ES2938085T3 - Compuestos de amida, métodos de preparación y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y/o ADN y enfermedades concomitantes - Google Patents

Compuestos de amida, métodos de preparación y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y/o ADN y enfermedades concomitantes Download PDF

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Abstract

Esta invención se relaciona con el campo de la medicina y se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y ADN, y enfermedades concomitantes, que contempla el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general I o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a métodos para producir los compuestos mencionados, y a composiciones farmacéuticas para la profilaxis o tratamiento de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y ADN, que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable. del mismo. La invención resuelve el problema de proporcionar un nuevo agente eficaz en el tratamiento de enfermedades causadas por virus que contienen ARN pertenecientes al género enterovirus, el género metapneumovirus, el género pneumovirus, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de amida, métodos de preparación y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y/o ADN y enfermedades concomitantes
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a la medicina, en particular, al uso de compuestos de amida específicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades específicas causadas por virus que contienen ARN y/o ADN, y enfermedades concomitantes.
ANTECEDENTES
[0002] Las infecciones virales son un grave problema de salud. No se han desarrollado fármacos antivirales contra la mayoría de las infecciones virales peligrosas y peligrosas, y los medicamentos existentes a menudo son tóxicos para los seres humanos o no son suficientemente efectivos. La mayoría de los medicamentos existentes o en desarrollo actúan a través de una interacción específica con ciertas proteínas virales. Dichos medicamentos tienen un espectro de actividad limitado y promueven una rápida aparición de variantes de virus resistentes. De acuerdo con el sistema de clasificación de virus de Baltimore, la clase I incluye virus cuyo genoma está compuesto por ADN de doble cadena, y las clases IV y V incluyen virus que contienen ARN monocatenario (+) o (-). Una de las familias que pertenecen a la clase I es la familia Adenoviridae que comprende el género Mastadenovirus que se sabe que comprende 7 grupos de A a G. Los adenovirus humanos causan una variedad de enfermedades que incluyen conjuntivitis, gastroenteritis, hepatitis, miocarditis y neumonía. Los niños menores de 5 años son los más susceptibles a la infección por adenovirus. Del 5 al 7 % de todas las infecciones respiratorias en niños en el mundo son causadas por adenovirus. Algunos serotipos (por ejemplo, el 14) causan neumonías graves y potencialmente letales. Los virus del subgrupo A causan enfermedades del tracto gastrointestinal, mientras que los virus de los subgrupos B y C están asociados con infecciones del tracto respiratorio. Los virus de los subgrupos B (tipo 3), D y E causan conjuntivitis. Los virus del subgrupo E también están asociados con infecciones del tracto respiratorio. Los virus de los subgrupos F y G causan gastroenteritis.
[0003] Otra familia de clase I es la familia Herpesviridae que comprende el Género Virus Simplex que incluye los virus herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1) y (HSV-2). Después de la infección primaria, estos virus causan una infección latente que persiste durante toda la vida con activación periódica. En un niño, la infección puede ser tanto asintomática como grave y afectar al sistema nervioso central. La infección por HSV en bebés antes o durante el parto, que puede causar una enfermedad de los ojos, la piel, el sistema nervioso central o incluso conducir a una infección diseminada, es especialmente peligrosa. La infección del sistema nervioso central en niños menores de 3 meses conduce a la encefalitis herpética que, en la mayoría de los casos, es causada por el HSV-1. El HSV-2 provoca una infección genital que, por lo general, se transmite por vía sexual. En 2012 se ha calculado que 417 millones de personas en el mundo de 15 a 49 años estaban infectadas por el virus HSV-2, lo que supone un 11,3 %; 267 millones de ellos son mujeres. Además, 19,2 millones del total de infectados se infectaron en 2012, lo que supone un 0,5 %. La infección por HSV-2 se caracteriza por la excreción viral periódica sintomática o asintomática y por la aparición de úlceras genitales dolorosas. Además, se ha demostrado que el HSV-2 aumenta tres veces la probabilidad de infección con el virus de la inmunodeficiencia humana y acelera la progresión de la enfermedad.
[0004] La clase IV incluye representantes del género Enterovirus de la familia Picornaviridae y la familia Coronaviridae, y la clase V incluye virus respiratorio sincitial (RSV) y metapneumovirus de la familia Paramyxoviridae.
[0005] Los grupos de virus mencionados han desarrollado una estrategia eficaz para inhibir el programa antiviral celular. Una estrategia tan agresiva de inhibición del sistema de defensa antiviral celular conduce a una alta contagiosidad y patogenicidad de estos grupos de virus.
[0006] La infección causada por coronavirus humano (CoV) (familia Coronaviridae) tradicionalmente tiene un bajo porcentaje anual de infecciones del tracto respiratorio inferior y superior. Se observa un curso más grave de la enfermedad en personas mayores con inmunidad debilitada y en niños. Los virus HCoV-OC43 (OC43) y HCoV-229E (229E) son los primeros coronavirus humanos registrados. En los últimos años se han registrado otros dos virus, HCoV-NL63 (NL63) y HCoV-HKU1 (HKU1). Estos cuatro virus generalmente causan infecciones agudas del tracto respiratorio superior y rara vez se asocian con un trastorno del tracto respiratorio superior. Las enfermedades graves son raras y, por regla general, están asociadas con enfermedades concomitantes y/o condiciones inmunosupresoras.
[0007] Actualmente, entre los virus del género Enterovirus, los rinovirus humanos son el mayor problema. Los rinovirus, que se replican en las células de la mucosa nasofaríngea, causan enfermedades del tracto respiratorio superior en humanos. Los rinovirus son agentes causantes de al menos el 80 % de las enfermedades relacionadas con el resfriado. Además del enorme daño económico (20 millones de humanos/hora anuales en los EE. UU.), las infecciones por rinovirus causan un gran número de complicaciones, como sinusitis y otitis media, y se detectan con frecuencia en el examen virológico de niños con neumonía. En los niños asmáticos, la infección por rinovirus también es causa de exacerbaciones en el 80 % de los casos. En adultos, el rinovirus puede causar exacerbaciones de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica y mucoviscidosis. Los rinovirus se aislaron de pacientes con neumonía con condiciones de inmunodeficiencia.
[0008] Dado que existen más de 100 tipos antigénicos de rinovirus, es imposible desarrollar una vacuna eficaz (Palmenberg, A. C; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi:10,1126/science,1165557.PMID 19213880). Además, no existe un agente quimioterapéutico eficaz para el tratamiento de la infección por rinovirus. El enterovirus tipo 71 (EV71) se aisló por primera vez de pacientes con meningitis aséptica y un paciente con encefalitis en California en los años 1970-1972. Cabe señalar que en casos graves el virus provoca el desarrollo de trastornos neurológicos como meningitis, parálisis y encefalitis. El virus se propaga en condiciones insalubres. Después de la infección con el virus EV71, la temperatura aumenta, aparecen erupciones en la piel de las manos y los pies, las palmas de las manos y las plantas de los pies, las extremidades se hinchan y aparecen úlceras en la boca. En su forma grave, el enterovirus puede ser fatal. Se informa que el enterovirus 71 es el virus más "grave" entre todos los enterovirus humanos. Este virus puede causar grandes brotes con resultados fatales. No existen vacunas contra el Enterovirus 71 y aún no se ha desarrollado una terapia no específica.
[0010] La infección por el virus Coxsackie (HCXV) es un gran grupo de enfermedades caracterizadas por un polimorfismo clínico pronunciado. La infección por el virus Coxsackie puede manifestarse en forma de meningitis, parálisis, trastornos respiratorios agudos, neumonía, conjuntivitis hemorrágica, miocarditis, hepatitis, diabetes y otros síndromes. Según la clasificación moderna de virus, los enterovirus humanos pertenecientes al género Enterovirus se dividen en 5 especies (14): 1) poliovirus; 2) enterovirus humano A; 3) enterovirus humano B; 4) enterovirus humano C; y 5) enterovirus humano D. Varios serotipos del virus Coxsackie pertenecen a las siguientes especies de enterovirus: enterovirus humano A (virus Coxsackie A2-8, 10, 12, 14 y 16); enterovirus humano B (virus Coxsackie A9, B1-6); enterovirus humano C (virus Coxsackie A1, 11, 13, 15, 17-22 y 24).
[0011] Los virus Coxsackie, como otros enterovirus humanos, son ubicuos en el mundo. En los países templados su máxima circulación es en la temporada verano-otoño. Los virus se caracterizan por una alta invasividad, lo que provoca su rápida propagación en la población humana. Los virus Coxsackie son a menudo la causa de brotes "repentinos" en hospitales y grupos de niños organizados; también se registra la propagación intrafamiliar de la infección. Una alta variabilidad del genoma viral juega un papel importante en la epidemiología del virus Coxsackie y otras infecciones por enterovirus. La consecuencia de esto es la capacidad de varios serotipos de provocar diferentes patologías en determinadas circunstancias. Por otro lado, el mismo síndrome clínico puede estar causado por diferentes serotipos y diferentes especies de enterovirus. La variabilidad genética, la selección y la rápida propagación de virus modificados dan como resultado importantes brotes de enfermedades, en cuya etiología estos virus no han estado involucrados previamente, o su circulación no se ha visto durante mucho tiempo.
[0012] La replicación primaria del virus Coxsackie se produce en el tejido linfoide asociado a la nasofaringe y al intestino. El virus provoca lesiones locales expresadas en los síntomas de ERA, herpangina, faringitis, etc. En la garganta el virus se detecta hasta el séptimo día, y se excreta en las heces durante 3-4 semanas (en inmunodeficiencia durante varios años). La viremia, en la que el virus penetra en los órganos diana, sigue a su replicación primaria. Para los virus Coxsackie, dichos órganos diana pueden ser el cerebro y la médula espinal, las meninges, el tracto respiratorio superior, los pulmones, el corazón, el hígado, la piel, etc. médula espinal, hígado y riñones. Los virus causan los siguientes síndromes clínicos: meningitis aséptica (virus Coxsackie A2,3, 4, 6, 7, 9, 10 y B1-6); enfermedad sistémica aguda en niños con miocarditis y meningoencefalitis (virus Coxsackie D1 -5); parálisis (virus Coxsackie A1,2, 5, 7, 8, 9, 21 y B2-5); herpangina (virus Coxsackie A2,3, 4, 5, 6, 8 y 10); faringitis aguda (virus Coxsackie A10, 21); rinitis contagiosa (virus Coxsackie A21, 24); daño del tracto respiratorio superior (virus Coxsackie A9, 16 y B2-5) (16); pericarditis, miocarditis (virus Coxsackie B1-5); hepatitis (virus Coxsackie A4, 9, 20 y B5); diarrea de recién nacidos y lactantes (virus Coxsackie A18, 20, 21, 24); conjuntivitis hemorrágica aguda (virus Coxsackie A24); enfermedad similar a la fiebre aftosa (virus Coxsackie A5, 10, 16); exantemas (virus Coxsackie A4, 5, 6, 9, 16); pleurodinia (virus Coxsackie B3, 5); sarpullido (virus Coxsackie B5); y fiebre (virus Coxsackie B1-5). No existen agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de las infecciones por el virus Coxsackie. Se utiliza terapia patogenética o sintomática, según la forma clínica de la enfermedad.
[0013] La familia Picornaviridae incluye los representantes del género Respirovirus (virus de la parainfluenza humana tipos 1, 2, 3, 4 y 5), el género Pneumovirus (virus sincitial respiratorio) y el género Metapneumovirus (metapneumovirus humano).
[0014] Los paramixovirus son una clase importante de virus que están asociados con enfermedades respiratorias. Se sabe que el virus respiratorio sincitial (RSV) es un patógeno dominante del tracto respiratorio inferior en todo el mundo.
[0015] El RSV es un patógeno importante en recién nacidos y lactantes y es un agente causante de al menos el 70 % de las bronquitis y/o neumonías virales graves, la mayoría de las cuales se caracteriza por sibilancias y disnea. Esta bronquiolitis es la causa más frecuente de hospitalización en la época invernal durante el primer año de vida del niño. RSV también causa bronquiolitis, neumonía y enfermedad respiratoria obstructiva crónica en humanos de todas las edades y contribuye significativamente a un exceso de mortalidad en la temporada de invierno.
[0016] El RSV ocupa una posición de liderazgo en el número de casos fatales entre las infecciones virales. Solo los EE. UU. gastan 2,4 mil millones $ en el tratamiento de enfermedades virales del tracto respiratorio inferior en niños. El 50-65 % de los niños menores de un año están infectados con este virus, y casi el 100 % de los niños de dos años están infectados. Además de los recién nacidos prematuros y las personas mayores, un grupo de alto riesgo incluye personas con enfermedades de los sistemas cardiovascular, respiratorio e inmunológico. Sobre la base de datos publicados y no publicados, se ha calculado que el RSV causa en el mundo 33,8 millones de casos de infecciones agudas episódicas de las vías respiratorias inferiores (LRTI), de las cuales 3,4 millones de casos graves de LRTI requieren hospitalización y 66.000-99.000 de casos fatales entre niños menores de 5 años (Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 375: 1545­ 55). Cada año solo en los Ee . UU., 90.000 recién nacidos prematuros, 125.000 recién nacidos hospitalizados, más de 3,5 millones de niños menores de 2 años y 175.000 adultos hospitalizados necesitan tratamiento (Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6). Alrededor de un tercio de los niños hospitalizados con bronquiolitis aguda, en el primer año de vida, tienen una disnea episódica y una mayor sensibilidad a los alérgenos comunes (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). Estos síntomas pueden reaparecer en los años siguientes (Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41). La bronquiolitis puede ser causada por renovirus, coronovirus, virus de la influenza y parainfluenza y adenovirus. Sin embargo, entre todos los virus citados, el VRS es la causa más frecuente de hospitalización por bronquiolitis. Una inmunidad adaptativa formada como resultado de una infección anterior por RSV tanto en niños (con un sistema inmunitario inmaduro) como en adultos es a corto plazo y no proporciona una protección antiviral completa. Este hecho da lugar a reinfecciones registradas a lo largo de la vida. En los primeros meses de vida, la sangre de los recién nacidos contiene anticuerpos maternos anti-RSV.
