JP6915911B2 - Rnaおよび/またはdna含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用 - Google Patents
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Description
R1が、
mが、0、1、または2の整数であり、
nが、0、1、または2の整数であり、
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R3およびR4が、独立して、H、O、C1〜C6アルキル、−NH2、−NHC(=O)CH3、OH、および−NHC(O)CH2COOHであり、
R5が、−COOH、−C(O)NH2、
式中、R5が、任意に、ベンジル、ベンジル−OC(O)−、C1〜C6アルキル、OH、および−NH2からなる群から選択される置換基と置換することができ、
Qが、
QおよびR2が、結合している窒素原子と共に、
QおよびR1が、結合している−C(O)N−と共に、アミノ基で−C(O)CH3と任意に置換された
oが、0または2の整数であり、
pが、0〜3の整数であり、
各R6およびR7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−COOH、−CH2OH、またはC1〜C6アルキル−NH2であり、
式中、R6およびR7が、任意に、1つまたは2つのC1〜C6アルキル、−CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5)、−CH(CH(OH)CH3)(COOH)、−CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、−CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2)、−CH(CH3)C(O)OCH3、−CH(CH3)C(O)NH2、−CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、−CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2)、−CH(CH2OH)(COOH)、−CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3)、−CH(CH2(OH))(C(O)OCH3)、−CH(C(O)NH2)(CH2OH)、−CH2CH(OH)CH3、−(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)OCH3、−CH2COOH、−C(O)OCH3、または−CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)と置換することができ、
R8が、H、−COOH、NH2、
式中、R8が、任意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、−COOH、−OH、ピリジル、−O−ベンジル、およびフェニルから選択される1つまたは複数の置換基と任意に置換することができる、
一般式Iの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
本発明は、以下の式
R1が、
mが、0、1、または2の整数であり、
nが、0、1、または2の整数であり、
R2が、HまたはC1〜C6アルキルであり、
各R3およびR4が、独立して、H、O、C1〜C6アルキル、−NH2、−NHC(=O)CH3、OH、および−NHC(O)CH2COOHであり、
R5が、−COOH、−C(O)NH2、
式中、R5が、任意に、ベンジル、ベンジル−OC(O)−、C1〜C6アルキル、OH、および−NH2からなる群から選択される置換基と置換することができ、
Qが、
QおよびR2が、結合している窒素原子と共に、
QおよびR1が、結合している−C(O)N−と共に、アミノ基で−C(O)CH3と任意に置換された
oが、0または2の整数であり、
pが、0〜3の整数であり、
各R6およびR7が、独立して、H、C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−COOH、−CH2OH、またはC1〜C6アルキル−NH2であり、
