CN1181013A - 抗病毒三氮杂化合物 - Google Patents

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Abstract

抑制病毒的方法,其中使病毒与抗病毒量的式(Ⅰ)化合物接触。对HIV和其它病毒表明有活性。式(Ⅰ)中,W是具极性或非极性侧端基团的桥碳;X和Y独立地为芳基,烷基,磺酰基或羰基,所说的芳基选自Ar,Ar磺酰基,Ar羧基和Ar烷基,其中Ar是5至7元的芳环或芳杂环;所述烷基含1到10个碳;Z是X和Y中所列举的基团,含7到10个碳的稠合芳基部分或氢;a,d和e独立地为0到10的数目;c和b独立地为1到10的数目;结构式是环状或无环的,并包含足够氢以形成稳定分子。

Description

抗病毒三氮杂化合物
本发明涉及一族新合成三胺化合物的应用。它们可用于如抗病毒的药物组合物。
                      发明背景
可用作抗病毒药的有生物活性的化合物的数目是非常有限的，抗-HIV剂尤为有限。目前被许可的抗-HIV药物包括核苷类如AZT。不幸的是，在无症状的HIV-感染患者中AZT的欧洲临床实验的最近结果表明，服用该药在三年后存活者中不产生差别。面对开发有效的艾滋病疫苗的缓慢进程，成立了对艾滋病药物开发的国家“特遣部队”以探索艾滋病化学疗法的新途径。
似乎不象可以发现治愈艾滋病，因为HIV将自身与宿主的基因组构成整体，而主要的对抗该疾病的策略是阻止HIV病毒增殖。在HIV生命周期中已鉴别出至少16步作为治疗性干涉的可能点，虽则至今在美国被许可的所有抗-HIV药物(AZT，ddI和ddC)都是HIV逆转录酶(RT)的核苷抑制剂。病毒的快速突变给抗逆转录病毒药物治疗成为一个关键挑战而经长期治疗后在病人中又出现耐受AZT的HIV株。非核苷RT抑制剂目前尚处于研究中，期望通过不同机制的联合用药更成功地对抗病毒的耐药性。因此，目前正在迫切寻找作用于HIV生命周期不同阶段的新药。最近发现了抗HIV剂包括一些bicyclams和喹啉类如喹啉-4-胺。喹啉化合物的作用机制不明，但报道说bicyclams是HIV脱壳的抑制剂。
另一类型的化合物，三氮杂大环化合物，曾主要用于金属络合。以前，曾提出这些化合物没有生物活性。
                      发现概述
本发明提供了一族三氮杂化合物，它们在用于对抗一些病毒包括HIV-1和HIV-2中表现出抗病毒性质。
化合物的基本结构由式I表示：其中
W代表了桥碳，它另外与至少一个极性的或非极性的侧端基团取代基键合，所述取代基选自双键碳，双键氧，羟基，约1到10个碳的烷基，约1到10个碳的烷氧基，约7到10个碳的芳基，卤素，甲基卤，亚甲基卤，环氧化物(或环氧乙烷)，酰基，CH2OH和氢；卤素为F，Cl，I或Br；卤化物为F2，Cl2，I2或Br2。
X和Y独立地代表芳基，烷基，磺酰基或羰基，该芳基选自Ar，Ar磺酰基，Ar羧基和Ar烷基，而其中的Ar是5到7元的芳环或杂环。烷基可代表X和Y或作为Ar的取代基，该烷基含1到10个碳。X和Y不都是烷基。优选的X或Y中至少一个是芳基。
Z代表X和Y中所列举的基团或稠合的芳基部分；该芳基部分含7到10个碳。Z也可代表氢。
a和d独立地代表0到10的数目；b和c独立地代表1到10的数目；而e代表0到3的数目；优选地，a+b+e≥1。式I代表环状或无环结构并包含足够的氢以形成稳定分子。尤其当式1结构为无环时，Ca和Cd的部分可包括双键。
在一个优选的实施方案中，W是1，2-亚乙基，X和Y都是甲苯磺酰基，Z是苄基或-COR2，a，d，和e都是1，b和c都是3。
式I的化合物有抗感染活性和一系列用途，包括用作为防止和化学预防病毒疾病的药物。该化合物也可用作抗感染剂或防腐剂作为涂层或添加剂用在一些物品如医疗器械，避孕用具，敷料上，和在血液产品制剂和类似生物制品中。
抑制病毒的方法包括用抑制病毒量的式I化合物接触病毒，含有病毒的环境，可感染病毒的细胞或已被病毒感染的细胞。
                    详细描述
化合物以含有至少三个氮原子(胺位)为特征，氮原子与至少两个亚烷基桥或连接基团相连以形成三胺化合物。优选的亚烷基桥连接基团是含1到10个碳的烷基。
三胺化合物可通过第三个亚烷基桥(它优选含1到10个碳并连接三胺化合物两个末端氮)形成三氮杂大环。
连接氮原子的亚烷基桥可另外包含稠合到亚烷基桥上的芳香或非芳香环。以下举例说明包含稠环并连接三胺结构两个氮原子的桥：
Figure A9619311000081
亚烷基桥优选为-(CH2)3-。
可用极性基团的侧端取代基官能团化(即，结合)第三个亚烷基桥的桥碳(标示为W)。
W的代表性基团包括(R和R1为1-10碳的烷基)(卤素是F，Cl，Br或I)。W也可以是非官能团化的，即，与氢相连。优选的W是(＞C＝CH2)
X和Y独立地为芳基，烷基，磺酰基或羰基或氢。代表性的芳基包括五至六元环，它可具有氮，氧或硫杂原子。环包括，例如，苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基，等。作为X和Y的芳基(Ar)可被亲水基取代。优选地Ar被NO，NO2，NH2，NHR，NHR2，OH，OR，SH，SR，SOR，SO3R，卤素，C(卤素)3 其中R是1到10个碳的烷基；R优选1到3个碳的烷基；R较优选甲基。更优选地，芳基进一步被磺酰基，羧基，1到10个碳的烷基或氨基所取代。X和Y的代表基团是其中，例如，R是1到10个碳的烷基，R2是氨基，硝基，巯基，羟基，1到3个碳的烷氧基，乙酰氨基或甲基。
作为X和Y的烷基可以是直链或支链的并含至多十个碳。作为X和Y的典型烷基实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基。烷基可以全部或部分地是环的形式如环戊基，环己基，环庚基和环己基甲基。环状基团可进一步被烷基或芳基取代。
优选地，X和Y都含芳基。更优选地，X和Y都是甲苯磺酰基；
作为Z的基团与作为X和Y的基团相同或为稠合的芳基部分。作为Z位的稠环包括萘，菲，蒽，吲哚，喹啉，异喹啉，咔唑，苯并咪唑和苯并呋喃。Z优选非稠合基团，较优选苄基。
作为W，X，Y和Z的所有基团都可进一步被极性取代基如NH2，NO，NO2，SH，SO3H，OH，和CO2H取代。这些极性基团有助于增加化合物的溶解性。
代表性化合物包括3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，5，9-二(甲苯磺酰基)-7-羟甲基-1，5，9-三氮杂双环[5，5，0]三癸烷，5，9-二(甲苯磺酰基)-13-氧杂-1，5，9-三氮杂三环[5，5，11，7，17，12]-十四烷，9-苄基-3-羟甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，N，N-双(3-甲苯磺酰氨基丙基)甲苯磺酰胺，1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，3-亚甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，3-羟甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，3-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，11-亚甲基-1，5，9-三氮杂双环[7，7，3]十五烷，1，5，9-三氮杂双环[9，1，1]十三烷，9-苄基-3-酮-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷-9-氧化物，9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-烷基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷环氧化物，9-苄基-1-甲酰基-3-亚甲基-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-1-甲酰基-3-亚甲基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-3-亚甲基-1-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-苄基-3-亚甲基-1-酰基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，9-(乙氧酰基)-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺，9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，N-苄基双[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐，N-苄基-N-[3-(N′-2-甲基-2  丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨丙基)胺硫酸二氢盐，N-苄基双[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐。
本发明化合物对人和兽类医药具有有用的药物性质。化合物显示抗病毒和抗肿瘤作用并在防止和化学预防病毒疾病中尤为有用。
化合物也可用于体外并和载体，杀菌剂，杀真菌剂，或肥皂等混合使用，如用作为防腐溶液等，尤其是在医院清洁事务管理过程中以对抗病毒如疱疹病毒和HIV。它们也可在美国专利No.5,021,409的方法生产其它聚胺药物和在金属螯合物的合成中，例如，在Bradshaw等的方法，Aza-Crown Macrocycles，Wiley，New York，1993.用作有用的中间体。