[0017] El metapneumovirus humano (HMPV) es el más cercano al virus sincitial respiratorio. Por primera vez, este virus fue aislado en 2001 de niños con bronquiolitis en Holanda. HMPV también comprende (-)ARNss genómico y pertenece al género Pneumovirus. El HMPV circula por todo el cuerpo y causa una infección casi universal en los niños. Al igual que la influenza y el virus sincitial respiratorio, la actividad de HMPV es más alta en el período invernal en clima moderado. La mayoría de los datos disponibles sobre las manifestaciones clínicas de la infección por HMPV sugieren que el virus causa infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquiolitis y neumonía. La reinfección con HMPV ocurre a lo largo de la edad adulta. La enfermedad es leve y, en adultos, suele ser asintomática. Un grupo de alto riesgo incluye personas mayores, adultos con enfermedades pulmonares y con un sistema inmunitario defectuoso. Se registraron brotes de HMPV en hospitales, y entre los ancianos frágiles, la tasa de mortalidad fue del 50 %. Además, las agudizaciones registradas por enfermedad pulmonar obstructiva crónica es del 6 al 12 %. En receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas, el HMPV se asoció con neumonía idiopática grave.
[0018] Entre el número total de infecciones agudas del tracto respiratorio, los virus parainfluenza son aproximadamente el 20 % en adultos y el 30-40 % en niños pequeños, en segundo lugar, en frecuencia después del virus sincitial respiratorio. Hoy en día se conocen 4 tipos de virus parainfluenza (1,2, 3, 4a y 4b) aislados de un ser humano. No se caracterizan por la variabilidad de la estructura antigénica, que es inherente a los virus de la gripe. En la mayoría de los pacientes, la parainfluenza se presenta como una enfermedad a corto plazo (no más de 3 a 6 días) sin una intoxicación general pronunciada. Sin embargo, la hipoxia, la infección del tracto respiratorio inferior y las manifestaciones neurológicas son frecuentes en los niños y requieren hospitalización. Además, la enfermedad puede adoptar la forma de crup, bronquiolitis y neumonía. Los virus de la parainfluenza de los tipos 1 y 2 se asocian con mayor frecuencia con el crup, mientras que los virus de la parainfluenza de los tipos 3 y 4 se consideran más patógenos, causan bronquitis, bronquiolitis y neumonía con más frecuencia que otros. (Frost h M, Robinson CC, Dominguez SR Epidemiology and clinical presentation of parainfluenza type 4 in children: a 3-year comparative study to parainfluenza types 1-3. J Infect Dis. 2014 Mar 1; 209(5):695-702. doi: 10,1093/infdis/jit552. Epub 2013 Oct 16). Los niños menores de un año son especialmente sensibles. En este sentido, cabe señalar que la infección por parainfluenza es responsable de una importante mortalidad en niños pequeños y adultos inmunodeprimidos ya que, al estar complicada con infección bacteriana, la parainfluenza es causa de mortalidad por infecciones del tracto respiratorio inferior en un 25-30 % de estos grupos. La reinfección con parainfluenza es posible durante toda la vida.
[0019] La causa más común de inflamación catarral del tracto respiratorio superior es una infección bacteriana o viral (por ejemplo, nasofaringitis, faringitis, laringitis, rinitis); por lo tanto, la inflamación de la membrana mucosa nasofaríngea es causada con mayor frecuencia por una infección. Esta enfermedad también incluye rinitis aguda e infecciosa y rinorrea (rinitis aguda).
[0020] La nasofaringitis es la manifestación más común de una infección respiratoria aguda asociada con la limitación de la actividad y necesita asesoramiento médico. El 82 % de todas las nasofaringitis agudas son causadas por rinovirus.
[0021] Durante la última década, se han identificado virus que determinan la gravedad de las enfermedades respiratorias agudas con obstrucción de las vías respiratorias, especialmente en niños en los primeros años. Se presta especial atención al papel del virus sincitial respiratorio, metapneumovirus, coronavirus, bocavirus, rinovirus y virus parainfluenza en el desarrollo del síndrome obstructivo de las vías respiratorias. Su papel en el desarrollo del síndrome obstructivo agudo de las vías respiratorias en niños es innegable; al mismo tiempo, existe evidencia de su papel en el desarrollo de asma en individuos genéticamente predispuestos.
[0022] El virus sincitial respiratorio, el metapneumovirus, el rinovirus, la parainfluenza, el coronavirus, el adenovirus y el virus del herpes pueden causar neumonía primaria, bronquitis y bronquiolitis. Las enfermedades virales del tracto respiratorio a menudo van acompañadas de una infección bacteriana. Los patógenos bacterianos respiratorios están frecuentemente presentes en la nasofaringe en personas sanas. El daño de las vías respiratorias resultante de una infección viral puede conducir a una mayor adhesión bacteriana al tracto respiratorio infectado y a neumonía, bronquitis, bronquiolitis o amigdalitis bacterianas secundarias, que son complicaciones graves.
[0023] En la mayoría de los casos, la laringotraqueítis es de naturaleza infecciosa, es causada por virus (adenovirus, virus de la influenza, virus de la parainfluenza) o bacterias (estafilococos, estreptococos, neumococos, micoplasmas, etc.). La laringotraqueítis puede ocurrir como una enfermedad independiente o como una complicación de un proceso inflamatorio en las otras partes del tracto respiratorio (rinitis, amigdalitis, sinusitis, etc.).
[0024] Los factores infecciosos son importantes en el desarrollo de la enfermedad. Cuando los virus afectan estructuras tisulares inmaduras, la inflamación crónica en los bronquios ya es posible en la primera infancia. Las infecciones virales respiratorias agudas facilitan la inflamación bacteriana secundaria. La reproducción microbiana conduce a la progresión de la inflamación como resultado de la autodestrucción de la estructura bronquial y la activación de las enzimas de las células inflamatorias. La consecuencia de estos procesos es la alteración del aclaramiento mucociliar que conduce a panbronquitis y peribronquitis, media la formación de bronquitis deformante.
[0025] Cabe señalar que el único agente quimioterapéutico que ejerce algunos efectos beneficiosos en infecciones causadas por virus de ARN (+) y (-) es la ribavirina. Sin embargo, la ribavirina es un fármaco relativamente tóxico que a menudo causa anemia. Su característica principal es un depósito a largo plazo en los eritrocitos. Como resultado, se detectan trazas de ribavirina incluso 6 meses después del final de la terapia. También se hace referencia a la teratogenicidad de la ribavirina. No existen fármacos efectivos para el tratamiento de infecciones por adenovirus. El HSV se trata con aciclovir (medicamento autorizado) y otros derivados de los análogos de nucleósidos, pero existe una necesidad urgente de nuevos agentes antivirales más efectivos.
[0026] Con frecuencia, las infecciones respiratorias son causadas por infecciones mixtas, es decir, por procesos infecciosos que se desarrollan en el organismo bajo el efecto combinado simultáneo de dos o más agentes causales, como asociaciones de virus, lo que sugiere la necesidad de desarrollar fármacos que sean efectivos simultáneamente contra todas estas infecciones.
[0027] Los agentes etiológicos de infecciones mixtas pueden ser microorganismos de la misma familia o taxones y reinos más grandes en combinaciones tales como virus - virus, virus - bacteria, etc.
[0028] En estos días, las infecciones virales respiratorias mixtas causaron, entre otras por rinovirus, virus Coxsackie, virus respiratorio sincitial, metapneumovirus humano, virus parainfluenza, coronavirus, adenovirus humano, virus herpes simplex tipo 1 o 2, se vuelven frecuentes.
[0029] El documento EP 2893936 A1 describe el uso de glutaril histamina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el tratamiento de enfermedades causadas por virus que contienen (+) ARN del género enterovirus o del género flavivirus.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0030] La presente invención se refiere a un compuesto novedoso o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 para la prevención y el tratamiento de enfermedades específicas causadas por virus que contienen ARN y/o ADN como se define en las reivindicaciones.
[0031] Además, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de la reivindicación 1 en el tratamiento del virus respiratorio sincitial. Además, la presente invención se refiere al uso de compuestos específicos de la reivindicación 1 en el tratamiento de la neumonía estafilocócica o peribronquitis como se define en la reivindicación 7. En particular, los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de la reivindicación 1 se pueden usar como compuestos no tóxicos. agentes antivirales contra infecciones causadas por virus pertenecientes al género Enterovirus, al género Metapneumovirus, al género Pneumovirus, o a la familia Coronaviridae (sin limitarse a los citados).
[0032] La invención se refiere además a métodos para preparar los compuestos de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable; a los compuestos de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento del virus respiratorio sincitial.
[0033] Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para usar en el tratamiento del virus respiratorio sincitial, en la que dichas composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0034] La invención también se refiere a un kit para uso en el tratamiento del virus sincitial respiratorio, en el que dicho kit comprende la composición de acuerdo con la invención y las instrucciones de uso de la misma.
FORMAS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
[0035] La presente invención se relaciona con lo siguiente compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
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[0036] Los compuestos de la Tabla 1, según la invención, se administran en forma de dosificación sólida.
[0037] La presente invención también se refiere a métodos para preparar un compuesto de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0038] En particular, la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 1-29, 32-39, 41-42, 46-53, 79-81, 84, 108-112, 114-116, 118, 120, 122-126, 128-138, 140, 171-172, 174-175, 177, 181-184, 189-192, 195-196, 198, 200-208, 210, 337- 338 y 340-341, que es una monoamida de ácido dicarboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método hacer reaccionar un anhídrido apropiado con una amina o un péptido en un disolvente orgánico adecuado, opcionalmente en presencia de una base orgánica.
[0039] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 117 y 141, que es una alquilamida C1-C6 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método hacer reaccionar una amina apropiada que comprende un sustituyente alquilo C1-C6 en el grupo amino, con anhídrido glutárico en un disolvente orgánico.
[0040] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 61,62, 64 y 65, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un grupo glutarilo. resto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo los métodos:
(a) hacer reaccionar un anhídrido apropiado con una amina opcionalmente en un disolvente orgánico adecuado y bajo ebullición;
(b) suspender la amida resultante en un alcohol C1-C6 y añadir gota a gota trimetilclorosilano a temperatura ambiente.
[0041] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 55 y 63, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un resto glutarilo, o un compuesto farmacéuticamente aceptable. sal del mismo, comprendiendo los métodos:
(a) sintetizar un monoéster C1-C6 de ácido glutárico a partir de anhídrido glutárico y un alcohol C1-C6 apropiado mediante un método de éster de N-oxisuccinimida activada en un disolvente orgánico anhidro; y
(b) hacer reaccionar el éster C1-C6 de ácido glutárico resultante con una amina apropiada en presencia de un agente condensante, preferiblemente 1,1 '-carbonildiimidazol, en un disolvente orgánico.
[0042] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 31,44-45, 73-75 y 77-78, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende sustituyentes mono o dimetilo en un resto de glutarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo el método:
(a) obtener un éster monometílico sustituido con mono o dimetilo del ácido glutárico abriendo un anhídrido glutárico sustituido con mono o dimetilo al agitarlo en metanol a temperatura ambiente durante 24 horas;
(b) hacer reaccionar el éster monometílico sustituido con mono o dimetilo del ácido glutárico con una amina apropiada en un disolvente orgánico, preferiblemente en N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente condensante, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol.
[0043] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 66, 67, 82 y 83, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo hidroxilo, como sustituyente, en la posición a de un resto glutarilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprendiendo el método:
(a) preparar cloruro de 5-oxotetrahidrofuran-2-carbonilo a partir de ácido 5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico mediante su reacción con cloruro de oxalilo en un disolvente orgánico con enfriamiento;
(b) hacer reaccionar cloruro de 5-oxotetrahidrofuran-2-carbonilo con una amina apropiada en un disolvente orgánico en presencia de potasa, seguido de hidrólisis de la lactona en presencia de álcali para obtener una amida diana.
[0044] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 87-96, 148-150, 193 y 194, que es un derivado de glutarilo de un dipéptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con reivindicación 1, el método que comprende:
(a) sintetizar un dipéptido a partir de histidina protegida con (di-Boc) y un aminoácido apropiado mediante un método de éster de pnitrofenilo activado en N,N-dimetilformamida;
(b) eliminar la protección Boc mediante el tratamiento del dipéptido protegido con ácido trifluoroacético; y (c) añadir anhídrido glutárico al derivado trifluoroacético del dipéptido en N,N-dimetilformamida en presencia de 2 equivalentes de N-metilmorfolina.
[0045] La presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 100-107 y 153, 155-169, que es un derivado del ácido Y-aminobutírico y una amina apropiada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, comprendiendo el método:
(a) preparar imidazolida de ácido N-Boc-Y-aminobutírico mediante la reacción de ácido N-Boc-Y-aminobutírico con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente orgánico anhidro; y
(b) hacer reaccionar la imidazolida del ácido N-Boc-Y-aminobutírico con una amina apropiada con calentamiento en un disolvente orgánico anhidro.
[0046] La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención seleccionado de los compuestos 171 y 173, que es un derivado del ácido glutámico en el grupo Y-carboxilo, y una amina apropiada, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, mediante un método de éster de N-oxisuccinimida activado, que comprende hacer reaccionar éster de N-oxisuccinimida de un ácido apropiado con una amina apropiada en un disolvente orgánico anhidro a temperatura ambiente; La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de la presente invención que es el compuesto 99, que es un derivado del ácido N-acetilglutámico en el grupo a-carboxilo y una amina apropiada, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mediante un método consistente en el uso de un agente de condensación apropiado, preferiblemente tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio en presencia de una base orgánica en un disolvente orgánico.
[0047] El virus que pertenece al género Enetrovirus puede seleccionarse del grupo que consiste en rinovirus, virus Coxsackie y enterovirus tipo 71. El virus que pertenece al género Pneumovirus es el virus respiratorio sincitial, y el virus que pertenece al género Metapneumovirus es metaneumovirus humano. El virus perteneciente al género de respirovirus es el virus de la parainfluenza. El virus perteneciente al género Alfa-coronavirus es el coronovirus. La familia Adenoviridae incluye el género Mastadenovirus que incluye el adenovirus humano. La familia Herpesviridae incluye el género Simplex Virus al que pertenecen los virus herpes simplex tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2).
