JP2020097581A - Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用 - Google Patents

Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】ＲＮＡ含有ウイルスおよびＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患、ならびに合併症を予防および治療するための薬物、かつＲＮＡ含有ウイルスおよびＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患、ならびに合併症を予防および治療するための方法の提供。【解決手段】アミド結合を有する特定の化合物であり、ＲＮＡ含有ウイルスおよびＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物も提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患、および合併症の予防および／または治療のための、薬物、特には一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
ウイルス感染症は、重大な健康問題である。ほとんどの有害かつ危険なウイルス感染症に対抗する抗ウイルス剤は開発されておらず、既存の薬物は、多くの場合、ヒトに有害であり、有効性が不十分である。ほとんどの既存または開発中の薬物は、特定のウイルスタンパク質との特異的相互作用を介して作用する。このような薬物の活性スペクトルは限定的で、耐性ウイルス変異体の急速な出現を促す。ボルティモアのウイルス分類システムによると、クラスＩは、ゲノムが二本鎖のＤＮＡから構成されるウイルスを含み、クラスＩＶおよびＶは、一本鎖（＋）または（−）ＲＮＡを含むウイルスを含む。クラスＩに属する科の１つとして、Ａ〜Ｇの７つの群を含むことが知られているマストアデノウイルス属を含むアデノウイルス科がある。ヒトアデノウイルスは、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎、および肺炎を含む様々な疾患を引き起こす。５歳未満の小児は、最もアデノウイルス感染症を罹患しやすい。世界中の小児のすべての呼吸器感染症の５〜７％は、アデノウイルスにより引き起こされている。一部の血清型（たとえば１４）は、重篤な、致死性の可能性のある肺炎を引き起こす。サブグループＡのウイルスは消化管疾患を引き起こし、対してＢおよびＣのサブグループのウイルスは呼吸器感染症に関連する。Ｂ（３型）、Ｄ、およびＥのサブグループのウイルスは結膜炎を引き起こす。また、サブグループＥのウイルス呼吸器感染症にも関連する。ＦおよびＧのサブグループのウイルスは胃腸炎を引き起こす。
クラスＩの別の科は、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）を含む単純ウイルス属を含むヘルペスウイルス科である。一次感染の後、これらのウイルスは、周期的な活性化を伴い一生の間持続する潜伏性の感染症を引き起こす。小児では感染症は、無症候性の感染症および中枢神経系に作用する重篤な感染症の両方が起こり得る。分娩前または分娩時の乳児のＨＳＶ感染症は、眼、皮膚、中枢神経系の疾患を引き起こし得、またはさらには播種性感染症を引き起こす可能性があり、これらは特に深刻である。生後３か月未満の小児では中枢神経系の感染によってヘルペス脳炎が起こり、これは、ほとんどの場合ＨＳＶ−１により引き起こされる。ＨＳＶ−２は、一般的に性行為で伝染する性器感染症を引き起こす。２０１２年では、世界中で１５〜４９歳の４億１７００万人のもの人々が、ＨＳＶ−２ウイルスに感染していると計算されており、これは全体の１１．３％にあたる；そのうちの２億６７００万人が女性である。さらに、感染した人々の総数のうち０．５％にあたる１９２０万人が、２０１２年に感染した。ＨＳＶ−２感染症は、周期的な症候性または無症候性のウイルス排出、および疼痛のある外陰潰瘍の出現を特徴とする。さらに、ＨＳＶ−２は、ヒト免疫不全ウイルスに感染する可能性を３倍増加させ、疾患の進行を加速させることが示されている。
クラスＩＶとして、典型的なピコルナウイルス科のエンテロウイルス属およびコロナウイルス科が挙げられ、クラスＶとして、パラミクソウイルス科のＲＳウイルス（ＲＳＶ）およびメタニューモウイルスが挙げられる。
記載される群のウイルスは、細胞の抗ウイルスプログラムを阻害する有効な戦略を発達させてきた。このような細胞の抗ウイルス防御システムを阻害する侵襲性の戦略は、これらウイルス群の高い伝染性および病原性をもたらす。