本发明的药理活性化合物可按传统药学方法生产药用制剂用于病人，例如，哺乳动物包括人类。本发明的药理学化合物一般用于动物，包括但不限于哺乳动物和鸟类；较优选用于哺乳动物包括人类，灵长目动物和鸟类包括家禽。
本发明的化合物可与常规的可药用的稀释剂，赋形剂，载体和其它成分如维生素混合形成药物组合物。
可按已知的肠胃外的，肠胃道的，局部的应用原则制备药物组合物。优选用于肠胃外。
一般的，本发明的化合物用单位剂量形式配制，每单位剂量可药用的载体中包含10到1000mg。当用药于病人时，例如，用于治疗人的病毒感染如HIV，按照本发明化合物的剂量一般为约0.1到100mg/kg体重/天，优选为0.1到20mg/kg/天。
病毒具有某些共同特征：它们由核酸基因组组成，基因组可能为双链DNA，单链DNA，正单链RNA，负单链RNA和双链RNA。保护性蛋白外壳(衣壳)环绕核酸，蛋白外壳可能包裹于一包膜中，它还包含有膜。
治疗病毒性疾病可通过：抑制病毒的吸收或渗透进入细胞，抑制细胞内导致病毒成分合成的过程或抑制新合成病毒从感染细胞中释放的途径。抑制一个或多个这些步骤依赖于病毒的作用的化学或模式。
本发明的化合物已显示有抗病毒作用以对抗各种病毒包括逆转录病毒，尤其是HIV，研究者认为后者是一种正链RNA病毒。对其它感染人类的病毒包括巨细胞病毒和被认为是双链DNA病毒的疱疹病毒，被认为是负链RNA病毒的流感病毒，和感染禽类的劳斯肉瘤病毒也表明有效。以下将用非限制性的实例阐述本发明。
               I.A.化合物1和2的合成
反应路线1示出了N-苄基双(3-甲苯磺酰氨丙基)胺(化合物2)和9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷(CADA)(化合物1)的合成。
反应路线1
a.双(2氰乙基)胺
在配备有加料漏斗，干冰/丙酮-冷却的杜瓦冷凝器，温度计和氮气入口的1升的三颈圆底烧瓶中，加入354g(6.7mol)的丙烯腈。加料漏斗中装有208ml(3.2mol)的浓氢氧化氨，用氮气冲洗装置并用80℃油浴预热丙烯腈到70-75℃。经2小时将氢氧化氨滴加到剧烈搅拌的反应混合物中。之后，反应混合物在无外热下搅拌30分钟，然后再用75℃油浴加热到70-75℃保持30分钟。用旋转蒸发去除过量丙烯腈和大部分水，并将残余物在真空(0.5mmHg)下干燥到恒重。所得的黄色油(387g，99％)已足够纯可直接用于下一步，但亦可在真空下蒸馏，bp186-190℃(15mm)。1H NMR(CDCl3)δ2.86(t，J＝6.6Hz，4H)，2.44(t，J＝6.6Hz，4H)，1.5(br，1H)13C NMR(CDCl3)δ118.4，44.4，18.8.IR(薄膜，cm-1)3330(s)，2920(s)，2850(s)，2240(s)，1440(s)，1415(s)，1360(m)，1130(s)，750(br)。b.N-苄基双(2-氰乙基)胺
机械搅拌50.0g(0.406mol)的双(2-氰基乙基)胺，51.45g(0.406mol)的氯苄，1.0g(6.7mmol)的碘化钠，22.05g(0.208mol)的碳酸钠和150ml的乙腈的混合物，并在氮气下加热回流5小时。过滤冷却的反应混合物。用乙腈(3×50ml)洗涤固体。用旋转蒸发浓缩合并的滤液。用饱和的Na2S2O3水溶液(2×20ml)和饱和的NaCl水溶液(2×50ml)洗涤残余物在100ml CH2Cl2中的溶液。用CH2Cl2(3×30ml)萃取合并的水层。用MgSO4干燥合并的CH2Cl2溶液，过滤并用旋转蒸发浓缩。在真空下(0.5mm)去除剩余的溶液，得到70.4g(89％)浅黄色油状产品。1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.34(m，5H)，3.70(s，2H)，2.88(t，J＝6.8Hz，4H)，2.44(t，J＝6.8Hz，4H)，13C NMR(CDCl3)δ137.5，128.3，127.4，118.4，57.7，49.1，16.4，IR(薄膜，cm-1)3070(w)，3050(m)，3020(s)，2930(s)，2830(s)，2240(s)，1595(m)，1575(w)，1485(s)，1445(s)，1415(s)，1360(br)，1250(br)，1125(s)，1070(s)，1020(s)，960(s)，730(s)，690(s)。c.N-苄基双(3-氨基丙基)胺
将43.3g(0.203mol)的N-苄基双(2-氰基乙基)胺，7.8g50％阮内镍水悬浊液和90ml1.4M的NaOH在95％乙醇中的溶液形成的混合物在帕尔装置中氢化还原48小时。滤除催化剂并用80ml 95％乙醇洗涤。用旋转蒸发浓缩合并的滤液。用Na2SO4干燥残余物在100ml己烷/氯仿(1∶1，v/v)的溶液，过滤并用旋转蒸发浓缩，在真空(0.5mm)下除去溶剂残余物，得黄色油状的产品40.3g(90％)。1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.31(m，5H)，3.52(s，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，4H)，2.45(t，J＝6.8Hz，4H)，1.60(quint.，J＝6.8Hz，4H)，1.26(s，4H)，13C NMR(CDCl3)δ139.5，128.3，127.7，126.3，58.3，50.9，40.0，30.6.IR(薄膜，cm-1)3360(br)，3270(br)，3070(w)，3050(w)，3020(m)，2920(br.s)，2850(s)，2800(s)，1600(s)，1485(s)，1450(s)，1360(m)，1110(br)，1070(m)，1020(m)730(m)，690(m)。d.N-苄基双(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺(化合物2)
将对甲苯磺酰氯(20g，105mmol)在50ml CH2Cl2的溶液经2小时滴加到剧烈搅拌的N-苄基双(3-氨丙基)胺(11.07g，50mmol)和NaOH(4.4g，110mmol)在30ml水的溶液中。另外再搅拌1小时后，分离有机层，用等体积的盐水洗涤，用MgSO4干燥，用旋转蒸发浓缩。尝试结晶粗油状产品并未成功。在高真空下除去所有的剩余溶剂而产品(25.1g，95％)未经进一步纯化就使用。1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.70(d，J＝8.2Hz，4H，TsH2，6)，7.28(d，J＝8.2Hz，4H，TsH3，5)，7.24(m，5H，Ph)，5.80(br，2H，NH，3.43(s，2H，PhCH2)，2.92(t，J＝6.2Hz，4H，Ts-NCH2)，2.45(m，4H，Bn-N-CH2)，2.42(s，6H，TsCH3)，1.64(quint.，J＝6.3Hz，4H，NCH2CH2)，13CNMR(CDCl3)δ143.1，136.9，129.6，129.0，128.4，127.3，127.0，58.6，51.8，42.2，25.9，21.4.IR(薄膜，cm-1)3280，3050，3020，2940，2850，2810，1595，1490，1450，1320，1150，1085，810，730，690，660。
经以下方法合成化合物9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷(CADA)(化合物1)。e.9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷(CADA)(化合物1)
在通氮气下，将氢化钠(3.6g，144mmol，使用前先用己烷洗涤)加到操作d的产品，N-苄基双(3-甲苯磺酰氨丙基)胺(26.5g，50mmol)在500ml DMF的溶液中。混合物保持在80-100℃下1小时，再在通氮气下经玻璃漏斗导入到装置有橡皮隔膜，温度计和氮气入口的2升的三颈圆底烧瓶中。另用500ml DMF以确保完全转移。在100℃下搅拌溶液同时用注射泵经9小时加入3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(6.25g，50mmol)在50ml DMF的另一份溶液。完成加样后，于通氮下在100℃再搅拌12小时。使用热水浴用旋转蒸发器完全去除溶剂。用水洗涤剩余物在150ml CHCl3的溶液，用MgSO4干燥，并用旋转蒸发浓缩。所得粘的黄色粗产品在最小体积的热甲苯的溶液与己烷混合以沉淀出副产品。倾出上清液，剩余物用己烷研制几次，用旋转蒸发浓缩合并的上清液，真空干燥所得的剩余物并用氯仿/乙醇重结晶，得白色固体状CADA(16g，55％)，mp156-158℃.1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.66(d，J＝8Hz，4H，TsH2，6)，7.31(d，J＝8Hz，4H，TsH3，5)，7.20(m，5H，Ph)，5.23(s，2H，C＝CH2)，3.84(s，4H，烯丙基的)，3.39(s，2H，PhCH3)，3.12(t，J＝6.8Hz，4H，Ts-NCH2)，2.44(s，6H，TsCH3)，2.36(t，J＝6Hz，4H，Bn-N-CH2)，1.63(quint.，J＝6Hz，4H，NCH2CH2)，13C NMR(CDCl3)δ143.4，139.3，138.3，135.5，129.7，128.7，128.1，127.2，126.9，116.2，59.0，51.0，49.5，44.0，24.4，21.5.IR(薄膜，cm-1)3020，2940，2920，2850，2800，1600，1490，1450，1330，1150，1080。元素分析，理论值C31H39N3S2O4：C，64.00；H，6.76； N，7.22；S，11.02。实测值：C，63.91；H，6.65；N，7.13；S，11.04。