式中、R6およびR7が、任意に、1つまたは2つのC1〜C6アルキル、−CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5)、−CH(CH(OH)CH3)(COOH)、−CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、−CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2)、−CH(CH3)C(O)OCH3、−CH(CH3)C(O)NH2、−CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3)、−CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2)、−CH(CH2OH)(COOH)、−CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3)、−CH(CH2(OH))(C(O)OCH3)、−CH(C(O)NH2)(CH2OH)、−CH2CH(OH)CH3、−(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−CH2C(O)NH2、−CH2C(O)OCH3、−CH2COOH、−C(O)OCH3、または−CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)と置換することができ、
R8が、H、−COOH、NH2、
式中、R8が、任意に、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ、−COOH、−OH、ピリジル、−O−ベンジル、およびフェニルから選択される1つまたは複数の置換基と置換することができる、
式に対応する一般式Iの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
(1)(a)任意に適切な有機溶媒中、および煮沸下で、アミンと適切な無水物とを反応させることと、
(b)得られたアミドをC1〜C6アルコール中に懸濁することと、室温でトリメチルクロロシランを滴下することと、
(2)(a)無水有機溶媒中での活性化N−オキシスクシンイミドエステルの方法により、グルタル酸無水物および適切なC1〜C6アルコールからグルタル酸モノC1〜C6エステルを合成することと、
(b)有機溶媒中、縮合剤、好ましくは1,1’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切なアミンと得られたグルタル酸C1〜C6エステルとを反応させることと
を含む、方法に関する。
(a)室温で24時間、メタノール中で攪拌しながら、モノまたはジメチル置換グルタル酸無水物を開裂させることにより、適切なグルタル酸モノまたはジメチル置換モノメチルエステルを得ることと、
(b)縮合剤、好ましくは1,1’‐カルボニルジイミダゾールの存在下で、有機溶媒、好ましくはN,N−ジメチルホルムアムド中、適切なアミンとグルタル酸モノまたはジメチル置換モノメチルエステルとを反応させることと
を含む、方法に関する。
(a)冷却下で、有機溶媒中、塩化オキサリルとの反応により、5−オキソテトラヒドロフラン‐2‐カルボン酸から5−オキソテトラヒドロフラン2−カルボニルクロリドを調製することと、
(b)炭酸カリウムの存在下で、有機溶媒中、適切なアミンと5−オキソテトラヒドロフラン2−カルボニルクロリドとを反応させ、次に、アルカリの存在下でラクトンの加水分解を行い、標的のアミドを得ることと
を含む、方法に関する。
(a)N,N−ジメチルホルムアミド中、活性化p−ニトロフェニルエステルの方法により、(ジ‐Boc)保護ヒスチジンおよび適切なアミノ酸からジペプチドを合成することと、
(b)トリフルオロ酢酸による、保護したジペプチドの処理によりBoc−保護を除去することと、
(c)2当量のN―メチルモルホリンの存在下でN,N−ジメチルホルムアミドにおいて、ジペプチドのトリフルオロ酢酸誘導体にグルタル酸無水物を添加することと
を含む、方法に関する。
(a)無水有機溶媒中、1,1’−カルボニルジイミダゾールとN−Boc−γ−アミノ酪酸との反応により、N−Boc−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドを調製することと、
(b)無水有機溶媒中、加熱しながら適切なアミンと、N−Boc−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドとを反応させることと
を含む、方法に関する。
(1)室温の無水有機溶媒中、適切なアミンと適切な酸のN−オキシスクシンイミドエステルとを反応させることを含む、活性化N−オキシスクシンイミドエステルの方法により、
(2)有機溶媒中、有機塩基の存在下で、適切な縮合剤、好ましくはN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・テトラフルオロボラートの使用からなる方法により、
(3)有機アルコール中、適切なアミンおよびピログルタミン酸の、長期間、好ましくは1週間のエージングからなる方法により、
ピログルタミン酸、α‐カルボキシル基でのN−アセチルグルタミン酸、またはγカルボキシル基でのグルタミン酸、3―アミノスルホニルプロピオン酸および適切なアミンの誘導体である一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法に関する。
(1)クロロ無水物法であって、
(a)好ましくは塩化チオニルを使用することによる、適切な酸のクロロ無水物を調製すること
(b)室温での無水有機溶媒中、得られたクロロ無水物をさらに精製することなく、適切なアミノ酸と反応させることと