ヒトコロナウイルス（Ｃｏｖ）（コロナウイルス科）により引き起こされる感染症は、従来より、下気道および上気道の感染症が起こる割合は毎年低い。疾患のより重篤な過程は、免疫が弱い老人および小児で観察される。ＨＣｏＶ−ＯＣ４３（ＯＣ４３）およびＨＣｏＶ−２２９Ｅ（２２９Ｅ）ウイルスは、最初に報告されたヒトコロナウイルスである。近年、別の２つのウイルスであるＨＣｏＶ−ＮＬ６３（ＮＬ６３）およびＨＣｏＶ−ＨＫＵ１（ＨＫＵ１）が報告されている。これら４つのウイルスは、通常、急性上気道感染症を引き起こし、まれに、上気道障害に関連する。重篤な疾患は希であり、一般に、合併症および／または免疫抑制病態に関連する。
今日では、エンテロウイルス属のウイルスのうち、ヒトライノウイルスが最も大きな問題となっている。ライノウイルスは、鼻咽頭の粘膜細胞で複製し、ヒトで上気道疾患を引き起こす。ライノウイルスは、風邪関連疾患の少なくとも８０％の原因となる病原体である。莫大な経済の打撃（米国で毎年２０００万人のヒト／時間）のほかに、ライノウイルス感染症は、副鼻腔炎および中耳炎などの多くの合併症を引き起こし、肺炎の小児のウイルス検査で、しばしば検出される。また、喘息の小児では、ライノウイルス感染症は、８０％の症例において悪化の原因にもなっている。成年では、ライノウイルスは、喘息および慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、および嚢胞性線維症の悪化を引き起こし得る。ライノウイルスは、免疫不全状態を伴う肺炎患者から単離された。
ライノウイルスには１００を超える抗原タイプが存在するため、有効なワクチンを開発することは不可能である（Ｐａｌｍｅｎｂｅｒｇ， Ａ． Ｃ； Ｓｐｉｒｏ， Ｄ； Ｋｕｚｍｉｃｋａｓ， Ｒ； Ｗａｎｇ， Ｓ； Ｄｊｉｋｅｎｇ， Ａ； Ｒａｔｈｅ， ＪＡ； Ｆｒａｓｅｒ−Ｌｉｇｇｅｔｔ， ＣＭ； Ｌｉｇｇｅｔｔ， ＳＢ （２００９）． “Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ Ａｌｌ Ｋｎｏｗｎ Ｈｕｍａｎ ｒｈｉｎｏｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｒｅｖｅａｌｓ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ”． Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４ （５９２３）： ５５−９． ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１１６５５５７．ＰＭＩＤ １９２１３８８０）。さらに、ライノウイルス感染症の治療に有効な化学療法剤は存在しない。
エンテロウイルス７１型（ＥＶ７１）は、１９７０〜１９７２年にカリフォルニアで、無菌性髄膜炎患者および脳炎患者から、最初に単離された。重篤な症例では、このウイルスが、髄膜炎、麻痺、および脳炎などの神経障害の発症を引き起こすことに留意すべきである。このウイルスは、不衛生な状態で拡散する。ウイルスＥＶ７１に感染した後、体温が上昇し、皮膚の発疹が、手および足、手掌および足底に現れ、四肢が腫脹し、潰瘍が口腔に現れる。重篤な形態では、エンテロウイルスは致死性となり得る。エンテロウイルス７１は、すべてのヒトエンテロウイルスのうち最も「重篤」なウイルスであることが報告されている。このウイルスは、致死性の転帰の大流行を引き起こし得る。エンテロウイルス７１に対するワクチンは存在しておらず、非特異的な療法は、未だ開発されていない。
コクサッキーウイルス感染症（ＨＣＸＶ）は、明白な臨床上の多型を特徴とする大きな疾患群である。コクサッキーウイルス感染症は、髄膜炎、麻痺、急性呼吸器障害、肺炎、出血性結膜炎、心筋炎症、肝炎、糖尿病、および他の症候群で出現し得る。現代のウイルスの分類によると、エンテロウイルス属に属するヒトエンテロウイルスは、５つの種（１４）：１）ポリオウイルス；２）ヒトエンテロウイルスＡ；３）ヒトエンテロウイルスＢ；４）ヒトエンテロウイルスＣ；および５）ヒトエンテロウイルスＤに分けられる。コクサッキーウイルスの様々な血清型は、以下のエンテロウイルス種：ヒトエンテロウイルスＡ（コクサッキーウイルスＡ２−８、１０、１２、１４、および１６）；ヒトエンテロウイルスＢ（Ａ９、Ｂ１−６）；ヒトエンテロウイルスＣ（コクサッキーウイルスＡ１、１１、１３、１５、１７−２２、および２４）に属する。
