试管中将3-[[3-(4-{3-二(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基}-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺酰基]-(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨基]-N-甲基-丙酰胺(实施例33，200mg，0.25mmol)、4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(41mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(50ml，0.28mmol)于二甲基亚砜(4ml)中的混合物加热25小时。按上面类似的分离步骤得到白色固体(40mg，19％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)930.5(M2-)；MW 1908.1。
                      实施例354，4’-二-(4，6-二-{3-[二-[2-甲基氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)-联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐
向3-[[3-(4-(3-二(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基｝-6-氯-[1，3，5]三嗪-2-基氨基)苯磺酰基]-(2-甲基氨基甲酰基乙基)氨基]-M-甲基-丙酰胺(实施例33，200mg，0.25mmol)、4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐(37mg，0.12mmol)的二甲基亚砜(4ml)溶液中加入磷酸盐缓冲液(3ml，pH=7)溶液(37mg，0.12mmol)，混合物在110℃下加热24小时。在制备HPLC上分离混合物，得到60mg(27％)白色固体；m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)894.5(M2-)；MW 1836.0。
                      实施例364，4’-二(4，6-二-{3-[二-[2-氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)-联苯基-2，2’-二羧酸二甲基酯
在110℃下将2-氯-4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪(实施例6，200mg，0.27mmol)、4，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸二甲基酯(38mg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(55ml，0.31mmol)的混合物加热30小时。冷却后加入异丙醇(50ml)。过滤沉淀，用异丙醇洗涤，HPLC纯化干燥的固体(190mg)后得到白色固体(53mg，24％)；m．p.＞250℃分解；MS(MS)(m/z)854.8 (M+2H)2+；MW 1707.8。
                      实施例373-硝基苯基-N，N-二(2-羟基丙基)磺酰亚胺
向搅拌着的异丙醇胺(50.0g，75mmol)的水(500ml)溶液中加入间-硝基苯磺酰氯(57.1g，35mmol)，混合物在室温下剧烈搅拌25小时。过滤所得悬浮液，用水(2×400ml)固体，干燥并由乙酸乙酯/己烷混合物重结晶得到所需产物，为白色晶体。产量65.8g(88％)；m.p.114-116℃；1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.67(d,J 5.1 Hz,1H),8.44(d,1H),8.15(t,J 6.0Hz,1H),7.77(m,1H) 4.78(s,2H),4.18(m,2H),3.10(D,J 5.9Hz，4H)1．16(dd，6H)；MS(ES)(m/z)319.5 (M+H)+。
                      实施例383-氨基苯基-N，N-二(2-羟基丙基)磺酰亚胺
在钯催化剂(10％Pd/C，1g)上氢化3-硝基苯基-N，N-二(2-羟基丙基)磺酰亚胺(实施例37，10.0g，31.4mmol)的甲醇(100ml)溶液1．5小时。通过硅藻土垫过滤所得混合物，除去溶剂，通过硅胶柱色谱纯化所得粘性油状物，用乙酸乙酯/己烷4∶1混合物洗脱，得到所需产物，为浅黄色晶体，产量8,2g(90.5％)；NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.28(d,1H),7.13(m,1H),7.09(m,1H),6.86(d,1H)4.20(m,1H),4.13(dd,1H),3.37(dd,1H)3.02(d,2H),2.80(dd,1H)；1.16(dd,6H)；MS(ES)(m/z)289.5(M+N)+。
                      实施例392-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羟基丙基)-氨磺酰基]-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪
根据实施例33的步骤制备标题化合物，使用氰尿酰氯(160mg，0.87mmol)、3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基丙基)磺酰亚胺(700mg，2.0mmol)、二噁烷(3ml)磷酸盐缓冲液(10ml，0.3M，pH 7)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和1N NaOH。产物通过水由冷的反应混合物中沉淀，为粘性琥珀-黄色油状物，离心，用水洗涤，高真空干燥得到640mg(93％)氯三嗪。m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z 687.7，689.7(M+H)+。