を含むクロロ無水物法により、
(2)縮合剤、好ましくは1,1’−カルボニルジイミダゾールの使用からなる方法による、
3−(4−イミダゾリル)アクリル酸および3−(4−イミダゾリル)プロピオン酸および適切なアミノ酸:2−アミノペンタン酸、4−アミノ酪酸、および6−アミノヘキサン酸で形成されたアミドである、一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法に関する。この反応は、加熱下、好ましくは80℃で、有機塩基の存在下で、有機溶媒中で行われる。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、1〜5個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含み、さらなる他の実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を含む。
合成方法
得られた化合物の同一性を、「Kieselgel 60 F254」プレート(メルク、ドイツ)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)の方法により確認した。クロマトグラムを、クロロテトラメチルベンゼン試薬およびパウリ試薬で染色した。
(1)室温の無水有機溶媒中、適切なアミンと適切な酸のN−オキシスクシンイミドエステルとの反応を含む、活性化N−オキシスクシンイミドエステル法により、
(2)有機溶媒中で有機塩基の存在下、縮合剤、好ましくはN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム・テトラフルオロボラートの使用からなる方法により、
(3)有機アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノール中での適切なアミンおよびピログルタミン酸の長期間、好ましくは1週間のエージングからなる方法により、
調製した。
3−(4−イミダゾリル)アクリル酸(acrilic acid)および3−(4−イミダゾリル)プロピオン酸のアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の合成を、
(1)クロル無水物法(適切な酸のクロル無水物を、好ましくは塩化チオニルを使用することにより調製し、得られたクロル無水物を、さらに精製することなく、室温で無水有機溶媒中の適切なアミンの酸と反応させた)により、
(2)縮合剤、好ましくは1,1’−カルボニルジイミダゾールの使用を含む方法により、
行った。この反応は、加熱しながら、好ましくは80℃で、有機塩基の存在下、有機溶媒中で行った。
25%のアンモニア水溶液4mlを、ジメチルホルムアミド20mL中10g(28.4mmol)のBoc−ロイシン p−ニトロフェニルエステルの溶液に添加した。反応混合物を、室温で3時間エージングし、蒸発乾固させ、残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して、2.5g(10.87mmol)のBoc−ロイシン アミド(Rf−0.6:クロロホルム−メタノール:32%の酢酸(15:4:1))を得た。残渣を、25mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、1時間エージングし、蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、50mLのジメチルホルムアミドに溶解し、次に、NMMをpH8・5となるように添加し、その後5.14g(10.8mmol)のジ‐Boc‐L−ヒスチジン p−ニトロフェニルエステルを溶液に添加して、反応混合物を室温で一晩静置し、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル‐ヘキサン(8+2mL)の混合物10mLに溶解し、同じ混合物中でシリカゲルの懸濁物を充填したカラム(3×17cm)の中を通過させた。この生成物を酢酸エチルで溶離させ、標的化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾固させた。生成物の収量は、3.95g(9.6mmol)で、Rf−0.8(クロロホルム:メタノール:32%の酢酸(15:4:1))であった。ジペプチドアミドを、25mLのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で1時間エージングし、蒸発させ;この残渣をエーテルを用いて粉砕し、ろ過し、25mLのジメチルホルムアミドに溶解し、NMMをpH8.5となるように添加し、その後1.14g(10mmol)のグルタル酸無水物を、15〜20分間の間隔をあけて3回に分けて溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間エージングし、蒸発させ、100mLの酢酸エチルを残渣に添加し、一晩静置して、沈殿物をろ過し、100mLの水に溶解し、50mLの酢酸エチルで抽出し、水層を体積の半分まで蒸発させ、活性炭で処理し、蒸発させ、2%の酢酸100mLに溶解し、凍結乾燥した。目標の生成物の収量は3.5g(91%)で、Rf−0.75(クロロホルム:メタノール:32%の酢酸5:3:1))であった。LC/MS、保持時間0.2分での個々のピーク、[M+H]+=382(条件A)。条件1でのHPLC、保持時間11.8分での個々のピーク。