コクサッキーウイルスは、他のヒトエンテロウイルスと同じく、世界中で広く分布している。温帯の国々では、夏から秋の季節にウイルスの感染が最も多い。このウイルスは高い侵襲性を特徴とし、それによりヒトの集団で急速に拡散する。多くの場合、コクサッキーウイルスは、小児の集団組織および病院での「突発的な」大流行を引き起こし；また、感染症の家族内での拡散も報告されている。ウイルスのゲノムの高い変異性は、コクサッキーウイルスおよび他のエンテロウイルスの感染症の疫学に重要な役割を果たしている。この結果、様々な血清型が特定の状況で異なる病態を誘発することができる。他方で、異なる血清型および異なるエンテロウイルス種により、同じ臨床症候群が引き起こされ得る。改変されたウイルスの遺伝的変異性、選択、および急速な拡散により、これらウイルスがこれまで関与していない、またはこれらのウイルスの血液循環が長期間にわたり観察されていない病因における、より重要な疾患の大流行が起こる。
コクサッキーウイルスの初回複製は、鼻咽頭および腸管関連リンパ組織で起こる。このウイルスは、ＡＲＤ、ヘルパンギーナ、咽頭炎などの症状として現れる局所的な病変をもたらす。ウイルスは咽頭で７日目まで検出され、３〜４週間（免疫不全においては数年間）のあいだに、糞便に排泄される。ウイルスが標的の臓器へと侵入するウイルス血症が、ウイルスの初回複製後に起こる。コクサッキーウイルスでは、このような標的臓器は、脳および脊髄、髄膜、上気道、肺、心臓、肝臓、皮膚などであり得る。コクサッキーＢウイルスは、新生児において重篤な全身性の病的過程を引き起こし、心臓、脳および脊髄、肝臓、ならびに腎臓に壊死をもたらし得る。このウイルスは、以下の臨床上の症候群：無菌性髄膜炎（コクサッキーウイルスＡ２、３、４、６、７、９、１０、およびВ１−６）；心筋炎および髄膜脳炎の小児における急性の全身疾患（コクサッキーウイルスＤ１〜５）；麻痺（コクサッキーウイルスＡ１、２、５、７、８、９、２１、およびВ２−５）；ヘルパンギーナ（コクサッキーウイルスＡ２、３、４、５、６、８、および１０）；急性咽頭炎（コクサッキーウイルスＡ１０、Ａ２１）；伝染性鼻炎（コクサッキーウイルスＡ２１、２４）；上気道の損傷（コクサッキーウイルスＡ９、１６、およびВ２−５）（１６）；心膜炎、心筋炎（コクサッキーウイルスＢ１−５）；肝炎（コクサッキーウイルスＡ４、９、２０、およびВ５）；新生児および乳児の下痢（コクサッキーウイルスＡ１８、２０、２１、２４）；急性出血性結膜炎（コクサッキーウイルスＡ２４）；手足口病様疾患（コクサッキーウイルスＡ５、１０、１６）；発疹（コクサッキーウイルスＡ４、５、６、９、１６）；胸膜痛（コクサッキーウイルスＢ３、５）；皮疹（コクサッキーウイルスＢ５）；および発熱（コクサッキーウイルスＢ１〜５）を引き起こす。コクサッキーウイルス感染症の治療のための化学療法は存在しない。疾患の臨床形態に応じて、発病の治療または対症療法が使用されている。
ピコルナウイルス科は、典型的なレスピロウイルス属（ヒトパラインフルエンザ１型、２型、３型、４型、および５型）、ニューモウイルス属（ＲＳウイルス）、ならびにメタニューモウイルス属（ヒトメタニューモウイルス）を含む。
パラミクソウイルスは、呼吸器疾患に関連する重要なクラスのウイルスである。ＲＳウイルス（ＲＳＶ）は、世界中で下気道の主要な病原体であることが知られている。
ＲＳＶは、新生児および乳児にとって重要な病原体であり、その大部分が喘鳴および呼吸困難を特徴とする重篤なウイルス性気管支炎および／肺炎の少なくとも７０％の病原体である。この細気管支炎は、生後１年目の小児が冬の季節に入院する最も一般的な原因である。また、ＲＳＶは、全年齢のヒトの細気管支炎、肺炎、および慢性閉塞性呼吸器疾患を引き起こし、冬の季節の死亡率が高いことに大きく寄与する。
ＲＳＶは、ウイルス性感染症の中で致死症例数が最も多い。米国だけでも、小児の下気道のウイルス性疾患の治療に、２４億ドル（＄２．４ ｂｉｌｌｉｏｎ）が使われている。１歳未満の小児の５０〜６５％がこのウイルスに感染しており、２歳児のほぼ１００％が感染している。未熟児および高齢者に加えて、高いリスク群には、心血管系、呼吸器系、および免疫系の疾患を有する人が含まれる。