[0048] La invención se refiere además a un compuesto de la reivindicación 1 o a una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad provocada por un virus sincitial respiratorio.
[0049] La dosis del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser de aproximadamente 0,1 a 30, preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal del paciente. Una dosis única del compuesto de la reivindicación 1 puede ser de aproximadamente 2 a 300 mg. La administración de los compuestos de la reivindicación 1 tiene una duración de 3 a 14 días.
[0050] Además, la invención se relaciona con una composición farmacéutica para usar en el tratamiento de una enfermedad causada por un virus respiratorio sincitial, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es preferentemente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal. Una dosis del compuesto de la reivindicación 1 puede ser de 2 a 300 mg en administración una vez al día.
[0051] Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por un virus sincitial respiratorio, en la que dicha composición comprende una cantidad eficaz de un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0052] La invención también se refiere a un kit para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por un virus sincitial respiratorio, que comprende la composición de acuerdo con la invención e instrucciones para su uso.
[0053] La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 1 según la invención puede ser una sal del mismo con metales alcalinos o alcalinotérreos, preferiblemente una sal de sodio, potasio o litio.
[0054] Además, la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto según la presente invención puede ser una sal de adición de ácido orgánico (por ejemplo, formiato, acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.), sal de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.), y una sal con un aminoácido (por ejemplo, una sal de ácido asparagínico, una sal de ácido glutámico, etc.), preferiblemente clorhidrato y acetato.
[0055] El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales se administra en una cantidad eficaz para proporcionar un resultado terapéutico deseado.
[0056] El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo se puede administrar a un paciente en una dosis de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal humano, preferiblemente en una dosis de 0,3 a 1,5 mg/kg, uno o más veces al día.
[0057] Sin embargo, cabe señalar que una dosis particular para un paciente particular depende de muchos factores, como la edad del paciente, el peso corporal, el sexo, el estado general de salud y la dieta; el horario y vía de administración del agente, la tasa de excreción del mismo del cuerpo; y la gravedad de una enfermedad en un individuo bajo tratamiento.
[0058] Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden un compuesto como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz que proporciona un resultado deseado, y pueden prepararse como una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en una forma sólida, semisólida o líquida) que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo como agente activo en una mezcla con un vehículo o un excipiente adecuado para administración intramuscular, intravenosa, oral, sublingual, por inhalación, administración intranasal, intrarrectal o transdérmica. El ingrediente activo puede estar en una composición con un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional adecuado para la fabricación de soluciones, tabletas, píldoras, cápsulas, píldoras recubiertas, supositorios, emulsiones, suspensiones, ungüentos, geles, parches y otras formas de dosificación.
[0059] Son adecuados como excipiente diversos compuestos, por ejemplo, sacáridos, por ejemplo, glucosa, lactosa, sacarosa; manitol o sorbitol; derivados de celulosa; y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrofosfato de calcio. Compuestos tales como pasta de almidón (por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata), gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona son útiles como aglutinantes. Si es necesario, se pueden añadir agentes disgregantes, como los almidones y carboximetilalmidón mencionados anteriormente, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una de sus sales, como alginato de sodio.
[0060] Los aditivos que se pueden usar opcionalmente son agentes de control de la fluidez y lubricantes, tales como dióxido de silicio, talco, ácido esteárico y sales de los mismos, por ejemplo, estearato de magnesio o estearato de calcio y/o propilenglicol.
[0061] También se pueden añadir aditivos tales como estabilizadores, agentes espesantes, colorantes y fragancias.
[0062] Las bases de pomadas utilizadas incluyen bases de pomadas hidrocarbonadas, tales como vaselina blanca y vaselina amarilla (Vaselinum album y Vaselinum flavum, respectivamente), aceite de vaselina (Oleum Vaselini), pomada blanca y pomada líquida (Unguentum album y Unguentum flavum, respectivamente), en donde se puede utilizar como aditivo parafina sólida o cera proporcionando una textura más firme; bases de ungüentos absorbentes, tales como vaselina hidrófila (Vaselinum hydrophylicum), lanolina (Lanolinum) y crema fría (Unguentum leniens); bases de ungüentos que se eliminan con agua, tales como ungüentos hidrofílicos (Unguentum hydrophylum); bases de ungüentos solubles en agua, tales como ungüento de polietilenglicol (Unguentum Glycolis Polyaethyleni); bases de bentonita; y otros.
[0063] La base para geles puede seleccionarse entre metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, oxipropilcelulosa, polietilenglicol u óxido de polietileno y carbopol.
[0064] La base para los óvulos puede ser una base insoluble en agua como la manteca de cacao; una base soluble en agua o miscible en agua, como gelatina-glicerol u óxido de polietileno; o una base combinada, tal como una base de jabón y glicerol.
[0065] En una forma de dosificación unitaria, la cantidad de un agente activo, utilizada en combinación con un vehículo, puede variar dependiendo del receptor bajo el tratamiento y del método particular de administración del agente terapéutico.
[0066] Por ejemplo, cuando se usa un compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo en forma de una solución para inyección, el agente activo está en una cantidad de 0,1 a 5 %. Se puede seleccionar un diluyente de una solución de cloruro de sodio al 0,9 %, agua destilada, una solución de novocaína para inyección, una solución de Ringer y una solución de glucosa, que pueden comprender adyuvantes solubilizantes específicos. Cuando el compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo se administra en forma de tableta o supositorio, su cantidad es de 10 a 300 mg por forma de dosificación unitaria.
[0067] Las formas de dosificación de la presente invención se fabrican mediante métodos tradicionales, como mezcla, granulación, formación de píldoras, disolución y liofilización.
DEFINICIONES
[0068] El término "alquilo", como se usa en este documento, significa un hidrocarburo lineal o ramificado saturado. En algunas formas de realización, el grupo alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono. En otras formas de realización, el grupo alquilo comprende de 1 a 5 átomos de carbono. En aún otras formas de realización, el grupo alquilo comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y aún en otras formas de realización, el grupo alquilo comprende de 1 a 3 átomos de carbono.
[0069] El término "alcoxi", como se usa en este documento, significa un grupo alquilo, como se define anteriormente, que está unido a una molécula a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi", por ejemplo, -O-alquilo).
PARTE EXPERIMENTAL
Métodos de síntesis
[0070] La identidad de los compuestos obtenidos se confirmó mediante el método de cromatografía en capa fina (TLC) en placas "Kieselgel 60 F254" (Merck, Alemania). Los cromatogramas se tiñeron con un reactivo de clorotetrametilbenceno y el reactivo de Pauly.
[0071] Un sistema UPCL/EM Shimadzu 2020 CL/EM de análisis de mezclas multicomponente comprendía: un cromatógrafo CLAR analítico CBM-20A, bombas LC-30AD, un automuestreador SIL-30AC, detectores SPD-M20A, ELSD-LTII (detector de dispersión de luz evaporativa) y un espectrómetro de masas CLEM-20.
[0072] Se usó una columna ACQUITY UPLC BEH C18 de Waters, 1,7 gm, 2,1 x 50 mm, con un sistema de disolventes para gradientelución: disolvente A - agua con 0,1 % de HCOOH, disolvente B - acetonitrilo con 0,1 % de HCOOH (condición A).
[0073] Se usó una columna YMC-UltraHT Hydrosphere C18, 2,0 gm, 50x2,0 mm, con un sistema de solventes para gradientelución: solvente A - agua con 0,1 % de HCOOH, solvente B - acetonitrilo con 0,1 % de HCOOH (condición B).
[0074] Se usó una columna Synergi Fusion-RP, 150 x 2 mm, 4 gm, 80 Á, con un sistema de disolventes para la elución en gradiente: disolvente A - agua con 0,1 % de HCOOH, disolvente B - acetonitrilo con 0,1 % de HCOOH (condición C).
[0075] Se utilizó una columna Shim-pack XR-ODS II, 75x3 mm, con un sistema de disolventes para la elución en gradiente: disolvente A - agua con 0,1 % de HCOOH, disolvente B - acetonitrilo con 0,1 % de HCOOH (condición D).
[0076] Se usó una columna Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20 x 2,0 mm, con un gradiente de elución del sistema de disolventes: disolvente A - agua con 0,05 % de TFAA, disolvente B - acetonitrilo con 0,05 % de TFAA (condición E).
[0077] Un sistema UPCL/EM Shimadzu 2020 CL/EM de análisis de mezclas multicomponente, compuesto por: un cromatógrafo Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific), bombas LC (Thermo Fisher Scientific), un automuestreador sistema PAL (CTC analytics), Surveyor PDA Plus (Thermo Fisher) y un espectrómetro de masas Surveyor MSQ (Thermo Fisher Scientific).
[0078] Se usó una columna SunFire C18, 3,5 gm, 2,1 x 30 mm, (Waters) con un sistema de disolventes para la elución en gradiente: disolvente A: solución acuosa de ácido fórmico al 0,1 %, disolvente B: acetonitrilo al 95 %, agua al 5 %, ácido fórmico al 0,1 % (condición F).
[0079] La CLAR analítica de fase inversa se llevó a cabo usando un sistema CLAR Shimadzu para el análisis de mezclas multicomponente orgánicas, que comprende un cromatógrafo CLAR analítico CBM-20A, bombas LC-20AD, un automuestreador SIL-20A y un SPD-20A UV-detector.
[0080] Se usó una columna Symmetry C18, 150 x 4,6 mm, 5 gm, con un sistema de elución en gradiente: disolvente A: una solución acuosa de 1 -hexilsulfonato de sodio 0,0025 M, pH = 3; disolvente B - acetonitrilo (condición 1).
[0081] Se usó una columna Luna C18 (2) 100 A, 250x4,6 mm (No. 599779-23), con un sistema de elución en gradiente: solución tampón de fosfato (pH 3,0)-metanol (condición 2).
[0082] Se usó una columna X-Bridge C 18, 150 x 4,6 mm (3,5 gm), con un sistema de elución en gradiente: disolvente A: una solución acuosa de 1 -hexilsulfonato de sodio 0,0025 M, pH = 3; disolvente B - acetonitrilo (condición 3).
[0083] Se usó una columna Symmetry C18, 150 x 4,6 mm, 5 gm, con un sistema de elución en gradiente: solución tampón de fosfato (pH 3,0)-metanol (condición 4).
[0084] Una columna Merk.LiChroCART, 250x4mm, 5 gm. LiChrospher 100RP-8E 5 gm.C8. Se utilizó el número de serie 1,50837.0001, con un sistema de elución en gradiente: tampón de acetato de amonio (pH 7,5)-acetonitrilo (condición 5).
[0085] La CLAR analítica de fase inversa se llevó a cabo utilizando un sistema para el análisis de mezclas multicomponente orgánicas, que comprende: un cromatógrafo (Agilent 1100), bombas (Hewlett-Packard serie 1100, Bin Pump G1312A) y un detector UV (DAD G1315B Agilent 1100).
[0086] Se usó una columna ELSICO ReproSil-PurC18-AO, 5 pm, 250 x 4,6 mm, con un sistema de solventes para gradientelución: solvente A - un tampón de fosfato de amonio acuoso, pH = 8,6; disolvente B - acetonitrilo (condición 6).
[0087] Los espectros de 1H RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 (alemán).
[0088] Las monoamidas de ácido dicarboxílico se prepararon mediante la reacción de un anhídrido apropiado con una amina o un dipéptido en un disolvente orgánico a diferentes modos de temperatura en presencia o sin una base orgánica. En algunos casos, se protegió el grupo NH de un heterociclo en derivados de amina usados. Se prefirió la protección Boc. Los disolventes orgánicos preferidos para la reacción de condensación incluyen tetrahidrofurano, cloroformo, cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, diclorometano, acetonitrilo y una mezcla de dioxano con N,N-dimetilformamida en una proporción de 3:1. La reacción se llevó a cabo preferentemente con enfriamiento a 0°C o a 3-5°C, a temperatura ambiente, o con calentamiento a 45°C o a 60°C, así como al punto de ebullición de un disolvente.
[0089] Se prepararon alquilamidas C1-C6 de ácido dicarboxílico mediante la reacción de una amina apropiada que comprende un sustituyente alquilo C1-C6 en el grupo amina con anhídrido glutárico en un disolvente orgánico, preferiblemente en isopropanol, con enfriamiento.
[0090] Se prepararon amidas de ácido dicarboxílico que comprenden en un resto glutarilo un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 mediante la reacción de un anhídrido apropiado con una amina, opcionalmente en un disolvente apropiado bajo ebullición. A continuación, la amida resultante se suspendió en un alcohol C1-C6 y se le añadió gota a gota trimetilclorosilano a temperatura ambiente.
[0091] La síntesis de un monoéster C1-C6 de ácido glutárico se llevó a cabo usando anhídrido glutárico y un alcohol C1-C6 apropiado mediante un método de éster de N-oxisuccinimida activada en un disolvente orgánico anhidro. Después de eso, el éster C1-C6 de ácido glutárico resultante se hizo reaccionar con una amina apropiada en presencia de un agente de condensación, preferiblemente 1, 1 '-carbonildiimidazol, en un disolvente orgánico.
[0092] Se prepararon amidas de ácido dicarboxílico que comprenden sustituyentes mono- o dimetilo en un resto glutarilo abriendo un anhídrido glutárico mono- o dimetilsustituido agitando el mismo en metanol a temperatura ambiente durante 24 horas. A continuación, el éster monometílico del ácido glutárico mono o dimetilsustituido se hizo reaccionar con una amina apropiada en un disolvente orgánico, preferiblemente en N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente condensante, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol.
[0093] Se prepararon amidas de ácido dicarboxílico que comprenden un grupo hidroxi, como sustituyente, en un resto glutarilo en posición a usando cloruro de 5-oxotetrahidrofurano-2-carbonilo preparado a partir de ácido 5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico por reacción con oxalilo cloruro en un solvente orgánico bajo enfriamiento, y luego por reacción de cloruro de 5-oxotetrahidrofuran-2-carbonilo con una amina apropiada en un solvente orgánico en presencia de potasa, seguida por hidrólisis de la lactona en presencia de álcali para obtener una amida diana.