              I.B.化合物210和211的合成
210 N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺和
211 9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷的合成如下：
Figure A9619311000171
a.N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺(化合物210)
盐酸盐，在装有加料漏斗，搅拌棒和氮气入口的1升的圆底烧瓶中加入40.2g(0.23mol)的苯磺酰氯，150ml乙醚和175ml饱和的NaCl水溶液。加料漏斗中装有25.4g(0.12mol)N-苄基双(3氨基丙基)胺和175ml 1.3N NaOH水溶液的溶液。于剧烈搅拌下经2小时滴加胺。混合物倒入一个分液漏斗并除去水溶液部分(底层)。用100ml氯仿稀释两个有机层并用旋转蒸发浓缩所得溶液至得淡黄色油。将剩余物溶于150ml二氯甲烷，加入2N HCl水液(60ml)和60ml饱和的NaCl水溶液形成的溶液，并剧烈搅拌1小时。分层，用饱和的NaCl水溶液(3×50ml)洗涤有机层(较低层)并用旋转蒸发浓缩。通过将剩余物的乙醇溶液加热到沸腾再加入乙酸乙酯以诱发沉淀来重结晶剩余物。冷却混合物到室温再到-25℃两周。真空过滤沉淀，得N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺盐酸盐55.9g(90％)，为白色固体。通过在65℃(1mm)下干燥13小时来制备分析样品，mp135-136℃，1H NMR(DMSO-d6)δ11.0(br，1H，BnNH)，7.89(t，2H，J＝5.7Hz，SO2NH)，7.79(d，4H，J＝7.2Hz，SO2ArH2，6)，7.59(m，8H，SO2ArH3，4，5，BnArH3，5)，7.41(m，3H，BnArH2，4，6)，4.23(d，2H，J＝4.2Hz，PhCH2N)，2.93(m，4H，ArSO2NCH2CH2)，2.74(m，4H，BnNCH2CH2)，1.88(m，4H，NCH2CH2CH2N)，13C NMR(DMSO-d6)δ140.3，132.6，131.5，129.8，129.6，129.4，128.9，126.6，56.0，49.4，40.1，23.3，IR(KBr，cm-1)3242(br)，3073(s)，2976(m)，2855(m)，2609(s)，1470(m)，1446(s)，1330(s)，1163(s)，1092(s)，740(s)，689(s)。元素分析，理论值C25H31N3S2O4HCl；C，55.80；H，5.99；N，7.81；S，11.92；Cl，6.59。实测值：C，55.47；H，6.13；N，7.63；S，11.63；Cl，6.92％。
游离碱，在装有磁搅拌棒的圆底烧瓶中，混合6.51g(12.1mmol)N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺盐酸盐，40ml CH2Cl2，15ml 1N NaOH水液和15ml饱和的NaCl水液形成的溶液。剧烈搅拌30分钟后，分层，并用MgSO4干燥有机层。滤除干燥剂，用旋转蒸发浓缩滤液，并进一步在真空干燥(0.4mm，45℃)24小时，给出粘稠无色油状N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺5.96g(98％)。TLC(硅胶)：Rf＝0.21，1∶1(v/v)乙酸乙酯∶己烷，1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.82(d，4H，J＝7Hz，SO2ArH2，6)，7.51(m，6H，SO2ArH3，4，5)，7.22(m，3H，BnArH2，4，6)，7.16(m，2H，BnArH3，5)，5.9(br，2H，SO2NH)，3.40(s，2H，PhCH2N)，2.92(t，4H，SO2NCH2CH2)，2.38(t，4H，BnCH2CH2)，1.62(quint，4H，NCH2CH2CH2N)，13C NMR(CDCl3)δ139.9，138.2，132.4，129.0，128.4，127.2，126.9，58.7，51.8，42.2，26.1.IR(NaCl片，cm-1)3277(br)，3061(w)，1446(s)，1325(s)，1160(s)，1093(s)。b.9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷(化合物211)
在装有橡皮隔膜和气体入口的500ml三颈圆底烧瓶中，在通氮气下用己烷(3×15ml)洗涤氢化钠在矿物油(0.55gNaH，23mmol)中的60％(w/w)分散体0.92g。搅拌下缓慢加入5.78g(11.5mmol)的N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺在220ml DMF中的溶液。在通氮气下搅拌所得澄清溶液，同时经10小时往里滴加1.44g(11.5mmol)3-氯-2-氯甲基-1-丙烯在8ml DMF中的溶液，于氮气下继续在室温搅拌24小时，用热水浴旋转蒸发去除溶剂，用水(3×30ml)和饱和的NaCl水溶液(2×30ml)洗涤剩余物在50ml CHCl3中的溶液而后干燥(MgSO4)。滤除干燥剂，用旋转蒸发浓缩滤液给出粘稠黄色油状粗产品。油状物溶于100ml 1∶1(v/v)乙酸乙酯/己烷中并经过一层16g碱性氧化铝(活度1，80-200目)垫过滤，另外用50ml 1∶1乙酸乙酯/己烷洗涤，真空下浓缩合并的滤液，得9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷4.93g(77％)为泡沫薄膜状，它被转化为盐酸盐。
盐酸盐.用10ml 2N HCl水液和10ml饱和NaCl水液搅拌粗产品在30ml CHCl3中的溶液30分钟。分离有机层，用饱和的NaCl水液20ml洗涤，再用旋转蒸发浓缩。将剩余物重结晶：通过将其乙醇溶液加热到沸腾，并缓慢加入乙酸乙酯直至产生浑浊，冷至室温后，再冷却混合物到-25℃8小时，给出白色固体。真空过滤分离固体并用同样方法从丙酮/乙酸乙酯中重结晶，得纯化合物211 3.03g(45％)(hplc)，m.p.135-136℃。一份样品于78℃(0.3mm)干燥24小时送元素分析。1H NMR(DMSO-d6)δ11.6(br，1H，BnNH)，7.79(d，J＝7.8Hz，4H，SO2ArH2，6)，7.68(m，8H，SO2ArH3，4，5 BnH3，5)，7.43(m，3H，BnH2，4，6)，5.37(s，2H，C＝CH2)，4.30(d，2H，PhCH2N)，3.69(s，4H，烯丙基的)，3.09(m，8H，SO2NCH2CH2CH2NBn)，1.95(m，4H，NCH2CH2CH2N)。13C NMR(CDCl3)δ141.5，136.9，133.4，131.1，130.4，129.7，129.4，128.8，127.3，118.8，57.1，51.8，48.2，46.3，20.2.IR(KBr，cm-1)3060(w)，2928(w)，2873(w)，2445(br)，1447(s)，1335(s)，1163(s)，1090(m)，931(m)，737(s)，696(m)，UV(CH3OH)：λmax(loge)，224(4.2)，FABMS：m/z 554(M+H+，100)。元素分析，理论值C29H35N3S2O4 HCl：C，59.02；H，6.15；N，7.12；S，10.86；Cl，6.01.实测值：C，59.39；H，6.28；N，7.21；S，11.34％
      I.C.化合物214，003和004的合成214 N-苄基-N-[3-(N-′2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氢盐003 N-苄基双[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐004 N-苄基双[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐的合成如下所示：a.N-苄基双[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐(化合物004)