公表されたデータおよび非公表のデータに基づき、ＲＳＶは、全世界で３３８０万もの症例において急性下気道感染症エピソード（ＬＲＴＩ）を引き起こすと計算されており、このうち３４０万もの重篤なＬＲＴＩ症例では、入院が必要とされ、６６，０００〜９９，０００もの致死性の症例が５歳未満の小児で起こっている（Ｎａｉｒ Ｈ， Ｎｏｋｅｓ ＤＪ， Ｇｅｓｓｎｅｒ ＢＤ， Ｄｈｅｒａｎｉ Ｍ， Ｍａｄｈｉ ＳＡ， Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ＲＪ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＫＬ， Ｒｏｃａ Ａ， Ｗｒｉｇｈｔ ＰＦ， Ｂｒｕｃｅ Ｎ， Ｃｈａｎｄｒａｎ Ａ， Ｔｈｅｏｄｏｒａｔｏｕ Ｅ， Ｓｕｔａｎｔｏ Ａ， Ｓｅｄｙａｎｉｎｇｓｉｈ ＥＲ， Ｎｇａｍａ Ｍ， Ｍｕｎｙｗｏｋｉ ＰＫ， Ｋａｒｔａｓａｓｍｉｔａ Ｃ， Ｓｉｍｏｅｓ ＥＡ， Ｒｕｄａｎ Ｉ， Ｗｅｂｅｒ ＭＷ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｈ． Ｇｌｏｂａｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｏｗｅｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｄｕｅ ｔｏ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｙｏｕｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ． Ｌａｎｃｅｔ； ３７５： １５４５−５５）。米国だけで、毎年９０，０００人もの未熟児、１２５，０００人もの入院した新生児、３５０万人を超える２歳未満の小児、および１７５，０００人もの入院した成年が、治療を必要している（Ｓｔｏｒｅｙ Ｓ． Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｍａｒｋｅｔ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１０； ９： １５−６）。生後１年以内に急性細気管支炎で入院した小児のおよそ１／３は、呼吸困難エピソードを有しており、一般的なアレルゲンへの感受性が増大している（Ｓｃｈａｕｅｒ Ｕ， Ｈｏｆｆｊａｎ Ｓ， Ｂｉｔｔｓｃｈｅｉｄｔ Ｊ， Ｋｏｃｈｌｉｎｇ Ａ， Ｈｅｍｍｉｓ Ｓ， Ｂｏｎｇａｒｔｚ Ｓ， Ｓｔｅｐｈａｎ Ｖ． ＲＳＶ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｗｈｅｅｚｅ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｙｅａｒ ｏｆ ｌｉｆｅ． Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００２； ２０： １２７７−８３）。これらの症状は、後年に再発する場合がある（Ｓｉｇｕｒｓ Ｎ， Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ＰＭ， Ｂｊａｒｎａｓｏｎ Ｒ， Ｌｕｎｄｂｅｒｇ Ｆ， Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｓ， Ｓｉｇｕｒｂｅｒｇｓｓｏｎ Ｆ， Ｋｊｅｌｌｍａｎ Ｂ． Ｓｅｖｅｒｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ ｉｎ ｉｎｆａｎｃｙ ａｎｄ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ａｌｌｅｒｇｙ ａｔ ａｇｅ １３． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００５； １７１： １３７−４１）。細気管支炎は、レノウイルス（ｒｅｎｏｖｉｒｕｓ）、コロノウイルス（ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｕｓ）、インフルエンザ（ｅｎｆｌｕｅｎｚａ）およびパラインフルエンザウイルス、ならびにアデノウイルスにより引き起こされ得る。しかしながら、列挙されたすべてのウイルスのうち、ＲＳＶは、細気管支炎による入院の原因であることが最も多い。小児（未成熟な免疫系を伴う）および成年の両方における過去のＲＳＶ感染症の結果として形成される適応免疫は、短期間であり、完全な抗ウイルス性の保護を提供するものではない。この事実は、一生涯のあいだに再度感染が報告されることにつながる。生後１か月のあいだ、新生児の血液は、母体の抗ＲＳＶ抗体を含んでいる。