                      实施例404，4’-二-(4，6-二-{3-(2-羟基丙基)氨磺酰基]-苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
将2-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羟基丙基)-氨磺酰基]-苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪(实施例39，300mg，0.44mmol)、4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(77mg，0.2mmol)、2ml DMSO、2ml磷酸盐缓冲液(1N，pH7)和1.0ml 1N NaOH在110℃下微波加热(PROLABO单元，单型方式)2小时。反应混合物冷却后不经处理在YMC Prodigy C18聚合物柱上的水/乙腈系统中进行制备HPLC，得到无色固体产物(170mg，50.2％)；m．p.＞250℃分解；MS (ES)m/z 822.3，(M-2H)2-；MW 1691.9 (MW+2Na)。
                      实施例414，4’-二-(4，6-二-{3-[二-(2-羟基丙基)氨磺酰基]-苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐
在密闭试管中，将2-氯-4，6-二-{3-[二-(2-羟基丙基)-氨磺酰基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(实施例39，178mg，0.25mmol)、4，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸二盐酸盐(35mg，0.11mmol)、3ml DMSO、0.5ml磷酸盐缓冲液(1N，pH7)和0.5ml 1N NaOH在炉上加热18小时，然后不经处理进行制备HPLC，得到90mg(50.5％)所需产物；m.p.＞250℃分解；MS (ES)m/z788.1，(M+2H)2-；MW 1619.8(MW+2Na)。
                      实施例422-氯-4，6-二(3-[二-氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基]-苯基氨基-[1，3，5]-三嗪
根据实施例33的步骤制备标题化合物，使用氰尿酰氯(0.42g，2.27mmol)、3-氨基苯基-N，N-二-氨基甲酰基甲基磺酰亚胺(CL 55675，1.43g，5.0mmol)、二噁烷(2ml)磷酸盐缓冲液(10ml，0.3M，pH7)、N，N-二甲基甲酰胺(4ml)和1N NaOH。在全部过程中，产物为非均匀的。离心所形成的粉红色沉淀，用水洗涤数次，再溶解在少量DMF巾，通过水再沉淀。最后分离并干燥得到0.7g(45.1％)所需产物；m．p.＞250℃分解；MS(ES)m/z 683.7，685.7(M+N)+。
                      实施例434’，4-二-{4，6-二-[3-(二-氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯-2，2’-二磺酸二钠盐
根据实施例40的步骤制备标题化合物，使用2-氯-4，6-二-(3-[二氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基]-苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪(实施例42，500mg，0.73mmol)、4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(114mg，O.29mmol)、2.5ml DMSO、2.5ml磷酸盐缓冲液(1N，pH 7)和1.0ml 1N NaOH。继续在105℃下微波加热(PROLABO单元，单型方式)1小时，所得混合物进行制备HPLC，得到50mmg(10.2％)粉红色固体；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z818.2，(M-2H)；MW 1683.7(MW+2Na)。
                      实施例444’，4-二-(4，6-二-[3-(二-氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐
根据实施例40的步骤制备标题化合物，使用2-氯-4，6-二-{3-[二-氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基]-苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪(实施例42，500mg，0.73mmol)、4，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸二盐酸盐(100mg，0.29mmol)、2.5ml DMSO、2.5ml磷酸盐缓冲液(1N，pH7)和1.0ml 1N NaOH。继续在105℃下微波加热(PROLABO单元，单型方式)1小时，所得混合物进行制备HPLC，得到20mg(4.3％)粉红色固体；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z784.0，(M+2H)2+；MW 1619.8 (MW+2Na)。
                      实施例451-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸
在帕尔设备上，在22Psi、1g钌催化剂(5％钌的氧化铝粉)下，将3，5-哌啶二羧酸(3.34g，20mmol)的50ml水和10ml浓氢氧化铵溶液氢化48小时。过滤催化剂除溶剂后，将粗的3，5-哌啶二羧酸溶解在60ml 1N NaOH巾，用6.6g(30mmol)间-硝基苯磺酰氯处理。在室温下搅拌反应混合物，通过加入1N NaOH使pH维持在9.5，直至其停止下降。再搅拌反应混合物1．5小时，过滤所形成的沉淀，用浓盐酸酸化至pH2-3。过滤形成的白色沉淀，用水洗涤，在高真空下干燥过夜，得到5.3g(74％)所需产物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.55(d,1H),8.40(s,1H),8.15(d,1H),7.95(t,1H)3.14(m,4H),1.65(m,2H),1.45(m,2H)；MS(ES)(m/z)359(M+H)+。
                      实施例461-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二甲酯
在0℃下，用过量的重氮甲烷处理1-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸(实施例45，3.6g，l0mmol)的THF(200ml)悬浮液，在此温度下搅拌，直至悬浮液变成澄清亮黄色溶液。将反应混合物温热至室温，过滤，蒸发并通过氯仿洗脱，硅胶柱色谱纯化得到2.5g(64％)所需无色晶体产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.65(s，1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.81(t,1H)3.73(s,6H),3.40(m,4H),2.95(m,2H),2.05(t,2H)；MS(ES)(m/z)387.2(M+H)+。
                      实施例471-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二酰胺
密封在0℃下用氨饱和过的1-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(实施例46，2.5g，6.5mmol)的200ml甲醇溶液，密封并置于室温中7天。将所得溶液浓缩至体积为100ml，过滤所得沉淀，用甲醇洗涤并干燥得到1.8g(77.7％)轻乳状晶体产物。MS (ES)(m/z)357.1(M+H)+。
                      实施例481-(3-氨基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸
在帕尔设备上，在25Psi、0.15g钯催化剂(10％钯-炭)下，将1-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸(实施例45，2.5g，4．2mmol)的150ml甲醇溶液氢化1小时。过滤催化剂并去除溶剂后得到1.8g(79％)所需的白色固体产物。MS(ES)m/z 329.1(M+H)+。
                      实施例491-(3-氨基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二酰胺
在帕尔设备上，在25Psi、0.1g钯催化剂(10％钯-炭)下，将1-(3-硝基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二酰胺(实施例47，1.5g，4.2mmol)的300ml甲醇溶液氢化1.5小时。过滤催化剂并去除溶剂后得到1.26g(92％)所需的浅灰色固体产物。MS(ES)m/z 327.1(M+H)+。
                      实施例50
2-氯-4，6-二[3-(3，5-氨基甲酰基哌啶-1-磺酰基)苯基氨基]-[1，3，5]三嗪
在0-2℃、搅拌条件下，将氰尿酰氯(280mg，1.5mmol)的二噁烷(5ml)溶液加入到磷酸盐缓冲液(10ml，0.3M，pH7)中，然后向所得悬浮液中滴入1-(3-氨基-苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸二酰胺(实施例49，1.0g，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，通过加入1N NaOH维持pH为6.5-7.2，在相同温度下搅拌-2小时(直至HPLC显示反应完成)，然后冷却至室温，用水稀释，过滤产物沉淀，用水(10ml)和丙酮(5ml)洗涤，在20℃下真空干燥得到845mg(74.2％)所需产物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z：765.0(M+H)，MW 764.2。
                      实施例512-氯-4，6-二-[3-(3，5-二羧基哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪
根据实施例50的步骤制备标题化合物，使用氰尿酰氯(280mg，1．5mmol)、1-(3-氨基苯磺酰基)哌啶-3，5-二羧酸(实施例48，1.0g，3.1mmol)、二噁烷(3ml)、磷酸盐缓冲液(10ml，0.3M，pH7)、N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和1N NaOH。反应完成后，将混合物冷却至室温，用水稀释，由HCl酸化至pH5，过滤产物沉淀，用冷水(10ml)洗涤，在20℃下真空干燥得到845mg(74.2％)所需产物；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z769.0，MW 767.8。
                      实施例52(E)-2，2’-(1，2-亚乙二基)二[5-[[4，6-二[[3-[[3，5-二(氨基羰基)-1-哌啶基]磺酰基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯磺酸]二钠盐
