JPH09309882A - 抗ウイルス薬として有用なトリアジン環含有アニオン化合物 - Google Patents

抗ウイルス薬として有用なトリアジン環含有アニオン化合物

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JPH09309882A
JPH09309882A JP9028029A JP2802997A JPH09309882A JP H09309882 A JPH09309882 A JP H09309882A JP 9028029 A JP9028029 A JP 9028029A JP 2802997 A JP2802997 A JP 2802997A JP H09309882 A JPH09309882 A JP H09309882A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ウイルス活性を示す新規な化合物およびウ
イルス感染を処置するための医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 構造： 【化１】 ［式中、Ａは各ベンゼン環が−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、
−ＯＨまたは−ＣＯＯＨで置換されたビフェニル、ジフ
ェニルエタン等から誘導される二価の基；Ｂ'は−Ｎ
Ｈ、−ＮＲ1またはＯ；ＸはＣｌ、Ｆまたは置換ベンジ
ル基等；Ｕ'は−ＳＯ2、−ＣＯ、−ＮＣ（Ｏ）または−
ＮＣ（Ｓ）；およびＷ'は置換アミノ基、置換ピペリジ
ノ基等］で示されるトリアジン環含有アニオン化合物ま
たはその医薬上許容される塩またはそのエステル、およ
びそれを有効成分とする医薬組成物。かかる医薬組成物
は、ウイルス感染、特に呼吸器合胞ウイルスによる感染
を処置するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トリアジン環を有
する新規なアニオン化合物に関する。かかるアニオン化
合物は、ウイルス感染、特に、ヒト呼吸器合胞ウイルス
［ＨＲＳＶ］の感染を処置するのに有用である。本発明
は、また、ウイルス感染を処置するための方法およびそ
のための医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト呼吸器合胞ウイルス［ＨＲＳＶ］
は、1956年に最初に発見され、現在では世界中に分布し
ている。乳幼児の疾患を引き起こす上下の気道疾患の重
要な原因であり、合衆国では毎年約100,000人が入院
し、約5,000人が死亡している（チャノック，アール・
エム（Chanock, R.M.）、キム，エイチ・ケイ（Kim, H.
K.）、ブラント，シー・ディー（Brandt, C.D.）および
パロット，アール・エイチ（Parrott, R.H.）、1982
年、レスピラトリー・シンシチアル・ヴァイラス（呼吸
器合胞ウイルス；Respiratory syncytial virus）、第4
71-489頁、ヴァイラル・インフェクションズ・オブ・ヒ
ューマンズ（Viral Infections of Humans）の第２版、
エイ・エス・エヴァンス（A.S. Evans）編（プレナム・
プレス（Plenum Press）、ＮＹ）；グレッチェン，ダブ
リュー・ピー（Glezen，W.P.）、タバー，エル・エイチ
（Taber，L.H.）、フランク，エイ・エル（Frank, A.
L.）およびケイゼル，ジェイ・エイ（Kasel，J.A.）、1
986年、リスク・オブ・プライマリー・インフェクショ
ン・アンド・リインフェクション・ウィズ・レスピラト
リー・シンシチアル・ヴァイラス（呼吸器合胞ウイルス
による初期感染および再感染の危険性；Risk of primar
y infection and reinfection with respiratory viru
s）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ディシージズ・
オブ・チルドレン（Am. J. Dis. Chil.）、140巻、第54
3-546頁；マクドナルド，エヌ・イー（MacDonald, N.
E.）、ホール，シー・ビー（Hall, C.B.）、サフィン，
エス・シー（Suffin, S.C.）、アレクソン，シー（Alex
son，C.）、ハリス，ピー・ジェイ（Harris，P.J.）お
よびマニング，ジェイ・エイ（Manning, J.A.）、1982
年、レスピラトリー・シンシチアル・ヴァイラス・イン
フェクション・イン・インファンツ・ウィズ・コンジェ
ニタル・ハート・ディシーズ（先天的心疾患の乳児にお
ける呼吸器合胞ウイルス感染；Respiratory syncytial
virus infection in infants with congenital heart d
isease）、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・
メディスン（New England Journal of Medicine）、307
巻、第397-400頁）。
【０００３】急性の呼吸器疾患で入院した幼児の約３０
％は、呼吸器合胞ウイルスに感染している。この疾患は
児童や成人の方が穏やかである。ＨＲＳＶは、老人にお
ける罹患および死亡の主要な原因（インフルエンザと同
等）であるとも考えられている（フレミング，ディー・
エム（Fleming，D.M.）およびクロス，ケイ・ダブリュ
ー（Cross, K.W.）、1993年、レスピラトリー・シンシ
チアル・ヴァイラス・オア・インフルエンザ？（Respir
atory syncytial virus or influenza ?；呼吸器合胞ウ
イルスまたはインフルエンザ？）、ランセット（Lance
t）、342巻、第1507-1510頁）。呼吸器合胞ウイルスに
よる感染は、気道のすべての部分に見られ、通常、発
熱、咳き、鼻水、および疲れを伴い、臨床的には、気管
支炎、細気管支炎、肺炎、クループまたはウイルス感染
であると診断される。児童や成人では、一般的に、ウイ
ルスの複製は上気道に限定される。乳児の場合、ウイル
スが肺に達すると、より重篤な影響を受けることがあ
る。肺の損傷は恒久的にありうる。
【０００４】呼吸器合胞ウイルスによる初期感染は、一
生のうちでも初期の段階、通常は４歳までに発生する。
子供達の間では、このウイルスによって引き起こされる
疾患は、少なくとも毎年１回、数カ月間に及んでかなり
明確に突発的な発生を起こす傾向がある。流行は、一般
的には３〜５カ月間にはっきりと制限される。家族に関
する研究では、低学年の児童がウイルスを家にもたらす
ことが多く、幼い家族の方が他の家族に比べて重い感染
を示す。臨床的な感染の結果は、最初に感染を経験した
場合が最も重く、免疫学的に経験した年齢の高い個体ほ
ど穏やかになる。
【０００５】呼吸器合胞ウイルスの影響は、目に見えな
い感染から重篤な肺炎や死に至るまで様々である。たい
ていの症候は気道の炎症が原因である。多くの場合、１
〜３週間以内には、一生を通じて持続すると考えられる
抗体が産生されて、完全に回復する。合衆国では、１歳
児の約３０％および５歳児の９５％が呼吸器合胞ウイル
スの循環抗体を有する。抗体を有する年齢の高い乳児、
児童および成人が再感染すると、多くの場合、穏やかな
上気道疾患が風邪の形で現れる。乳児や低学年児童が感
染した場合には、広域スペクトルの抗ウイルス薬である
リバヴィリンで処置される。この化合物の使用は、毒性
によって厳しく制限される。それゆえ、ＨＲＳＶ感染を
処置するための新しい治療薬が非常に必要とされてい
る。
【０００６】米国特許第5,359,131号は、単純ヘルペス
ウイルス（ＨＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）による細胞の感
染を阻害するスンホン酸スチルベン類を教示している。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主たる目的
は、抗ウイルス活性、特にヒト呼吸器合胞ウイルス［Ｈ
ＲＳＶ］に対する活性を示す新規な化合物を提供するこ
とにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な化合物
は、一般式Ｉ：
【化１７】 ［式中、Ａは、
【０００９】
【化１８】
【００１０】からなる群から選択される部分；Ｃ'は、
−ＳＯ3Ｈ、−ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから
選択され；Ｂ'は、−ＮＨ、−ＮＲ1またはＯから選択さ
れ；Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキル直鎖または
分枝鎖（ここで、炭素原子は、所望により、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、ＯＨまたはＣＮで置換されていてもよい）から
選択され；Ｘは、Ｃｌ、Ｆまたは部分：
【００１１】
【化１９】
【００１２】［式中、Ｂ'は上記と同意義；Ｕ'は、−Ｓ
Ｏ2、−ＣＯ、−ＮＣ（Ｏ）または−ＮＣ（Ｓ）から選
択され；Ｗ'は、部分：
【００１３】
【化２０】
【００１４】から選択され；Ｙは−（ＣＨ2）n−；ｎは
０〜６；ｍは０〜２；Ｚは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ
2−（ハロゲン）（ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＦまたはＩ）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ
（Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキル直鎖または分枝鎖、−ＣＯＮ
Ｒ2Ｒ2、ＣＮまたは
【００１５】
【化２１】
【００１６】から選択され；および各Ｒ2は、独立し
て、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキルから選択され
る］から選択される］で示される化合物またはその医薬
上許容される塩またはエステルである。
【００１７】ただし、ｍが０の場合、Ｗ'は５員環を表
すものとする。
【００１８】本発明の化合物の医薬上許容される塩は、
そのカチオンが、所望の効果を達成するために投与され
る用量では実質的に毒性ではなく、独立して有意な薬理
学的活性を有しないものである。具体的には、これらの
塩としては、アルカリ金属、例えば、ＮａまたはＫ；ア
ルカリ土類金属、例えばＣａまたはＭｇ；第IIIａ族の
軽金属、例えばＡｌ；および有機第一、第二および第三
アミンまたはアンモニアなどの塩が挙げられる。ナトリ
ウム塩が好ましい。
【００１９】
【発明の実施の形態】式Ｉで定義される化合物群のう
ち、ある種の化合物群が一般的に好ましい。一般的に好
ましいのは、Ａが、
【００２０】
【化２２】
【００２１】［式中、Ｂ'およびＣ'は上記と同意義］で
ある化合物またはその医薬上許容される塩である。特に
好ましいのは、Ｃ'が−ＳＯ3Ｈ、Ｂ'が−ＮＨ、Ｙが−
ＣＨ2−、およびＺが−ＣＨ2ＯＨの化合物である。最も
好ましいのは、Ｃ'が−ＳＯ3Ｈ、Ｂ'が−ＮＨ、Ｙが−
ＣＨ2ＣＨ2−、およびＺが−ＣＯＮＨ2の化合物であ
る。最も非常に好ましいのは、Ａが、
【００２２】
【化２３】
【００２３】であり、Ｃ'が−ＳＯ3Ｈ、Ｂ'が−ＮＨ、
Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−、およびＺが−ＣＯＮＨ2の化合物
である。
【００２４】本発明の新規な化合物は、以下のスキーム
に従って調製すればよい。スキームＩに示すように、化
合物２（ここで、ＡおよびＢ'は上記と同意義）を構造
３（ここで、ＸはＣｌ、ＦまたはＢｒ）を有するトリア
ジンと約０℃およびｐＨ約６.５〜約７.２で縮合させる
ことによって、中間体４を得る。さらに式４の化合物を
式５（ここで、Ｕ'、Ｂ'およびＷ'は上記と同意義）の
化合物と約４５℃〜約５５℃およびｐＨ６.５〜７.２で
反応させた後、１００℃〜１２０℃およびｐＨ６.５〜
７.２で加熱することによって、上記式Ｉで示される所
望の生成物を得る。スキームＩでは、この生成物を番号
１で示す。
【００２５】
【化２４】
【００２６】式Ｉの化合物への別の経路では、スキーム
IIに示すように、トリアジン３（ここで、ＸはＣｌ、Ｂ
ｒまたはＦ）を化合物５（ここで、Ｂ'およびＷ'は上記
と同意義）と約−５℃〜約５℃およびｐＨ６.５〜７.２
で反応させることによって、縮合生成物６を得る。化合
物６（ここで、Ｂ'およびＷ'は上記と同意義およびＸは
Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）を化合物２（ここで、Ａおよび
Ｂ'は上記と同意義）と約４５℃〜約５５℃およびｐＨ
約６.５〜約７.２で反応させた後、約１００℃〜約１２
０℃およびｐＨ６.５〜７.２で加熱することによって、
化合物１を得る。
【００２７】
【化２５】
【００２８】スキームＩに示す出発化合物２およびスキ
ームIIに示す出発化合物５をトリアジン３（ここで、Ｘ
はＣｌ、ＢｒまたはＦ）と段階的に縮合させる反応は、
適当な塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸
化物、炭酸塩、リン酸塩または重炭酸塩）の存在下、水
性または有機−水性溶媒中で同様に行われる。リン酸緩
衝液（ｐＨ７.０）が好ましい。
【００２９】縮合の第１段階は、約４〜約８の範囲内の
ｐＨ、好ましくは約６.５〜約７.２のｐＨ、および、約
−１０℃〜約３０℃、好ましくは−５℃〜約５℃の温度
で実施される。トリアジン誘導体における第２のハロゲ
ン原子の交換は、同じｐＨ範囲内、および、約１０℃〜
約７０℃、好ましくは約４５℃〜約５５℃の温度で実施
される。トリアジン誘導体における第３のハロゲン原子
の交換は、同じｐＨ範囲内、および約８０℃〜約１５０
℃、好ましくは約１００℃〜約１２０℃の温度で実施さ
れる。
【００３０】式６（スキームII）のトリアジン誘導体に
おける第２または第３のハロゲン原子の交換は、有機塩
基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどのトリアルキルアミン、またはＮ−（低級）
アルキルピペリジン）の存在下、有機溶媒中でも実施さ
れる。
【００３１】スキームＩおよびIIで概説した一般的な合
成法に用いられる出発原料は、市販品を利用可能である
か、あるいは、エイチ・アドキンス（H. Adkins）、イ
ー・エフ・シュタインブリング（E.F. Steinbring）、
イー・ピッカリング（E. Pickering）、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Am. Che
m. Soc.）、46巻、第1917頁（1924年）；英国特許第1,1
94,388号（1970年6月10日）および米国特許第5,359,131
号（1994年10月25日）の記載に従って合成することもで
きる。式２（ここで、Ｂ'は酸素）の出発化合物は、ス
キームIIIに示すように、式２（ここで、Ｂ'は−Ｎ
Ｈ2）の置換化合物から調製することができる。
【００３２】
【化２６】
【００３３】芳香族第一アミン７（ここで、Ａは上記と
同意義）を亜硝酸または他の化学試薬（例えば、亜硝酸
の有機エステル）と反応させて第一アミンのジアゾ化を
行うことによって、ジアゾニウム塩８を得る。ジアゾニ
ウム塩８は、フェノール基を含有する式９の化合物に加
水分解される。
【００３４】
【化２７】
【００３５】スキームIVに示すように、スチルベン系列
の化合物１０は、接触還元条件（水素−Ｐｄ／Ｃ）によ
って、または、置換スチルベン化合物をビベンジル化合
物に変換することに関して当該分野で公知の反応条件
［ヒュアンーミンロン（Huang-Minlon）、ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（J. Amer.