[0094] En el proceso de preparación de derivados de glutarilo de dipéptidos, se sintetizó un dipéptido a partir de histidina protegida con di-Boc y un aminoácido apropiado mediante un método de éster p-nitrofenílico activado en N,N-dimetilformamida. La protección Boc se eliminó tratando el dipéptido protegido con ácido trifluoroacético. Se obtuvo un derivado de dipéptido glutarilo añadiendo anhídrido glutárico al derivado trifluoroacético del dipéptido en N,N-dimetilformamida en presencia de 2 equivalentes de N-metilmorfolina.
[0095] Los derivados del ácido Y-aminobutírico y una amina apropiada se sintetizaron usando un agente de condensación, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol. El compuesto inicial era un derivado protegido del ácido Y-aminobutírico, preferiblemente ácido N-Boc-Y-aminobutírico. La reacción de ácido N-Boc-Y-aminobutírico con 1,1'-carbonildiimidazol dio un derivado activado, imidazolida de ácido N-Boc-Y-aminobutírico, que se puso en reacción con una amina apropiada. Ambas reacciones transcurrieron en disolventes orgánicos, preferiblemente acetonitrilo anhidro. La reacción de condensación se llevó a cabo con calentamiento, preferiblemente a 45°C.
[0096] Se prepararon derivados de ácido piroglutámico, ácido N-acetil-glutámico en el grupo a-carboxilo, ácido glutámico en el grupo Y-carboxilo, ácido 3-aminosulgonilpropiónico y una amina apropiada:
mediante un método de éster de N-oxisuccinimida activada, que comprende la reacción de un éster de N-oxisuccinimida de un ácido apropiado con una amina apropiada en un disolvente orgánico anhidro a temperatura ambiente;
por un método que consiste en el uso de un agente de condensación, preferiblemente tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1 -il)uronio, en presencia de una base orgánica en un disolvente orgánico. por un método que consiste en el envejecimiento a largo plazo, preferiblemente durante una semana, de una amina apropiada y ácido piroglutámico en un alcohol orgánico, preferiblemente en metanol o isopropanol.
[0097] La síntesis de amidas de ácido 3-(4-imidazolil)acrílico y ácido 3-(4-imidazolil)propiónico o una sal aceptable del mismo, preferiblemente, con ácido 2-aminopentanoico, ácido 4-aminobutírico y ácido 6-aminohexanoico se llevó a cabo:
(1) por el método del cloranhídrido. Se preparó cloranhídrido de un ácido apropiado usando preferiblemente cloruro de tionilo, el cloranhídrido resultante, sin más purificación, se hizo reaccionar con un ácido de amina apropiado en un disolvente orgánico anhidro a temperatura ambiente;
(2) por un método que consiste en el uso de un agente de condensación, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol. La reacción se llevó a cabo en un disolvente orgánico en presencia de una base orgánica con calentamiento, preferiblemente, a 80°C.
[0098] Se prepararon derivados que comprendían el enlace -C-O-C(=O)- a partir de un éster apropiado preparado mediante la reacción de Mitsunobu a partir de un alcohol o ácido apropiado.
[0099] El resto de los compuestos se sintetizaron por métodos estándar de Química Orgánica.
1. Síntesis de derivados de monoamida de ácido dicarboxílico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 196
[0100]
Figure imgf000027_0001
[0101] Se añadió gota a gota una solución de anhídrido glutárico (2) (2,850 g, 25 mmol) en diclorometano (25 ml) a una solución de Dihidrocloruro de N-[1-(2-aminoetil)-1H-pirazol-5-il]acetamida (1) (3,588 g, 15 mmol) y trietilamina (3,440 g, 4,8 mL, 34 mmol) en diclorometano (50 mL) bajo agitando a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas hasta la desaparición completa de la amina inicial (control por TLC, CLEM). El residuo precipitado de una sal de trietilamina se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con acetona. El precipitado formado se filtró, se lavó con acetona y éter dietílico y se secó al aire ya presión reducida. El compuesto 3 se obtuvo en forma de un sólido blanco (1,101 g, 26 %). Rf (3) 0,52 (DCM/alcohol isopropílico, 5:1+2 gotas de ácido acético). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 1,06 min, [M+H]+ = 265 (condición A). CLAR bajo la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 1 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-ds, 5, m.d., J/Hz): 1,81 (quint, 2H, CH2CH2CH2. J=6,5 Hz), 1,97 (s, 3H, Me), 2,55 (t, 4H, CH2CH2CH2 , J=6,5 Hz), 3,96 (t, 2H, CH2NCO, J=6,3 Hz), 4,05 (t, 2H, C ^P yr, J=6,3 Hz), 6,38 (s, 1H, CH), 7,52 (s, 1H, CH=N), 10,35 (s, 1H, NH).
2. Síntesis de derivados de glutarilo de dipéptidos como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 94
[0102] Se añadieron 4 ml de solución acuosa de amoníaco al 25 % a una solución de 10 g (28,4 mmol) de éster pnitrofenílico de boc-leucina en 20 ml de dimetilformamida; la mezcla de reacción se envejeció durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se lavó con éter para obtener 2,5 g (10,87 mmol) de Boc-leucina amida (Rf - 0,6: cloroformo:metanol:32 % ácido acético (15:4:1)). El residuo se disolvió en 25 ml de ácido trifluoroacético, se envejeció durante 1 hora y se evaporó; el residuo se trituró con éter, se filtró y se disolvió en 50 ml de dimetilformamida, luego se añadió NMM a pH 8,5, después de eso se añadieron a la solución 5,14 g (10,8 mmol) de éster de di-Boc-L-histidina p-nitrofenílica, la mezcla de reacción se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente, se evaporó la dimetilformamida y el residuo se disolvió en 10 mL de una mezcla de acetato de etilo-hexano (8+2 mL) y se pasó a través de una columna (3 x 17 cm) lleno de suspensión de gel de sílice en la misma mezcla. El producto se eluyó con acetato de etilo y las fracciones que comprendían el compuesto objetivo se combinaron y evaporaron hasta sequedad. El rendimiento del producto fue de 3,95 g (9,6 mmol) con Rf-0,8 (cloroformo:metanol:32 % de ácido acético (15:4:1)). La amida dipeptídica se disolvió en 25 ml de ácido trifluoroacético, se envejeció durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó; el residuo se trituró con éter, se filtró y se disolvió en 25 mL de dimetilformamida, luego se agregó NMM a pH 8,5, luego se agregó a la solución 1,14 g (10 mmol) de anhídrido glutárico en tres partes con intervalos de 15- 20 min, la mezcla de reacción se envejeció 2 horas a temperatura ambiente y se evaporó, se añadieron 100 mL de acetato de etilo al residuo y se dejó reposar durante la noche, el precipitado se filtró, se disolvió en 100 mL de agua y se extrajo con 50 mL de acetato de etilo, y la capa acuosa se evaporó a la mitad de su volumen, se trató con carbón activado, se evaporó, se disolvió en 100 ml de ácido acético al 2 % y se liofilizó. El rendimiento del producto objetivo fue de 3,5 g (91 %) con FR -0,75 (cloroformo:metanol:32 % de ácido acético (5:3:1)). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,2 min, [M+H]+ =382 (condición A). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 11,8 min. 1H r Mn (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 0,82, 0,87 (d, 6H, CH2CH(CH3)2, J = 6,1 Hz); 1,51 (m, 3H, CH2CH(CH3)2); 1,67 (quin, 2H, CH2CH2CH2 , J = 7,5 Hz); 2,15 (m, 4H, CH2CH2CH2); 2,86, 2,98 (m, 2H, CCH2CH); 4,19 (m, 1H, NCH); 4,52 (m, 1H, CCH2CH); 7,02, 7,51 (br s, 2H, NH2); 7,07 (s, 1H, CCH); 7,90 (d, 1H, NH, J=8,2 Hz); 8,08 (d, 1H, NH, J=7,9 Hz); 8,23 (s, 1H, NCHN).
3. Síntesis de amidas de ácido v-aminobutírico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 103
[0103]
Figure imgf000028_0001
[0104] Una solución de imidazolida de ácido N-Boc-y-aminobutírico obtenida a partir de 2,23 ml (0,011 mol) de ácido N-Boc-y-aminobutírico y 1,95 g (0,012 mol) de carbonil imidazolida, en 10 ml de acetonitrilo anhidro se añadieron a una solución de 1,36 g (0,01 mol) de 2-(3-aminopropil)piridina en 25 ml de acetonitrilo anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 45°C, el solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 300 ml de éter, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó al vacío con una bomba de aceite hasta peso constante. El residuo se disolvió en 80 ml de éter anhidro y se le añadieron 35 ml de una solución al 5 % de cloruro de hidrógeno en metanol anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la desaparición del compuesto inicial (según datos de TLC) (durante unas 4 horas), se eliminaron los disolventes al vacío, se trituró el residuo con éter anhidro, se decantó el éter y se procedió a repetido. El residuo bajo éter se dejó reposar a 0°C durante 8 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter anhidro (3 x 10 ml) y se secó al vacío. El rendimiento fue de 1,62 g (63 %), Rf (cloroformo - metanol, 4/1) fue de 0,48. CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,5 min, [M+H]+ = 222 (condición B). CLAR en la condición 2, pico individual en un tiempo de retención de 4,00 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6 , 5, m.d., J/Hz): 1,78 (quin, 2H, CH2CH2CH2NH2. J = 7,5 Hz); 1,87 (quin, 2H, CH2CH2CH2NH. J = 7,3 Hz); 2,20 (t, 2H, CH2CONH, J=7,3 Hz); 2,77 (m, 2H, CH2NH2); 3,01 (t, 2H, CH2 - Pyr, J=7,5 Hz); 3,09 (q, 2H, CH2NH, J=7,5 Hz); 7,80 (m, 1H, 5 Pyr); 7,89 (d, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Hz); 8,15 (m, 1H, 4-Pyr); 8,39 (br t, 1H, NH); 8,74 (d, 1H, 6-Pyr, J=4,1 Hz).
4. Síntesis de amidas de ácido piroglutámico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 178
[0105]
Figure imgf000028_0002
[0106] A una solución de 3,5 g (27,1 mmol) de ácido piroglutámico en 25 mL de DMF se añadieron 3,4 g (29,8 mmol) de HONSu y una solución de 6,4 g (29,8 mmol) de DCC en 10 mL de DMF, y enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C y durante 16 horas a temperatura ambiente. El residuo se separó por filtración y se lavó con acetato de etilo (3 x 10 ml). El disolvente de los filtrados combinados se eliminó al vacío hasta que se formó una espuma estable. El rendimiento fue de 5,8 g (95 %). Rf = 0,6 (cloroformo - metanol (1:1)).
[0107] Se añadieron 2,35 g (9,7 mmol) de diclorhidrato de histidina y 2,87 mL (19,4 mmol) de trietilamina a una solución de 2,2 g (9,7 mmol) de éster de N-oxisuccinimida del ácido piroglutámico en 20 mL de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 1 % (3 x 10 ml) y agua hasta una reacción neutra y una solución saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío. El rendimiento fue de 2,36 g (80 %), Rf = 0,3 (cloroformo - metanol (4:1)). CL/EM, pico individual a un tiempo de retención de 0,23 min, [M+H]+ = 281 (condición C). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 7,0 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6 , 5, m.d., J/Hz): 1,83-2,23 (m, 4H, CH2CH2CH), 2,93 (m, 2H, CH2CH), 3,61 (s, 3H, OCH3); 4,02 (m, 1H, CH2CH2CH); 4,50 (m, 1H, CH2CH); 6,84 (s, 1H, CCH); 7,60 (s, 1H, NCHN); 7,78 (s, 1H, NH), 8,05 (d, 1H, NH, J=7,8 Hz).
5. Síntesis de amidas de ácido 3-(4-imidazolil)acrílico y ácido 3-(4-imidazolil)propiónico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 85
[0108]
Figure imgf000029_0001
[0109] El ácido 1 (1 g, 0,007 mmol) se añadió a 5 ml de cloruro de tionilo frío en pequeñas partes con agitación vigorosa. Cuando se añadió la cantidad total de ácido 1, la mezcla de reacción se agitó con calentamiento durante 3-4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. El cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El producto resultante 2 se lavó cuidadosamente en el filtro Schott con tolueno absoluto (3 x 20 ml). El rendimiento del producto técnico 2 fue de 1,4 g (99 %). El producto se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0110] El cloroanhídrido inicial del ácido 2 (1,4 g, 0,009 mol) se suspendió en DMF seco y se añadieron clorhidrato de amina 3 (1,34 g, 0,0098 mol) y trietilamina (4 ml, 0,036 mol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, se filtró el clorhidrato de trietilamina y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con un sistema disolvente: cloruro de metileno - metanol (15:1). El rendimiento del intermedio 4 puro fue de 0,65 g (35 %).
[0111] El éter inicial 4 (0,65 g, 0,0026 mol) se disolvió en 10 ml de etanol al 50 % y se añadió KOH (0,18 g, 0,0032 mol) con agitación. Se continuó agitando durante 5-6 horas a temperatura ambiente. Al finalizar la reacción (control por TLC en el sistema de cloruro de metileno - metanol (10:1)), la solución se filtró a través de una capa gruesa de celite y el solvente se eliminó al vacío. La sal de potasio obtenida se lavó en un filtro con acetona y se volvió a disolver en etanol absoluto, y el producto objetivo 5 se precipitó añadiendo HCl concentrado (1 eqv.). El rendimiento del producto 5 fue de 0,55 g (90 %). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,2 min, [M+H]+ = 238 (condición A). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 11,8 min.
6. Síntesis de amidas de ácidos dicarboxílicos que comprenden derivados mono o dimetílicos en un resto glutarilo, como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 45
[0112]
Figure imgf000030_0001
[0113] El compuesto 1 (2,6 g, 0,018 mol) se disolvió en 50 ml de metanol y se agitó. durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el producto técnico resultante 2 (3,2 g, 100 %) se usó en el siguiente paso sin más purificación.