在密封的厚壁玻璃试管中，将4，4’-二氨基均二苯乙烯-2，2’-二磺酸二钠盐(0.41g，0.1mmol)和2-氯-4，6-二[3-(3，5-二氨基甲酰基-哌啶-1-磺酰基)苯基氨基]-1，3，5-三嗪(实施例50)(1．62g，0.21mmol)的四氢噻吩砜(3ml)和二甲基甲酰胺(5ml)的悬浮液温热至115℃，再继续温热40小时。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至30℃，加入1N NaOH(0.5ml)，通过加入丙-2-醇(50ml)使产物沉淀。过滤沉淀，用丙酮同(30ml)洗涤，溶解在最小体积的水中，通过加入乙醇再沉淀。用乙醚(30ml)洗涤过滤后的沉淀物，在50℃下真空干燥。产量1.59g(85％)；MS(ES)m/z 911.7(M-2H)2-；MW 1869.9(2Na)。
                      实施例534’，4-二-{4，6-二-[3-(3，5-二氨基甲酰基哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]三嗪-2-基氨基｝联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
根据实施例52的步骤制备标题化合物，使用于60ml DMSO-四氢噻吩砜(1∶3，v/v)和二异丙基乙胺(0.08ml)中的4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(40mg，0.1mmol)和2-氯-4，6-二-[3-(3，5-二氨基甲酰基哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪(实施例50，176mg，0.23mmol)。得到产物，为乳油状固体(153mg，83％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z898.3(M-2H)2；MW 1843.9(M+2Na)。
                      实施例541，2’，1”，1”’-[(2，2’-二硫代[1，1’-联苯基]-4，4’-二基)-二[亚氨基-1，3，5-三嗪-6，2，4-三基二(亚氨基-3，1-亚苯基磺酰基)]四[3，5-哌啶二羧酸]
根据实施例52的步骤制备标题化合物，使用于60ml DMSO-四氢噻吩砜(1∶1，v/v)和二异丙基乙胺(1.2ml)中的4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(270mg，0.68mmol)和2-氯-4，6-二-[3-(3，5-二羧酸哌啶-1-磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪(实施例51，1.1g，1.43mmol)。过滤加入丙-2-醇后沉淀的产物，用丙酮(30ml)洗涤，干燥，再溶解在少量水中，通过酸化(HCl)至pH 1-2再沉淀。得到产物，为乳油状固体(1.0g，80％)；m.p.＞250℃分解；MS(ES)m/z 902.2 (M-2H)2-；MW 1807.8。
                      实施例553-硝基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰亚胺
将二乙醇胺(Aldrich；25.0g，0.238mol)溶解在55ml 9∶1二氯甲烷/THF中，冷却至5℃。在10分钟内加入于35mlTHF中的3-硝基苯磺酰氯(Aldrich；25.0g，0.113mol)溶液。除去冰浴，再搅拌反应30分钟。然后反萃出溶剂，残留物分配在水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)之间。用乙酸乙醇萃取水层三次，每次25ml。在硫酸镁上干燥合并的有机层，通过硅藻土垫过滤，真空浓缩。蒸发过程中结晶出产物，过滤得到17.4g(53.2％)白色针状物；m.p.99-100℃：MS(ES)m/z 291.2(M+H)+。
                      实施例563-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰亚胺
将硝基化合物(实施例55，17.2g，59.3mol)和1.72g 10％Pd/C悬浮在170ml乙醇中，混合物在40psi氢气中还原2小时。过滤掉催化剂，蒸发澄清无色滤液至干，得到15.4g(98％)对应的氨基化合物。MS(ES)m/z 261.0(M+H)1+。
                      实施例574，4’-二-(4，6-二-(3-[二-(2-羟基乙基)-氨磺酰基]-苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐
在0℃下，将三氯三嗪(1.55g，8.4mmol)的二噁烷(20ml)溶液加入到60ml pH 7的缓冲液中，向所得精细悬浮液中滴入4，4’-二氨基-2，2’-邻苯二甲酸(P.R.232-1；1．55g，4.0mmol)的10ml水中，用1N NaOH维持pH 6.5-7.1。一旦加入完成且pH稳定，反应混合物允许温热至室温。加入二乙醇磺酰胺(2.6g，10mmol)的20ml二噁烷溶液和固体碳酸氢钠(0.84g，10mmol)，所得混合物回流(92℃)加热两天，冷却澄清黄色溶液并反萃取二噁烷。产物从水溶液中沉淀出来，通过真空过滤收集得到3.16g所需化合物，通过HPLC纯化得到大约65％白色非晶形固体。m.p.＞250℃分解；MS(ES)(m/z)732.5(M+2H)2+；MW 1507.6(M+2Na)。
                      实施例583-氨基苯基-N，N-二(3-羟基丙基)磺酰亚胺
在0℃、氮气气氛、搅拌下，将3-氨基丙基-N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)磺酰亚胺(实施例31，150mg，0.4mmol)的THF(15ml)溶液加入到LiAlH4(3ml，1M于THF中)中。45分钟后，TLC显示反应完成，将氯化铵溶液(15ml，1M)加入到溶液中，形成白色沉淀，溶液变成黄色。滗析黄色溶液，用乙酸乙酯洗涤白色沉淀。在硫酸钠上干燥有机相并旋转蒸发得到黄色油状产物。产量为110mg(95.6％)，(m/z)：MH 289.2。
                      实施例594，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基丙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐
使用实施例1的一般条件制备标题化合物，其中氰尿酰氯(92mg，0.50mmol)与4，4’-二氨基联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐(93mg，0.24mmol)反应1小时，然后与3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基丙基)磺酰基亚胺(708mg，2.5mmol)反应(实施例58)。经分析HPLC(或TLC)一旦确定反应完成后，将混合物冷却至20℃并通过加入丙-2-醇(40ml)使产物沉淀，在漏斗上用冷的丙-2-醇(15ml)洗涤，在40℃下真空干燥。通过制备RP-HPLC分别纯化两部分粗产物(大约0.35g)的去离子水(200ml)溶液。合并含所需产物的馏分，在30℃下真空(10mmHg)蒸发有机溶剂，浓缩产物，通过十八烷基(C18)柱体(octadecyl cartridge)(900mg，由Burdick＆Jackson得到)脱盐并分离。用水(40ml)洗涤该柱体，用甲醇(60ml)重新萃取产物，蒸发甲醇得到162mg(40％)所需产物；m.p.＞300℃分解；MS(ES)(m/z)：M-2 822.4；MW 1690.8。化合物在病毒产生减少试验中的效果
利用病毒产生减少试验来测定化合物的生物活性。将在2％胎牛血清或2％腓肠血清细胞生长介质中的宿主细胞(指人包皮纤维细胞和vero细胞，常用的非洲绿猴细胞系，如表1和1a)以4×104细胞/孔的量涂复在96孔平板上(0.1ml/孔)，并培养过夜。利用两倍(稀释)浓度步骤，将化合物加入到各个孔中，从而得到最后浓度范围为50至0.1μg/ml。1小时后加入病毒，对于RSV或CMV，继续培养4天，对于HSV，继续培养2天。在实验结束的时候，将病毒生长量定量，计算不同化合物浓度下的病毒产生的减少，然后估算给定病毒生长减少50％的化合物浓度(IC50)。
表1和1a(生物活性的概述)总结了在病毒产生减少试验中的化合物活性。化合物在病毒蚀斑减少试验中的效果
测试化合物的抑制病毒蚀斑形成的能力。如表1、1a和2所示，将宿主细胞以106细胞/孔的量涂复在6孔平板上，培养过夜。然后进行两种形式之一的试验。在正常(预处理)形式中，细胞生长介质以1ml含给定浓度化合物的介质代替，1小时后加入病毒(40μl中大约100个蚀斑形成单元)。再过1小时后，介质由4ml含测试浓度化合物的介质代替，然后培养细胞充分的时间以形成病毒蚀斑。偶尔地，仅在感染开始后加入化合物(后处理)。在此情况下，生长介质以1ml含大约100个蚀斑形成单元的介质代替。1小时后再用2ml生长介质代替。在如表2指定的时间阶段之后，再加入2ml含化合物的介质。在另外一种情况下，比较含一定范围的化合物浓度的系列孔中的蚀斑数目与不含化合物的孔中的数目，通过数据绘图确定IC50，并也就是使病毒蚀斑数目减少50％的化合物浓度。
表1、1a和2总结了蚀斑试验中的抗病毒活性。可以看出，在大约0．1-0.7μg/ml时，实施例1和4的标题化合物对所有RSV系均具有活性。对一定种类的其它病毒族也可显示活性(在3-20μg/ml范围内)。这些结果证实并拓展了产生减少试验中的数据，同时表明了这些化合物是RSV的潜在和特定的抑制剂。
                      表1本发明化合物对呼吸道融合病毒(RSV)、巨细胞病毒(CMV)和疱疹复合病
                     毒(HSV)的体外活性
Figure 9710470600491
表1：根据说明书描述的方法确定生长抑制(产生减少)和蚀斑形成50％的抑制浓度。所使用的病毒系为RSV(A2)、(NV(Ad169)、HSV1(Patton)。所使用的宿主细胞为人包皮纤维细胞(HF)和vero细胞。
                      表1a本发明化合物对呼吸道融合病毒(RSV)、巨细胞病毒(CMV)和疱疹复合病
                 毒(HSV)的体外活性
实施例               抗病毒IC50 μG／mL              由＠μG/mL表示
化合物                                               的对细胞的作用
       RSV/HF      RSV/Vero  CMV/HF   HSV/Vero    HF       Vero实施例52   1.5         1.5                            L＠37实施例53   2           7                  ＞50        N＠75     N＠75实施例54   35          ＞50      ＞50                 N＠75实施例57   1.5                   4        30                   N＠75实施例34   1.2                   ＞50     ＞50        N＠75     N＠75实施例35   6                     ＞50     ＞50                 N＠75实施例43   0.1                   2.5      6           N＠75     N＠75实施例44   0.6                   1.5      15          N＠75     N＠75实施例40   0.2                   4        20          N＠75     N＠75实施例41   2                     8        ＞50实施例30   0.35                  40       ＞50        N＠75实施例59   0.5                   4        20
表1a：根据说明书描述的方法确定生长抑制(产生减少)和蚀斑形成50％的抑制浓度。所使用的病毒系为RSV(A2)、CMV(Ad169)和HSV1(Patton)。所使用的宿主细胞为人包皮纤维细胞(HF)和vero细胞。N-在指定的化合物浓度下对乙醇定型且结晶紫染色的细胞单层没有影响。L-在指定的化合物浓度但不是一半浓度之下，乙醇定型且结晶紫染色的细胞单层的染色发光强度(与对照组比较)。