在装有橡皮隔膜，温度计，冷凝器和氮气入口的250ml的三颈圆底烧瓶中，将432mg(0.79mmol)N-苄基双(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺(化合物2)在25ml无水DMF中的溶液加到125mg 60％(w/w)事先用己烷(3×15ml)洗过的氢化钠矿物油(75mg NaH，1.88mmol)。于室温下搅拌混合物1小时，同时滴加0.30ml(3.68mmol)的3-氯丙烯在4.0ml无水DMF中的溶液。完成滴加后，在通氮气下继续室温搅拌19小时。真空过滤反应混合物，真空中浓缩滤液给出黄色油状的粗产品0.5g(100％)。游离碱：202mg粗产品在硅胶GF板(1000μm)行制备性TLC，用在己烷中的40％EtOAc为展开剂，得无色粘性油的游离碱166mg(82％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.66(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.27(d，4H，TsH3，5)，7.24(m，5H，PhH)，5.61(ddt，2H，HC＝CH2)，5.11(ddd，4H，CH2C＝CHCH2)，3.76(d，J＝6.3Hz，2H，NCH2CH＝CH2)，3.44(s，2H，PhCH2)，3.09(dd，4H，TsNCH2CH)，2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.35(t，J＝6.9Hz，4H，BnNCH2)，1.66(quintet，J＝7.2Hz，4H，NCH2CH2CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ142.95，139.36，136.94，133.27，129.52，128.65，128.01，127.00，126.72，118.43，58.3，51.03，50.70，45.82，25.98，21.34.FT-IR(NaCl片，cm-1)：3064，3027，2924，2802，1920，1643，1598，1494，1453，1418，1337，1159，1091，1020，928，815，736，700，660。化合物004：将纯化的游离碱(84mg，0.138mmol)溶于醚中，并在0℃下剧烈搅拌，同时小心滴加0.43M H2SO4在乙醚(0.32ml)中的冷溶液，通过真空过滤分离沉淀的白色固体，用冷乙醚洗涤并真空干燥，得94mg(96％)化合物0.04。1H-NMR(CDCCl3)δ7.66(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.27-7.42，(m，5H，PhH)，7.30(d，8.1Hz，4H，TsH3，5)，5.50(ddd，2H，HC＝CH2)，5.19(dd，J＝16.8Hz，2H，trans-HC＝CH2)，5.16(dd，J＝9.9Hz，2H，cis HC＝CH2)，4.32(s，2H，PhCH2)3.72(d，J＝6.6Hz，4H，NCH2CH＝CH2)，3.13(m，8H，BnCH2CH2)，2.41(s，4H，TsNCH2CH2)，2.16(s，4H，NCH2CH2CH2).UV(MeOH)：s(λmax)24,000(232).FABMS：m/z610(MH+，100).b.N-苄基双[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐(化合物003)和N-苄基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氢盐(化合物214)
自50ml无水DMF，1.14g(2.15mmol)N-苄基双(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺和先用己烷(2×10ml)洗的92mg 60％(w/w)氢化钠矿物油(55mgNaH，2.30mmol)制备的溶液，经2小时加入到由290mg(3.23mmol)3-氯-2-甲基丙烯在20ml无水DMF的冷(0℃)溶液中。在通氮下将混合物于室温搅拌22小时，然后真空过滤，滤液在真空中浓缩，得1.49g产品混合物，它溶于CH2Cl2中并用闪式柱层析分离，使用230-400目硅胶(Merck)和在己烷中的45-50％EtOAc为展开剂。用TLC分析收集的部分洗脱液，用在己烷中的50％EtOAc为展开剂。首先洗脱并得到化合物003游离碱，为无色油，234mg(19％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.26(d，J＝7.8Hz，4H，TsH3，5)，7.22(m，5H，PhH)，4.84(d，J＝5.1Hz，4H，CH2＝CHCH2)，3.63(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.38(s，2H，PhCH2)，3.04(dd，J＝7.8Hz，4H，TsNCH2CH2)2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.26(t，J＝6.6Hz，4H，BnNCH2)，1.70(s，3H，CH3-CH＝CH2)，1.60(quintet，J＝7.8Hz，4H，NCH2CH2CH2)。13C-NMR(CDCl3)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，128.70，128.07，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79，21.40，19.75.FT-IR(NaCl片，cm-1)：3028，2944，1813，1658，1598，1494，1454，1336，1160，1005，918，817，699，655，元素分析，理论值C33H47N3O4S2：C，65.90；H，7.43；N，6.59；S，10.05％。实测值：C，65.81；H，7.31；N，6.59；S，10.14％。接着得到洗脱的游离碱化合物214，为无色油，422mg(35％)。1H-NMR(CDCl3)δ7.67(d，J＝8.3Hz，4H，TsH2，6)，7.5(m，9H，PhH，TsH)，6.10(br s，1H，TsNH)，4.87(s，2H，CH2＝CMeCH2)，3.64(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.42(s，2H，PhCH2)，3.06(dd，2H，TsRNCH2CH2)，2.94(br dd，2H，NHTsCH2)，2.42(s，6H，NSO2PhCH3)，2.39(t，2H，BnNCH2CH2CH2NRTs)，2.33(t，2H，(BnNCH2CH2CH2NHTs)，1.69(s，3H，CH3-CH＝CH2)，1.69(五重峰，2H，TsRNCH2CH2CH2)，1.58(五重峰，2H，TsHNCH2CH2CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ143.15，141.00，138.61，129.66，129.56，128.98，128.43，127.22，127.07，114.47，58.68，54.96，52.55，51.25，46.61，42.79，25.76，21.44，19.18。
化合物214：于0℃下剧烈搅拌纯化的游离碱(366mg，0.627mmol)在40ml乙醚中的溶液，同时小心滴加0.18M H2SO4在乙醚(2.0ml)中的冷溶液。真空过滤分离沉淀的白色固体，用冷乙醚洗涤，真空干燥给出410mg(96％)化合物214。1H-NMR(CDCl3)δ7.76(d，J＝8.4Hz，2H，TsH2，6)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H，TsH2，6)，7.39-7.48(m，5H，PhH)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H，TsH3，5)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H，TsH3，5)，6.49(br s，2H，TsNH，HSO4)，4.80(dd，2H，CH2＝CMeCH2)，4.28(dd，2H，TsRNCH2CH2)，3.52(dd，2H，PhCH2)，3.21(br dd，2H，TsHNCH2CH2)，3.01(br dt，6H，NCH2CE=CH2)，2.39(t，3H，NSO2PhCH3)，2.34(s，3H，NSO2PhCH3)，2.08(五重峰，4H，NCH2CH2CH2N)，1.54(s，3H，CH3-CH＝CH2). 13C-NMR(CDCl3)δ143.57，142.97，140.06，137.12，135.79，131.42，130.03，129.81，129.68，129.39，128.11，127.332，127.15，115.56，57.042，55.55，51.122，49.96，45.80，40.16，24.08，23.24，21.41，21.38，19.79，UV(MeOH)：s(λmax)24,000(232)。c.化合物003：于0℃下剧烈搅拌纯化的游离碱(210mg，0.329mmol)在15ml乙醚中的溶液，同时小心滴加0.43M H2SO4在乙醚(0.76ml)中的冷溶液，用真空过滤分离沉淀的白色固体，用冷乙醚洗涤，真空干燥，给出238mg(98％)化合物003。1H-NMR(CDCl3)δ7.68(d，J＝7.8Hz，4H，TsH2，6)，7.53(br d，J＝4.2Hz，2H，PhH)，7.43(d，J＝3.3Hz，3H，PhH)，7.30(d，J＝7.8Hz，4H，TsH3，5)，4.86(d，J＝4.2Hz，4H)，4.28(s，2H，PhCH2)，3.58(s，4H，NCH2CH＝CH2)，3.09(m，8H，TsNCH2CH2)，2.40(s，6H，NSO2PhCH3)，2.13(quintet，4H，NCH2CH2CH2)，1.61(s，3H，CH3-CH＝CH2)，13C-NMR(CDCl3)δ142.97，140.94，139.98，136.98，129.54，128.70，128.07，127.10，126.78，114.22，58.14，54.77，51.14，46.50，25.79，21.40，19.75。UV(MeOH)：s(λmax)23,000(232)，元素分析，理论值C35H47N3O4S2·H2SO4：C，57.12；H，6.71；N，5.71；S，13.07％。实测值：C，57.97；H，6.90；N，5.77；S，12.45％，FABMS：m/z638(MH+，100)。