Chem. Soc.）（1948年）、70巻、第2802頁］によって、
ビベンジル系列の化合物１１に転換することができる。
【００３６】式Ｉ（ここで、Ｚは−ＣＯＯＨ）で示され
る化合物１２および１３は、７.５〜１０.０、好ましく
は８.０〜８.５の範囲内のｐＨ、および、８０℃〜１５
０℃、好ましくは１００℃〜１２０℃で、化合物１４を
塩基で加水分解することによって調製することができる
（スキームＶ）。
【００３７】
【化２８】
【００３８】ｍ−アミノベンズアミド１７（ここで、
Ｕ'は−ＳＯ2または−ＣＯ、ＹおよびＺは上記と同意
義）は、スキームVIに従って合成される。
【００３９】
【化２９】
【００４０】イミド１５は、アミド化法またはトシル化
法（ティー・ダブリュー・グリーン（T.W. Grene）、ピ
ー・ジー・エム・ウッツ（P.G.M. Wuts）、プロテクテ
ィブ・グループズ・イン・オーガニック・ケミストリー
（Protective Groups in Organic Chemistry）、ジョン
・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons）、
ニューヨーク、1991年、第349-379頁）の適当な変法を
用いて、ｍ−ニトロスルホナート１６に転換される。次
いで、ニトロ化合物１６は、接触還元（水素−Ｐｄ／
Ｃ）によって、アミノ化合物１７に還元される。
【００４１】ピペラジン誘導体２１、２２（ここで、Ｚ
は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＮＨ2）は、スキームVIIに従
って、３,５-ピペリジンジカルボン酸１８から合成され
る。芳香環を還元し、ピペリジン誘導体１９をｍ−ニト
ロトシル化することによって、化合物２０を得る。化合
物２０は、エステル化およびアンモノリシスによって、
カルボキシル基含有化合物２１に還元されるか、あるい
は、カルバモイル基含有化合物２２に変換される。
【００４２】
【化３０】
【００４３】本発明は、ウイルス感染を受けた哺乳動物
（好ましくは、ヒト）を処置する方法をも包含する。か
かる方法は、対象となる哺乳動物に、本発明の１種また
はそれ以上の化合物および／またはその化合物の１種ま
たはそれ以上の医薬上許容される塩を投与することから
なる。本発明の化合物および方法を用いて処置すること
ができるウイルス感染としては、例えば、ヒト呼吸器合
胞ウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒトサイトメガロ
ウイルス、インフルエンザウイルス（特に、パラインフ
ルエンザウイルス３）、およびヒト免疫不全ウイルスに
よる感染が挙げられる。
【００４４】本発明の化合物は、それを必要とする哺乳
動物に、所定の方法（例えば、鼻腔内、経口的、局所
的、経皮的、非経口的、または腹腔内）で投与すればよ
い。哺乳動物（好ましくは、ヒト）を処置するには、様
々な用量の活性化合物および様々な処置計画が必要であ
り、それらは様々な要因（例えば、対象となる個体の年
齢、性別、体格、全身の健康および観察される障害の程
度）に依存し、正規の医師が決定すべきものである。投
与すべき化合物の抗ウイルス有効量は、一般的には、哺
乳動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約５００ｍｇの範
囲内で、１日に１回またはそれ以上の投与量である。投
与量は、好ましくは１日に２回〜４回の分割量で、また
は、緩徐放出の形態で与えられる。たいていの大型哺乳
動物の場合、合計の一日量は、約１〜１００ｍｇ、好ま
しくは約２〜８０ｍｇである。内服用に適した剤形は、
約０.５〜５００ｍｇの活性化合物を固形または液状の
医薬上許容される担体と充分に混合した形で含有する。
この投与計画は、至適な治療応答が得られるように調節
すればよい。例えば、分割量を一日に数回投与してもよ
いし、かかる投与量を治療状況の急迫性による必要に応
じて比例的に減少させてもよい。本発明の化合物は、必
要に応じて、他の抗ウイルス薬と共に与えてもよい。
【００４５】本発明は、これらの処置方法に用いてもよ
い医薬組成物をも包含する。かかる医薬組成物は、本発
明の１種またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容
される塩に加えて、１種またはそれ以上の医薬上許容さ
れる担体、希釈剤、賦形剤、充填剤、結合剤、香味剤な
どを含有してもよい。経口投与の場合、本発明の化合物
を含有する組成物としては、カプセル剤、トローチ剤、
ロゼンジ、丸剤、錠剤、散剤、溶融剤、液剤、懸濁剤お
よび乳濁剤などの固形または液状の組成物が挙げられ
る。固形物の形態は、硬質または軟質のゼラチンカプセ
ルによって被包化してもよく、一般的に用いられる医薬
上許容される賦形剤、充填剤、補助剤、希釈剤、滑沢
剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤、ならびに結合剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
ゼラチン、アルギン酸、アラビアゴム、クエン酸ナトリ
ウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、デキ
ストリン、白糖、ソルビトール、リン酸カルシウム、リ
ン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、
マンニトール、塩化ナトリウム、タルク、乾燥デンプン
（例えば、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカの
デンプン）および粉砂糖などであるが、これらに限定さ
れない）を含有していてもよい。かかる処方には、抗酸
化剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴお
よびＢＨＡ）が含まれていてもよい。かかる医薬製剤
は、例えば、約０.０５〜約９９％までの有効成分を、
より一般的には約５重量％〜６０重量％の担体と組み合
わせて含有する。
【００４６】液状の経口処方物に適当な賦形剤として
は、必要に応じて、界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤
を含有する希釈剤（例えば、水、ならびに、エタノー
ル、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール
などのアルコール）が挙げられる。グリセロール、液状
ポリエチレングリコール、およびその油中混合物をベー
スとして、分散剤を調製することもできる。貯蔵および
使用に関する通常の条件下では、これらの製剤に保存剤
を含有させて、微生物の増殖を予防する。
【００４７】本発明の化合物は、必要に応じて、医薬上
許容される界面活性剤（例えば、石鹸または洗浄剤）、
懸濁化剤（例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセル
ロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカ
ルボキシメチルセルロース）、乳化剤または医薬補助剤
を添加した、滅菌液体（例えば、水、食塩水、水性デキ
ストロースおよび他の医薬上許容される糖溶液、エタノ
ール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール
などのアルコール、プロピレングリコールまたはポリエ
チレングリコールなどのグリコール、２,２−ジメチル
−１,３−ジオキソラン−４−メタノールなどのグリセ
ロールケタール、ポリ（エチレングリコール）４００な
どのエーテル、医薬上許容される油、脂肪酸、脂肪酸エ
ステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グ
リセリド）またはその混合物などの生理学的に許容され
る希釈剤中における注射可能な剤形として、非経口的に
投与してもよい。いずれの場合も、その剤形は、無菌で
なければならず、また、容易に注射器で使用可能な程度
まで流体でなければならない。それは、製造および貯蔵
に関する条件下で安定でなければならず、また、細菌お
よび真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されねば
ならない。
【００４８】上記処方に有用な医薬上許容される油とし
ては、石油、動物油、植物油および合成油が挙げられ、
具体的には、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、オリ
ーブ油、ヒマワリ油、ワセリンおよび鉱油が挙げられ
る。使用可能な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリ
ン酸およびイソステアリン酸が挙げられ、有用な脂肪酸
エステルとしては、オレイン酸エチルおよびミリスチン
酸イソプロピルが挙げられる。適当な石鹸としては、脂
肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタ
ノールアミン塩が挙げられる。許容される洗浄剤として
は、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキ
ルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテー
トなどのカチオン洗浄剤、および、アルキル、アリール
およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィ
ン、エーテルおよびモノグリセリドスルフェート、およ
びスルホスクシネートなどのアニオン洗浄剤が挙げられ
る。有用な非イオン性洗浄剤としては、脂肪酸アミンオ
キシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエ
チレンポリプロピレン共重合体が挙げられる。両性洗浄
剤としては、アルキル−β−アミノプロピオナートおよ
び２−アルキルイミダゾリン第四級塩、ならびにその混
合物が挙げられる。
【００４９】本発明の非経口組成物は、好ましくは約
０.５重量％〜約２５重量％の活性化合物を溶液中に含
有する。無菌の注射可能な液剤または懸濁剤の形態であ
る非経口処方物は、さらに、好ましくは約０.０５％〜
約５％の懸濁化剤を等張性の媒質中に含有する。緩衝剤
および保存剤を添加してもよい。さらに、適当な界面活
性剤を添加してもよい。これらの界面活性剤としては、
ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル、および、エチレンオキシドと疎水性
塩基の高分子量付加物、プロピレンオキシドとプロピレ
ングリコールの縮合によって形成されるものが挙げられ
る。
【００５０】本発明の医薬組成物には、局所的および経
皮的な投与に有用な組成物も含まれる。これらの処方と
しては、例えば、経皮吸収を増強することが知られてい
る溶媒系（例えば、エタノールまたはジメチルスルホキ
シド）（この溶媒系は、必要に応じて、他の賦形剤を含
む）に配合した本発明の化合物を皮膚に塗布することが
挙げられる。好ましくは、局所的および経皮的に投与さ
れる組成物は、本発明の化合物を貯蔵・多孔膜タイプの
貼付剤または固形マトリクスタイプの貼付剤に添加して
なる。このようなタイプの経皮貼付剤は、米国特許第3,
742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、第4,031,8
94号、第4,573,996号および第4,956,171号に記載されて
いる。
【００５１】本発明の鼻腔内に投与される組成物は、鼻
腔内滴下剤または鼻腔内スプレー（例えば、吸入剤）と
して投与すればよい。かかる処方は、例えば、鼻腔内投
与に有用な医薬上許容される成分（例えば、滅菌水、食
塩水、安定化剤（例えば、分子量が約２００〜約７５０
０の範囲内であるポリエチレングリコール）、またはそ
の混合物）を任意に組み合わせてなる。
【００５２】本発明の化合物は、ウイルス感染を予防的
または治療的に処置するのに用いることができる。予防
的な用途の場合、本発明の化合物は、ウイルス（特に、
ＲＳＶ）による感染を予防するために、スプレーやミス
トまたは液滴として、毎日、鼻腔内に投与することがで
きる。処置を実施する期間の長さは、特定のウイルス因
子による感染の可能性を反映し、流行の状況および対象
の患者が示す危険因子によって影響を受ける。このよう
にして送達される化合物の濃度は０.１〜３０ｍｇ／ｍ
ｌの範囲内であり、送達される容量は０.１〜１ｍｌ／
鼻孔の範囲内である。あるいは、本発明の化合物は、経
口的または静脈内投与によって全身的に送達することも
できる。治療用途の場合、本発明の化合物は、エアロゾ
ルとして肺へ局所的に送達するか、あるいは、経口的ま
たは静脈内投与によって全身的に送達すればよい。かか
る投与は、ウイルス感染を制御するのに必要な期間にわ
たって実施すればよい。
【００５３】
【実施例】本発明の化合物およびそれらの調製は、さら
に以下の非限定的な実施例によって理解することができ
る。反応中間体、生成物およびは、プロパン−２−オー
ル−酢酸エチル−４％アンモニア（８：１：１、ｖ／
ｖ）の水溶液を溶媒として用いるシリカゲル上での薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および逆相高速度液体ク
ロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）［カラム：ヴィダ
ック（Vydac）Ｃ18（４.６ｍｍ×２５ｃｍ）、５ｍｍ；
移動相：Ａ−アセトニトリル、Ｂ−０.１Ｍ酢酸アンモ
ニウム水溶液（ｐＨ５.５）、Ｃ−メタノール；勾配：
１０分間に混合物Ａ−Ｂ−Ｃ（２０：６５：１５、ｖ／
ｖ）から混合物Ａ−Ｂ−Ｃ（２０：５５：２５、ｖ／
ｖ）まで］によって分析する。分取ＲＰ−ＨＰＬＣは、
ヴィダック（Vydac）Ｃ18ペプチド／タンパク分取カラ
ム（１０ｍｍ、２２ｍｍ×２５ｃｍ）［移動相Ａ−メタ
ノール−０.１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ５.５）
（１：４、ｖ／ｖ）；Ｂ−メタノール−アセトニトリル
（１：４、ｖ／ｖ）；勾配：１０分間に１８〜３２％
Ｂ］を用いるレイニン（Rainin）勾配ＨＰＬＣ系で実施
した。
【００５４】実施例１ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベ
ン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 ジオキサン（２５ｍｌ）中における塩化シアヌル（３.
８７ｇ、２１ミリモル）の溶液を、−３℃〜０℃で撹拌
しながら、リン酸緩衝液（１００ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ
７）に添加した。次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）
中における４,４'−ジアミノスチルベン−２,２'−ジス
ルホン酸（３.７０ｇ、１０ミリモル）の溶液を２０分
間かけて添加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを
６.５〜７.２に維持した。反応の完結を分析ＨＰＬＣで
モニターしながら（収率９５％）、同じ温度およびｐＨ
でさらに１時間撹拌し続けた。ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）中における３−アミノフェ
ニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホ
ニルイミン（１３.２０ｇ、４２ミリモル）（英国特許
第1,194,388号；1970年6月10日）の溶液を２０分間かけ
て添加し、温度を５０℃に上昇させた。この温度で２.
５時間撹拌し続け、次いで、１Ｎ ＮａＯＨの添加によ
ってｐＨを６.６〜７.２に維持しながら、１００℃〜１
１０℃で４０時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬＣ（または
ＴＬＣ）で判定して反応が完結していれば、この混合物
を２０℃に冷却し、５.６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し
た。塩化ナトリウム（６０ｍｌ、４Ｍ）を添加し、沈澱
した生成物を濾別し、ｐＨ７になるまで１Ｎ ＮａＯＨ
を添加することによって、最少量の水に再溶解し、塩化
ナトリウムの添加によって再沈澱させた。沈澱物を濾別
し、冷水（２０ｍｌ）、プロパン−２−オール（４０ｍ
ｌ）、アセトン（６０ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾
燥した。収量１３.０ｇ（７２％）；融点２５０℃以上
（分解）；ＵＶ（水）：２７３ｎｍ（ｌｏｇε５.１
１）、３５０ｎｍ（ｌｏｇε４.８９）；ＭＳ（ＥＳ）
（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８７.９；ＭＷ １８２１.２。
【００５５】実施例２ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイル−エチル）スルホニルイミ
ノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチ
ルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 スルホラン（７０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（１.５ｍｌ）中における４,４'−ジアミノスチル
ベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（１.２１
ｇ、２.９２ミリモル）および２−クロロ−４,６−ジ
［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイ
ルエチル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン
（実施例６）（４.４７ｇ、６.４４ミリモル）の懸濁液
を、密封した肉厚のガラス管中で１１５℃に加温した。
４０時間加温し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）
で判定して反応が完結していれば、この混合物を３０℃
に冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（６.６ｍｌ）を添加し、生成
物をプロパン−２−オール（２００ｍｌ）の添加によっ
て沈澱させた。沈澱物を濾別し、アセトン（３０ｍｌ）
で洗浄し、最少量の水に再溶解し、エタノールの添加に
よって再沈澱させた。濾別後の沈澱物をエーテル（３０
ｍｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。収量４.８４
ｇ（９１％）。
【００５６】実施例３ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベ
ン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、実施例１の一般的な条件を用いて調製し
た。つまり、２,４,６−トリフルオロ−１,３,５−トリ
アジン（３０４ｍｇ、２.２５ミリモル）を４,４'−ジ
アミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸（４５５ｍ
ｇ、１.１０ミリモル）と１時間反応させ、次いで３−
アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチ
ル）スルホニルイミン（１.４５ｇ、４.６２ミリモル）
（英国特許第1,194,388号；1970年６月10日）と反応さ
せた後、精製することによって、所望の化合物（１.２
１ｇ、６１％）を得た。実施例１〜３の方法で合成した
化合物は、ＨＰＬＣ、ＵＶおよび質量スペクトルによれ
ば、同一である。
【００５７】実施例４ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、６０ｍｌのＤＭＳＯ−スルホラン（１：
３、ｖ／ｖ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.
２ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェニル−２,
２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（１.０２ｇ、２.６
２ミリモル）および２−クロロ−４,６−ジ［３−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）
スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン（実施例
６）（４.２６ｇ、５.７６ミリモル）を用いて、実施例
２の方法により調製した。生成物は、無色の固形物
（３.９０ｇ、８３％）として得た。融点２５０℃以上
（分解）；ＵＶ（水）：２７２ｎｍ（ｌｏｇε４.８
６）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2874.１；ＭＷ １
７９４.２。
【００５８】実施例５ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベン
−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、スルホラン（２０ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（３５ｍｌ）中における４,４'−ジ
アミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸（２８ｍｇ、
０.０７５ミリモル）および９５ｍｇ（０.１５ミリモ
ル）の２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノフェニル−
Ｎ,Ｎ−ビス（３−ヒドロキシエチル）スルホニルイミ
ノ］−１,３,５−トリアジン（実施例６）を１１０℃で
１８時間用いて、実施例２の方法により調製した。冷却
した反応混合物を脱イオン水（４０ｍｌ）と混合し、粗
生成物の溶液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
所望の生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を３０
℃、真空（１０ｍｍＨｇ）下でエバポレートし、生成物
を濃縮し、脱塩し、オクタデシル（Ｃ18）カートリッジ
（９００ｍｇ、バーディック・アンド・ジャクソン（Bu
rdick & Jackson）から入手）によって単離した。この
カートリッジを水（３０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタ
ノール（５０ｍｌ）で再抽出した。メタノールをエバポ
レートして、１２ｍｇ（１１％）の所望の生成物を得
た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２７３ｎ
ｍ（ｌｏｇε４.９７）、３５０ｎｍ（ｌｏｇε４.８
１）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ７７９.０；ＭＷ
１６０４.０。
【００５９】実施例６ ２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン ジオキサン（５５ｍｌ）中における塩化シアヌル（４.
２ｇ、２２.７ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、−
２℃〜０℃で、リン酸緩衝液（１２０ｍｌ、０.３Ｍ、
ｐＨ７）および砕いた氷（１０ｇ）に滴下した。得られ
た微細な懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
２５ｍｌ）中における３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビ
ス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミン（１
５.０ｇ、４７.８ミリモル）（英国特許第1,194,388
号；1970年6月10日）の溶液を、３０分間にわたって添
加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜７.
２に維持した。さらに１時間撹拌し続け（０℃、ｐＨ
７.０）、温度を５５℃に上昇させた。反応の完結を分
析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）でモニターしながら、２.
５時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で
判定して反応が完結していれば、この混合物を０℃に冷
却し、水（１６０ｍｌ）を添加し、生成した沈澱物を濾
別し、冷水（５０ｍｌ）、アセトン（５０ｍｌ）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥した。収量１４.５ｇ（８６
％）。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（ＤＭＳＯ）：
２８２ｎｍ（ｌｏｇε４.７７）；ＭＳ（ＣＩ）（ｍ／
ｚ）：ＭＨ ７４０.１。
【００６０】実施例７ ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス
（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,
３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−４'−［４−ク
ロロ−６−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−
カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,３,５−
トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベン−２,２'−
ジスルホン酸二ナトリウム塩 ジオキサン（１.５ｍｌ）中における塩化シアヌル（２
０５ｍｇ、１.１２ミリモル）の溶液を、−３℃〜０℃
で撹拌しながら、リン酸緩衝液（１０ｍｌ、０.３Ｍ、
ｐＨ７）に添加した。リン酸緩衝液（３ｍｌ）中におけ
る４,４'−ジアミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸
二ナトリウム塩（２２５ｍｇ、０.５４ミリモル）の溶
液を添加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５
〜７.２に維持した。反応の完結を分析ＨＰＬＣ（また
はＴＬＣ）でモニターしながら（収率９７％）、同じ温
度およびｐＨでさらに１時間撹拌し続けた。Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における３−アミノ
フェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）ス
ルホニルイミン（７００ｍｇ、２.２３ミリモル）の溶
液を１０分間にわたって添加し、温度を６０℃に上昇さ
せた。１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.６〜７.
２に維持しながら、この温度で３時間、そして１００℃
〜１１０℃で２０時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬＣで判
定して反応が完結していれば、この混合物を２０℃に冷
却し、５.６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、塩化ナトリウ
ム（５ｍｌ、４Ｍ）を添加し、生成した沈澱物を濾別
し、冷水（２ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。
脱イオン水（２５０ｍｌ）中における粗生成物（約１
ｇ）の溶液を２つに分け、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで別々に
精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、有機
溶媒を３０℃、真空下（１０ｍｍＨｇ）でエバポレート
し、生成物を濃縮し、脱塩し、オクタデシル（Ｃ18）カ
ートリッジ（９００ｍｇ、ブルディック・アンド・ジャ
クソン（Burdick & Jackson）から入手）によって単離
した。このカートリッジを水（３０ｍｌ）で洗浄し、生
成物をメタノール（５０ｍｌ）で再抽出した。メタノー
ルをエバポレートして、２６８ｍｇ（３２％）の所望の
生成物を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ
（水）：２７３ｎｍ（ｌｏｇε４.８３）、３５０ｎｍ
（ｌｏｇε４.４４）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2
７４９.１５；ＭＷ １５４４.３。
【００６１】実施例８ ４,４'−ビス［４−クロロ−６−［３−アミノフェニル
−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニル
イミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−
スチルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 ジオキサン（８ｍｌ）中における塩化シアヌル（０.９
１ｇ、４.９５ミリモル）の溶液を、−３℃〜０℃で撹
拌しながら、リン酸緩衝液（３０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ
７）に添加した。脱イオン水（９ｍｌ）中における４,
４'−ジアミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナ
トリウム塩（１.００ｇ、２.４１ミリモル）の溶液を添
加し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜７.
２に維持した。反応の完結を分析ＨＰＬＣ（またはＴＬ
Ｃ）でモニターしながら（収率９８％）、同じ温度およ
びｐＨでさらに１時間撹拌し続けた。Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（２５ｍｌ）中における３−アミノフェニ
ル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニ
ルイミン（１.５７ｇ、５.００ミリモル）の溶液を１０
分間にわたって添加し、温度を５０℃に上昇させた。１
Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.６〜７.２に維持
しながら、この温度で６時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬ
Ｃ（またはＴＬＣ）で判定して反応が完結していれば、
この混合物を０℃に冷却し、５.６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸
性化した。塩化ナトリウム（５ｍｌ、４Ｍ）を添加し、
生成した沈澱物を濾別し、冷水（８ｍｌ）、アセトン
（２０ｍｌ）およびエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、４
０℃で真空乾燥した。収量２.３７ｇ（８０％）；融点
３００℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２７３ｎｍ（ｌｏ
ｇε４.５７）、３５０ｎｍ（ｌｏｇε４.４２）；ＭＳ
（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ６１０.１；ＭＷ １２６６.
２。
【００６２】実施例９ ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス
（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,
３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−４'−［４−
［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイ
ルエチル）スルホニルイミノ］−６−［３−アミノフェ
ニル］−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−Ｎ'−（３
−プロピオン酸）］−１,３,５−トリアジン−２−イル
アミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリ
ウム塩および
【００６３】実施例１０ ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス
（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,
３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−４'−［４−
［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイ
ルエチル）スルホニルイミノ］−６−［３−アミノフェ
ニル−Ｎ,Ｎ−ビス（３−プロピオン酸）］−１,３,５
−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベン−２,２'
−ジスルホン酸二ナトリウム塩 脱イオン水（２０ｍｌ）中における実施例１の化合物
（２００ｍｇ、０.１１ミリモル）の溶液に、１Ｎ Ｎａ
ＯＨ（３００ｍｌ）を添加し、この混合物を沸騰するま
で加熱した。この反応混合物を３時間加温し続け、０℃
に冷却し、５.６Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。塩化ナ
トリウム（１０ｍｌ、４Ｍ）を添加し、生成した沈澱物
を濾別し、冷水（２ｍｌ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥
した。蒸留水（２５ｍｌ）中における粗生成物（約１８
０ｍｇ）の溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。所
望の生成物（実施例９）を含有する画分を合わせ、有機
溶媒を３０℃、真空下（１０ｍｍＨｇ）でエバポレート
し、生成物を濃縮し、脱塩し、オクタデシル（Ｃ18）カ
ートリッジ（９００ｍｇ、ブルディック・アンド・ジャ
クソン（Burdick & Jackson）から入手）によって単離
した。このカートリッジを水（３０ｍｌ）で洗浄し、生
成物をメタノール（５０ｍｌ）で再抽出した。メタノー
ルをエバポレートして、２４ｍｇ（１２％）の所望の生
成物を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：
２７３ｎｍ（ｌｏｇε５.０２）、３５０ｎｍ（ｌｏｇ
ε４.７６）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８８.
３；ＭＷ １８２２.６。第２の生成物（実施例１０）
は、実施例９に記載したものと同じ濃縮、脱塩、および
オクタデシル（Ｃ18）カートリッジによる単離の方法を
用いながら、ＲＰ−ＨＰＬＳ分離によって、所望の化合
物（実施例１０）を含有する他の画分から単離した。収
量１８ｍｇ（９％）；融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ
（水）２７３ｎｍ（ｌｏｇε４.９２）、３５０（ｌｏ
ｇε４.６９）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８
９.２；ＭＷ １８２４.４。
【００６４】実施例１１ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビベンジ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 ３０ｍｌの水−メタノール（１：１、ｖ／ｖ）中におけ
る実施例１の化合物（３０ｍｇ）の溶液を、水素雰囲気
下、パラジウム／炭素（１０％Ｐｄ）と共に５日間撹拌
した。反応混合物を濾過し、溶媒をエバポレートした。
生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣよって単離した。所望の生
成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を３０℃、真空
下（１０ｍｍＨｇ）でエバポレートし、生成物をオクタ
デシル（Ｃ18）カートリッジ（３００ｍｇ、ブルディッ
ク・アンド・ジャクソン（Burdick & Jackson）から入
手）によって単離した。このカートリッジを水（３０ｍ
ｌ）で洗浄し、生成物をメタノール（５０ｍｌ）で再抽
出した。メタノールをエバポレートして、１６ｍｇ（５
０％）の所望の生成物を得た。融点２５０℃以上（分
解）；ＵＶ（水）：２７４ｎｍ（ｌｏｇε４.９６）；
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８９.２；ＭＷ １８
２４.４。
【００６５】実施例１２ ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベ
ン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、ジメチルスルホキシド（１２ｍｌ）およ
びジイソプロピルエチルアミン（２６０ｍｌ）中におけ
る４,４'−ジアミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸
（４８ｍｇ、０.１２５ミリモル）および２−クロロ−
４,６−ジ［４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カ
ルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,３,５−ト
リアジン（実施例１８）（２３０ｍｇ、０.３１０ミリ
モル）を用いて、実施例２の合成に用いた方法により調
製した。生成物は無色の固形物（１７３ｍｇ、７７％）
として得た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：
２９６ｎｍ（ｌｏｇε４.９４）、３５２ｎｍ（ｌｏｇ
ε４.５７）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８３.
２；ＭＷ １８２２.４。
【００６６】実施例１３ ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、２５ｍｌのＤＭＳＯ−スルホラン（２：
３、ｖ／ｖ）およびジイソプロピルエチルアミン（３５
０ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェニル−２,
２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（１１３ｍｇ、０.３
３ミリモル）および２−クロロ−４,６−ジ［４−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）
スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン（実施例１
８）（５３５ｍｇ、０.７２ミリモル）を用いて、実施
例２の合成に用いた方法により調製した。生成物は無色
の固形物（４５０ｍｇ、７６％）として得た。融点２５
０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２９６ｎｍ（ｌｏｇε
５.１３）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８７４.
４；ＭＷ １７９４.８。
【００６７】実施例１４ ２−クロロ−４,６−ジ（３'−スルホアミドアニリノ）
−１,３,５−トリアジン アセトン（２５ｍｌ）中における塩化シアヌル（２.３
７ｇ、１２.９ミリモル）の溶液を、−２℃〜０℃で撹
拌しながら、リン酸緩衝液（６０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ
７）に滴下した。得られた微細な懸濁液に、アセトン
（３０ｍｌ）中におけるｍ−スルファニルアミド（４.