以下は、本発明に係る疾患の予防および治療における式Iの化合物の有効性を支持する実験的な実施例の詳細な説明であり、ここで開示される実施例は、本発明の範囲を限定しないと意図される。
In vivoでの、コクサッキーウイルスに対する式Iの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、コクサッキーウイルス感染症のマウスにあらかじめ馴化させし、マウスを死亡させる、トリプシン依存性株HCXV A2を使用した。
マウス馴化型RSウイルスに対する一般式Iの化合物の抗ウイルス性活性
In vivoの実験マウスモデルにおけるRSVに対する化学化合物の抗ウイルス有効性を、マウスの肺での増殖にあらかじめ馴化させたヒトウイルスhRSVに関して決定した。動物に、短時間のエーテル麻酔下で、0.05mL/マウスの容量の0.5 logTCID50の用量のウイルスを鼻腔内に感染させた。試験化合物を、30mg/kgの用量の治療計画に従って、5日間1日1回経口投与した。第1の投与は、感染から24時間後に行った。生理食塩水を、プラセボとしてマウスに投与した、無処置の動物を陰性対照として扱い、実験動物と同じ条件の別の部屋に保持した。各実験群は、12匹の動物を含んだ。リバビリンを、40mg/kgの用量で参照薬剤として使用した。
免疫系が抑制されたマウスモデルにおける、RSウイルスに対する一般式Iの化合物の抗ウイルス活性
ヒトRSウイルス(細胞株A2、感染力価:5×106 TCID50/mL)に対する化学化合物の抗ウイルス活性を、ウイルス性肺炎のBalb/cマウスモデルで評価した。ウイルスを、短時間のエーテル麻酔下で、50μlの容量で動物に鼻腔内接種した。RSウイルスに対する動物の免疫応答を、感染の5日前に、100mg/kgの用量のシクロホスファンの腹腔内投与により、抑制した。試験化合物を、感染から24時間後に開始して、30mg/kgの用量で1日1回の5日間の治療計画に従い、投与した。化合物の活性を、RSウイルスに感染した肺の浮腫の低減により、決定した。
ライノウイルスに対する式Iの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、本出願人のhRVの細胞株を使用した。動物に、0.05mL/マウスの容量の短時間のエーテル麻酔下で、ウイルスを鼻腔内に感染させた。
パラインフルエンザウイルスに対する式Iの化合物の抗ウイルス性活性
この試験では、パラインフルエンザウイルスのSendai株を使用した。体重10〜12gの非近交系白色マウスに、短時間のエーテル麻酔下で、マウス肺に馴化させたパラインフルエンザウイルスのSendai細胞株を、0.05mL/マウスの容量で鼻腔内に感染させた。マウスに70〜80%の死亡率をもたらすウイルスの感染用量は10LD50であった。実験に使用した各群は、20匹の動物を含んだ。無処置の動物を、対照として扱い、実験動物と同じ条件で別の部屋に保持した。一般式Iの化合物の抗ウイルス活性を、動物にウイルス感染させてから24、48、72、96、および120時間後に、30mg/kg/マウスの用量の1日1回の経口投与により試験した。対照群のマウスに、同じ条件でプラセボを投与した(0.2mLの生理溶液)。動物を、群のマウスの死亡の記録によって、感染から14日間モニタリングした。
実験用のアデノウイルスモデルにおける式Iの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、ヒトアデノウイルス5型を使用した。アデノウイルス感染症と戦うために、ウイルスが肝臓、肺、および心臓への損傷を伴う播種性ウイルス感染症をもたらした新生児のシリアンハムスターを、ウイルス感染症を再現するために使用した。この動物を、生後48時間後に試験した。各群は、5匹のハムスターを含んだ。ウイルスを、105 TCID50の用量で、0.1mlの容量で皮下に接種した。治療を、感染から12、36、および60時間後に、30mg/kg体重の用量の一般式Iの化合物の経口投与により行った。プラセボ群の動物に、リン酸緩衝生理食塩水を投与した。無処置の動物を対照として扱い、実験動物と同じ条件で別の部屋に保持した。感染から72時間後、各群の動物を安楽死させ、解剖し、肝臓を単離した。治療効果を、電子顕微鏡により肝臓におけるアデノウイルス感染症の形態形成の超微細特徴に及ぼす作用により、評価した。