              表2        实施例1和4对病毒蚀斑形成的影响
病毒                       IC50μG/mL
菌种                          实施例1                  实施例4
(细胞)          前        后(小时)    2     24    前   后(小时)  2RSV(VERO)A2                    0.3       0.3          0.4    0.1        0.28LONG             0.2                                     0.213A                    0.5                                      0.159320                  0.2                                      0.182B                    0.1                                      0.08RSS2                                                           0.2018736                                                          0.06RSV(HF)A2                    0.4       ＜3RSV(SKNSH)A2                    0.4RSV(MDBK)A2                    0.4HPIV3(VERO)WASH.                 20FLU(MDCK)A1/FM/1/47            ＞50A2/HK/8/68            ＞50A2/JPN/305/57         ＞50A/Texas/36/91    5A/Beij/32/92          ＞20B/Pana/45/90          ＞20HCMV(HF)Ad169            15                           ＞30HSVl(VERO)Pauon                                               35HSV2(VERO)333                   312                    ＞10MS                    5
在预处理的原始记录中，利用不同浓度的化合物处理6孔平板中的融合细胞1小时。加入小体积的病毒(～100pfu)，培养(RSV、CMV和HPIV3(3型人的类流感病毒，Washington系)，5-8天；流感和疱疹复合病毒，225天)后计数蚀斑。对于后处理，细胞首先感染1小时且替代介质(含未吸收的病毒)。在感染后2小时或24小时加入含不同浓度化合物的介质。所使用的细胞包括vero(非洲绿猴细胞)、HF(人包皮纤维细胞)、SKNSH(人成神经细胞瘤细胞)、MDBK(Madin-Darby牛肾细胞)和MDCK(Madin-Darby犬肾细胞)。作用机理
为了增强理解作用机理，要确定使用实施例1化合物对病毒生命循环周期起作用的时间，这是通过在相对于感染的不同时间加入或除去化合物并测定其对病毒蛋白合成的影响而完成的。将vero细胞在冰上感染1小时，除去未吸附的病毒，然后将感染的细胞在37℃下培养18小时(在冰上将发生病毒吸附，但是不进行融合，直至温度升至18℃或以上)。在37℃下培养18小时以后(当所进行的蛋白合成是由病毒RNAs指导之时)加入35S-蛋氯酸2小时，溶解细胞，在SDS-PAGE胶上分析标记蛋白质。病毒N、P和M将非常明显。如果在病毒吸附之后目在培养温度升至37℃之前立即加入10μg/ml实施例1化合物，病毒蛋白合成将被完全预防。然而，当在37℃下培养甚至仅5分钟之后加入实施例1化合物时，病毒蛋白合成也不会被预防。因此，抑制过程为融合过程，或者是某种后来病毒基因表达所需的非常接近的后续步骤。
众所周知，紧密接触的RSV感染细胞将融合成融合病毒，而且此过程仅取决于病毒F、SH和G蛋白(Heminway BR,Yu Y,Tanaka Y,Perrine KG,Gustafson E,Bernstein JM,Galinski MS.1994.Analysi s of respi ratorysyncytial virus F.G and SH proteins in cell fusion.Virology 200；801-805)。融合形成不应涉及病毒的功能如脱壳或转录，它们通常是在融合形成之后并且是后来的病毒的基因表达所需的。
为了确定本发明化合物是否抑制融合或进行后面的步骤，用它们来试验在预先由RSV感染的细胞中预防融合形成的能力。在1小时内，将vero细胞重复感染3次，然后用新鲜介质替代原始介质。培养6小时后，加入化合物。在24小时和48小时后，在显微镜下检测感染的细胞，从而确定融合形成的程度，将很容易地识别由于存在化合物的融合形成差异，并且根据此试验很容易地划分化合物效力等级。由此方法判断的IC50与实际IC50是近似的，对于化合物16和17，其值分别为0.3和0.05μg/ml。这些化合物抑制融合形成的能力表明它们在病毒生命循环周期的融合步骤中是起作用的。实施例1和4的化合物防止体内RSV生长
被RSV感染接着通过小颗粒气溶胶(SPA)给药后的棉鼠(cotton rat)被用于测定化合物的体内抗-RSV的效力。(Gilbert BE，Wyde PR，Wilson SZand Meyerson LR.1993.SP-303 small particle aerosol treatment ofinfluenza A virus infection in mice and respiratory syncytial virusinfection in cotton rats.Antivi ral Research 21；37-45.)