３５ｇ、２５.３ミリモル）の溶液を、２０分間かけて
滴下し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜
７.２に維持した。さらに３０分間撹拌し続け（０℃、
ｐＨ７.０）、温度を５５℃に上昇させた。分析ＨＰＬ
Ｃ（またはＴＬＣ）で反応の完結をモニターしながら、
３時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で
判定して反応が完結していれば、この混合物を０℃に冷
却し、水（１００ｍｌ）を添加し、生成した沈澱物を濾
別し、冷水（５０ｍｌ）で洗浄し、濾紙上で乾燥させ、
熱アセトン（４０ｍｌ）に溶解し、ベンゼン（１５０ｍ
ｌ）で沈澱させることによって精製した。生成物を濾別
し、プロパン−２−オール（２０ｍｌ）およびエーテル
（３０ｍｌ）で洗浄し、３０℃で真空乾燥した。収量
３.７２ｇ（６４％）；融点２５０℃以上（分解）；Ｕ
Ｖ（ＭｅＯＨ）：２７７ｎｍ（ｌｏｇε４.６８）；Ｍ
Ｓ（ＣＩ）（ｍ／ｚ）：ＭＨ ４５６.０。
【００６８】実施例１５ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニルスルホ
ニルアミド］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミ
ノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム
塩 表題化合物は、スルホラン（１５ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（２５０ｍｌ）中における４,４'−
ジアミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウ
ム塩（２１６ｍｇ、０.５２ミリモル）および２−クロ
ロ−４,６−ジ（３'−スルホアミドアニリノ）−１,３,
５−トリアジン（実施例１４）（５２４ｍｇ、１.１５
ミリモル）を１１５℃で４０時間用いて、実施例２の化
合物を調製するのに用いた方法により調製した。２０℃
に冷却した後、反応混合物をエーテル（１００ｍｌ）で
希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２.０８ｍｌ）を添加した。遠
心後、結晶化が完結するまで、残渣をプロパン−２−オ
ール（５０ｍｌ）と共に撹拌した。固形物を遠心し、メ
タノール（２×３０ｍｌ）およびエーテル（２×３０ｍ
ｌ）で洗浄し、３０℃で真空乾燥した。収量（５７０ｍ
ｇ、９２％）；融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ
（水）：２７３ｎｍ（ｌｏｇε４.７６）、３５０ｎｍ
（ｌｏｇε４.５２）。
【００６９】実施例１６ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニルスルホ
ニルイミド］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミ
ノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム
塩 表題化合物は、スルホラン（２０ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（８５０ｍｌ）中における４,４'−
ジアミノビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウ
ム塩（２０８ｍｇ、０.６０ミリモル）および２−クロ
ロ−４,６−ジ（３'−スルホアミドアニリノ）−１,３,
５−トリアジン（実施例１４）（６０７ｍｇ、１.３３
ミリモル）を１１５℃で４０時間用いて、実施例２の化
合物を調製するのに用いた方法により調製した。２０℃
に冷却した後、反応混合物をエーテル（１５０ｍｌ）で
希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２.４０ｍｌ）を添加した。遠
心後、結晶化が完結するまで、残渣をプロパン−２−オ
ール（５０ｍｌ）と共に撹拌した。固形物を遠心し、メ
タノール（４０ｍｌ）およびエーテル（２×２０ｍｌ）
で洗浄し、３０℃で真空乾燥した。収量（５０５ｍｇ、
７２％）；融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２
７６ｎｍ（ｌｏｇε４.９３）。
【００７０】実施例１７ ４,４'−ジヒドロキシビフェニル−２,２'−ジスルホン
酸 水（２０ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェニル
−２,２'−ジスルホン酸（４.４４ｇ、１２.９ミリモ
ル）の懸濁液に、炭酸ナトリウム（８.６ｍｌ、１.５
Ｍ）の溶液を添加し、透明な溶液が得られるまで加温し
た。５℃に冷却した後、この溶液に、水（３ｍｌ）中に
おける亜硝酸ナトリウム（１.７８ｇ、１２.９ミリモ
ル）の溶液を添加した。得られた溶液を、撹拌しなが
ら、−５℃〜２℃で、水（１３ｍｌ）および砕いた氷
（１０ｇ）中における濃硫酸（３.８ｍｌ）の溶液に滴
下した。さらに３０分間撹拌し続け、反応混合物を６５
℃に加温した。窒素の発生が起こるまで、温度を維持し
た。この混合物を１０℃に冷却し、乾燥炭酸ナトリウム
で中和し、この溶液をエバポレートして残渣を得た。残
渣を５０℃で真空乾燥し、エタノール（２２５ｍｌ）と
混合し、濾過した。濾液をエバポレートし、４０℃で真
空乾燥した。収量３.８８ｇ（８７％）；融点２５０℃
以上（分解）；ＵＶ（０.０５Ｎ ＮａＯＨ）：２５２ｎ
ｍ（ｌｏｇε４.１６）、３１１ｎｍ（ｌｏｇε３.４
０）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）-1 ３４５.
０；ＭＷ ３４６.０。
【００７１】実施例１８ ２−クロロ−４,６−ジ［４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン 表題化合物は、４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（カ
ルバモイルエチル）スルホニルイミン（３.３ｇ、１０.
５ミリモル）（英国特許第1,194,388号；1970年6月10
日）および塩化シアヌル（１.０ｇ、５.４ミリモル）を
用いて、実施例６の化合物を調製するのに用いた方法に
より調製した。生成物は無色の固形物（３.５ｇ、８８
％）として得た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（Ｄ
ＭＳＯ）：３０３ｎｍ（ｌｏｇε４.８４）；ＭＳ（Ｃ
Ｉ）（ｍ／ｚ）：ＭＨ ７４０.１。
【００７２】実施例１９ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルオキシ］−ビフェニ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 スルホラン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ、２：１ ｖ／ｖ）およびＮａＯＨ（１Ｎ、１.４８ｍ
ｌ）中における４,４'−ジヒドロキシビフェニル−２,
２'−ジスルホン酸（実施例１７）（１３１ｍｇ、０.３
４ミリモル）および２−クロロ−４,６−ジ［３−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）
スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン（実施例
６）（５５０ｍｇ、０.７４ミリモル）の懸濁液を、密
封した肉厚のガラス管中で１１５℃に加温した。５０時
間加温し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で判定
して反応が完結していれば、この混合物を２０℃に冷却
し、プロパン−２−オール（７０ｍｌ）の添加によって
生成物を沈澱させ、濾紙上、冷エタノール（１５ｍｌ）
で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。脱イオン水（２００
ｍｌ）中における粗生成物（約０.６ｇ）の溶液を２つ
に分け、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで別々に精製した。所望の
生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を３０℃で真
空乾燥し（１０ｍｍＨｇ）、生成物を濃縮し、脱塩し、
オクタデシル（Ｃ18）カートリッジ（９００ｍｇ、ブル
ディック・アンド・ジャクソン（Burdick & Jackson）
から入手）によって単離した。このカートリッジを水
（３０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール（５０ｍ
ｌ）で再抽出した。メタノールをエバポレートして、１
７１ｍｇ（２８％）の所望の生成物を得た。融点２５０
℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２７２ｎｍ（ｌｏｇ
ε４.８６）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８７５.
２；ＭＷ１７９６.４。
【００７３】実施例２０ ５,５'−ジメチル−４,４'−ビス［４,６−ジ［３−ア
ミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチ
ル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−
イルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナ
トリウム塩 この化合物は、３０ｍｌのＤＭＳＯ−スルホラン（１：
１、ｖ／ｖ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０
０ｍｌ）中における５,５'−ジメチル−４,４'−ジアミ
ノビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩
（２０６ｍｇ、０.４９ミリモル）および２−クロロ−
４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カ
ルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,３,５−ト
リアジン（実施例６）（８０５ｍｇ、１.０８ミリモ
ル）を１１５℃で５０時間用いて、実施例２の化合物を
調製するのに用いた方法により調製した。ＨＰＬＣで精
製した後の生成物は無色の固形物（１９１ｍｇ、２２
％）として得た。融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ
（水）：２７４ｎｍ（ｌｏｇε５.０８）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ８８８３.３；ＭＷ １８２２.
６。
【００７４】実施例２１ ２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（３−ヒドロキシエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン ジオキサン（５５ｍｌ）中における塩化シアヌル（１３
５ｍｇ、０.７３ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、
−２℃〜０℃で、リン酸緩衝液（１２０ｍｌ、０.３
Ｍ、ｐＨ７）および砕いた氷（１０ｇ）に滴下した。得
られた微細な懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１２５ｍｌ）中における３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホニルイミン（３
６５ｍｇ、１.４０ミリモル）の溶液を、２０分間かけ
て滴下し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜
７.２に維持した。さらに１時間撹拌し続け（０℃、ｐ
Ｈ７.０）、温度を５５℃に上昇させた。反応の完結を
分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）でモニターしながら、
２.５時間撹拌し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬ
Ｃ）で判定して反応が完結していれば、この混合物を０
℃に冷却し、水（１６０ｍｌ）を添加し、生成した沈澱
物を濾別し、冷水（５０ｍｌ）、アセトン（５０ｍｌ）
で洗浄し、４０℃で真空乾燥した。収量３９５ｍｇ（８
９％）；融点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（ＤＭＳ
Ｏ）：２８４ｎｍ。
【００７５】実施例２２ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル
−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 この化合物は、スルホラン（１０ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（２５ｍｌ）中における４,４'−ジ
アミノビフェニル−２,２'−ジスルホン酸（２８ｍｇ、
０.０８ミリモル）および１１５ｍｇ（０.１７ミリモ
ル）の２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノフェニル−
Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スルホニルイミ
ノ］−１,３,５−トリアジン（実施例２１）を１１０℃
で１８時間用いて、実施例２の化合物を調製するのに用
いた方法により調製した。ＨＰＬＣで精製した後の生成
物は無色の固形物（１６ｍｇ、１３％）として得た。融
点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２７２ｎｍ（ｌ
ｏｇε４.８８）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ７７
６.０；ＭＷ １５３４.０。
【００７６】実施例２３ ９,９'−ジオキソ−２,７−ビス［４,６−ジ［３−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）
スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イル
アミノ］−ジベンゾチオフェン−３,６−ジスルホン酸
二ナトリウム塩 表題化合物は、ジオキサン（１５ｍｌ）およびリン酸緩
衝液（２０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）中における塩化シ
アヌル（５９ｍｇ、０.３２ミリモル）、９,９−ジオキ
ソ−２,７−ジアミノ−ジベンゾチオフェン−３,６−ジ
スルホン酸（７７ｍｇ、０.１６ミリモル）および２−
クロロ−４,６−ジ［４−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス
（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−１,
３,５−トリアジン（実施例６）（３００ｍｇ、０.９６
ミリモル）の溶液を１１０℃で１８時間用いて、実施例
１の化合物を調製するのに用いた方法により調製した。
ＨＰＬＣで精製した後の生成物は無色の固形物（６４ｍ
ｇ、１１％）として得た。融点２５０℃以上（分解）；
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ９０５.１；ＭＷ１８５
８.２。
【００７７】実施例２４ ４,４'−ビス［４−クロロ−６−ジ［４−アミノ−Ｎ'
−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモ
イルエチル）スルホニルイミノ］−ベンズアミド］−
１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベン
−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 この化合物は、スルホラン（２０ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（３８ｍｌ）中における４,４'−ジ
アミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸（２０ｍｇ、
０.０５４ミリモル）および１１２ｍｇ（０.１２ミリモ
ル）の２,４−ジクロロ−６−［４−アミノ−Ｎ'−［３
−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエ
チル）スルホニルイミノ］−ベンズアミド］−１,３,５
−トリアジン（実施例２６）を１１０℃で１８時間用い
て、実施例２の化合物を調製するのに用いた方法により
調製した。ＨＰＬＣで精製した後の生成物は無色の固形
物（２０ｍｇ、２３％）として得た。融点２５０℃以上
（分解）；ＵＶ（水）：２９５ｎｍ（ｌｏｇε４.５
４）、３５０ｎｍ（ｌｏｇε４.３９）；ＭＳ（ＥＳ）
（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 ７２７.１；ＭＷ １４８２.２。
【００７８】実施例２５ ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミノ−Ｎ'−［３−ア
ミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
スルホニルイミノ］−ベンゼンスルホンアミド］−１,
３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベン−
２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、スルホラン（２０ｍｌ）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（３８ｍｌ）中における４,４'−ジ
アミノスチルベン−２,２'−ジスルホン酸（２０ｍｇ、
０.０５４ミリモル）および２０３ｍｇ（０.２２ミリモ
ル）の２−クロロ−４,６−ジ［４−アミノ−Ｎ'−［３
−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）スルホニルイミノ］−ベンゼンスルホンアミド］−
１,３,５−トリアジン（実施例２７）を１１０℃で１８
時間用いて、実施例２の化合物を調製するのに用いた方
法により調製した。ＨＰＬＣで精製した後の生成物は無
色の固形物（３０ｍｇ、２５％）として得た。融点２５
０℃以上（分解）；ＵＶ（水）：２９５ｎｍ（ｌｏｇε
５.２１）、３５０ｎｍ（ｌｏｇε４.６９）；ＭＳ（Ｅ
Ｓ）（ｍ／ｚ）：Ｍ-2 １０８９.３；ＭＷ ２２２６.
６。
【００７９】実施例２６ ２,４−ジクロロ−６−［４−アミノ−Ｎ'−［３−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）
スルホニルイミノ］−ベンズアミド］−１,３，５−ト
リアジン ジオキサン（１ｍｌ）中における塩化シアヌル（５６ｍ
ｇ、０．３ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、−２℃
で、リン酸緩衝液（１２ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）に添
加した。得られた懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２ｍｌ）中における４−アミノ−Ｎ'−［３−ア
ミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチ
ル）スルホニルイミノ］ベンズアミド（１３０ｍｇ、
０.３ミリモル）の溶液を滴下し、１Ｎ ＮａＯＨの添加
によってｐＨを６.５〜７.２に維持した。さらに１時間
撹拌し続け（０℃、ｐＨ７.０）、次いで水（２０ｍ
ｌ）を添加し、生成した沈澱物を濾別し、冷水（１０ｍ
ｌ）、アセトン（５ｍｌ）で洗浄し、２０℃で真空乾燥
して、１０８ｍｇ（６２％）の所望の生成物を得た。融
点２５０℃以上（分解）；ＵＶ（ＤＭＳＯ）：２８５ｎ
ｍ。
【００８０】実施例２７ ２−クロロ−４,６−ジ［４−アミノ−Ｎ'−［３−アミ
ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ス
ルホニルイミノ］−ベンゼンスルホンアミド］−１,３,
５−トリアジン 表題化合物は、４−アミノ−Ｎ'−［３−ヒドロキシエ
チル）スルホニルイミノ］ベンゼンスルホンアミド（１
２５ｍｇ、０.３１ミリモル）および塩化シアヌル（２
８ｍｇ、０.１５ミリモル）を用いて、実施例６の化合
物を調製するのに用いた方法により調製した。生成物は
無色の固形物（１０５ｍｇ、７４％）として得た。融点
２５０℃以上（分解）；ＵＶ（ＤＭＳＯ）：２９８ｎ
ｍ。
【００８１】実施例２８ ４,４'−ジニトロ−２,２'−ジフェン酸 ２,２'−ジフェン酸（アルドリッチ（Aldrich）、５０.