実験的なマウスヘルペス性髄膜脳炎モデルにおける式Iの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、抗原性2型に属する単純ヘルペスウイルスを使用した。体重7〜8gの非近交系白色マウスに、10LD50の用量を含む0.05mL/マウスの容量を、i/c(脳内)に感染させた。マウスで100%死亡させるウイルスの感染用量は、10LD50であった。各実験群は、20匹のマウスを含んだ。無処置の動物を対照して扱い、実験動物と同じ条件で別々の部屋で保持した。一般式Iの化合物の抗ウイルス活性を、動物にウイルス感染させてから24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、および120時間後に、30mg/kgマウスの用量を1日1回、感染マウスに対する化合物の経口投与により、試験した。対照群のマウスに、同じ条件でプラセボ(0.2mLの生理溶液)を投与した。この動物を、群のマウスの死亡の記録により、感染から14日間モニタリングした。
マウスコロナウイルス感染症モデルにおける式Iの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、プロトタイプ細胞株OC−43に抗原的に類似の群2のウイルスと同定された、本発明者のHCoV細胞株を使用した。化合物の有効性を、感染から14日間治療したマウスおよび対照のマウスの死亡率を比較することにより、C57BL/6マウスで試験した。各実験群は、20匹のマウスを含んだ。動物を、短時間のエーテル麻酔下で、0.03mLの容量で、鼻腔内に感染させた。
ラット上咽頭炎モデルにおける化合物の有効性の評価
ラットの各鼻腔へのホルマリンの鼻腔内投与により、上咽頭炎を誘導した。
上咽頭炎を誘導することなく、0.2mLの量の生理溶液を胃内に投与した無処置の動物
上咽頭炎の誘導後3日間、0、2mLの量の生理溶液を胃内に投与した動物からなる対照動物;および
上咽頭炎の誘導後3日間、18mg/kgの用量で試験化合物を投与した動物
を形成した。
ブドウ球菌肺炎のマウスのモデルにおける化合物の有効性の評価
化合物の有効性を、黄色ブドウ球菌(マウス馴化株)に感染させた非近交系マウス(雌性)で評価した。化合物の投与を、感染の5日前に開始し、0.2mLの容量、25および30mg/kgの用量で経口投与した。5日目に、短時間のエーテル麻酔下で、0.05mLの容量の109CFUの用量の黄色ブドウ球菌の投与により、マウスの鼻腔内に感染させた。感染から1時間後、マウスへの化合物の投与を、さらに2日間上述の用量で続行した。参照薬剤は、単回用量20mg/kgで静脈内投与したアンピシリンであった。対照には、黄色ブドウ球菌を鼻腔内に感染させ、PBSで処置した。2日後にマウスを屠殺し、胸部を解剖し、肺のインプリント(imprint)を、コロンビア寒天を含むペトリ皿に作製した。30℃で24時間インキュベートした後、黄色ブドウ球菌の増殖の存在(または非存在)を、対照と比較して固定した。細菌増殖の強度を、スコアで評価し、%で表した。結果を表13に示す。
ラット気管支周囲炎モデルにおける一般式Iの化合物の有効性の評価
Sephadex G−200を、5mg/kgの用量の単回吸入により、雄性Wistar系ラットに投与した。試験化合物を、4回:Sephadex投与の24時間前および1時間前、ならびに24時間後および45時間後に、動物に胃内投与した。:Sephadex吸入から48時間後に安楽死させ、組織学的分析のため、肺を採取した。厚さ4μmの切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。肺の炎症の変化を、5段階評価で評価し、ここでは、
1は、試験した組織標本の面積の0〜20%を占める炎症性浸潤物を意味し、
2は、試験した組織標本の面積の21〜40%を占める炎症性浸潤物を意味し、
3は、試験した組織標本の面積の41〜60%を占める炎症性浸潤物を意味し、
4は、試験した組織標本の面積の61〜80%を占める炎症性浸潤物を意味し、
5は、試験した組織標本の面積の81〜100%を占める炎症性浸潤物を意味する。
本発明に係る化合物の投与剤形
本発明に係る化合物は、非毒性の薬学的に許容可能な担体を含む単位投与剤形で、経口投与、鼻腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与することができる。
本発明に係る化合物の剤形は、たとえば、混合、造粒、コーティングした丸剤の形成、溶解、および凍結乾燥の工程などの標準的な方法により調製されている。
Claims (16)
- RSウイルス、ブドウ球菌肺炎または気管支周囲炎の予防または治療のためのキットであって、請求項2に記載の組成物とその使用のための説明書とを含む、キット。
- 化合物1〜10、12〜15、23、29、36、42、46、49〜53、84、108〜112、114〜116、120、122〜124、126、131、140、171〜172、174、175、177、181〜184、189〜192、195、196、198、200、202、204〜208、210および337〜341から選択される請求項1に記載のジカルボン酸モノアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、任意選択で有機塩基の存在下において、適切な有機溶媒中でアミンまたはジペプチドと適切な無水物とを反応させることを含む、方法。