[0114] Se añadió 1,1’-carbonildiimidazol (8,3 g, 0,052 mol) a una solución del compuesto 2 (6,4 g, 0,037 mol) en 50 ml de dimetilformamida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se le añadió una solución de histamina (4,1 g, 0,037 mol) en 20 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60Á, 230-400 mesh gm (38-63 gm) (Whatman) (columna: diámetro = 50 mm, altura = 400 mm, eluyente: cloroformo - metanol (4:1)). El rendimiento del producto 3 fue de 2,6 g (26 %) en forma de aceite de color amarillo claro.
[0115] Se añadió una solución de hidróxido de potasio (0,65 g, 0,052 mol) en 25 mL de agua a una solución del compuesto 3 (2,6 g, 0,010 mol) en 25 mL de etanol a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Además, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (1,2 ml, 0,052 mol), el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60 Á, 230-400 mm de malla (38-63 gm) (Whatman) (columna: diámetro = 30 mm, altura = 300 mm, eluyente: cloroformo - metanol (1:1)). El rendimiento del producto 4 fue de 1,1 g (44 %). El compuesto cristalino blanco fue libremente soluble en agua, Rf = 0,23 en el sistema de cloroformo - metanol (1:1). CL/EM, un pico individual a un tiempo de retención de 0,55 min, [M+H]+ = 254 (condición E). CLAR en la condición 3, pico individual en un tiempo de retención de 11,1 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,05 (s. 6H. CHs ); 1,67 (m, 2H, CH2CH2COOH), 2,06 (m, 2H, CH2COOH), 2,62 (t, 2H, CH2CH2C, J = 7,4 Hz); 3,26 (q, 2H, CH2CH2NH, J = 7,4 Hz); 6,77(s, 1H, CCH); 7,51 (s, 1H, NCH); 7,60 (br s, 1H, NH).
7. Síntesis de amidas de ácido dicarboxílico que comprenden un grupo hidroxilo como sustituyente en la posición a de un resto glutarilo, como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 67
[0116]
Figure imgf000030_0002
[0117] Se añadieron gota a gota simultáneamente a la suspensión del compuesto 1 (18,0 g, 122,0 mmol) a la temperatura de la mezcla de reacción no superior a 30°C, y la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con acetato caliente (3 x 100 ml). El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se extrajo con cloruro de metileno caliente (2 x 100 ml). El disolvente se eliminó al vacío y el rendimiento del producto 2 en forma de jarabe incoloro fue de 8 g (51 %).
[0118] Se añadieron algunas gotas de dimetilformamida a una solución del compuesto 2 (10,0 g, 77,0 mmol) en 150 ml de cloruro de metileno. A continuación, la masa de reacción se enfrió a 5°C, y se le añadió gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (9,78 g, 77,0 mmol, 6,6 mL) en 30 mL de cloruro de metileno a 5-10°C. La masa de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en 70 mL de tetrahidrofurano y se añadió gota a gota a una suspensión de histamina (5,0 g, 45,0 mmol) y potasa (12,7 g, 92,0 mmol) en 100 mL de dimetilformamida a 0°C. La masa de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se eliminó al vacío. El residuo obtenido en forma de aceite se lavó con éter (1x50 mL), tetrahidrofurano caliente (2x50 mL) y luego con acetonitrilo (1x50 mL). Se decantó el disolvente, se eliminó el residuo al vacío y el rendimiento del producto 4 en forma de aceite rojo oscuro fue de 8 g (46 %).
[0119] Se añadió una solución de hidróxido de sodio (0,52 g, 13,0 mmol) en 1 mL de agua a una solución del compuesto 4 (3,0 g, 13,4 mmol) en la mezcla de acetonitrilo - agua (10:1, 40 mL) y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en 10 mL de agua y se purificó por cromatografía de intercambio iónico (Dowex 50WX8-400, filtro: d=60 mm, h=35 mm; eluyente - agua (250 mL), luego amoníaco acuoso al 5 % (250 mL)). El control se realizó por cromatografía en capa fina (cloroformo-metanol-solución acuosa de amoníaco al 5 % (1:1:0,1), Rf=0,7). Las fracciones obtenidas se combinaron, el solvente se eliminó al vacío, el residuo se hirvió en la mezcla de acetonitrilo-metanol (4:1, 70 mL) y se filtró, y el residuo se secó en un secador a 70°C hasta temperatura constante. peso. El rendimiento del producto 5 fue 1,6 (49 %). El compuesto cristalino blanco fue libremente soluble en agua, Rf = 0,15 en el sistema de cloroformo - metanol (1:1). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,5 min, [M+H]+ = 242 (condición D). CLAR en la condición 3, pico individual en un tiempo de retención de 7,4 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,65, 1,87 (m, 1H+1H, CH2CH2CH), 2,23 (m, 2H, CH2 CH2CH), 2,64 (t, 2H, CH2CH2C, J = 7,2 Hz); 3,31 (q, 2H, CH2CH2NH, J = 6,7 Hz); 3,85 (dd, 1H, CH2CH2CH, J = 4,2, 7,7 Hz), 6,79 (s, 1H, CCH); 7,52 (s, 1H, NCHN), 7,82 (t, 1H, NH, J = 5,7 Hz).
8. Síntesis de ácido 3-(4-imidazolil)acrílico y amidas de ácido 3-(4-imidazolil)propiónico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 68
[0120]
Figure imgf000031_0001
[0121] Un catalizador de 10 % Pd/C (5,0 g) se añadió a una solución del compuesto 1 (21,3 g, 0,154 mol) en una solución acuosa al 30 % de metanol (1200 ml), y la mezcla de reacción se hidrató suministrando hidrógeno a 1 atm. ya 50°C durante 48 horas. Después de eso, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, el catalizador se filtró a través de un filtro de papel en un embudo y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se cristalizó en éter dietílico (150 ml). El residuo obtenido se filtró y se secó al aire hasta peso constante. El rendimiento del producto 2 fue de 16,5 g (76 %).
[0122] Se añadió 1,1 ’-carbonildiimidazol (19,1 g, 0,118 mol) con agitación a una solución del compuesto 2 (16,5 g, 0,118 mol) en 200 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se calentó a 80°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se añadieron trietilamina (13,1 g, 0,129 mol) y el compuesto 3 (19,9 g, 0,129 mol) en pequeñas partes con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se eliminó al vacío. El producto resultante en forma de aceite se purificó por cromatografía en columna (columna: diámetro = 90 mm, altura de la capa absorbente = 75 mm, eluyente: acetato de etilo - metanol (15:1)). El producto 4 se obtuvo en forma de aceite amarillento; el rendimiento fue de 18 g (63 %).
[0123] Se mezcló KOH seco (8,44 g, 0,15 mol) en pequeñas partes con una solución del producto 4 (18 g, 0,075 mol) en 200 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó durante 9 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (control del reactivo inicial por TLC en el sistema cloroformo - metanol (5:1), Rf=0,7), se eliminó el disolvente al vacío. La sal potásica del ácido obtenida se lavó en un filtro con acetona, se volvió a disolver en agua y se acidificó añadiendo HCl concentrado (15,2 ml, 2 eqv.) a pH 5-6. El agua se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en metanol (50 ml) y se filtró. El filtrado se eliminó al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60 Á, malla de 230-400 gm (38-63 mm) (Whatman) (columna: d = 60 mm, altura de la capa absorbente = 80 mm, eluyente: cloroformo - metanol - solución acuosa de amoníaco al 25 % (1:1:0,05)). El producto resultante 5 en forma de aceite amarillento soluble en agua se secó hasta peso constante. El rendimiento del producto 5 fue de 3 g (18 %). El compuesto cristalino amarillento fue libremente soluble en agua, Rf = 0,2 en el sistema de cloroformo - metanol (1:1). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,28 min, [M+H]+ = 226 (condición E). CLAR en la condición 3, pico individual en un tiempo de retención de 9,6 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,59 (quin 2H, CH2CH2CH2 , J = 7,2 Hz); 2,18 (t, 2H, CH2COOH, J = 7,2 Hz); 2,34 (t, 2H, CH2CONH, J= 7,8 Hz); 2,70 (t, 2H, CH2C, J = 7,8 Hz); 3,03 (q, 2H, CH2NH, J= 6,7 Hz); 6,70 (s, 1H, CCH); 7,48 (s, 1H, NCHN); 7,86 (br t, 1H, NH).
9. Síntesis de amidas, que son derivados del ácido 3-aminosulfonilpropiónico. como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 145.
[0124]
Figure imgf000032_0001
[0125] Cloruro de sulfurilo (64,8 mL, 0,8 mol) se añadió gota a gota con agitación rigurosa a una mezcla de nitrato de potasio molido (84,14 g, 0,883 mol) y el compuesto 1 (36,9 ml, 0,333 mol) a 0-10 °C (la temperatura de la mezcla de reacción no debe ser superior a 0 °C). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Se eliminó el enfriamiento y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16-18 horas más. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHCO3 a pH 7-8, se extrajo con acetato de metilo (2x200 mL), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se eliminó al vacío. El producto técnico en forma de un residuo amarillo se usó en el siguiente paso sin más purificación. El rendimiento del producto técnico 2 fue de 46,5 g (75 %).
[0126] Se saturó éter dietílico (500 ml) con amoníaco, mientras se enfriaba a 0 °C, y se añadió a una solución del compuesto 2 (46,5 g, 0,249 mol) en 500 ml de éter dietílico en una sola parte con agitación vigorosa. La masa de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se filtró. El filtrado se eliminó al vacío, se añadieron 30 ml de éter frío al residuo y el precipitado se filtró, se lavó con 20 ml de éter frío y se secó al aire hasta peso constante. El rendimiento del producto cristalino blanco o ligeramente amarillento resultante fue de 24,7 g (60 %).
[0127] Se añadió una solución acuosa de hidróxido de potasio (6,71 g, 0,120 mol) en 50 ml de agua a una solución del compuesto 3 (10 g, 0,066 mol) en 50 ml de agua. La masa de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se le añadió HCl al 10 % a pH 2-3 y se eliminó al vacío hasta sequedad. Se añadió acetona (150 mL) al residuo resultante y se agitó durante 30 min, y el residuo se filtró y se lavó con acetona (100 mL). El filtrado se separó y eliminó al vacío, y el producto cristalino incoloro obtenido 4 se secó al aire hasta peso constante.
[0128] Se añadió gota a gota una solución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (6,2 g, 0,030 mol) en 50 ml de dioxano a una solución del compuesto 4 (4,2 g, 0,027 mol) e hidroxisuccinimida (3,47 g, 0,030 mol) en una mezcla de dioxano-acetona (9:1,400 mL) a temperatura ambiente. La masa de reacción se agitó durante 12 horas. El precipitado se filtró, se lavó con 50 ml de dioxano y la capa orgánica se eliminó al vacío. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo resultante, el precipitado se filtró, se lavó con 30 ml de acetato de etilo y se secó al aire hasta peso constante. El rendimiento del producto cristalino blanco 5 fue de 3,3 g (48 %).
[0129] Se añadió el compuesto 5 (3,3 g, 0,013 mol) a una solución del compuesto 6 (1,33 g, 0,012 mol) en 30 ml de dimetilformamida. La masa de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El exceso de disolvente se eliminó al vacío, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60 Á, 230-400 pm de malla (38-63 pm) (Whatman) (altura de la capa absorbente = 40 mm, diámetro = 20 mm; eluyente: metanol - cloroformo (1:5)). El aceite amarillo claro obtenido se disolvió en 20 ml de metanol, se le añadió HCl 4 M (10 ml) en acetato de etilo y se dejó reposar durante 10 horas a temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y se secó al aire. El rendimiento del producto cristalino blanco libremente soluble en agua fue de 1,88 g (82 %), Rf = 0,45 en el sistema cloroformo - metanol (1:1). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,5 min, [M+H]+ = 247 (condición D). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 7,9 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-ds , 5, m.d., J/Hz): 2,53 (t, 2H, CH2C, J=7,8 Hz), 2,79 (t, 2H, CH2 C=O, J=6,7 Hz), 3,16 (t, 2H, CH2S, J =6,7 Hz), 3,34 (q, 2H, CH2NH, J=6,4 Hz), 6,84(s, 2H, NH2); 7,43 (s, 1H, CCH), 8,26 (t, 1H, NH, J=5,6 Hz), 9,00 (s, 1H, NCHN); 14,51 (br s, 1H, NH).
10. Síntesis de amidas de ácido dicarboxílico que comprenden un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un resto glutarilo, como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 63
[0130]
Figure imgf000033_0001
[0131] Una mezcla de anhídrido glutárico (10 g, 87,6 mmol), N-hidroxisuccinimida (3 g, 2,1 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,07 g, 8,8 mmol), terc-butanol anhidro (24 ml, 262 mmol) y trietilamina (3,6 ml, 25,8 mmol) en tolueno seco se mezcló a temperatura ambiente durante 30 min, luego se hierve durante 8 horas y se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó con una solución de ácido cítrico al 10 % (3x100 mL), luego con una solución salina saturada (2x50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó bajo Aspirar. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con una mezcla de elución de acetato de etilo - hexano (1:1). El rendimiento de éter (1) en forma de aceite incoloro fue de 4,5 g (27 %), [M+H]+ = 187,49.
[0132] Se añadió 1,1 ’-carbonildiimidazol (2,26 g, 14 mmol) a una solución de monoéter (1) (2,2 g, 11,7 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se hirvió durante 1 hora. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se le añadieron gihidrocloruro de histamina (2,15 g, 11,7 mmol) y trietilamina (3,28 ml, 23,4 mmol). La masa de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente, se vertió en 100 mL de una solución de potasa al 10 %, se extrajo con diclorometano (3x75 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se eliminó al vacío. El producto objetivo se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con una mezcla de elución de diclorometano - metanol (10:1). Después de la recristalización, el rendimiento del producto objetivo en forma de cristales blancos fue de 1,1 g (33 %). CL/EM, un pico individual a un tiempo de retención de 0,93 min [M+H]+ = 282 (condición G). CLAR en la condición 6, pico individual a un tiempo de retención de 13,4 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,38 (s, 9H, CH3CH), I , 68 (quin, 2H, CH2CH2CH2 , J = 7,5 Hz); 2,06 (t, 2H, CH2CONH, J=7,4 Hz); 2,15 (t, 2H, CH2COO, J=7,4 Hz); 2,60 (t, 2H, CH2C, J=7,4 Hz); 3,24 (m, 2H, CH2N); 6,73 (br s, 1H, CCH); 7,46 (d, 1H, NCHN, J=1 Hz); 7,70 (br s, 1H, NH); 11,67 (br s, 1H, NH).