０ｇ、２０６ミリモル）を、温度を１０℃未満に維持し
ながら、５００ｍｌの９０％ＨＮＯ3／Ｈ2ＳＯ4（３：
１）に滴下した。透明な溶液を氷浴中で１時間撹拌した
後、約７５０ｇの氷上で注意深くクエンチした。白色の
固形物を真空濾過で単離したが、これは比率２：１の異
性体を示す。この混合物を、イソプロパノール／アンモ
ニア水（８：２）中における１.５ｋｇのシリカゲルス
ラリー上でのクロマトグラフィーに付し、同じ溶媒混合
物で溶出することによって精製した。まず生成物がカラ
ムから溶出したが、実際には、溶媒の先端部で流出し
た。少量の異性体が遅れてカラムから溶出した（P.R. 2
32-11を参照）。生成物の画分をロータリーエバポレー
ターで濃縮した。濃縮した溶液をＨＣｌでｐＨ１に酸性
化し、濾過して、３１.９ｇの４,４'−ジニトロ−２,
２'−ジフェン酸を得た。３００ＭＨｚ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ ｄ6）：δ７.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７）；８.４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.５，８.７）；８.６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.５）；１３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。 元素分析の結果 理論値：Ｃ，４８.６０％；Ｈ，２.７７％；Ｎ，８.１
０％（０.７５モルの水を含めて計算）。 実測値：Ｃ，４８.６８％；Ｈ，２.７２％；Ｎ，７.４
２％。
【００８２】実施例２９ ４,４'−ジアミノ−２,２'−ジフェン酸 ４,４'−ジニトロ−２,２'−ジフェン酸（実施例２８、
１０.０ｇ、３０.１ミリモル；P.R. 232-9）を９０ｍｌ
の水に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ７に滴定した
（ＮａＯＨを用いてもよい）。１０％Ｐｄ／Ｃ（０.５
ｇ；アルドリッチ（Aldrich））を添加し、この混合物
を３０ｐｓｉの水素下で１時間還元した。触媒を濾過に
よって除去し、濾液を約２０ｍｌに濃縮した。濃縮した
溶液にアセトン（４０ｍｌ）を注意深く添加し、生成物
を二ナトリウム塩として沈澱させた。それを真空濾過に
よって採取し、真空乾燥して、９.２ｇの４,４'−ジア
ミノ−２,２'−ジフェン酸を二ナトリウム塩として得
た。３００ＭＨｚ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ４.７０（−Ｎ
Ｈ2，ｓ）；６.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.４，８.２
５）；６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４）；７.００（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２５）。 元素分析の結果 理論値：Ｃ，４９.６４；Ｈ，３.７２；Ｎ，８.２７
（１.２５モルの水を含めて計算）。 実測値：Ｃ，４９.５５；Ｈ，３.７２；Ｎ，７.９０。
【００８３】実施例３０ ４,４'−ビス−（４,６−ビス｛３−［ビス−（２−カ
ルバモイル−エチル）−スルファモイル］−フェニルア
ミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビ
フェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナトリウム塩 スルホラン（１０ｍｌ）およびジイソプロピルエチルア
ミン（０.３ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェ
ン酸二ナトリウム塩（実施例２９、６６ｍｇ、０.１９
ミリモル）および２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノ
フェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）ス
ルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン（実施例６）
（３００ｍｇ、０.４０ミリモル）の懸濁液を、密封し
た肉厚のガラス管中で１１５℃に加温した。５０時間加
温し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で判定して
反応が完結していれば、この混合物を２０℃に冷却し、
プロパン−２−オール（７０ｍｌ）の添加によって、生
成物を沈澱させ、濾紙上、冷エタノール（１５ｍｌ）で
洗浄し、４０℃で真空乾燥した。脱イオン水（２００ｍ
ｌ）中における粗生成物（約０.３ｇ）の溶液を２つに
分け、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで別々に精製した。所望の生
成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を３０℃、真空
下（１０ｍｍＨｇ）でエバポレートし、生成物を濃縮
し、脱塩し、オクタデシル（Ｃ18）カートリッジ（９０
０ｍｇ、ブルディック・アンド・ジャクソン（Burdick
& Jackson）から入手）によって単離した。このカート
リッジを水（２０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール
（４０ｍｌ）で再抽出した。メタノールをエバポレート
して、１１２ｍｇ（３４％）の所望の生成物を得た。融
点２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）：Ｍ
-2 ８４０.２；ＭＷ １７２４.４。
【００８４】実施例３１ ３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−メトキシカル
ボニル−エチル）スルホニルイミン ３−アミノベンゼンスルホンアミド（３ｇ、１７.４ミ
リモル）を、１００℃で、ニトロベンゼン（５５ｍｌ）
に溶解した。次いで，温度を９０℃に低下させ、アクリ
ル酸メチル（５ｍｌ、５５.５ミリモル）およびトリト
ン（Triton）Ｂ（０.４ｍｌ、ＭｅＯＨ中に４０％）を
添加した。反応容器に強力な冷却器を取り付け、２０時
間操作した。ＴＬＣは反応の完結を示した。ＨＣｌの溶
液（３０ｍｌ、ジエチルエーテル中に１Ｍ）を反応混合
物に添加し、粘稠な油状物を得た。これを５０％酢酸エ
チル／ヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムにかけた。
所望の生成物はヘキサンで溶出した。溶媒をエバポレー
トして、３.９ｇ（６５％）の所望の生成物を得た。
（ｍ／ｚ）：ＭＨ ３４３.２；融点５９℃〜６０℃。
【００８５】実施例３２ ３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メチルカル
バモイル−エチル）スルホニルイミン メチルアミンの溶液（１０ｍｌ、８.０３Ｍ、エタノー
ル中に３３％）に、室温で撹拌しながら、エタノール
（１０ｍｌ）中における３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−メトキシカルボニル−エチル）スルホニルイ
ミン（実施例３１、０.５ｇ、１.４５ミリモル）の溶液
を添加した。２４時間後、ＴＬＣは反応の完結を示し
た。水を反応混合物に添加し、化合物をクロロホルムで
抽出し、硫酸ナトリウム（５０ｍｇ）で乾燥させた。収
量は３００ｍｇ（６０％）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３
４５.２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８６】実施例３３ ３−［［３−（４−｛３−［ビス−（２−メチルカルバ
モイル−エチル）−スルファモイル］−フェニルアミ
ノ｝−６−クロロ−［１,３,５］トリアジン−２−イル
アミノ）−ベンゼンスルホニル］−（２−メチルカルバ
モイル−エチル）−アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオン
アミド リン酸緩衝液（１５ｍｌ、ｐＨ７）に、０℃で、ジオキ
サン（４ｍｌ）中における塩化シアヌル（５５０ｍｇ、
２.９８ミリモル）の溶液を添加した。乳白色の混合物
に、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜７.２
に維持しながら、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中
における３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メ
チルカルバモイル−エチル）スルホニルイミン（実施例
３２、２.０ｇ、５.８４ミリモル）の溶液を添加した。
添加後、温度を５５℃に２時間上昇させ、この時点でＨ
ＰＬＣ分析は反応の完結を示した。この混合物を水（１
００ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸
エチル（４×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物
を粘稠な油状物（３.５ｇ）に濃縮し、これをアセトニ
トリル（３０ｍｌ）に溶解し、冷蔵庫内に一晩放置し
た。ガム質の沈澱物をエーテル（２０ｍｌ）と共に、す
べての沈澱物が微粉末に変化するまで撹拌した。これを
濾過によって単離した。琥珀色の固形物（１.８ｇ、収
率７８％）を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＭＳ
（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７９５.７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８７】実施例３４ ４,４'−ビス−［［４,６−ビス［［３−［［ビス−
［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミ
ノ］スルホニル］フェニル］アミノ］−１,３,５−トリ
アジン−２−イル］アミノ］［１,１'−ビフェニル］−
２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中における３−［［３
−（４−｛３−［ビス−（２−メチルカルバモイル−エ
チル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−６−ク
ロロ−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ）−ベ
ンゼンスルホニル］−（２−メチルカルバモイル−エチ
ル）−アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施
例３３、２００ｍｇ、０.２５ミリモル）、４,４'−ジ
アミノビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム
塩（４１ｍｇ、０.１１ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（５０ｍｌ、０.２８ミリモル）の混合
物を密封管中、１１０℃で２５時間加熱した。上記と同
様の単離方法によって、白色の固形物（４０ｍｇ、１９
％）を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）
（ｍ／ｚ）９３０.５（Ｍ2-）；ＭＷ １９０８.１。
【００８８】実施例３５ ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−
メチルカルバモイル−エチル）−スルファモイル］−フ
ェニルアミノ｝−［１,３,５］トリアジン−２−イルア
ミノ）−ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）中における３−［［３
−（４−｛３−［ビス−（２−メチルカルバモイル−エ
チル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−６−ク
ロロ−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ）−ベ
ンゼンスルホニル］−（２−メチルカルバモイル−エチ
ル）−アミノ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施
例３３、２００ｍｇ、０.２５ミリモル）および４,４'
−ジアミノビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩（３７ｍｇ、０.１２ミリモル）の溶液に、リン
酸緩衝液（３ｍｌ、ｐＨ７）中における（３７ｍｇ、
０.１２ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を１
１０℃で２４時間加熱した。冷却後、水（１００ｍｌ）
を添加し、この混合物を分取ＨＰＬＣカラム上で分離し
た。白色固形物の収量は６０ｍｇ（２７％）。融点２５
０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）８９４.５
（Ｍ2-）；ＭＷ １８３６.０。
【００８９】実施例３６ ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−
カルバモイル−エチル）−スルファモイル］−フェニル
アミノ｝−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ）
−ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸ジメチルエステル ２−クロロ−４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−
１,３,５−トリアジン（実施例６、２００ｍｇ、０.２
７ミリモル）、４,４'−ジアミノ−２,２'−ジフェン酸
ジメチルエステル（３８ｍｇ、０.１３ミリモル）およ
びジイソプロピルエチルアミン（５５ｍｌ、０.３１ミ
リモル）の混合物を１１０℃で３０時間加熱した。冷却
後、イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）を添加した。
沈澱物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄した。
乾燥した固形物（１９０ｍｇ）をＨＰＬＣによって精製
して、白色の固形物（５３ｍｇ、収率２４％）を得た。
融点２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）８
５４.８（Ｍ＋２Ｈ）2+；ＭＷ １７０７.８。
【００９０】実施例３７ ３−ニトロフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプ
ロピル）スルホニルイミン 水（５００ｍｌ）中におけるジイソプロパノールアミン
（５０.０ｇ、７５ミリモル）の撹拌溶液に、ｍ−ニト
ロベンゼンスルホニルクロリド（５７.１ｇ、３５ミリ
モル）を添加した。この混合物を室温で激しく２５時間
撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固形物をＨ2Ｏ
（２×４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、酢酸エチル／
ヘキサン混合物から再結晶して、所望の生成物を白色の
結晶として得た。収量６５.８ｇ（８８％）；融点１１
４℃〜１１６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ
ｚ）δ８.６７（ｄ，Ｊ ５.１Ｈｚ，１Ｈ），８.４４
（ｄ，１Ｈ），８.１５（ｔ，Ｊ ６.０Ｈｚ，１Ｈ），
７.７７（ｍ，１Ｈ），４.７８（ｓ，２Ｈ），４.１８
（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｄ，Ｊ ５.９Ｈｚ，４Ｈ），
１.１６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３１
９.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９１】実施例３８ ３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプ
ロピル）スルホニルイミン メタノール（１００ｍｌ）中における３−ニトロフェニ
ル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシプロピル）スルホニ
ルイミン（実施例３７、１０.０ｇ、３１.４ミリモル）
の溶液を、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ、１ｇ）上
で１.５時間水素化した。得られた混合物をセライトの
パッドを通して濾過し、溶媒を除去し、得られた粘稠な
油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル／ヘキサンの４：１混合物で溶出するこ
とによって精製した。所望の生成物は明るい黄色の結晶
として得た。収量８.２ｇ（９０.５％）；ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）δ７.２８（ｄ，１Ｈ），７.１
３（ｍ，１Ｈ），７.０９（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｄ，
１Ｈ），４.２０（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｄｄ，１
Ｈ），３.３７（ｄｄ，１Ｈ），３.０２（ｄ，２Ｈ），
２.８０（ｄｄ，１Ｈ），１.１６（ｄｄ，６Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳ）（ｍ／ｚ）２８９.５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９２】実施例３９ ２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−ヒド
ロキシ−プロピル）−スルファモイル］−フェニルアミ
ノ｝−［１,３,５］−トリアジン 表題化合物は、塩化シアヌル（１６０ｍｇ、０.８７ミ
リモル）、３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシプロピル）スルホニルイミン（７００ｍｇ、
２.０ミリモル）、ジオキサン（３ｍｌ）、リン酸緩衝
液（１０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨを用いて、
実施例３３の方法により調製した。生成物は、冷却した
反応混合物から、水を用いて、粘稠な琥珀色−黄色の油
状物として沈澱させ、遠心し、水で洗浄し、高真空下で
乾燥させて、６４０ｍｇ（９３％）のクロロトリアジン
を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ
／ｚ）６８７.７，６８９.７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９３】実施例４０ ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−
ヒドロキシ−プロピル）−スルファモイル］−フェニル
アミノ｝−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ）
ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸ジナトリウム塩 ２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−ヒド
ロキシ−プロピル）−スルファモイル］−フェニルアミ
ノ｝−［１,３,５］−トリアジン（実施例３９、３００
ｍｇ、０.４４ミリモル）、４,４'−ジアミノビフェニ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（７７ｍｇ、
０.２ミリモル）、２ｍｌのＤＭＳＯ、２ｍｌのリン酸
緩衝液（１Ｎ、ｐＨ７）および０.２５ｍｌの１Ｎ Ｎａ
ＯＨの混合物を、１１０℃で、２時間、マイクロ波加熱
（ＰＲＯＬＡＢＯユニット、単モード方式）に付した。
冷却後、反応混合物をそのまま、ＹＭＣプロディジー
（Prodigy）Ｃ18ポリマーカラム上における水／アセト
ニトリル系の分取ＨＰＬＣに付した。生成物を無色の固
形物（１７０ｍｇ、５０.２％）として得た。融点２５
０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）８２２.３
（Ｍ−２Ｈ）2-；ＭＷ１６９１.９（ＭＷ＋２Ｎａ）。
【００９４】実施例４１ ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−
ヒドロキシ−プロピル）−スルファモイル］−フェニル
アミノ｝−［１,３,５］−トリアジン−２−イルアミ
ノ）ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸ジナトリウム塩 ２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビス−（２−ヒド
ロキシ−プロピル）−スルファモイル］−フェニルアミ
ノ｝−［１,３,５］−トリアジン（実施例３９、１７８
ｍｇ、０.２５ミリモル）、４,４'−ジアミノ−２,２'
−ジフェン酸二塩酸塩（３５ｍｇ、０.１１ミリモ
ル）、３ｍｌのＤＭＳＯ、０.５ｍｌのリン酸緩衝液
（１Ｎ、ｐＨ７）および０.５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨの混
合物を密封管に入れ、炉内で１８時間加熱した後、その
まま分取ＨＰＬＣに付して、９０ｍｇ（５０.５％）の
所望の生成物を得た。融点２５０℃以上（分解）；ＭＳ
（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７８８.１（Ｍ＋２Ｈ）2+；ＭＷ １
６１９.８（ＭＷ＋２Ｎａ）。
【００９５】実施例４２ ２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビス−カルバモイ
ルメチル−１−スルファモイル］−フェニルアミノ｝−
［１,３,５］−トリアジン 表題化合物は、塩化シアヌル（０.４２ｇ、２.２７ミリ
モル）、３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス−カルバモ
イルメチル−スルホニルイミン（CL 55675、１.４３
ｇ、５.０ミリモル）、ジオキサン（２ｍｌ）、リン酸
緩衝液（１０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨを用い
て、実施例３３の方法により調製した。反応混合物は、
全工程の間、不均質であった。形成したピンク色の沈澱
物を遠心し、水で数回洗浄し、最少量のＤＭＦに再溶解
し、水で再沈澱させた。最終的に分離および乾燥させ
て、０.７ｇ（４５.１％）の所望の生成物を得た。融点
２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）６８
３.７、６８５.７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００９６】実施例４３ ４',４−ビス−｛４,６−ビス−［３−（ビス−カルバ
モイルメチル−１−スルファモイル）−フェニルアミ
ノ］−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ビ
フェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビ
ス−カルバモイルメチル−１−スルファモイル］−フェ
ニルアミノ｝−［１,３,５］−トリアジン（実施例４
２、５００ｍｇ、０.７３ミリモル）、４,４'−ジアミ
ノビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩
（１１４ｍｇ、０.２９ミリモル）、２.５ｍｌのＤＭＳ
Ｏ、２.５ｍｌのリン酸緩衝液（１Ｎ、ｐＨ７）および
１.０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを用いて、実施例４０の方法
により調製した。１０５℃で、１時間、マイクロ波加熱
（ＰＲＯＬＡＢＯユニット、単モード方式）を続けた。
得られた混合物を分取ＨＰＬＣに付して、５０ｍｇ（１
０.２％）の生成物をピンク色の固形物として得た。融
点２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）８１
８.２（Ｍ−２Ｈ）2-；ＭＷ １６８３.７（ＭＷ＋２Ｎ
ａ）。
【００９７】実施例４４ ４',４−ビス−｛４,６−ビス−［３−（ビス−カルバ
モイルメチル−１−スルファモイル）−フェニルアミ
ノ］−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ビ
フェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナトリウム塩 表題化合物は、２−クロロ−４,６−ビス−｛３−［ビ
ス−カルバモイルメチル−１−スルファモイル］−フェ
ニルアミノ｝−［１,３,５］−トリアジン（実施例４
２、５００ｍｇ、０.７３ミリモル）、４,４'−ジアミ
ノ−２,２'−ジフェン酸二塩酸塩（１００ｍｇ、０.２
９ミリモル）、２.５ｍｌのＤＭＳＯ、２.５ｍｌのリン
酸緩衝液（１Ｎ、ｐＨ７）および１.０ｍｌの１Ｎ Ｎａ
ＯＨを用いて、実施例４０の方法により調製した。１０
５℃で、１時間、マイクロ波加熱（ＰＲＯＬＡＢＯユニ
ット、単モード方式）を続けた。得られた混合物を分取
ＨＰＬＣに付して、２０ｍｇ（４.３％）の生成物をピ
ンク色の固形物として得た。融点２５０℃以上（分
解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７８４.０（Ｍ＋２Ｈ）
2+；ＭＷ １６１９.８（ＭＷ＋２Ｎａ）。
【００９８】実施例４５ １−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−
３,５−ジカルボン酸 ５０ｍｌの水および１０ｍｌの濃アンモニア水中におけ
る３,５−ピリジンジカルボン酸（３.３４ｇ、２０ミリ
モル）の溶液を、パール（Parr）装置中、１ｇのルテニ
ウム触媒（５％ルテニウム／アルミニウム粉末）上、２
２ｐｓｉで、４８時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒
を除去した後、粗製の３,５−ピペリジンジカルボン酸
を６０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨに溶解し、６.６ｇ（３０ミ
リモル）のｍ−ニトロベンゼンスルホクロリドで処理し
た。反応混合物を室温で撹拌し、ｐＨが低下しなくなる
まで１Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、ｐＨを９.