- 化合物117および141から選択される請求項1に記載のC1〜C6アルキルアミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、有機溶媒中で、グルタル酸無水物と、アミノ基にC1〜C6アルキル置換基を含む適切なアミンと、を反応させることを含む、方法。
- 化合物61、62、64および65から選択される請求項1に記載のグルタリル部分にC1〜C6アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
(a)適切な有機溶媒中で、任意選択で適切な有機溶媒中および煮沸下で、アミンと適切な無水物とを反応させることと、
(b)得られたアミドをC1〜C6アルコールに懸濁することと、室温でトリメチルクロロシランを滴下することと、
を含む方法。 - 化合物55および63から選択される請求項1に記載のグルタリル部分にC1〜C6アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
(a)無水有機溶媒中での活性化N−オキシスクシンイミドエステルの方法により、グルタル酸無水物と適切なC1〜C6アルコールからグルタル酸のモノC1〜C6エステルを合成することと、
(b)有機溶媒中で、縮合剤の存在下において、適切なアミンと、得られたグルタル酸のC1〜C6エステルと、を反応させることと、
を含む方法。 - 前記縮合剤が1,1’−カルボニルジイミダゾールである、請求項8に記載の方法。
- 化合物30〜31、44〜45、73〜75および77〜78から選択される請求項1に記載のグルタリル部分にモノメチル置換基もしくはジメチル置換基を含むジカルボン酸アミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
(a)室温で24時間、メタノール中で攪拌しながらモノメチル置換グルタル酸無水物またはジメチル置換グルタル酸無水物を開裂させることと、
(b)縮合剤の存在下において、有機溶媒中で、グルタル酸のモノメチル置換モノメチルエステルまたはジメチル置換モノメチルエステルを適切なアミンと反応させることと、
を含む方法。 - 前記有機溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドである、および/または
前記縮合剤が1,1’−カルボニルジイミダゾールである、
請求項10に記載の方法。 - 化合物66、67および83から選択される請求項1に記載のグルタリル部分のα位に置換基としてヒドロキシル基を含むジカルボン酸アミドである化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
(a)冷却しながら有機溶媒中で塩化オキサリルと反応させることにより、5−オキソテトラヒドロフラン2−カルボン酸から5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリドを調製することと、
(b)炭酸カリウムの存在下において有機溶媒中で5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリドを適切なアミンと反応させた後、アルカリの存在下でラクトンを加水分解して目標のアミドを得ることと、
を含む方法。 - 化合物87〜96、148〜150、193および194から選択される請求項1に記載のジペプチドのグルタリル誘導体である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
(a)N,N−ジメチルホルムアミド中で、活性化p−ニトロフェニルエステルの方法により、(ジ‐Boc)保護ヒスチジンと適切なアミノ酸からジペプチドを合成することと、
(b)保護されたジペプチドをトリフルオロ酢酸で処理することにより、Boc保護を取り除くことと、
(c)2当量のN−メチルモルホリンの存在下においてN,N−ジメチルホルムアミド中でジペプチドのトリフルオロ酢酸誘導体にグルタル酸無水物を添加することと、
を含む方法。 - 活性化N−オキシスクシンイミドエステルの方法により、化合物171および173から選択される請求項1に記載のγ−カルボキシル基でのグルタミン酸および適切なアミンの誘導体である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、室温において無水有機溶媒中で適切なアミンと適切な酸のN−オキシスクシンイミドエステルとを反応させることを含む、方法。
- 化合物99である請求項1に記載のα−カルボキシル基でのN−アセチルグルタミン酸および適切なアミンの誘導体である化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、有機溶媒中で有機塩基の存在下において縮合剤を反応させることを含む、方法。
- 前記縮合剤がN,N,N’,N’−テトラメチル−O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム テトラフルオロボラートである、請求項15に記載の方法。
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