        II 化合物12，13，14，15，16，17的合成12  3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，13  5，9-二(甲苯磺酰基)-7-羟甲基-1，5，9-三氮杂双环[5，5，0]十三烷，14  5，9-二(甲苯磺酰基)-13-氧杂-1，5，9-三氮杂三环[5，5，11，7，17，12]十四烷，15  9-苄基-3-羟甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，16  9-苄基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，和17  3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷的合成示于反应路线2中。反应路线2a.化合物1(CADA)的苄基通过与氯甲α-氯乙基酸酯(ACE-Cl)反应而被除去，给出仲胺(化合物12)。b.通过与乙酸汞反应进行化合物12的分子内氨基汞化，随之进行碱性还原，用色谱分离产品混合物后，给出双环醇13(53％)。c.用间-氯过苯甲酸氧化化合物12，给出异噁唑烷14(20％)，显然是通过在氮上氧化产生硝酮，而先于环氧化环外双键。d.烯烃部分的官能化作用是通过用1，1，2-三甲基丙基(thexyl)硼烷与化合物1通过硼氢化反应进行的，在碱性过氧化氢后处理后，得到醇15。e.通过化合物15与三苯基膦和四氯化碳反应制备氯的类似物16，并通过将化合物16与甲酸和5钯碳反应脱苄基至化合物17。
    III化合物18，19，21，22，23，24，和26的合成18  N，N-双(3-甲苯磺酰氨基丙基)甲苯磺酰胺，19  1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，21  11-亚甲基-1，5，9-三氮杂双环[7，3，3]十五烷，22  3-亚甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，23  3-羟甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，24  3-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，26  1，5，9-三氮杂双环[9，1，1]十三烷的合成示于反应路线3中。
反应路线3
Figure A9619311000271
a.通过甲苯磺酰化N，N-双(3-氨基丙基)胺(商业可购得)制备三甲苯磺酰胺酰胺(化合物18)。b.用丙二醇二甲苯磺酸酯环化18的二钠盐，给出大环化合物19(50％)。c.通过用98％硫酸在100℃处理。大环化合物19脱甲苯磺酰基给出1，5，9-三氮杂环十二烷20(60％)。d.大环三胺20是商业可购得的，但很易以大量克数制备，而且化合物19的收率已提高至70％。e.化合物20与3-碘-2-碘甲基-1-丙烯的反应给出双环类似物21，收率为60％-70％。f.烯烃22(59％)是通过用3-氯-2-氯甲基-1-丙烯进行Richman-Atkins环化18来制备的。g.其它系列的类似物由烯烃22制备。
通过使用前面所述的方法官能化化合物2(反应路线1)，硼氢化/氧化化合物22给出醇23，之后将它转化成氯化物24，总产率大于90％。化合物25的氯甲基在甲苯磺酰基开裂时所需的剧烈条件下未发生变化，得到化合物25。将该化合物在异丙醇中用碳酸钾处理，试图进行跨环的环化，但得到59％的氮杂环丁烷26和少量的消除产物(27)。
在反应路线(1-3)中出现的所有类似物可用这些方法以大量克数制备。大部分可用重结晶纯化。这些系列中的一些胺以粘稠油或玻璃状物存在，但在许多情况下可得到结晶的盐酸盐。也制备了化合物1和2的盐酸盐，以期望增加水溶性使得易于服用这些药物。
       IV化合物41，42，43，44，45和46的合成
本发明使用的三氮杂化合物族中其它对称的类似物41  9-苄基-3-酮-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷42  9-苄基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷43  9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷-9-氧化物44  9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷45  9-烷基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷46  9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷环氧化物示于反应路线4中。
                      反应路线4
化合物41至46与CADA紧密相关。它们被设计以加强水溶性并且有修饰生物分子的能力，而后者是在双键位置以静电的或疏水性相互作用与一些蛋白质，如HIV的衣壳蛋白，整合酶或前病毒的DNA通过SN2′进攻W上的O，N或S原子，而发生可逆结合的。
化合物41，42和43是通过在一步中氧化或还原1而制备的。酮41是通过在甲醇中臭氧解1-HCl，随之以甲硫醚还原性后处理而制备的。环外双键通过催化氢化还原得42，而氢化条件为已知的在苄基胺官能团存在下氢化二取代的烯烃的条件。化合物41增加了水溶性而42有与1相同的极性，但两者均不能进行上述SN2′共价键结合的机理。
酮41可以和氨基(如赖氨酸侧链上的)进行席夫-碱缩合。用1与过氧化氢在甲醇中反应制备胺N-氧化物43。此化合物的水溶性应与1·HCl相同，因此用于检验质子化作用平衡(11·H+)对作用机理是否重要。化合物12，先前曾依照反应路线2制备，是一重要的1的类似物并且是合成44-46的中间体。用大小不同的酰基基团酰化44(R＝H，烷基或芳基)取代苄基以试验该位置的空间的和电性的要求。如果氮原子的质子化作用是重要的，那么12烷基化至45(R＝甲基，乙基，β-羟乙基，异丙基，等)以独立试验在此位置上的空间位阻和极性的效应。可以制备式45的一系列类似物，其中R为一带有极性取代基(OH，NO2，SO3H，CO2H，NH2或NMe2)的苄基，以溶解药物。最后，以m-CPBA或过硫酸氢钾制剂环氧化44给出46，以增加极性和在环外位置对亲核进攻的反应活性。
化合物43的合成如下所示：
9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂-9-N-氧化物-环十二烷(ARB95-212)(化合物43)。
H2O2法。在一250mL的圆底烧瓶中，用100mL乙醇和30克的30％H2O2稀释3.00克(5.2mmol)的CADA。加入磁力搅拌棒，安装冷凝器并用油浴加热至回流。5小时后，将透明溶液放置至冷，并用旋转蒸发浓缩。残余物用50mL的CHCl3和30mL的水稀释，短时间搅拌以溶解内容物。分离有机层，用水(2×25mL)再用25mL的饱和NaCl的水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤干燥剂，浓缩滤液得到泡膜状物。用中性氧化铝(活度1，60-325目)重力柱层析，用CHCl3随之再用20∶1(v/v)的氯仿∶乙醇洗脱化合物43进行进一步纯化。浓缩含产物的洗脱液部分至泡膜状，随之用丙酮研制，得出1.44克(47％)化合物43，为白色固体，熔点129-130℃。
过硫酸氢钾制剂法。将由2.50克(4.29mmol)的CADA，1.25克(14.8mmol)的碳酸氢钠，2.71克(4.4mmol)的过硫酸氢钾制剂，25mL的水和75mL的乙醇的混合物用磁力搅拌棒搅拌并加热(油浴)至45-50℃共24小时。冷却至室温后，抽滤除去固体并用40mL乙醇洗涤(通过用CHCl3洗涤固体并浓缩氯仿滤液可回收CADA)。浓缩合并的乙醇滤液并将残余物的氯仿溶液用MgSO4干燥。过滤除去干燥物，浓缩滤液得1.20克(46％)的化合物43(1H NMR)，为泡膜状。通过前述方法用中性氧化铝进行重力柱层析，随之用丙酮研制，得0.35克的化合物43，为白色固体。用于元素分析的样品在40℃(0.2mm)干燥4小时。TLC(氧化铝)：Rf＝0.36，20∶1(v/v)氯仿∶乙醇。1H NMR(CDCl3/TMS)δ7.65(m，2H，BnArH3，5)，7.62(d，J＝8.1Hz，4H，TsH2，6)，7.40(m，3H，BnArH2，4，6)，7.32(d，J＝8.1Hz，4H，TsH3，5)，5.33(s，2H，C＝CH2)，4.29(s，2H，PhCH2)，3.70(s，4H，allylic)，3.45(t，4H，Bn-N(O)-CH2)，3.10(t，4H，Ts-NCH2)，2.45(s，6H，TsCH3)，2.10(m，4H，NCH2CH2)，13C NMR(CDCl3)δ144.0，141.7，133.7，132.4，130.0，129.8，129.3，128.3，127.5，118.8，71.9，61.2，52.7，48.8，22.0，21.5.IR(KBr，Cm-1)3063(w)，3032(w)，2951(w)，2925(w)，2867(w)，1598(w)，1458(m)，1339(s)，1162(s)，1090(m)，1034(w)，UV(CH3OH)：λmax(loge)，230(4，4)，FABMS：m/z598(M+H+，41)。元素分析，理论值C31H39N3S22O5：C，62.29；H，6.58；N，7.03；S，10.73，实测值：C，61.92；H，6，53；N，7.24；S，10.97％。