５に維持した。反応混合物をさらに１.５時間撹拌し、
形成した沈澱物を濾過し、濾液を濃ＨＣｌでｐＨ２〜３
に酸性化した。形成した白色の沈澱物を濾別し、水で洗
浄し、高真空下で一晩乾燥させて、５.３ｇ（７４％）
の所望の生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、
３００ＭＨｚ）δ８.５５（ｄ，１Ｈ），８.４０（ｓ，
１Ｈ），８.１５（ｄ，１Ｈ），７.９５（ｔ，１Ｈ），
３.１４（ｍ，４Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.４５
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ＋
Ｈ）+。
【００９９】実施例４６ １−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−
３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル ＴＨＦ（２００ｍｌ）中における１−（３−ニトロ−ベ
ンゼンスルホニル）ピペリジン−３,５−ジカルボン酸
（実施例４５、３.６ｇ、１０ミリモル）の懸濁液を、
０℃にて、過剰のジアゾメタンで処理し、この懸濁液が
透明な明るい黄色の溶液になるまで、室温で撹拌した。
反応混合物を室温で加温し、濾過し、エバポレートし、
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出することによって精製し、２.５ｇ
（６４％）の所望の生成物を無色の結晶として得た。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８.６５
（ｓ，１Ｈ），８.４９（ｄ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１
Ｈ），７.８１（ｔ，１Ｈ），３.７３（ｓ，６Ｈ），
３.４０（ｍ，４Ｈ），２.９５（ｍ，２Ｈ），２.０５
（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３８７.２（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１００】実施例４７ １−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−
３,５−ジカルボン酸ジアミド ０℃にて、アンモニアで飽和させた２００ｍｌのメタノ
ール中における１−（３−ニトロ−ベンゼンスルホニ
ル）ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル（実施例４６、２.５ｇ、６.５ミリモル）の溶液を密
封し、室温で７日間放置した。得られた黄色の溶液を容
量１００ｍｌに濃縮し、形成した沈澱物を濾別し、メタ
ノールで洗浄し、乾燥させて、１.８ｇ（７７.７％）の
生成物を明るいクリーム色の結晶を得た。ＭＳ（ＥＳ）
（ｍ／ｚ）３５７.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０１】実施例４８ １−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−
３,５−ジカルボン酸 １５０ｍｌのメタノール中における１−（３−ニトロ−
ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３,５−ジカルボン
酸（実施例４５、２.５ｇ、４.２ミリモル）の溶液を、
パール（Parr）装置中、０.１５ｇのパラジウム触媒
（１０％パラジウム／炭素）上、２５ｐｓｉで１時間水
素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去して、１.８ｇ
（７９％）の所望の生成物を白色の固形物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３２９.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０２】実施例４９ １−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−
３,５−ジカルボン酸ジアミン ３００ｍｌのメタノール中における１−（３−ニトロ−
ベンゼンスルホニル）ピペリジン−３,５−ジカルボン
酸ジアミド（実施例４７、１.５ｇ、４.２ミリモル）の
溶液を、パール（Parr）装置中、０.１ｇのパラジウム
触媒（１０％パラジウム／炭素）上、２５ｐｓｉで１.
５時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を除去すること
によって、１.２６ｇ（９２％）の所望の生成物を明る
い灰色の固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）３
２７.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０３】実施例５０ ２−クロロ−４,６−ビス−［３−（３,５−ジカルバモ
イル−ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］
−［１,３,５］トリアジン ジオキサン（５ｍｌ）中における塩化シアヌル（２８０
ｍｇ、１.５ミリモル）の溶液を、撹拌しながら、０〜
２℃で、リン酸緩衝液（１０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）
に添加した。得られた懸濁液に、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）中における１−（３−アミノ−ベン
ゼンスルホニル）ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジ
アミド（実施例４９、１.０ｇ、３.１ミリモル）の溶液
を滴下し、１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨを６.５〜
７.２に維持した。添加終了後、反応混合物を、５０〜
５５℃まで加温し、その温度で（ＨＰＬＣが反応の完結
を示すまで）２時間撹拌した後、室温に冷却し、水で希
釈し、生成した沈殿物を濾別し、冷水（１０ｍｌ）、ア
セトン（５ｍｌ）で洗浄し、２０℃で真空乾燥して、８
４５ｍｇ（７４.２％）の所望の生成物を得た。融点２
５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７６５.
０（Ｍ＋Ｈ）、ＭＷ ７６４.２。
【０１０４】実施例５１ ２−クロロ−４,６−ビス−［３−（３,５−ジカルボキ
シル−ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミノ］
−［１,３,５］トリアジン 表題化合物を、塩化シアヌル（２８０ｍｇ、１.５ミリ
モル）、１−（３−アミノ−ベンゼンスルホニル）ピペ
リジン−３,５−ジカルボン酸（実施例４８、１.０ｇ、
３.１ミリモル）、ジオキサン（３ｍｌ）、リン酸緩衝
液（１０ｍｌ、０.３Ｍ、ｐＨ７）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨを用いて、
実施例５０の方法により調製した。反応終了後、この混
合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＨＣｌでｐＨ５に酸
性化し、生成した沈殿物を濾別し、冷水（１０ｍｌ）で
洗浄し、２０℃で真空乾燥して、８４５ｍｇ（７４.２
％）の所望の生成物を得た。融点２５０℃以上（分
解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７６９.０（Ｍ＋Ｈ）、
ＭＷ ７６７.８。
【０１０５】実施例５２ （Ｅ）−２,２'−（１,２−エテンジイル）ビス［５−
［［４,６−ビス［［３−［［３,５−ビス（アミノカル
ボニル）−１−ピペリジニル］スルホニル］フェニル］
アミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イル］アミノ］
ベンゼンスルホン酸］二ナトリウム塩 ジイソプロピルエチルアミン（０.０８ｍｌ）の存在
下、スルホラン（３ｍｌ）およびジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）中における４,４'−ジアミノスチルベン−
２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（０.４１ｇ、０.
１ミリモル）および２−クロロ−４,６−ビス−［３−
（３,５−ジカルバモイル−ピペリジン−１−スルホニ
ル）フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実施
例５０）（１.６２ｇ、０.２１ミリモル）の懸濁液を、
密封した肉厚ガラス管中で１１５℃まで加温した。４０
分間加温し続けた。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で判
定して反応が完結していれば、この混合物を３０℃に冷
却し、１Ｎ ＮａＯＨ（０.５ｍｌ）を添加し、生成物を
プロパン−２−オール（５０ｍｌ）の添加によって沈殿
させた。沈殿物を濾別し、アセトン（３０ｍｌ）で洗浄
し、最少量の水に再懸濁し、エタノールの添加によって
再沈殿させた。濾過後の沈殿物をエーテル（３０ｍｌ）
で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。収量１.５９ｇ（８
５％）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）９１１.７（Ｍ−２
Ｈ）2-；ＭＷ １８６９.９（２Ｎａ）。
【０１０６】実施例５３ ４',４−ビス−｛４,６−ビス−［３−（３,５−ジカル
バモイル−ピペリジン−１−スルホニル）フェニルアミ
ノ］−［１,３,５］トリアジン−２−イルアミノ｝−ビ
フェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物を、６０ｍｌのＤＭＳＯ−スルホラン（１：
３、ｖ／ｖ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.
０８ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェニル−
２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（４０ｍｇ、０.
１ミリモル）および２−クロロ−４,６−ビス−［３−
（３,５−ジカルバモイル−ピペリジン−１−スルホニ
ル）−フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実
施例５０）（１７６ｍｇ、０.２３ミリモル）を用い
て、実施例５２の方法により調製した。生成物はクリー
ム色の固形物（１５３ｍｇ、８３％）として得た。融点
２５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）８９
８.３（Ｍ−２Ｈ）2-；ＭＷ １８４３.９（Ｍ＋２Ｎ
ａ）。
【０１０７】実施例５４ １,２',１'',１'''−［（２,２'−ジスルホ［１,１'−
ビフェニル］−４,４'−ジイル）−ビス−［イミノ−
１,３,５−トリアジン−６,２,４−トリイルビス（イミ
ノ−３,１−フェニレンスルホニル）］テトラキス［３,
５−ピペリジンジカルボン酸 表題化合物を、６０ｍｌのＤＭＳＯ−スルホラン（１：
１、ｖ／ｖ）およびジイソプロピルエチルアミン（１.
２ｍｌ）中における４,４'−ジアミノビフェニル−２,
２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩（２７０ｍｇ、０.６
８ミリモル）および２−クロロ−４,６−ビス−［３−
（３,５−ジカルボキシル−ピペリジン−１−スルホニ
ル）−フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン（実
施例５１）（１.１ｇ、１.４３ミリモル）を用いて、実
施例５２の方法により調製した。プロパン−２−オール
を添加して沈殿させた後の生成物は、濾別し、アセトン
（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、最少量の水に再溶解
し、ｐＨ１〜２に（ＨＣｌで）酸性化することによって
再沈殿させた。所望の生成物は、クリーム色の固形物
（１.０ｇ、８０％）として得た。融点２５０℃以上
（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）９０２.２（Ｍ−２
Ｈ）2-；ＭＷ １８０７.８。
【０１０８】実施例５５ ３−ニトロフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）スルホニルイミン ジエタノールアミン（アルドリッチ（Aldrich）；２５.