I I . Síntesis de amidas de ácido dicarboxílico que comprenden un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un resto glutarilo, como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 64.
[0133]
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de anhídrido glutárico (4,8 g, 42 mmol), diclorhidrato de histamina (6 g, 32,6 mmol) y trietilamina (13,7 ml, 97,8 mmol) se hirvió en 150 ml de terahidrofurano anhidro durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el residuo se filtró, se lavó con tetrahidrofurano y se secó a 70°C durante 10 horas. Se obtuvieron 10 g de ácido (1) en forma de sal de trietilamina que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. [M+H]+=225,99.
[0134] Se añadieron gota a gota 2,54 ml (20 mmol) de trimetilclorosilano a una suspensión de ácido (1) (3,26 g, 10 mmol) en 50 ml de n-propanol anhidro. La masa de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se lavó con una solución de potasio al 10 % (2x100 mL), luego con una solución salina saturada (2x50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó al vacío. El producto se aisló por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con una mezcla de elución de diclorometano - metanol (10:1). Después de la recristalización en acetato de etilo, el rendimiento del producto objetivo en forma de cristales blancos fue de 2 g (74 %). CL/EM, un pico individual a un tiempo de retención de 0,4 min, [M+H]+ = 268 (condición G). CLAR en la condición 6, pico individual en un tiempo de retención de 11,8 min. 1H r Mn (400,13 MHz, DMSO-d6 , 5, m.d., J/Hz): 0,87 (t, 3H, CH3CH2 , J=7,4 Hz), 1,56 (t, 2H, CH2CH2CH2 , J = 7,1 Hz), 1,73 (quin, 2H, CH2CH2CH2), 2,07 (quin, 2H, CH2CO, J =7,5 Hz); 2,06 (t, 2H, CH2 COO, J=7,5 Hz); 2,60 (t, 2H, CH2C, J=7,4 Hz); 3,25 (m, 2H, CH2N); 3,95 (t, 2H, CH2O, J=6,7 Hz); 6,73 (br s, 1H, CCH); 7,46 (d, 1H, NCHN, J=1 Hz); 7,72 (br s, 1H, NH); 11,7 (br s, 1H, NH).
12. Síntesis de amidas de ácido piroglutámico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 185
[0135]
Figure imgf000034_0001
[0136] Suspensión del ácido (1,55 g, 12 mmol), tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio (3,85 g, 12 mmol) y trietilamina (1,66 ml, 12 mmol) en 50 ml de diclorometano se agitó durante 10 min, se añadió una amina (1,54 g, 12 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora adicional. El disolvente se eliminó al vacío hasta sequedad y el aislamiento se realizó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, con una mezcla de elución de diclorometano -metanol - amoníaco acuoso (5:1:0,01). Se llevó a cabo una purificación adicional mediante CLAR en parafina sobre sorbente C18 con un sistema de elución en gradiente de ácido fórmico al 0,1 % en agua - ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo, y el secado se llevó a cabo al vacío. El rendimiento del producto objetivo en forma de cristales amarillos fue de 1,43 g (50 %). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 0,2 min, [M+H]+ = 240 (condición G). CLAR en la condición 3, pico individual a un tiempo de retención de 8,2 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,43 (m, 2H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1,59 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2CH2); 1,87 (dddd, 1H, CH2CH2CH, J = 12,0; 9,0; 5,6; 4,5 Hz); 2,11 (m, 2H, CH2CH2CO); 2,24 (dddd, 1H, CH2CH2CH, J = 12,0; 9,8; 8,4; 6,8 Hz); 2,62 (br s, 6H, NCH2); 3,28 (m, 2H, NHCH2CH2N); 3,96 (ddd, 1H, NHCHCH2 , J = 8,6; 4,6; 1,0 Hz); 7,68 (br s, 1H, NH); 7,94 (br s, 1H, NH).
13. Síntesis de compuestos que comprenden el enlace -COC(=O)-como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 72
[0137]
Figure imgf000034_0002
[0138] Se añadió el compuesto 1 (25 ml, 0,32 mol) a una solución de NaOH (13 g, 0,32 mol) y se calentó a 45 °C. La masa de reacción se agitó durante 12 horas a 60°C y luego se eliminó el metanol al vacío. El residuo resultante se lavó con éter dietílico (2x250 mL) y se secó en un secador a 40°C durante 12 horas y el rendimiento del producto 2 fue de 38 g (95 %).
[0139] Se añadió bromuro de bencilo (29 ml, 0,25 mol) a la suspensión del compuesto 2 (38 g, 0,30 mol) en 100 ml de dimetilformamida. La masa de reacción se envejeció con agitación durante 2 horas a 60°C. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se diluyó con NaHCO3 acuoso al 10 % (200 ml) y se extrajo con CCl 4 (3 x 250 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó al aire hasta peso constante. El rendimiento del producto 3 fue de 47 g (80 %).
[0140] Se añadió el compuesto 4 (6,3 g, 0,046 mol) a una solución del compuesto 3 (9,0 g, 0,046 mol) y trifenilfosfina (15,0 g, 0,056 mol) en 100 ml de dimetilformamida. La suspensión resultante se enfrió a -5°C y se añadió lentamente azodicarboxilato de diisopropilo (11 ml, 0,056 mol) a una temperatura no superior a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60Á, malla de 230-400 mm (38-63 mm) (Whatman) (columna: d = 50 mm, altura de la capa absorbente = 75 mm, sistema de hexano - acetato de etilo - metanol (300:150:1)). El rendimiento del producto 5 fue de 6,7 g (45 %).
[0141] Se añadió Pd/C al 10 % (0,5 g) a una solución del compuesto 5 (4,9 g, 0,016 mol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se hidrató con hidrógeno a 80 atm. durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se pasó a través de una capa de celite (10 mm). El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Purasil™ 60Á, 230-400 mesh ^m (38-63 ^m) (Whatman) (columna: diámetro = 20 mm, altura de la capa adsorbente = 40 mm, sistema de cloroformo - metanol (4:1)). El rendimiento del producto 6 fue de 2,7 g (75 %). El producto estaba en forma de cristales incoloros, Rf = 0,2 en un sistema de cloroformo-metanol (4:1). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 1,9 min, [M+H]+ = 227 (condición D). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 13,6 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,78 (quin, 2H, CH2CH2CH2 , J = 6,9 Hz); 2,25 (t, 2H, CH2COOH, J = 7,1 Hz); 2,58 (t, 2H, CH2CO, J=7,5 Hz); 2,74 (t, 2H, C H A J =7,5 Hz); 4,01 (t, 2H, C H A J =6,5 Hz); 6,74 (s, 1H, CCH); 7,50 (s, 1H, NCHN).
14. Síntesis de amidas de ácido piroglutámico como se ilustra mediante la síntesis del compuesto de referencia 188
[0142]
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[0143] Una solución de amina 1 recién destilada (o recién obtenida) (3 g, 0,0168 mol) y ácido piroglutámico 2 (2,4 g, 0,0168 mol) en 10 ml de metanol se envejeció durante una semana, se diluyó con 10 ml de éter y el precipitado se filtró. El producto se lavó con éter seco complementado con metanol al 10 %. El rendimiento fue de 4 g (82,2 %). CL/EM, un pico individual en un tiempo de retención de 3,6 min, [M+H]+ = 290 (condición D). CLAR en la condición 1, pico individual en un tiempo de retención de 10,6 min. 1H RMN (400,13 MHz, DMSo-d6, 5, m.d., J/Hz): 1,85-2,23 (m, 4H, CH2CH2CH).
3,26 (m, 2H, CCH2CH2N); 3,55 (m, 2H, CCH2CH2N); 3,95 (m, 1H, CH2CH2CH); 7,41 (t, 2H, benzotiazol, J=7,6 Hz), 7,49 (t, 2H, benzotiazol, J=7,6 Hz), 7,77 (s, 1H, NH), 7,95 (d, 2H, benzotiazol, J=8,0 Hz), 8,06 (d, 2H, benzotiazol, J=8,1 36 Hz); 8,19 (t, 1H, NH, J=5,7 Hz).
15. Síntesis de alquilamidas C1-Cs, como se ilustra mediante la síntesis del compuesto 141
[0144]
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[0145] Una mezcla bien agitada de histamina (12 g, 0,108 mol), acetona (6,27 g, 0,108 mol), acético (9,7 g, 0,162 mol) y triacetoxiborohidruro (22,9 g, 0,108 mol) en 400 ml de metileno se envejeció durante 3 días a 30-35°C. Se le añadieron 100 ml de NaOH al 20 %. Las capas se separaron y se extrajeron con cloruro de metileno suplementado con isopropanol (5 x 50). La solución se filtró a través de algodón higroscópico. El disolvente se eliminó a vacío. El rendimiento del compuesto 3 fue de 2,2 g (13,3 %), que se siguió utilizando sin purificación adicional.
[0146] Se añadió anhídrido glutárico (46 g, 0,053 mol) a una solución del compuesto 3 (2,2 g, 0,014 mol) en isopropanol (20 ml) con agitación y enfriamiento. Después de la adición, la mezcla de reacción se envejeció durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice en una columna de 30 cm de altura y 5 cm de diámetro. El eluyente fue cloroformo-metanol (5:1). El rendimiento fue de 1,5 g (39,1 %). [M+H]+ = 268,17.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-ds, 5, m.d., J/Hz): 1,12 (s, 6H, CH3); 1,75 (quin, 2H, CCH2CH2CH2C, J = 7,0 Hz); 2,17 (t, 2H, CCH2CH2CH2C, J = 7,0 Hz); 2,39 (t, 2H, CCH2CH2CH2C, J = 7,1 Hz); 2,90 (t, 2H, CCH2CH2NC, J = 7,0 Hz); 3,37 (s, 1H, OH); 3,60 (s, 1H, CCH2CH2NCH); 3,69 (t, 2H, CCH2CH2NC, J = 7,0 Hz); 6,90 (s, 1H, NCHC); 7,49 (s, 1H, NCHNH); 8,24 (s, 1H, NH).
[0147] Los siguientes compuestos y compuestos de referencia (sin limitación a los enumerados), que se proporcionan en la Tabla 2, se prepararon de acuerdo con los métodos descritos.
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 Pruebas de actividad biológica
[0148] A continuación se describe detalladamente ejemplos experimentales que respaldan la eficacia de los compuestos de la reivindicación 1 en la prevención y tratamiento de enfermedades de acuerdo con la presente invención, en donde el los ejemplos divulgados no pretenden limitar el alcance de la invención.
[0149] El compuesto de referencia 251 y el compuesto de referencia 275 mencionados en los siguientes ejemplos tienen las siguientes fórmulas químicas:
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Ejemplo 1
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia contra el virus Coxsackie in vivo
[0150] En el estudio, se utilizó un compuesto dependiente de tripsina la cepa HCXV A2, previamente adaptada y que provocó la muerte en ratones por infección por el virus Coxsackie.
[0151] El experimento se llevó a cabo en ratones blancos con un peso de 6 a 7 g. Los animales se infectaron por vía intramuscular con una dosis de 0,1 ml/ratón. La dosis infecciosa utilizada que causó mortalidad en ratones fue de 10 DL50.
[0152] La capacidad de los compuestos para proporcionar un efecto terapéutico se determinó mediante la tasa de mortalidad de los ratones infectados con el virus HCXV A2 en el grupo experimental en relación con el grupo de animales no tratados.
[0153] Los compuestos estudiados y el placebo se administraron por vía oral según el régimen de tratamiento. Se administró solución salina normal a ratones como placebo. Los animales intactos sirvieron como control negativo y se mantuvieron en una habitación separada en las mismas condiciones que los animales experimentales.
[0154] Para el experimento se formaron grupos de 14-15 animales cada uno. Los compuestos se administraron a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. Los compuestos estudiados se administraron por vía oral una vez al día durante 7 días (la primera administración se realizó 24 horas después de la infección). Los animales fueron monitoreados durante 15 días durante los cuales se pesaron los animales y se registró la tasa de mortalidad todos los días.
[0155] Los compuestos probados exhibieron un efecto protector contra el modelo experimental de infección por el virus Coxsackie al reducir la tasa de mortalidad y aumentar la expectativa de vida promedio de los animales. Los datos para algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia se representan en la Tabla 3.
[0156] La actividad antiviral de los compuestos estudiados, divulgada en el ejemplo, sugiere que estos compuestos químicos pueden ser utilizados como fármacos eficaces en la infección por enterovirus Coxsackie.
Tabla 3
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(Continuación)
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Ejemplo 2
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 frente al virus RS adaptado a ratón
[0157] Se determinó la eficacia antiviral de los compuestos químicos frente al RSV en un modelo murino experimental in vivo para el virus humano hRSV que se adaptó previamente al crecimiento en pulmones de ratón. Los animales se infectaron con el virus a una dosis de 0,5 logTCID50 por vía intranasal bajo breve anestesia con éter en un volumen de 0,05 ml/ratón. Los compuestos estudiados se administraron por vía oral una vez al día durante 5 días según el régimen de tratamiento a una dosis de 30 mg/kg. La primera administración se realizó 24 horas después de la infección. Se administró solución salina normal a ratones como placebo. Los animales intactos sirvieron como control negativo y se mantuvieron en una habitación separada en las mismas condiciones que los animales experimentales. Cada grupo experimental estuvo compuesto por 12 animales. La ribavirina se utilizó como fármaco de referencia a una dosis de 40 mg/kg.