                   IX化合物211的合成
化合物44的一个类似物是化合物213，9-(乙氧基羰基)-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷。
化合物213的制备如下：
9-(乙氧基羰基)-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷(化合物213)。在烘箱干燥过的250mL圆底烧瓶中，用65mL新蒸馏的(P2O5)1，2-二氯乙烷稀释8.20克(14.1mmol)的CADA。安置磁力搅拌棒，有一气体入口的回流冷凝器和油浴，然后通入氮气吹洗。用注射器加入氯甲酸乙酯(1.70mL；17.8mmol)并加热溶液回流5小时。在40℃水浴下用旋转蒸发器除去溶剂。用60mL的2∶3(v/v)乙酸乙酯∶己烷溶液稀释油状残余物，使得在室温下摩擦玻璃后生成一白色沉淀。过滤此固体，并用3×30mL 2∶3(v/v)乙酸乙酯∶己烷溶液洗涤，得6.63克(83％)的化合物213，熔点125-126℃(在78℃ 0.9mm干燥19小时之后)。TLC(硅胶)：Rf＝0.24，1∶1(v/v)乙酸乙酯∶己烷。1H-NMR(CDCl3/TMS)δ7.68(d，J＝8.3Hz，4H，SO2ArH2，6)，7.33(d，J＝8.3Hz，4H，SO2ArH3，5)，5.21(s，2H，C＝CH2)，4.07(quart.，J＝7Hz，2H，CO2CH2CH3)，3.85(s，4H，allylic)，3.33(t，J＝6.4Hz，4H，EtO2CNCH2)，3.11(m，4H，SO2NCH2)，2.44(s，6H，PhCH3)，1.85(m，4H，NCH2CH2CH2N)，1.21(t，J＝7Hz，3H，CO2CH2CH3)，13C NMR(CDCl3)δ157.0，143.6，139.4，135.7，129.8，127.2，116.9，61.2，51.4，45.5，45.2，28.0，21.4，14.7 IR(KBr，cm-1)2990(w)，2990(w)，2948(w)，1688(s)，1598(w)，1485(m)，1424(m)，1343(s)，1230(s)，1154(s)，1093(s)，1027(m)，903(m)，818(m)，788(m)。FABMS：m/z 564(M+H+，100)。元素分析，理论值C27H37N3S2O6：C，57.53；H，6.62；N，7.45；S，11.37。实测值：C，57.36；H，6.54；N，7.73；S，11.74％。
               V.化合物50，51，52，和53的合成
其它系列的化合物用式II说明。这些化合物包括50  9-苄基-1-甲酰基-3-亚甲基-1，5，9-三氮杂环十二烷51  9-苄基-1-甲酰基-3-亚甲基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷52  9-苄基-3-亚甲基-1-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷53  例如9-苄基-3-亚甲基-1-酰基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷
这些化合物在12元环的三个氮原子上有三个不同的取代基(X，Y，Z)。合成计划采用了一系列的反应，据报导可选择地，不对称地取代1，5，9-三氮杂环十二烷。中间体是3-亚甲基-1，5，9-三氮杂环十二烷(27)，它可由反应路线3从25消除HCl而定量得到。纯DMF二甲基缩羰与27反应，以高产率给出47，如反应路线5所示。用溴苄单烷基化给出48或49(或两者)。这两种盐均合成上有用，而全合成的完成用48阐明。
                          反应路线5
Figure A9619311000332
碱性水解将产生甲酰胺50，它是式29的一个不对称例子，其中X＝H，Y＝CHO和Z＝苄基。甲苯磺酰化50和碱性水解将分别给出51和52。化合物52是1的单脱甲苯磺酰基的类似物，缺失的甲苯磺酰基可用几乎任一令人感兴趣的烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基所取代(53，Y＝各种)。例如，Y＝苄基显示出两个质子化位置的效应，而Y＝对溴苯磺酸酯显示出增强磺酰胺离去基能力的效应。改进水溶性的候选化合物包括式29的化合物，其中Z＝苄基和X与Y为带有极性基团，如NH2，OH或CO2H的苯磺酰基团。
         VI.不同环大小的大环三胺的合成：化合物55和60
不同的环大小和在大环内酰胺中的大环中加入酰胺官能团如反应路线6所示。
                      反应路线6
几乎任何式54的线形的三胺(m，n＝2-6，R＝烷基，芳基或酰基)是可用合成线形的和大环的多胺的方法合成。用丙烯酸甲酯或氯乙酰氯环化这些三胺类，给出相应的大环化物(55；a＝分别为2或1)。
通过用肉桂酸甲酯与三胺反应，丙烯酸酯环化是先于形成55(a＝2，m＝1，n＝1，R＝H)的苯基-取代的类似物。通过所谓的“蟹样”环化，氯乙酰氯已用于合成众多的聚氮杂大环化合物，它通常在回流的乙腈中进行，并不需要高度-稀释状态。55的酰胺上氮原子的低活性使得可以选择性的官能团化第三个氮原子，给出56(Y＝烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基)。然后，两个系列的大环内酰胺(55和56)均可在还原酰胺至胺的不同条件下被还原至大环的三胺。得到的化合物是式29的饱和类似物，带有三个不同的X，Y，Z基团，其中任何一个均可带有水溶性的取代基，并有9-18个碳和氮原子的环。
         VII 开链或非大环类似物58，59，60，61，
                    62，63和64的合成开链和非大环类似物示于反应路线7。
                        反应路线7
Figure A9619311000351
这些类似物是通过N-甲苯磺酰基邻苯二甲酰亚胺衍生物(57，n＝2-7)，从一系列的1，n-烷基二胺合成的。用2-氯甲基-3-氯-1-丙烯或2-碘甲基-3碘-1-丙烯烷基化57的钠，钾，或铯盐，将给出链延长的中间体58或59。通过变化化学计算量和反应剂加入的顺序，可以控制反应产物的选择性。式58的中间体带有第二个离去基团(X)，它将被不同的胺或磺酰胺亲核剂取代，得到60(Y＝R1，SO3R1，或SO2Ar)。用肼脱除邻苯二甲酰亚胺保护基将得到伯胺61，它可被酰化或磺酰化至类似物系列62。同样的Gabriel合成方法可用于59(n＝2-8)；一不对称的系列化合物，仅在链长上和59不同，可通过58与57反应制备。所得的系列化合物包括对称的和不对称的1开链类似物，包括烯丙基甲苯磺酰胺官能团和总数为3-4的氮原子。
VIII.双环化合物66，67和68的合成另外系列的类似物包括双环化合物34-36，如下所示：
Figure A9619311000361
这些双环化合物的实例和它们的合成示于反应路线8中。
反应路线8
在桥连的吡啶化合物66中，对应于34，叔氨基的碱性位置被吡啶氮原子取代并且芳香苄基被芳香吡啶环所取代。图示的Richman-Atkins合成方法已成功地用于许多桥连的吡啶族化合物的制备。通过类似于已知的65(n＝1)的环化反应，与2-氯甲基-3-氯丙烯或2-碘甲基-3-碘丙烯在高度稀释条件下反应，给出类似物66(n＝1)。其中n＝1-6的整个系列可用此法制备。在35和36中，第二个环稠合到CADA的两个碳原子，使得中央的氮原子空出以连接取代基Z。35与36的两个苯稠合的例子是67和68，它们及其合成示于反应路线8中。在每种情况下所示的五步平行于CADA(反应路线1)的五步合成，而且产率应可相比。稠合的苯环类似CADA的苄基，使得取代基Z可变。在这所有三个情况下(66-68)，稠合的芳香环可带有极性取代基以增强水溶性。
其它的类似物，如那些为增加溶解度而带有极性基团官能化的，可用上述合成方法再加上文献中以及例如T.J.Richman et al.，大环多胺：1，4，7，10，13，16-己氮杂环十八烷，在Organic Synthesis，Coll，Vol，VI，Noland，W.E.，Ed.，Wiley，New York，1988，pp.652-662；Bradshaw et al.氮杂-冠大环化合物，Wiley，New York，1993，chap.IV.，中所述的已知的各种步骤加以合成。
这样的极性基团包括，例如，NO，NO2，NH2，OH，SH，OR，SR，COR，SO2R，SOR，卤素原子(F，Cl，Br，I)，NHR，NR2，HCO，COOH，COOR，C≡N，烷基卤等。(R＝1-10碳的烷基)。
抗病毒活性如下试验：
                           实例1