０ｇ、０.２３８モル）を、５５ｍｌの塩化メチレン／
ＴＨＦ（９：１）に溶解し、５℃に冷却した。３５ｍｌ
のＴＨＦ中における３−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リド（アルドリッチ（Aldrich）；２５.０ｇ、０.１１
３モル）の溶液を１０分間かけて添加した。氷浴を除去
し、反応物をさらに３０分間撹拌した。次いで、溶媒を
留去し、残渣を水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０
ｍｌ）とに分配した。水層を２５ｍｌずつの酢酸エチル
で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、シリカのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し
た。このエバポレーションの間に生成物が結晶化したの
で、濾別して、１.７４ｇ（５３.２％）の白色針状結晶
を得た。融点９９〜１００℃；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）
２９１.２（Ｍ＋Ｈ）1+。
【０１０９】実施例５６ ３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエ
チル）スルホニルイミン ニトロ化合物（実施例５５、１７.２ｇ、５９.３ミリモ
ル）および１.７２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを１７０ｍｌの
エタノールに懸濁した。この混合物を４０ｐｓｉの水素
下で２時間還元した。触媒を濾去し、無色透明の濾液を
蒸発乾固して、１５.４ｇ（収率９８％）の対応するア
ミノ化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）２６１.０
（Ｍ＋Ｈ）1+。
【０１１０】実施例５７ ４,４'−ビス−(４,６−ビス−{３−[ビス−（２−ヒド
ロキシエチル）−スルファモイル］−フェニルアミノ｝
−［１,３,５］−トリアジン−２−イルアミノ）ビフェ
ニル−２,２'−ジカルボン酸二ナトリウム塩 ２０ｍｌのジオキサン中におけるトリクロロトリアジン
（１.５５ｇ；８.４ミリモル）の溶液を、０℃で、６０
ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）に添加した。得られた微細な懸
濁液に、１０ｍｌの水中における４,４'−ジアミノ−
２,２'−ジフェン酸（P.R.232-10；１.５５ｇ、４.０ミ
リモル）の溶液を、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６.５〜７.１
を維持しながら、滴下した。添加が終了し、ｐＨが安定
すれば、反応混合物を周囲温度に加温した。２０ｍｌの
ジオキサン中におけるジエタノールスルホンアミド
（２.６ｇ、１０ミリモル）の溶液および固形の重炭酸
ナトリウム（０.８４ｇ、１０ミリモル）を添加し、得
られた混合物を２日間（９２℃で）加熱還流した。透明
な黄色溶液を冷却し、ジオキサンを留去した。水溶液か
ら生成物が沈殿したので、これを真空濾過によって採取
して、３.１６ｇの所望の化合物（ＨＰＬＣにより純度
は約６５％）を白色無定形の固形物として得た。融点２
５０℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）７３２.
５（Ｍ＋２Ｈ）2+；ＭＷ １５０７.６（Ｍ＋２Ｎａ）。
【０１１１】実施例５８ ３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（３−ヒドキシプロ
ピル）スルホニルイミン ＴＨＦ（１５ｍｌ）中における３−アミノフェニル−
Ｎ,Ｎ−ビス（２−メトキシカルボニル−エチル）スル
ホニルイミン（実施例３１、１５０ｍｇ、０.４ミリモ
ル）の溶液を、ＬｉＡｌＨ4（３ｍｌ、ＴＨＦ中に１
Ｍ）の溶液に、窒素下、０℃で撹拌しながら添加した。
４５分後、ＴＬＣは反応の完結を示した。この溶液に塩
化アンモニウム（１５ｍｌ、１Ｍ）の溶液を添加したと
ころ、白色の沈殿物が形成し、溶液は黄色になった。こ
の黄色溶液を傾瀉し、白色沈殿物を酢酸エチルで洗浄し
た。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエ
バポレーターで処理して、所望の生成物を黄色油状物と
して得た。収量は１１０ｍｇ（９５.６％）；（ｍ／
ｚ）：ＭＨ ２８９.２。
【０１１２】実施例５９ ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
−ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルイミノ］
−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニ
ル−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩 表題化合物を、実施例１の一般的な条件を用いて調製し
た。つまり、塩化シアヌル（９２ｍｇ、０.５０ミリモ
ル）を４,４'−ジアミノビフェニル−２,２'−ジスルホ
ン酸二ナトリウム塩（９３ｍｇ、０.２４ミリモル）と
１時間反応させ、次いで３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−
ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルホニルイミン（７
０８ｍｇ、２.５ミリモル）（実施例５８）と反応させ
た。分析ＨＰＬＣ（またはＴＬＣ）で判定して反応が完
結していれば、この混合物を２０℃に冷却し、プロパン
−２−オール（４０ｍｌ）の添加によって生成物を沈殿
させ、濾紙上、冷プロパン−２−オール（１５ｍｌ）で
洗浄し、４０℃で真空乾燥した。脱イオン水（２００ｍ
ｌ）中における粗生成物（約０.３５ｇ）の溶液を２つ
に分け、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで別々に精製した。所望の
生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を３０℃、真
空下（１０ｍｍＨｇ）でエバポレートし、生成物を濃縮
し、脱塩し、オクタデシル（Ｃ18）カートリッジ（９０
０ｍｇ、バーディック・アンド・ジャクソン（Burdick
& Jackson）から入手）によって単離した。このカート
リッジを水（４０ｍｌ）で洗浄し、生成物をメタノール
（６０ｍｌ）で再抽出した。メタノールをエバポレート
して、１６２ｍｇ（４０％）の所望の生成物を得た。融
点３００℃以上（分解）；ＭＳ（ＥＳ）（ｍ／ｚ）Ｍ-2
８２２.４；ＭＷ １６９０.８。
【０１１３】ウイルス減収アッセイにおける化合物の効
果 本発明の化合物は、ウイルス減収アッセイにより、生物
学的活性について試験した。宿主細胞（表１および２に
おいて、ヒト包皮線維芽細胞はＨＦと表し、一般的に使
用されるアフリカミドリザル細胞系はＶｅｒｏと表す）
を、９６ウェルプレート（０.１ｍｌ／ウェル）中の２
％ウシ胎児血清または２％子ウシ血清を含む細胞増殖培
地に４×１０4細胞／ウェルの割合でプレートし、一晩
インキュベートした。化合物を個々のウェルに添加し、
５０〜０.１μｇ／ｍｌの範囲内で２倍ずつの濃度ステ
ップによる最終濃度とした。１時間後、ウイルスを添加
し、ＲＳＶまたはＣＭＶと共に４日間、そして、ＨＳＶ
と共に２日間インキュベートし続けた。実験の最後に
は、ウイルス増殖量を定量し、様々な化合物濃度におけ
る減収を算出した。こうして、ウイルス増殖を５０％減
少させる化合物濃度（ＩＣ50）を評価することができ
る。
【０１１４】ウイルス減収アッセイにおける化合物の活
性を表１および２（生物学的活性の要約）に示す。表１
および２において、増殖阻害（減収）およびプラーク形
成に対する５０％阻害濃度は、上記のようにして求め
た。使用したウイルス株は、ＲＳＶ（Ａ２）、ＣＭＶ
（Ａｄ１６９）、ＨＳＶ１（Ｐａｔｔｏｎ）であり、使
用した宿主細胞は、ヒト包皮線維芽細胞（ＨＦ）および
Ｖｅｒｏ細胞であった。
【０１１５】ウイルスプラーク減少アッセイにおける化
合物の効果 本発明の化合物は、ウイルスプラーク形成を阻害する能
力について試験した。宿主細胞は、表１、２および３に
示すように、６ウェルプレートに１０6細胞／ウェルの
割合でプレートし、一晩インキュベートした。次いで、
２種類の方式のうちの一方を実施した。普通の（前処
理）方式では、細胞増殖培地を、所定濃度の化合物を含
有する培地１ｍｌで置換した。ウイルス（４０μＬ中に
約１００個のプラークを形成する単位）を１時間後に添
加した。さらに１時間後、培地を試験濃度の化合物を含
有する培地４ｍｌで置換した。次いで、これらの細胞を
ウイルスプラークを形成させるのに充分な時間インキュ
ベートした。別の方式では、感染が開始した後に化合物
を添加した（後処理）。この場合、増殖培地は、約１０
０個のプラークを形成する単位を含有する培地１ｍｌで
置換した。１時間後、これを増殖培地２ｍｌで置換し
た。さらに表３に示す時間が経過した後で、化合物を含
有する２ｍｌをさらに添加した。いずれの場合も、ある
範囲内の濃度で化合物を含有する１連のウェルのプラー
ク数を、化合物を含有しないウェルのプラーク数と比較
し、データをグラフ化し、ウイルスプラーク数の５０％
減少させる化合物濃度を同定することによって、ＩＣ50
を求めた。
【０１１６】表１、２および３は、プラークアッセイに
おける抗ウイルス活性を要約する。表３において、ウイ
ルスプラーク形成に対する５０％阻害濃度は、上記のよ
うにして求めた。前処理のプロトコルでは、６ウェルプ
レートに入れた集密細胞を様々な濃度の化合物で１時間
処理した。ウイルス（約１００ｐｆｕ）を少量添加し、
ＲＳＶ、ＣＭＶおよびＨＰＩＶ３（ヒトパラインフルエ
ンザウイルス３型、ワシントン株）については５〜８日
間、インフルエンザウイルスおよび単純ヘルペスウイル
スについては２日間、インキュベートした後でプラーク
をカウントした。後処理の場合には、細胞をまず１時間
感染させ、培地（未吸着のウイルスを含む）を置換し
た。様々な濃度の化合物を含有する培地を、感染期間の
終了時から２時間後または２４時間後に添加した。使用
した細胞は、Ｖｅｒｏ（アフリカミドリザル細胞）、Ｈ
Ｆ（ヒト包皮線維芽細胞）、ＳＫＮＳＨ（ヒト神経芽細
胞腫細胞）、ＭＤＢＫ（メイディン−ダービィ（Madin-
Darby）ウシ腎臓細胞）およびＭＤＣＫ（メイディン−
ダービィ（Madin-Darby）イヌ腎臓細胞）であった。
【０１１７】実施例１および４の表題化合物は、約０.
１〜０.７μｇ／ｍｌで試験したすべてのＲＳＶ株に対
して活性であることがわかる。他のウイルス料における
数種類のメンバーに対しても（３〜２０μｇ／ｍｌの範
囲内で）活性が見られた。これらの結果は、減収アッセ
イのデータを確認し、敷衍するものであり、これらの化
合物がＲＳＶの有効な特異的阻害薬であることを示して
いる。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】作用の機序に関する理解を深めるために、
ウイルスの生活周期において実施例１の化合物がその効
果を及ぼす時期を決定した。これは、感染に対して様々
な時期に化合物を添加および除去し、ウイルスのタンパ
ク合成に対する効果を評価することによって行った。Ｖ
ｅｒｏ細胞を氷上で１時間感染させ、未吸着のウイルス
を除去し、次いで感染細胞を３７℃で１８時間インキュ
ベートした（ウイルスの吸着は氷上で起こるが、温度が
１８℃またはそれ以上に上昇するまで、融合は進行しな
い）。３７℃で１８時間インキュベートした後（進行中
のタンパク合成の大部分がウイルスＲＮＡによって指示
される段階）、35Ｓ−メチオニンを２時間にわたって添
加し、細胞を溶解し、標識されたタンパクをＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥゲルで分析した。次いで、ウイルスのＮ、Ｐ、お
よびＭタンパクが現れた。実施例１の化合物を、ウイル
ス吸着の直後、インキュベーション温度を３７℃に上昇
させる前に、１０μｇ／ｍｌの量で添加すれば、ウイル
スのタンパク合成が充分に阻害された。しかし、３７℃
でわずか５分間インキュベートした後に実施例１の化合
物を添加した場合には、ウイルスのタンパク生産は阻害
されなかった。それゆえ、阻害された過程は、融合過程
またはその直後の段階であって、後のウイルス遺伝子発
現に必要とされる段階であった。
【０１２２】密に接触しているＲＳＶ−感染細胞が融合
して融合細胞を形成することや、この過程がウイルスの
Ｆ、ＳＨおよびＧタンパクにのみ依存することは公知で
ある（ヘミンウェイ，ビー・アール（Heminway, B.
R.）、ユー，ワイ（Yu, Y.）、タナカ，ワイ（Tanaka,
Y.）、ペリン，ケイ・ジー（Perrine, K.G.）、グスタ
フソン，イー（Gustafson, E.）、バーンスタイン，ジ
ェイ・エム（Bernstein, J.M.）、ガリンスキー，エム
・エス（Galinski, M.S.）、1994年、アナリシス・オブ
・レスピラトリー・シンシチアル・ヴァイラス・エフ・
ジー・アンド・エス・エイチ・プロテインズ・イン・セ
ル・フージョン（細胞融合における呼吸器合胞ウイルス
Ｆ、Ｇ、およびＳＨタンパクの分析；Analysis of resp
iratory syncytial virus F, G, and SH proteins in c
ell fusion）、ヴァイロロジー（Virology）、200巻、
第801-805頁）。融合細胞の形成は、普通はその後に続
き、後のウイルス遺伝子発現に必要とされる脱外被また
は転写などのウイルス機能に関係するはずはない。
【０１２３】本発明の化合物が融合またはそれに続く段
階を阻害するかどうかを決定するために、これらの化合
物を、すでにＲＳＶに感染した細胞における融合細胞形
成を阻害する能力について試験した。これは、Ｖｅｒｏ
細胞を感染多重度３で１時間感染させた後、最初の培地
を新鮮な培地で置換することによって行った。６時間イ
ンキュベートした後、化合物を添加した。２４時間後お
よび２８時間後に、感染細胞を顕微鏡で調べて、融合細
胞形成度を決定した。化合物の存在による融合細胞形成
度の差は容易に認められ、このアッセイの効力による化
合物の分類は容易であった。この方法で判定される実際
のＩＣ50は近似値である。それらは、化合物１６および
１７について、それぞれ０.３および０.０５μｇ／ｍｌ
であった。これらの化合物が融合細胞形成を阻害する能
力は、それらがウイルスの生活周期の融合段階で作用す
ることを示している。
【０１２４】実施例１および４の化合物はＲＳＶ増殖を
インビボで阻害する 化合物のインビボでの抗ＲＳＶ能力を評価するために、
コットンラットをＲＳＶ感染させた後、細粒エアロゾル
（ＳＰＡ）によって薬物を送達した（ギルバート，ビー
・イー（Gilbert, B.E.）、ワイド，ピー・アール（Wyd
e, P.R.）、ウィルソン，エス・ゼッド（Wilson, S.