[0158] La actividad antiviral de los compuestos estudiados se determinó por la eficacia en la prevención de la pérdida de peso y por la supresión de la reproducción de hRSV en los pulmones de ratón midiendo un título viral en los grupos experimentales en relación con el control en los días 5 y 7 después de la infección.
[0159] Los resultados de medir el peso corporal en animales para algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) se representan en la Tabla 4. En el grupo de control de virus, los ratones mostraron una pérdida de peso estadísticamente significativa en relación con el animales intactos. La actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 fue evidente en el aumento de peso corporal, en comparación con los animales de control.
Tabla 4
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[0160] Además, la acción terapéutica de los compuestos de la reivindicación 1 se determinó por su capacidad para suprimir la reproducción de hRSV en los pulmones de ratón en los días 5 y 7 después de la infección. El título viral se determinó mediante la titulación de una suspensión de pulmón al 10 % en cultivo de células Hep-2. El resultado se registró 2 días después de la incubación a 37°C por TCID. Los resultados de la determinación de la actividad infecciosa de hRSV en las suspensiones de pulmón de ratón en cultivo de células Hep-2 después de la administración de los compuestos estudiados y el fármaco de referencia se dan en la Tabla 5. La administración de los compuestos de la reivindicación 1 a los animales condujo a una reducción en la actividad infecciosa de hRSV.
[0161] El estudio de la actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 en el modelo murino de infección por hRSV mostró que los compuestos reivindicados impedían la pérdida de peso y reducían la reproducción del virus en los pulmones de los animales.
Tabla 5
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Ejemplo 3
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia contra el virus RS en un modelo murino de sistema inmune suprimido.
[0162] Se evaluó la actividad antiviral de los compuestos químicos contra el virus sincitial respiratorio humano (cepa A2, un título infeccioso de 5 x 106 TCID50/mL) en un modelo murino Balb/c de neumonía viral. El virus se inoculó a los animales por vía intranasal en un volumen de 50 gL bajo breve anestesia con éter. La respuesta inmune en animales al virus RS fue suprimida por la administración intraperitoneal de ciclofosfano a una dosis de 100 mg/kg 5 días antes de la infección. Los compuestos estudiados se administraron según el régimen de tratamiento una vez al día a una dosis de 30 mg/kg durante 5 días, comenzando 24 horas después de la infección. La actividad de los compuestos se determinó por una reducción del edema del pulmón infectado con el virus sincitial respiratorio, en comparación con el control, el día 5 después de la infección.
[0163] Los resultados representados en la Tabla 6 para algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia muestran que la infección de los animales con el virus condujo a la formación de edema pulmonar grave (puntuaciones de 3,15-2,05). de posible 4). Los compuestos estudiados de la reivindicación 1 proporcionaron una acción normalizadora sobre la estructura del tejido pulmonar.
Tabla 6
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(Continuación)
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Ejemplo 4
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia contra rinovirus
[0164] En este estudio, se usó la cepa de hRV del autor. Los animales se infectaron con el virus por vía intranasal bajo breve anestesia con éter en un volumen de 0,05 ml/ratón.
[0165] Para determinar la eficacia de los compuestos contra hRV en el modelo experimental in vivo, previamente se tituló el virus en ratones, luego se infectaron los ratones y se administraron por vía oral los compuestos estudiados. El título infeccioso se evaluó el día 4 después de la infección por titulación de una suspensión pulmonar en cultivo de células Hela. El título infeccioso del virus hRV en las patas del grupo experimental se determinó en comparación con el del grupo de control mediante TCID.
[0166] Los compuestos estudiados y el placebo (solución fisiológica) se administraron por vía oral a los ratones una vez al día durante 4 días, comenzando 12 horas después de la infección. Los compuestos se administraron a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal del animal. Los animales intactos sirvieron como control negativo y se mantuvieron en las mismas condiciones que los animales experimentales en una habitación separada.
[0167] La actividad antiviral de los compuestos estudiados se determinó el día 4 después de la infección mediante una reducción de la actividad infecciosa del virus determinada en cultivo de células Hela.
[0168] El desarrollo del proceso infeccioso se asoció con una reducción del peso corporal de los animales del grupo control de virus, donde el peso corporal en los ratones tratados con los compuestos estudiados de la reivindicación 1 fue mayor en los días 3 y 4 que el peso de los animales control.
[0169] El estudio del peso de los pulmones mostró que durante el experimento, el peso de los pulmones en los ratones infectados excedía el peso de los pulmones en los ratones intactos, lo que era indicativo de un proceso infeccioso. El peso de los pulmones de los animales expuestos al efecto de los compuestos estudiados de la reivindicación 1 fue significativamente diferente (menor) del del grupo de control del virus y fue casi el mismo que el peso de los pulmones de los animales intactos.
[0170] Los resultados de la determinación de la actividad infecciosa de hRV en suspensiones de pulmón de ratón en cultivo de células Hela después de la administración de algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y compuestos de referencia se representan en la Tabla 7.
Tabla 7
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(Continuación)
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[0171] El tratamiento con los compuestos de la reivindicación 1 condujo a una reducción en la actividad infecciosa de hRV.
[0172] El estudio de la actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 en el modelo murino de infección por hRV mostró que los compuestos reivindicados impidieron la pérdida de peso y un aumento del peso pulmonar a los valores observados en el grupo de animales intactos y redujeron la reproducción del virus en los pulmones de los animales. Ejemplo 5
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia contra el virus de la parainfluenza [0173] En el estudio se usó la cepa Sendai del virus de la parainfluenza. Ratones exogámicos blancos que pesaban 10­ 12 g se infectaron por vía intranasal con la cepa Sendai del virus de la parainfluenza adaptada a pulmones de ratón bajo breve anestesia con éter en un volumen de 0,05 ml/ratón. La dosis infecciosa del virus que causó 70-80 % de mortalidad en ratones fue 10DL50. Cada grupo utilizado en el experimento comprendía 20 animales. Los animales intactos sirvieron como control y se mantuvieron en una habitación separada en las mismas condiciones que los animales experimentales. La actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 se estudió mediante la administración oral de los compuestos a ratones infectados una vez al día a una dosis de 30 mg/kg/ratón 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la infección de los animales con el virus. A los ratones del grupo control se les administró placebo (0,2 mL de solución fisiológica) en las mismas condiciones. Los animales fueron monitoreados durante 14 días después de la infección registrando la muerte del ratón en los grupos.
[0174] Cada animal se sometió a observación una vez al día. La observación incluyó la evaluación del comportamiento general y la condición corporal de los animales. En días de administración de preparados, la observación se realizó antes de la administración de un preparado en un tiempo determinado y unas dos horas después de la administración. Los animales fueron manipulados de acuerdo con las Normas Internacionales.
[0175] La actividad de los compuestos se evaluó comparando las tasas de mortalidad en los grupos de animales a los que se administró una preparación y un placebo.
[0176] La tasa de mortalidad de los grupos de animales a los que se administraron los compuestos de la reivindicación 1 se redujo en un 30-60 %. Los datos de algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia se representan en la Tabla 8.
Tabla 8
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Ejemplo 6
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia en el modelo de virus adenovirus experimental
[0177] En el estudio se utilizó adenovirus humano tipo 5. Para reproducir la infección por adenovirus se utilizaron hámsters sirios recién nacidos, en los que el virus provocó una infección viral diseminada con daños en el hígado, los pulmones y el corazón, para reproducir la infección viral. Los animales fueron estudiados 48 horas después del nacimiento. Cada grupo comprendía 5 hámsteres. El virus se inoculó por vía subcutánea en un volumen de 0,1 mL, a una dosis de 105 TCID50. El tratamiento se realizó por vía oral con los compuestos de la reivindicación 1 a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal 12, 36 y 60 horas después de la infección. A los animales del grupo placebo se les administró solución salina tamponada con fosfato. Los animales intactos sirvieron como control y se mantuvieron en una habitación separada en las mismas condiciones que los animales experimentales. 72 horas después de la infección, los animales de cada grupo fueron sacrificados, disecados y se aisló el hígado. El efecto terapéutico fue evaluado por la acción sobre las características ultraestructurales de la morfogénesis de la infección por adenovirus en el hígado por microscopía electrónica.
[0178] Como resultado, se demostró que el tratamiento con los compuestos de la reivindicación 1 redujo la intensidad de los procesos destructivos y reacciones inflamatorias en el hígado, normalizando su estructura tanto a nivel de tejido como de hepatocitos. Los resultados de la estimación integral de daños para algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y compuestos de referencia se representan en la tabla 9.
Tabla 9
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Ejemplo 7
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia en el modelo murino de meningoencefalitis herpética experimental
[0179] En el estudio se utilizó virus herpes simplex perteneciente al tipo 2 antigénico. Ratones exogámicos blancos que pesaban 7-8 g se infectaron i/c (intracerebralmente) en un volumen de 0,05 ml/ratón que comprendía una dosis de 10DL50. La dosis infecciosa del virus que causó el 100 % de mortalidad en ratones fue 10DL50. Cada grupo experimental comprendía 20 ratones. Los animales intactos sirvieron como control y se mantuvieron en una habitación separada en las mismas condiciones que los animales experimentales. La actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 se estudió mediante la administración oral de los compuestos a ratones infectados una vez al día a una dosis de 30 mg/kg/ratón 24, 48, 72, 96 y 120 horas después de la infección de los animales con el virus. A los ratones del grupo control se les administró placebo (0,2 mL de solución fisiológica) en las mismas condiciones. Los animales fueron monitoreados durante 14 días después de la infección registrando la muerte del ratón en los grupos.
[0180] Cada animal se sometió a observación una vez al día. La observación incluyó la evaluación del comportamiento general y la condición corporal de los animales. Los animales fueron manipulados de acuerdo con las Normas Internacionales.
[0181] La actividad de los compuestos se evaluó comparando las tasas de mortalidad en los grupos de animales a los que se administró una preparación y un placebo.
[0182] La tasa de mortalidad de los grupos de animales a los que se administraron los compuestos de la reivindicación 1 se redujo en un 25-50 %. Los datos de algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia se representan en la Tabla 10.
Tabla 10
Figure imgf000153_0001
Ejemplo 8
Actividad antiviral de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia en el modelo murino de infección por coronavirus
[0183] En el estudio se utilizó la cepa HCoV del autor, identificada como virus del grupo 2 antigénicamente similar a la cepa prototipo OC-43. La eficacia de los compuestos se estudió en ratones C57BL/6 comparando las tasas de mortalidad en los ratones tratados y de control durante 14 días después de la infección. Cada grupo experimental comprendía 20 ratones. Los animales se infectaron por vía intranasal en un volumen de 0,03 ml/ratón bajo breve anestesia con éter.
[0184] Los compuestos estudiados se administraron a los animales por vía oral a una dosis de 30 mg/kg de peso corporal. A los animales del grupo control se les administró solución fisiológica. Las preparaciones se administraron una vez al día durante 5 días. El tratamiento de los animales se inició 24 horas después de la infección.
[0185] La tasa de mortalidad de los grupos de animales a los que se administraron los compuestos de la reivindicación 1 se redujo en un 30-50 %. Los datos para algunos compuestos particulares de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia se representan en la Tabla 11.
Tabla 11
Figure imgf000153_0002
(Continuación)
Figure imgf000154_0002
Ejemplo 9
Evaluación de la eficacia de los compuestos en un modelo de nasofaringitis en ratas
[0186] Se indujo nasofaringitis mediante administración intranasal de formalina a cada pasaje nasal de ratas.
[0187] La administración de formalina en las fosas nasales de ratas conduce a la diseminación de la inflamación a los tejidos adyacentes, dando como resultado un patrón clínico similar a los síntomas de la nasofaringitis en un ser humano.
[0188] Después de un período de aclimatación, se formaron los siguientes grupos:
- animales intactos a los que se administró por vía intragástrica una solución fisiológica en una cantidad de 0,2 ml, sin inducción de nasofaringitis;
- un grupo de control consistía en animales a los que se les administró por vía intragástrica una solución fisiológica en una cantidad de 0,2 ml durante 3 días después de la inducción de nasofaringitis; y
- animales a los que se administró los compuestos estudiados a una dosis de 18 mg/kg durante 3 días después de la inducción de nasofaringitis.
[0189] La observación clínica de cada animal se realizó todos los días al menos dos veces al día.
[0190] En el experimento de inducción de nasofaringitis en ratas Wistar mediante la administración de formalina en las fosas nasales, se observaron cambios patológicos en los animales del grupo control, que se caracterizaron por el desarrollo de un proceso inflamatorio agudo en las vías respiratorias superiores. La patología causada se caracterizó por hiperplasia, aumento del número de células caliciformes, infiltración pronunciada de células mononucleares y leucocitos e hiperproducción de moco por parte de las glándulas submucosas.
[0191] Después de la eutanasia, se estudió el patrón de inflamación en las fosas nasales y la garganta en cada grupo de animales. Las fosas nasales se lavaron con 5 mL de solución fisiológica y se contó la puntuación de elementos celulares en 1 |uL.
Tabla 12
Figure imgf000154_0001
(Continuación)
Figure imgf000155_0002
[0192] Como puede verse en la Tabla 12, los compuestos de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia exhiben actividad antiinflamatoria y son terapéuticamente efectivos en el modelo de nasofaringitis. La acción farmacológica de los compuestos estudiados se expresó en una reducción del flujo de células inflamatorias e hiperproducción de moco. La mayoría de los compuestos de la reivindicación 1 redujeron el número de elementos celulares en los lavados nasales en un 40-58 % con respecto al control.