在这些试验中，IC50(50％抑制浓度)是产生50％细胞毒性的浓度。EC50(半数有效浓度)是减少50％感染所需的化合物浓度。化合物对抗病毒的效果是用TI50(半数治疗指数)表示，它由IC50/EC50比率决定。
对本发明的化合物进行了试验以评价化合物对HIV抑制作用的效能。筛选是按照Weislow et al.J.Natl.Cancer Inst.81：577-586，1989的四氮唑法，在可溶formazan分析中进行的。
将化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)中(最终浓度小于25％)，然后以1∶100稀释于细胞培养基中。因DMSO在浓度大于1％时对细胞有毒性，所以化合物在DMSO中的浓度在用水溶液稀释前应至少10μM。试验了不同浓度的化合物在CEM-IW细胞中对抗HIV-1。于37℃下在5％二氧化碳气氛中孵育6天后，对能生存的细胞可通过加入四唑盐XTT并随之孵育以生成formazan颜色进行分析。显微镜下观察细胞的可生存性并用分光光度法检测定量formazan的生成。
在对抗HIV-I(6S)-AZT敏感性的试验中，发现化合物CADA(化合物1)有活性。IC50指数大于5.00×10-5M；EC50为1.20×10-6M；TI50(IC/EC)大于2.6×10+1。
第二次试验中，来自另一批号的CADA化合物被确认在初筛中有活性。IC50指数大于6.00×10-6M；EC50为2.40×10-6M；并且TI50大于2.50×100。
                         实例2
试验如实例1中所述进行对抗另外的HIV病毒株。化合物CADA对下列指明的细胞系的病毒有效：
HIV-1/MT-4细胞系IIIB株
HIV-2/CEM细胞系
SIV/MT-4细胞系
AZT-抗性HIV-1/MT-2和MT-4细胞系
AZT-敏感的HIV-1/MT-4细胞系
A17，对大部分非核苷逆转录酶抑制剂抗性的HIV-1株/MT-2和MT-4细胞系
WeJo，临床分离的HIV-1/PBMCs(新鲜人外周血单核细胞)
发现此化合物对这些病毒有活性，EC50为2μM，IC50大于30μM和TI50大于15。这表明化合物在微摩尔浓度范围内观测到好的活性和低的细胞毒性。
                         实例3
进行了研究以确定化合物在HIV生命周期中的作用机理。在HIV的生命周期中已鉴定出至少有16步可作为治疗性干涉的可能点，然而迄今所有在美国获许可的抗-HIV药物(AZT，ddI和ddC)都是HIV的逆转录酶(RT)的核苷抑制剂。另一组抗病毒剂，bicyclams，相信是作用于逆转录病毒复制周期中的早期阶段，显然是抑制了病毒的脱壳。其它抗-HIVs剂如喹啉的作用未明。
实验是基于化合物对抗外周血淋巴细胞的HIV-1的活性。对化合物的不同溶液和不同批号所得的结果证实，该化合物在亚微摩尔水平(EC50)上有活性并有低的细胞毒性(IC50)。对作用机理的研究结果概括如下表：
                        表1
                                     批号1                      批号2
                                     A                 BPBL/HIV-1Wejo感染        EC50(μM)      0.55              0.16     0.65
                     IC50(μM)      ＞100             ＞100    ＞100吸附                     基于p24         无抑制RT活性(rA.dT)            ID50(μM)      无抑制作用时间作用过程         LTR/gag         对前病毒DNA合成
                                     无抑制蛋白酶活性(rp HPLC)      ID50(μM)      40Mo-Mo/HIV-1 Ba-L感染     EC50(μM)      1.5(新鲜)
                     IC50(μM)      大于30(高试验)潜伏感染                 (U1/TNF)        无抑制
作用的初步机理研究表明，在体外分析中测定的有效浓度下，CADA似乎并不抑制HIV逆转录酶或HIV蛋白酶。据信CADA的作用早于病毒整合至细胞基因组，但它似乎并不抑制病毒的吸附作用或细胞的融合。
结论是这些新化合物的作用机理是不同于目前使用的或在临床实验中(逆转录酶和蛋白酶抑制剂)的任两类抗艾滋病药物。
                         实例4
进行了关于稳定性，溶解度，制剂和药代动力学的附加实验。检查了静注给药后自小鼠的血浆清除率和尿中回收率。检查了化合物在人，小鼠，大鼠血浆和血浆超滤液中的溶解度。测定了化合物在人尿液中的稳定性。
这些研究的结论如下：
1.此化合物在小鼠和大鼠血浆中稳定(t1/2大于200小时)并在pH为4.0的缓冲液中(t1/2139小时)和人血浆中(t1/2126小时)稳定。
2.此化合物在37℃可溶于人血浆(1-2ug/mL＝2-3uM)。
3.此化合物在1∶20的DMSO和生理盐水(pH2.7)的混合液中可被配制成浓度为1.2uM以供动物研究。
4.活体静注给药后至多2小时仍可在小鼠血浆中检出此化合物。
                         实例5
进行了附加的抗病毒实验以评价本发明的化合物对人类巨细胞病毒(HCMV)，单纯疱疹病毒(HSV)，劳斯肉瘤肿瘤病毒(RSV)和流感病毒(FLU WSN)的效能。
实验化合物为产品化合物(1)，(2)和(12)的盐酸盐及非盐化合物(1)。结果概括如下：
                        表2病毒    IC50，ug/mL
      2·HCl        CADA(1)         1·HCl      12·HClHCMV        5           ＞30，＞50       PDR           3HSV         11          10，30           PDR           1.5RSV         4           ＞30，＞50       PDR           4
                    PDRFLU WSN     ＞50        ＞30，＞50       ＞50          12PDR＝差的剂量反应表中数据代表对病毒产生50％保护作用的化合物浓度。
虽然不希望被任何一种理论束缚，但一个假设是，本发明的作用机理为，药物通过与一种HIV衣壳蛋白上的疏水袋结合以抑制逆转录病毒脱壳。一系列疏水化合物，如disoxaril或Win 51711是已知的通过此机理来抑制小核酸病毒的复制，并且许多其它药物似乎通过与在病毒颗粒衣壳蛋白中特定的疏水袋结合以中和鼻病毒。主要的HIV衣壳蛋白(p24)为一潜在的靶，虽然尚未表明这样的化合物抵抗包膜病毒可与它们抵抗简单二十面体病毒一样有效。抗-流感A药物金刚烷胺和rhimantidine通过阻滞与衣壳蛋白M2相关的质子通道来抑制病毒的复制，因此干扰病毒的脱壳。
bicyclams是唯一报道的HIV脱壳的抑制剂。CADA表面上与bicyclams相似，为一大环的多胺。CADA的碱性叔氨基团在生理的pH中应被质子化并且该两个化合物均可以金属螯合剂发挥作用。这些与bicyclams的相似之处仅为表面的，然而，因为1的甲苯磺酰氨基团应使它为一非常弱的金属螯合物而且1要比bicyclams更亲脂(疏水)，后者在生理pH中应被多质子化。虽然是磺酰胺，CADA为阳离子而不是阴离子并且不属于抑制病毒颗粒与靶细胞结合的抗HIV剂中的多阴离子磺酸酯类。
抑制HIV酶整合酶是第二个假设的作用机理，这是与观察到的CADA作用于HIV复制的早期阶段相符。整合酶控制病毒转录DNA掺入至宿主的基因组，这是HIV复制中的关键步骤。已发现许多药在体外酶促实验中结合和抑制HIV的整合酶，但这些化合物没有一个在完整细胞中阻止HIV复制的。CADA有可能是通过抑制整合酶的第一个有治疗活性的药物。
无论CADA是否是一个脱壳抑制剂，整合酶抑制剂或通过其它机理起作用，它的发现导致产生了一类新的药物，它补充了逆转录酶和蛋白酶的抑制剂，可以单独或联合治疗中使用。CADA具独特的活性特点并且它不通过涉及吸附，融合或逆转录的抑制等机理作用于HIV复制的早期阶段。该发现显示了艾滋病化学治疗新方法的潜力。因此有可能在合成千百个类似物后将产生具有改善了溶解度和生物利用度的强的抗HIV剂。
                         实例6
进行了附加的抗病毒实验以检查本发明化合物对抗人类巨细胞病毒(HCMV)和其它疱疹病毒，水痘带状疱疹病毒(VZV)。实验的化合物为化合物(1)，化合物(1)的盐酸盐，化合物211，43，213和214。
结果概括如下表。
                                   表3
                       对疱疹病毒的抗病毒筛选结果
  化合物         人类巨细胞病毒2        水痘带状疱疹病毒3
EC50       CC50        SI  EC50     CC50     SI