在这样的系统中试验本发明化合物，从而确定其是否能够抑制棉鼠中的RSV生长.在实验1(见表3)中，动物通过鼻内感染RSV A2(第0天)，导致呼吸道感染.在气溶胶室中使用于水中的60mg/ml Rabavirin，在感染后第1、2和3天每天给药两次，每次2小时。在气溶胶室中使用于25nM NaHCO3中的4.5mg/ml化合物16，在感染前给药4小时并在感染后第1、2和3天给药8小时，与化合物16相同方式使用的空白对照为水。在第4天处死动物，灌洗动物的肺，确定灌洗中的RSV效价。在实验2中，感染的未处理的动物和曝露于25mM NaCO3气溶胶中的动物用作对照。制备于25mM NaCO3中的5mg/ml实施例1和4的化合物。其中一组在感染前第0天利用实施例1化合物处理4小时，在第1、2和3天处理8小时(预防方式)。另一组仅在第1、2和3天甩实施例1化合物处理8小时(治疗方式)。最后一组在第1、2和3天另一实施例4化合物处理8小时(治疗方式)。在第4天处死动物，灌洗肺，确定灌洗中的RSV效价。在实验3中，通过鼻内每天给药一次空白对照是水。通过在接种前及之后第1天(第0天和第1天)鼻内给药、在接种前及第1-3天鼻内给药以及仅在接种后1-3天鼻内给药，试验实施例4化合物。也通过腹膜内给药试验化合物。在第4天处死所有的动物，灌洗肺，确定灌洗中的RSV效价。这是通过对在vero细胞中产生细胞病变效应(CPE)的稀释终点(end-point)的测定以及通过vero细胞中的蚀斑试验进行的。将肺均化，通过离心出颗粒状材料(1000×g，10分钟)并使用蚀斑试验的上清液的稀释液，确定肺中的病毒效价。由此可看出实施例1和4化合物抑制了体内RSV。
           表3            实施例1和4化合物预防棉鼠RSV的效力
                                       平均效价          FOLD
                                                          red
实施例     治疗方案         N  样品/测定   log/g肺   SD     log10
  1  H2O气溶胶2*2h/d       5   灌洗/CPE     4.1      0.27
                d1，2，3
                            4   灌洗/CPE     3.3      0        0.8
      Rlbavirin 60mg/ml
                 2*2h/d
        气溶胶 d1，2，3
                            5   灌洗/CPE     2.8      0.35     1.3
  实施例1 4.5mg/ml 4h d0
       气溶胶 d1，2，3
                                             3.68     0.48
  2       lintreared        4   灌洗/CPE
          Placeho 4h d0     4   灌洗/CPE     3.43     0.25     0.25
      气溶胶 Rh d1.2.3
    实施例1 5mg/ml4h d0     4   灌洗/CPE     1.73     1.15     1.95
       气溶胶  d1，2，3
         实施例1 5mg/ml     4   灌洗/CPE     3.43     0.25     1.63
      气溶胶  d1，2，3
  H2O I.n.d0，1，2，3      4   灌洗/CPE     4.18     0.25
                                灌洗/蚀斑    4.29     0.13
                                 肺/蚀斑     4.55     0.24
     实施例4 d0 15mg/k      4   灌洗/CPE     1.66     0.25     2.52
        i，n.d1 30mg/k          灌洗/蚀斑    2.26     0.11     2.03
                                 肺/蚀斑     2.32     0.23     2.23
     实施例4 d0 15mg/k      4   灌洗/CPE     2.05     0.87     2.13
  i．n.d1，2，3 30mg/k          灌洗/蚀斑    2.25     0        2.04
                                 肺/蚀斑     2.25     0        2.3
        实施例4 30mg/k      4   灌洗/CPE     1.67     0.48     2.51
        i，n.d1，2，3           灌洗/蚀斑    3.09     0.65     1.2
                                 肺/蚀斑     3.37     1.09     0.09
                                灌洗/CPE     4.1      0.25     0
                                 肺/蚀斑     3.92     0.97     0.26

Claims (37)

1．下式化合物及其可药用盐或酯：
Figure 9710470600021
其中：
A选自下列基团：
Figure 9710470600022
C’为选自-SO3H、-OS3H、-OH或-COOH；
B’为-NH、-NR1或O；
R1为选自H、C1-C6直链或支链低级烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；
X为Cl、F或下式部分
Figure 9710470600023
其中
U’为选自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；
W’选自下述基团：
Y为-(CH2)n-；
n为0至6；
m为0至2；
Z选自H、CH3、CF3、-CH2-Cl、-CH2-Br、-CH2-F或-CH2-I、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直链或支链氐级烷基、-CONR2R2、CN或
Figure 9710470600032
；以及
在各种情况下的R2为独立地选自H或C1-C6低级烷基。
2．根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其中A为基团：
C’为-SO3H；
B’为-NH；
W’为基团：
Figure 9710470600034
Y=-CH2-
Z=-CH2OH；以及
U’、X、Y、n和m如权利要求1定义。
3．根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其中A为基团：
Figure 9710470600041
C’为-SO3H；
B’为-NH；
W’为基团：
Figure 9710470600042
Y=-CH2CH2-；
Z=-CONH2；以及
U’、X、Y、n和m如权利要求1定义。
4．根据权利要求1的化合物或其可药用盐或酯，其中A为基团：
C’为-SO3H；
B’为-NH；
W’为基团：
Y=-CH2CH2-；
Z=-CONH2；以及
U’、X、Y、n和m如权利要求1定义。
5．根据权利要求1的化合物，其中其可药用盐为二钠盐。
6．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
7．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
8．根据权片要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
9．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
10．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4-氯-6-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
11．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-6-[3-氨基苯基-N-(2-氨基甲酰基乙基)-N’-(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