Z.）、およびメイヤーソン，エル・アール（Meyerson,
L.R.）、1993年、ＳＰ−３０３スモール・パーティクル
・エアロゾル・トリートメント・オブ・インフルエンザ
・エイ・ヴァイラス・インフェクション・イン・マイス
・アンド・レスピラトリー・シンシチアル・ヴァイラス
・インフェクション・イン・コットン・ラッツ（マウス
におけるインフルエンザＡウイルス感染およびコットン
ラットにおける呼吸器合胞ウイルス感染のＳＰ−３０３
細粒エアロゾル処理；SP-303 small particle aerosol
treatment of influenza A virus infection in mice a
nd respiratory syncytial virus infection in cotton
rats）、アンチヴァイラル・リサーチ（Antiviral Res
earch）、21巻、第37-45頁）。
【０１２５】本発明の化合物がコットンラットにおける
ＲＳＶの増殖を阻害することができるかどうかを決定す
るために、それらをこの系で試験した。実験１（表４を
参照）では、呼吸感染をもたらすＲＳＶ Ａ２で、動物
の鼻腔内に感染させた（第０日）。リバビリンをエアロ
ゾル化チャンバー内の水中に６０ｍｇ／ｍｌの量で用
い、感染してから１、２、および３日目に、１日２回、
２時間投与した。化合物１６は、エアロゾル化チャンバ
ー内の２５ｍＭ ＮａＨＣＯ3中に４.５ｍｇ／ｍｌの量
で用い、感染前は４時間投与し、１、２、および３日目
の各々に８時間投与した。プラセボは、化合物１６と同
じ方法によって用いた水であった。これらの動物を４日
目に犠牲に供し、肺を洗浄し、洗浄液中のＲＳＶの力価
を決定した。実験２では、無処理の感染動物と、２５ｍ
Ｍ ＮａＨＣＯ3のエアロゾルに曝露した動物とを対照と
して用いた。実施例１および４の化合物は、２５ｍＭ
ＮａＨＣＯ3に５ｍｇ／ｍｌの量で溶解した。あるグル
ープは、第０日の感染前に４時間、１、２、および３日
目の各々で８時間、実施例１の化合物で処理した（予防
的な方式）。あるグループは、１、２、および３日目の
各々でのみ８時間、実施例１の化合物で処理した（治療
的な方式）。最後のグループは、１、２、および３日目
の各々でのみ８時間、実施例４の化合物で処理した（治
療的な方式）。４日目に、すべての動物を犠牲に供し、
それらの肺を洗浄し、洗浄液中におけるＲＳＶの力価を
決定した。実験３では、プラセボは、１日１回、鼻腔内
に送達された。実施例４の化合物は、接種前およびその
１日後（第０日および１日目）に投与することによっ
て、接種前およびその１〜３日目に投与することによっ
て、また、１〜３日目に接種後のみ投与することによっ
て、鼻腔内送達で試験した。本発明の化合物は、腹腔内
に投与することによっても試験した。４日目に、すべて
の動物を犠牲に供し、それらの肺を洗浄し、洗浄液中に
おけるＲＳＶの力価を決定した。これは、Ｖｅｒｏ細胞
における細胞変性効果（ＣＰＥ）を生じる希釈終点を決
定することによって、また、Ｖｅｒｏ細胞でのプラーク
アッセイによっても行った。肺を均質化し、粒状物を遠
心分離し（１０００×ｇ、１０分間）、上澄みの希釈液
をプラークアッセイに用いることによって、肺中におけ
るウイルスの力価を決定した。実施例１および４の化合
物がＲＳＶをインビボで阻害することがわかる。
【０１２６】
【表４】
【０１２７】
【発明の効果】本発明によれば、抗ウイルス活性、特に
ヒト呼吸器合胞ウイルス［ＨＲＳＶ］に対する活性を示
す新規なトリアジン環含有アニオン化合物およびそれを
有効成分とする医薬組成物が得られる。かかる医薬組成
物は、ウイルス感染、特に呼吸器合胞ウイルスによる感
染を処置するのに有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 409/12 ２５１ 409/12 ２５１ (72)発明者 ジェイムズ・ポール・ラロクエ アメリカ合衆国10930ニューヨーク州ハイ ランド・ミルズ、アンゴラ・ロード564番 (72)発明者 ブライアン・マーク・オハラ アメリカ合衆国10965ニューヨーク州パー ル・リバー、ノース・ウィリアムズ・スト リート58番 (72)発明者 ジョン・エドワード・モーリン アメリカ合衆国10516ニューヨーク州コー ルド・スプリング、ノールウッド・レイン 20番 (72)発明者 ジョージ・アルフレッド・エルスタッド アメリカ合衆国10965ニューヨーク州パー ル・リバー、エルティ・コックス・ドライ ブ59番 (72)発明者 ボリス・ミッツナー アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、ミルフォード・コート11番 (72)発明者 ウェイ−ドン・ディン アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、レクソー・アベニュー１／２、47 番 (72)発明者 ユーリ・エフィモビッチ・ライフェルド アメリカ合衆国10591ニューヨーク州タリ ータウン、クレスト・ドライブ15番 (72)発明者 アントニーナ・アリストテレヴナ・ニキテ ンコ アメリカ合衆国10591ニューヨーク州タリ ータウン、ディクソン・ストリート11番

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ａは、 【化２】 からなる群から選択される部分；Ｃ'は、−ＳＯ3Ｈ、−
    ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択され；Ｂ'
    は、−ＮＨ、−ＮＲ1またはＯから選択され；Ｒ1は、
    Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキル直鎖または分枝鎖（ここ
    で、炭素原子は、所望により、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨま
    たはＣＮで置換されていてもよい）から選択され；Ｘ
    は、Ｃｌ、Ｆまたは部分： 【化３】 ［式中、Ｂ'は上記と同意義；Ｕ'は、−ＳＯ2、−Ｃ
    Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）または−ＮＣ（Ｓ）から選択され；
    Ｗ'は、部分： 【化４】 から選択され；Ｙは−（ＣＨ2）n−；ｎは０〜６；ｍは
    ０〜２；Ｚは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2−（ハロゲ
    ン）（ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは
    Ｉ）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜
    Ｃ6）低級アルキル直鎖または分枝鎖、−ＣＯＮＲ
    2Ｒ2、ＣＮまたは 【化５】 から選択され；各Ｒ2は、独立して、Ｈまたは（Ｃ1〜Ｃ
    6）低級アルキルから選択される］から選択される］で
    示される化合物またはその医薬上許容される塩またはエ
    ステル。
  2. 【請求項２】 Ａが部分： 【化６】 ［式中、Ｃ'は−ＳＯ3Ｈ；Ｂ'は−ＮＨ；Ｗ'は部分： 【化７】 ［式中、Ｙは−ＣＨ2−；Ｚは−ＣＨ2ＯＨ］；および
    Ｕ'、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同意義］である請求
    項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩または
    エステル。
  3. 【請求項３】 Ａが部分： 【化８】 ［式中、Ｃ'は−ＳＯ3Ｈ；Ｂ'は−ＮＨ；Ｗ'は部分： 【化９】 ［式中、Ｙは−ＣＨ2ＣＨ2−；Ｚは−ＣＯＮＨ2］；お
    よびＵ'、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同意義］である
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩ま
    たはエステル。
  4. 【請求項４】 Ａが部分： 【化１０】 ［式中、Ｃ'は−ＳＯ3Ｈ；Ｂ'は−ＮＨ；Ｗ'は部分： 【化１１】 ［式中、Ｙは−ＣＨ2ＣＨ2−；Ｚは−ＣＯＮＨ2］；お
    よびＵ'、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは前記と同意義］である
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩ま
    たはエステル。
  5. 【請求項５】 医薬上許容される塩が二ナトリウム塩で
    ある請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノ
    フェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチル）
    スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イル
    アミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸である請
    求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノ
    フェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチル）
    スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イル
    アミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸である請
    求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミノ
    フェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）スル
    ホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミ
    ノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸である請求項
    １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニル
    −Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニル
    イミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−
    ４'−［４−クロロ−６−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ
    −ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］
    −１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−スチルベ
    ン−２,２'−ジスルホン酸である請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 ４,４'−ビス［４−クロロ−６−［３
    −アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエ
    チル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２
    −イルアミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸で
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  11. 【請求項１１】 ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニ
    ル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニ
    ルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］
    −４'−［４−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２
    −カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−６−［３
    −アミノフェニル−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）−
    Ｎ'−（３−プロピオン酸）］−１,３,５−トリアジン
    −２−イルアミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン
    酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  12. 【請求項１２】 ４−［４,６−ジ［３−アミノフェニ
    ル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）スルホニ
    ルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］
    −４'−［４−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２
    −カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−６−［３
    −アミノフェニル−Ｎ,Ｎ'−ビス（３−プロピオン
    酸）］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］−ス
    チルベン−２,２'−ジスルホン酸である請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチ
    ル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−
    イルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  14. 【請求項１４】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチ
    ル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−
    イルアミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  15. 【請求項１５】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチ
    ル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−
    イルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  16. 【請求項１６】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニルスルホニルアミド］−１,３,５−トリアジン
    −２−イルアミノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン
    酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  17. 【請求項１７】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニルスルホニルイミド］−１,３,５−トリアジン
    −２−イルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン
    酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  18. 【請求項１８】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバモイル−エチ
    ル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−
    イルオキシ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  19. 【請求項１９】 ５,５'−ジメチル−４,４'−ビス
    ［４,６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−
    カルバモイル−エチル）スルホニルイミノ］−１,３,５
    −トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル−２,２'
    −ジスルホン酸である請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）ス
    ルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イルア
    ミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸である請求
    項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 ９,９-ジオキソ−２,７−ビス［４,６
    −ジ［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−カルバ
    モイルエチル）スルホニルイミノ］−１,３,５−トリア
    ジン−２−イルアミノ］−ジベンゾチオフェン−３,６
    −ジスルホン酸である請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  22. 【請求項２２】 ４,４'−ビス［４−クロロ−６−ジ
    ［４−アミノ−Ｎ'−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビ
    ス（２−カルバモイルエチル）スルホニルイミノ］−ベ
    ンズアミド］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミ
    ノ］−スチルベン−２,２'−ジスルホン酸である請求項
    １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［４−アミ
    ノ−Ｎ'−［３−アミノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（２−ヒ
    ドロキシエチル）スルホニルイミノ］−ベンゼンスルホ
    ンアミド］−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ］
    −スチルベン−２,２'−ジスルホン酸である請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス｛３−
    ［ビス−（２−カルバモイル−エチル）−スルファモイ
    ル］−フェニルアミノ｝−１,３,５−トリアジン−２−
    イルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナ
    トリウム塩である請求項１記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 ４,４'−ビス−［［４,６−ビス−
    ［［３−［［ビス−［３−（メチルアミノ）−３−オキ
    ソプロピル］アミノ］スルホニル］フェニル］アミノ］
    −１,３,５−トリアジン−２−イル］アミノ］［１,１'
    −ビフェニル］−２,２'−ジスルホン酸二ナトリウム塩
    である請求項１記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３
    −［ビス−（２−メチルカルバモイル−エチル）−スル
    ファモイル］−フェニルアミノ｝−［１,３,５］トリア
    ジン−２−イルアミノ）−ビフェニル−２,２'−ジカル
    ボン酸二ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３
    −［ビス−（２−カルバモイル−エチル）−スルファモ
    イル］−フェニルアミノ｝−［１,３,５］トリアジン−
    ２−イルアミノ）ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸ジ
    メチルエステルである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  28. 【請求項２８】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３
    −［ビス−（２−ヒドロキシプロピル）−スルファモイ
    ル］−フェニルアミノ｝−［１,３,５］−トリアジン−
    ２−イルアミノ）ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二
    ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３
    −［ビス−（２−ヒドロキシプロピル）−スルファモイ
    ル］−フェニルアミノ｝−［１,３,５］−トリアジン−
    ２−イルアミノ）ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二
    ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ４,４'−ビス−｛４,６−ビス−［３
    −（ビス−カルバモイルメチル−１−スルファモイル）
    −フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン−２−イ
    ルアミノ｝−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナト
    リウム塩である請求項１記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 ４,４'−ビス−｛４,６−ビス−［３
    −（ビス−カルバモイルメチル−１−スルファモイル）
    −フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン−２−イ
    ルアミノ｝−ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二ナト
    リウム塩である請求項１記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 （Ｅ）−２,２'−（１,２−エテンジ
    イル）ビス［５−［［４,６−ビス［［３−［［３,５−
    ビス（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル］スルホ
    ニル］フェニル］アミノ］−１,３,５−トリアジン−２
    −イル］アミノ］ベンゼンスルホン酸］二ナトリウム塩
    である請求項１記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ４,４'−ビス−｛４,６−ビス−［３
    −（３,５−ジカルバモイル−ピペリジン−１−スルホ
    ニル）−フェニルアミノ］−［１,３,５］トリアジン−
    ２−イルアミノ｝−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸
    二ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 １,２',１'',１'''-［（２,２'−ジス
    ルホ［１,１'−ビフェニル］−４,４'−ジイル）−ビス
    ［イミノ−１,３,５−トリアジン−６,２,４−トリイル
    ビス（イミノ−３,１−フェニレンスルホニル）］テト
    ラキス［３,５−ピペリジンジカルボン酸である請求項
    １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. 【請求項３５】 ４,４'−ビス−（４,６−ビス−｛３
    −［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−スルファモイ
    ル］−フェニルアミノ｝−［１,３,５］−トリアジン−
    ２−イルアミノ）ビフェニル−２,２'−ジカルボン酸二
    ナトリウム塩である請求項１記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 ４,４'−ビス［４,６−ジ［３−アミ
    ノフェニル−Ｎ,Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピル）
    −スルホニルイミノ］−１,３,５−トリアジン−２−イ
    ルアミノ］−ビフェニル−２,２'−ジスルホン酸二ナト
    リウム塩である請求項１記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 哺乳動物におけるウイルス感染を処置
    するための医薬組成物であって、構造： 【化１２】 ［式中、Ａは、 【化１３】 からなる群から選択される部分；Ｃ'は、−ＳＯ3Ｈ、−
    ＯＳＯ3Ｈ、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨから選択され；Ｂ'
    は、−ＮＨ、−ＮＲ1またはＯから選択され；Ｒ1は、
    Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキル直鎖または分枝鎖（ここ
    で、炭素原子は、所望により、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＨま
    たはＣＮで置換されていてもよい）から選択され；Ｘ
    は、Ｃｌ、Ｆまたは部分： 【化１４】 ［式中、Ｂ'は上記と同意義；Ｕ'は、−ＳＯ2、−Ｃ
    Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）または−ＮＣ（Ｓ）から選択され；
    Ｗ'は、部分： 【化１５】 から選択され；Ｙは−（ＣＨ2）n−；ｎは０〜６；ｍは
    ０〜２；Ｚは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＦ3、−ＣＨ2−（ハロゲ
    ン）（ここで、ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆまたは
    Ｉ）、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜
    Ｃ6）低級アルキル直鎖または分枝鎖、−ＣＯＮＲ
    2Ｒ2、ＣＮまたは 【化１６】 から選択され；および各Ｒ2は、独立して、Ｈまたは
    （Ｃ1〜Ｃ6）低級アルキルから選択される］から選択さ
    れる］で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    またはエステルと、１種またはそれ以上の医薬上許容さ
    れる担体または賦形剤とからなることを特徴とする医薬
    組成物。
  38. 【請求項３８】 前記化合物またはその医薬上許容され
    る塩またはエステルの有効量が約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５
    ００ｍｇ／ｋｇの用量である請求項３７記載の医薬組成
    物。
  39. 【請求項３９】 ウイルス感染が呼吸器合胞ウイルスに
    よる感染である請求項３７記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 ウイルス感染が単純ヘルペスウイルス
    による感染である請求項３７記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス
    による感染である請求項３７記載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 ウイルス感染がサイトメガロウイルス
    による感染である請求項３７記載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 ウイルス感染がインフルエンザウイル
    スによる感染である請求項３７記載の医薬組成物。
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