CADA(1)1·HCl21143213214 ＞34        133          ＜3.9＞160       ＞160        0＞170       ＞170        0＞170       ＞170        03.0         167          55.62.2         ＞150        ＞68(20.5)     (147)         (7.1)  5.3       89        16.83.4       ＞160     ＞47.191.7      ＞170     ＞1.824.3      ＞170     ＞7.0170       ＞180     ＞1.025.2      68.5      2.7
1筛选系统：人的包皮成纤维细胞。EC50值是50％抑制病毒细胞致病性所需的浓度(μM)。CC50值是50％抑制细胞增殖(细胞毒性)所需的浓度(μM)。SI(选择指数)＝CC50/EC50。注：没有一个实验的化合物对单纯疱疹病毒(HSV1型或2型)或爱泼斯坦巴尔疱疹病毒(EBV)显示显著的活性，除了化合物213表现出抗-EBV活性(EC506.7μM：CC50＞180μM：SI＞26.9)。
2括号外的数据是对人类巨细胞病毒(HCMV)的半自动CPE-抑制测定的结果。括号中的数据来自蚀斑减少测定。
3VZV(Ellen株)的蚀斑减少测定的结果。
                         实例7
如实例1所述进行实验对抗另外HIV株MB48和2h。结果概括如下表。
                  表4
化合物                 ED50(μM)1
          MB48/MT-22  MB48/HeLa3   2h/PBMC4
CADA(1)     0.8     0.5     0.15
 1·HCl     0.2     0.1     0.15
 211     1.9     1.5     0.5
 43     1.8     3.5     0.5
 004     2.6     3.5     0.5
1对HIV株和指明细胞系50％抑制病毒细胞致病性所需的浓度。
2在MT-2细胞中的逆转录酶(RT)测定
3HeLa-MAGIC细胞的MAGI测定(蚀斑抑制)。
4主要从儿科的临床分离的PBMC细胞与2h中进行的蛋白(p24)测定。
这些结果表明在亚微摩尔范围内的抗病毒活性。
                         实例8
测定了在家兔眼的水痘带状疱疹病毒(VZV)感染期间，静注给药CADA·HCI的效能。比较了用5mg/kg/天CADA·HCl静注治疗11天和20mg/kg/天的无环鸟苷(ACV)静注治疗。
用效价为105/mL，的McKrae株VZV100μL基质内注射于两侧接种家兔。在接种后(PI)第2至第3天对动物进行评价并分成相等的两组。
动物分组后立即开始CADA·HCl，无环鸟苷和空白对照盐水的静注治疗并持续到接种后的第11天。两个组接受CADA·HCl的静注治疗9天，一组以5mg/kg/天的“低剂量”和另一组以10mg/kg/天的“高剂量”。其它组接受用ACV 20/mg/kg/天和空白对照的相似的静注治疗。
结果为，VZV-诱导的角膜基质和虹膜的疾病显示出对用CADA·HCl和ACV治疗的正性反应。CADA·HCl在两个浓度下对减少基质的疾病的发展有效。在接种后第6天，无环鸟苷的效果介于空白对照和低剂量CADA·HCl之间。
CADA·HCl和ACV在降低虹膜疾病发展中显示出正性治疗反应。对虹膜疾病(眼色素层炎)CADA·HCl和ACV在效能上均表现出正性作用。在接种后第5天，CADA·HCl在降低虹膜炎的发展和加速VZV疾病的消退中要比无环鸟苷更有效。

Claims (13)

1.抑制病毒的方法，它包括用式I化合物接触病毒，可感染病毒的细胞或已感染病毒的细胞：
Figure A9619311000021
其中
W是桥碳，其有极性或非极性侧端基团；
X和Y独立地为芳基，烷基，磺酰基或羰基，
所述芳基选自Ar，Ar磺酰基，Ar羧基和Ar烷基，其中Ar是5至7元的芳环或芳杂环：
所述烷基含1到10个碳；
X和Y不都是烷基；
Z是X和Y中所列举的基团，含7到10个碳的稠合的芳基部分或氢；
a，d和e独立地为0到10的数目；
c和b独立地为1到10的数目；所述化合物是环状或无环的并包含足够氢以形成稳定分子。
2.权利要求1的方法，其中W的极性或非极性侧端基团选自双键碳，双键氧，羟基，1到约10个碳的烷基，1到约10个碳的烷氧基，约7到约10个碳的芳基，卤素，甲基卤，亚甲基卤，环氧化物，酰基，CH2OH和氢。
3.权利要求1的方法，其中作为X和Y的Ar进一步被亲水基团所取代。
4.权利要求1的方法，其中作为X和Y的Ar进一步被下列基团取代：NO，NO2，NH2，NHR，NHR2，OH，OR，SH，SR，SOR，SO2R，halo，C(卤素)3。
Figure A9619311000031
此处R是C1-10的烷基。
5.权利要求1的方法，其中X和Y独立地为：
          n＝0到9
          R＝1到10个碳的烷基
          R2＝氨基，硝基，巯基，羟基，1到3个
              碳的烷氧基，乙酰氨基或甲基
6.权利要求1的方法，其中c和b是3而a，d和e独立为0或1。
7.权利要求1的方法，其中W是1，2-亚乙基，X和Y都是甲苯磺酰基，和Z是苄基。
8.权利要求1的方法，其中化合物是
3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3  羟甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
3-氯甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9  三氮杂环十二烷，
1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
3-亚甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
3-羟甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
3-氯甲基-1，5，9-三(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-酮-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷-9-氧化物，
9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-烷基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-酰基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷环氧化物，
9-苄基-1-甲酰基-3-亚甲基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-亚甲基-1-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-苄基-3-亚甲基-1-酰基-5-甲苯磺酰基-1，5，9-三氮杂环十二烷，
9-(乙氧羰基)-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺，
9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
N-苄基双[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐，
N-苄基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氢盐，
N-苄基双[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐；和这些化合物的盐或非盐形式。
9.权利要求1的方法，其中化合物是9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
N-苄基双(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺，
3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷
9-(乙氧羰基)-3-亚甲基-1，5-二(甲苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
N-苄基双(3-苯磺酰氨基丙基)胺，
9-苄基-3-亚甲基-1，5-二(苯磺酰基)-1，5，9-三氮杂环十二烷，
N-苄基双[3-(N′-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐
N-苄基-N-[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基-甲苯磺酰氨基)丙基]-N-(3-甲苯磺酰氨基丙基)胺硫酸二氢盐
N-苄基双[3-(N′-2-甲基-2-丙烯基甲苯磺酰氨基)丙基]胺硫酸二氢盐，或这些化合物的盐。
10.权利要求1的方法，其中病毒是逆转录病毒，疱疹病毒，流感病毒或劳斯肉瘤病毒。
11.权利要求10的方法，其中逆转录病毒是HIV。
12.治疗病毒感染的人或动物的方法，包括给予这些人或动物抗病毒有效量的式I化合物。
13.有药理活性的药物组合物，它包括式I化合物和可药用的载体。
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