12．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-4’-[4-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-6-[3-氨基苯基-N，N-二(3-丙酸)]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
13．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-二苄基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
14．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]-均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
15．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[4-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
16．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基磺酰基酰胺基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
17．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基磺酰基亚酰胺基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
18．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氧基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
19．根据权利要求1的化合物，所述化合物为5，5’-二甲基-4，4’-二-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
20．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
21．根据权利要求1的化合物，所述化合物为9，9’-二氧代-2，7-二-[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]二苯并噻吩-3，6-二磺酸或其可药用盐。
22．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4-氯-6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-氨基甲酰基乙基)磺酰基亚氨基]苯甲酰胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
23．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[4-氨基-N’-[3-氨基苯基-N，N-二(2-羟基乙基)磺酰基亚氨基]苯磺酰胺]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]均二苯乙烯-2，2’-二磺酸或其可药用盐。
24．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二{3-[二-(氨基甲酰基乙基)氨磺酰基]苯基氨基}-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐。
25．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[[4，6-二-[[3-[[二-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基]磺酰基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基][1，1’-联苯基]-2，2’-二磺酸二钠盐。
26．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二(4，6-二{3-[二-(2-甲基氨基甲酰基乙基)-氨磺酰基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯-2，2’-二羧酸二钠盐或其可药用盐。
27．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二(4，6-二{3-[二-(2-甲基氨基甲酰基乙基)-氨磺酰基]苯基氨基)-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二甲基酯或其可药用盐。
28．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二(4，6-二{3-[二-(2-羟基丙基)-氨磺酰基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯-2，2’-二磺酸二钠盐。
29．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二(4，6-二{3-[二-(2-羟基丙基)-氨磺酰基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐。
30．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二{4，6-二[3-(二氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基｝联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐。
31．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二{4，6-二[3-(二-氨基甲酰基甲基-1-氨磺酰基)-苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐。
32．根据权利要求1的化合物，所述化合物为(E)-2，2’-(1，2-亚乙基二基)二[5-[[4，6-二[[3-[[3，5-二(氨基羰基)-1-哌啶基]磺酰基]苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]苯磺酸]二钠盐。
33．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二{4，6-二[3-(3，5-二氨基甲酰基哌啶-1-磺酰基)苯基氨基]-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基}联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐。
34．根据权利要求1的化合物，所述化合物为1，2’，1”，1”’-[(2，2’-二硫代[1，1’-联苯基]-4，4’-二基)-二[亚氨基-1，3，5-三嗪-6，2，4-三基二(亚氨基-3，1-亚苯基磺酰基)]四[3，5-哌啶二羧酸]或其可药用盐。
35．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二(4，6-二{3-[二-(2-羟基乙基)-氨磺酰基]苯基氨基}-[1，3，5]-三嗪-2-基氨基)联苯基-2，2’-二羧酸二钠盐。
36．根据权利要求1的化合物，所述化合物为4，4’-二[4，6-二[3-氨基苯基-N，N-二(3-羟基丙基)-磺酰基亚氨基]-1，3，5-三嗪-2-基氨基]联苯基-2，2’-二磺酸二钠盐。
37．药物组合物，该药物组合物包含下列结构的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体或赋形剂：
Figure 9710470600091
其中：
A选自下列基团：
Figure 9710470600101
C’为选自-SO3H、-OSO3H、-OH或-COOH；
B’为-NH、-NR1或O；
R1为选自H、C1-C6直链或支链低级烷基，其中碳原子可由Cl、Br、F、OH或CN任意地取代；
X为Cl、F或下式基团：其中
U’为选自-SO2、-CO、-NC(O)或-NC(S)；
W’选自基团：
Figure 9710470600103
Y为-(CH2)n-；
n为0至6；
m为0至2；
Z选自H、CH3、CF3、-CH2-Cl、-CH2-Br、-CH2-F或-CH2-I、-COOH、-CH2OH、-COO(C1-C6)直链或支链低级烷基、-CONR2R2、CN或 ；以及
在各种情况下的R2为独立地选自H或C1-C6低级烷基。
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