Ejemplo 10
Evaluación de la eficacia de los compuestos en un modelo murino de neumonía estafilocócica
[0193] La eficacia de los compuestos se evaluó en ratones exogámicos (hembras) infectados con Staphylococcus aureus (cepa adaptada a ratones). La administración de los compuestos se inició 5 días antes de la infección, por vía oral a dosis de 15 y 30 mg/kg en un volumen de 0,2 mL. El día 5, los ratones se infectaron por vía intranasal bajo breve anestesia con éter mediante la administración de Staphylococcus aureus a una dosis de 109 CFU en un volumen de 0,05 ml. Una hora después de la infección, se continuó con la administración de los compuestos a los ratones a las dosis indicadas anteriormente durante 2 días adicionales. El fármaco de referencia fue la ampicilina administrada por vía intravenosa en una dosis única de 20 mg/kg. El control eran ratones infectados con Staphylococcus aureus por vía intranasal y tratados con PBS. Los ratones se sacrificaron dos días después, se diseccionó la mama y se realizaron improntas pulmonares en placas de Petri con agar Columbia. Después de una incubación de 24 horas a 30°C, la presencia (o ausencia) de crecimiento bacteriano de Staphylococcus aureus se fijó en comparación con el control. La intensidad del crecimiento bacteriano se evaluó en puntajes y se expresó en %. Los resultados se dan en la Tabla 13.
[0194] Como puede verse en la Tabla 13, los compuestos de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia muestran actividad antibacteriana y son efectivos en el modelo de neumonía.
Tabla 13
Figure imgf000155_0001
(Continuación)
Figure imgf000156_0002
Ejemplo 11
Evaluación de la eficacia de los compuestos de la reivindicación 1 y compuestos de referencia en un modelo de peribronquitis en ratas
[0195] Se administró Sephadex G-200 a ratas Wistar macho mediante una sola inhalación a una dosis de 5 mg/kg. Los compuestos estudiados se administraron a los animales por vía intragástrica cuatro veces: 24 y 1 hora antes y 24 y 45 horas después de la administración de Sephadex. La eutanasia se realizó 48 horas después de la inhalación de Sephadex y se tomó un pulmón para análisis histológico. Las secciones de 4 |um de espesor se tiñeron con hematoxilina y eosina. Los cambios inflamatorios en los pulmones se evaluaron mediante una escala de 5 puntos, en la que:
1 significa infiltrado inflamatorio que ocupa del 0 al 20 % del área de una preparación histológica estudiada; 2 significa infiltrado inflamatorio que ocupa el 21-40 % del área de una preparación histológica estudiada; 3 significa infiltrado inflamatorio que ocupa el 41-60 % del área de una preparación histológica estudiada; 4 significa infiltrado inflamatorio que ocupa el 61-80 % del área de una preparación histológica estudiada; y 5 significa infiltrado inflamatorio que ocupa el 81-100 % del área de una preparación histológica estudiada;
[0196] El número de ratas en un grupo varía de 7 a 10 animales.
[0197] El análisis histológico de los pulmones mostró que una sola inhalación de Sephadex provoca en ratas un flujo pronunciado de células de infiltración inflamatoria, preferiblemente linfocitos, a la zona de los bronquiolos (peribronquitis) (Tabla 14).
[0198] La administración intragástrica de los compuestos a las ratas redujo los síntomas de peribronquitis. Todos los compuestos estudiados de la reivindicación 1 (sin ninguna limitación a los compuestos enumerados) y los compuestos de referencia exhibieron actividad dentro de las dosis probadas.
Tabla 14
Figure imgf000156_0001
(Continuación)
Figure imgf000157_0001
Ejemplo 12
Formas de dosificación de los compuestos según la invención
[0199] Los compuestos según la invención se pueden administrar por vía oral, intranasal, intramuscular o intravenosa en una forma de dosificación unitaria que comprende vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
[0200] Los compuestos se pueden administrar a un paciente en dosis diarias de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente en dosis de 0,5 a 5 mg/kg, una o más veces al día.
[0201] Sin embargo, debe tenerse en cuenta que una dosis particular para un paciente particular depende de muchos factores, como la edad del paciente, el peso corporal, el sexo, el estado de salud general, el patrón dietético y el programa y la vía de administración del fármaco, la excreción tasa de fármaco del cuerpo y la gravedad de la enfermedad en el paciente bajo tratamiento.
[0202] Las composiciones farmacéuticas comprenden los compuestos de acuerdo con la invención en una cantidad efectiva para lograr un resultado positivo y se pueden administrar en formas de dosificación estándar (por ejemplo, en formas sólidas, semisólidas o líquidas) que comprenden los compuestos como un agente activo en una mezcla con un vehículo o un excipiente adecuado para administración oral, intramuscular o intravenosa. El ingrediente activo puede estar en una composición con un vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional adecuado para la fabricación de soluciones, tabletas, píldoras, cápsulas, píldoras recubiertas y otras formas de dosificación.
[0203] Se pueden utilizar diversos compuestos como excipientes, tales como sacáridos, por ejemplo, glucosa, lactosa, sacarosa; manitol o sorbitol; derivados de celulosa; y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o hidrógeno fosfato de calcio. Los compuestos que son adecuados como aglutinante incluyen pasta de almidón (por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o patata), gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Los agentes desintegrantes usados opcionalmente incluyen los almidones y carboximetilalmidón mencionados anteriormente, polivinilpirrolidona reticulada, agar-agar, ácido algínico y una de sus sales, tal como alginato de sodio.
[0204] Los aditivos opcionales incluyen, por ejemplo, agentes de control de fluidez y agentes lubricantes, como sílice, talco, ácido esteárico y sales de los mismos, como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o propilenglicol.
[0205] Los estabilizadores, agentes espesantes, colorantes y fragancias también se pueden usar como aditivos.
[0206] En una forma de dosificación estándar, la cantidad de un agente activo usado en combinación con un vehículo puede variar dependiendo del paciente bajo la terapia y de la vía de administración del agente terapéutico.
[0207] Por ejemplo, cuando los compuestos se usan en forma de soluciones para inyección, el agente activo en tales soluciones está en una cantidad de 0,01 a 5 % en peso. Un diluyente puede seleccionarse de una solución de cloruro de sodio al 0,9 %, agua destilada, una solución de novocaína para inyección, solución de Ringer, una solución de glucosa, que comprende adyuvantes solubilizantes específicos. Cuando los compuestos se administran en forma de tabletas, su cantidad es de 5,0 a 500 mg por forma de dosificación unitaria.
[0208] Las formas de dosificación de los compuestos según la presente invención se preparan mediante métodos estándar tales como, por ejemplo, procesos de mezcla, granulación, formación de píldoras de recubrimiento, disolución y liofilización.
Forma de tableta
[0209] La forma de tableta se prepara usando los siguientes ingredientes:
Figure imgf000158_0003
[0210] Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas.
Supositorios
[0211] Ejemplo de la formulación de un supositorio
Figure imgf000158_0001
[0212] Si es necesario, se pueden preparar supositorios rectales, vaginales y uretrales con los excipientes correspondientes.
Solución inyectable
[0213] Ejemplo de formulación de una solución inyectable:
Figure imgf000158_0004
Preparación de formas farmacéuticas
[0214] Las formas farmacéuticas de los compuestos según la presente invención se preparan mediante métodos estándar tales como, por ejemplo, procesos de mezcla, granulación, formación de pastillas de recubrimiento, disolución y liofilización.
Forma de tableta
[0215] La forma de tableta se prepara usando los siguientes ingredientes:
Figure imgf000158_0002
[0216] Los ingredientes se mezclan y comprimen para formar tabletas que pesan 300 mg.
Cápsulas gelatinosas
[0217]
Figure imgf000159_0002
[0218] Estos ingredientes se mezclan y granulan, y los gránulos resultantes se colocan en cápsulas gelatinosas sólidas en una cantidad de 220 mg.
Supositorios
[0219] Ejemplo de la formulación de un supositorio
Figure imgf000159_0001
[0220] Si es necesario, se pueden preparar supositorios rectales, vaginales y uretrales con los excipientes correspondientes.
Solución para inyección
[0221] Ejemplo de formulación de una solución para inyección:
Figure imgf000159_0003
[0222] El disolvente en la solución para inyección puede ser una solución de cloruro de sodio al 0,9 %, agua destilada o una solución de novocaína. Las formas farmacéuticas son ampollas, matraces, tubos de jeringa e "insertos".
[0223] Formulación 1 de solución inyectable:
Figure imgf000159_0004
[0224] El disolvente de la solución inyectable puede ser una solución de cloruro de sodio al 0,9 % o un tampón de fosfato isotónico. Las formas farmacéuticas son ampollas, matraces, tubos de jeringa e "insertos".
[0225] Las formulaciones para inyección se pueden preparar en varias unidades de dosificación tales como solución estéril, polvos estériles y tabletas.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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Continuación
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2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad causada por un virus respiratorio sincitial.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto se administra en una forma de dosificación sólida.
4. El compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable para uso según la reivindicación 2, en el que la cantidad eficaz del compuesto o su sal farmacéuticamente es de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 2, en el que la cantidad eficaz es una dosis única del compuesto que es de 2 a 300 mg.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso según la reivindicación 2, en el que el compuesto se administra durante 3 a 14 días.
7. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de neumonía estafilocócica o peribronquitis, donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 2, 6, 34, 115, 118, 141 y 198.
8. Una composición farmacéutica para uso en la prevención y tratamiento de una enfermedad causada por un virus respiratorio sincitial, en donde la composición farmacéutica comprende una cantidad efectiva del compuesto como se define en la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
y vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un kit para uso en la prevención y tratamiento de una enfermedad causada por un virus respiratorio sincitial, donde el kit comprende la composición farmacéutica tal como se define en la reivindicación 8 e instrucciones de uso de la misma.
10. Un método para preparar un compuesto, que es una monoamida de ácido dicarboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos 1-29, 32-39, 41-42, 46-53, 79-81,84, 108-112, 114-116, 118, 120, 122-126, 128-138, 140, 171-172, 174-175, 177, 181-184, 189-192, 195-196, 198, 200- 208, 210, 337-338 y 340-341, comprendiendo el método hacer reaccionar un anhídrido apropiado con una amina o dipéptido en un disolvente orgánico adecuado, opcionalmente en presencia de una base orgánica.
11. Un método para preparar un compuesto, que es una alquilamida C1-C6 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos 117 y 141, comprendiendo el método hacer reaccionar una amina apropiada que comprende una amina C1-C6 sustituyente alquilo en el grupo amino, con anhídrido glutárico en un disolvente orgánico.
12. Un método para preparar un compuesto, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un resto glutarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionada de los compuestos 61,62, 64 y 65, comprendiendo el método:
(a) hacer reaccionar un anhídrido apropiado con una amina en un disolvente orgánico adecuado y bajo ebullición; (b) suspender la amida resultante en un alcohol C1-C6 y añadir gota a gota trimetilclorosilano a temperatura ambiente.
13. Un método para preparar un compuesto, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo carboxilo sustituido con alquilo C1-C6 en un resto glutarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionada de los compuestos 55 y 63, comprendiendo el método:
(a) sintetizar un monoéster C1-C6 de ácido glutárico a partir de anhídrido glutárico y un alcohol C1-C6 apropiado por el método de ésteres de N-oxisuccinimida activados en un disolvente orgánico anhidro; y
(b) hacer reaccionar el éster C1-C6 de ácido glutárico resultante con una amina apropiada en presencia de un agente condensante, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol, en un disolvente orgánico.
14. Un método para preparar un compuesto, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende sustituyentes monoo dimetilo en un resto glutarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionada de los compuestos 31,44-45, 73-75 y 77-78, comprendiendo el método:
(a) abrir un anhídrido glutárico sustituido con mono o dimetilo tras agitarlo en metanol a temperatura ambiente durante 24 horas;
(b) hacer reaccionar el éster monometílico sustituido con mono o dimetilo del ácido glutárico con una amina apropiada en un disolvente orgánico, preferiblemente en N,N-dimetilformamida, en presencia de un agente condensante, preferiblemente 1,1'-carbonildiimidazol.
15. Un método para preparar un compuesto, que es una amida de ácido dicarboxílico que comprende un grupo hidroxilo, como sustituyente, en la posición a de un resto glutarilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionada de los compuestos 66, 67, 82 y 83, comprendiendo el método:
(a) preparar cloruro de 5-oxotetrahidrofuran-2-carbonilo a partir de ácido 5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico haciendo reaccionar con cloruro de oxalilo en un disolvente orgánico con enfriamiento;
(b) hacer reaccionar cloruro de 5-oxotetrahidrofuran-2-carbonilo con una amina apropiada en un disolvente orgánico en presencia de potasa, seguido de hidrólisis de lactona en presencia de álcali para obtener una amida diana.
16. Un método para preparar un compuesto, que es un derivado de glutarilo de un dipéptido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos 87-96, 148-150, 193 y 194, comprendiendo el método:
(a) sintetizar un dipéptido a partir de histidina protegida con (di-Boc) y un aminoácido apropiado mediante el método de ésteres de p-nitrofenilo activados en N,N-dimetilformamida;
(b) eliminar la protección Boc mediante el tratamiento del dipéptido protegido con ácido trifluoroacético; y (c) añadir anhídrido glutárico al derivado trifluoroacético del dipéptido en N,N-dimetilformamida en presencia de 2 equivalentes de N-metilmorfolina.
17. Un método para preparar un compuesto, que es un derivado del ácido Y-aminobutírico y una amina apropiada, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos 100-107 y 153, 155-169, el método que comprende:
(a) preparar imidazolida de ácido N-Boc-Y-aminobutírico haciendo reaccionar ácido N-Boc-Y-aminobutírico con 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente orgánico anhidro; y
(b) hacer reaccionar la imidazolida del ácido N-Boc-Y-aminobutírico con una amina apropiada con calentamiento en un disolvente orgánico anhidro.
18. Un método para preparar un compuesto, que es un derivado del ácido glutámico en el grupo Y-carboxilo y una amina apropiada, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de los compuestos 171 y 173, por el método de ésteres de N-oxisuccinimida activados, comprendiendo el método hacer reaccionar el éster de N-oxisuccinimida de un ácido apropiado con una amina apropiada en un disolvente orgánico anhidro a temperatura ambiente.
19. Un método para preparar un compuesto, que es un derivado del ácido N-acetilglutámico en el grupo a-carboxilo y una amina apropiada, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, que es el compuesto 99, comprendiendo el método hacer reaccionar un agente de condensación, preferiblemente tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio, en presencia de una base orgánica en un disolvente orgánico.
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