ヒトメタニューモウイルス（ＨＭＰＶ）は、ＲＳウイルスに最も近縁である。最初に、このウイルスは、オランダの細気管支炎を有する小児から２００１年に単離された。またＨＭＰＶは、ゲノム（−）ｓｓＲＮＡを含み、ニューモウイルス属に属する。ＨＭＰＶは、全身に循環しており、小児においてほぼ普遍的な感染症を引き起こしている。インフルエンザウイルスおよびＲＳウイルスと同様に、ＨＭＰＶの活性は、温帯気候の冬の間に最も多くなる。ＨＭＰＶ感染症の臨床症状に関する入手可能なデータの大部分は、このウイルスが、上気道感染症、細気管支炎、および肺炎を引き起こすことを示唆している。ＨＭＰＶへの再感染は、成人期を通して起こる。この疾患は軽度であり、多くの場合成人では無症候性である。高リスク群は、高齢者、肺疾患を伴う成人および免疫不全を伴う成人を含む。ＨＭＰＶの流行は、病院で報告されており、虚弱な高齢者では死亡率は５０％である。さらに、慢性閉塞性肺疾患で報告された悪化は、６〜１２％である。造血幹細胞の移植片のレシピエントでは、ＨＭＰＶは、重篤な突発性肺炎に関連した。
すべての急性呼吸器官感染症のうち、パラインフルエンザは、成年の約２０％、幼児の約３０〜４０％であり、ＲＳに次いで２番目である。今日、ヒトから単離された、４つのタイプの既知のパラインフルエンザウイルス（１、２、３、４ａ、および４ｂ）が存在する。これらは、インフルエンザウイルスに固有である、抗原の構造の変異性を特徴とするものではない。大部分の患者では、パラインフルエンザは、明白な一般的な中毒症を伴うことなく短期間（３〜６日間以下）の疾患として進行する。しかしながら、小児では、低酸素症、下気道の感染症、および神経症状が頻繁に起こり、入院を必要とする。さらに、この疾患は、クループ、細気管支炎、および肺炎の形態をとり得る。１型および２型のパラインフルエンザウイルスは、ほとんどの場合、クループに関連しており、３型および４型のパラインフルエンザウイルスは、最も病原性があると考えられており、これらは、他より気管支炎、細気管支炎、および肺炎を引き起こすことが多い（Ｆｒｏｓｔ ＨＭ， Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ＣＣ， Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ＳＲ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｔｙｐｅ ４ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ： ａ ３−ｙｅａｒ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｔｏ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｔｙｐｅｓ １−３． Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ． ２０１４ Ｍａｒ １； ２０９（５）：６９５−７０２． ｄｏｉ： １０．１０９３／ｉｎｆｄｉｓ／ｊｉｔ５５２． Ｅｐｕｂ ２０１３ Ｏｃｔ １６）。１歳未満の小児は、特に感受性が高い。これに関連して、パラインフルエンザ感染症は、細菌感染症と合併すると、パラインフルエンザがこれらグループの２５〜３０％における下気道感染症による死亡原因であることから、幼児および免疫抑制された成年の有意な死亡率の原因であることに留意されたい。パラインフルエンザへの再感染は、一生の間に起こり得る。
上気道のカタル性炎症の最も一般的な原因は、細菌性感染症またはウイルス性感染症（たとえば上咽頭炎、咽頭炎、喉頭炎、鼻炎）であり、よって、鼻咽頭粘膜の炎症は、感染症により引き起こされることが最も多い。またこの疾患は、急性鼻炎および感染性鼻炎、ならびに鼻漏（急性鼻炎）をも含む。
上咽頭炎は、活動の制限に関連する急性呼吸器感染症の最も一般的な症状であり、医師の診察を必要とする。すべての急性上咽頭炎の８２％が、ライノウイルスにより引き起こされる。
過去数十年にわたり、気道閉塞を伴う急性呼吸器症候群の重症度を左右するウイルスが、特に生後１年未満の小児で同定されている。気道閉塞症候群の発症におけるＲＳウイルス、メタニューモウイルス、コロナウイルス、ボカウイルス、ライノウイルス、およびパラインフルエンザウイルスの役割に特に注意を払うべきである。小児の急性呼吸器閉塞症候群の発症におけるこれらウイルスの役割は明白である。同時に、遺伝的素因を有する人の喘息の発症におけるこれらウイルスの役割の根拠も存在する。
ＲＳウイルス、メタニューモウイルス、ライノウイルス、パラインフルエンザ、コロナウイルス、アデノウイルス、およびヘルペスウイルスは、原発性肺炎、気管支炎、および細気管支炎を引き起こし得る。ウイルス性呼吸器疾患は、多くの場合、細菌感染症を併発する。呼吸器の細菌病原体は、健常なヒトの上咽頭にしばしば存在する。ウイルス感染症からもたらされる気道の損傷により、感染した呼吸器への細菌の接着が増加し、二次的な細菌性肺炎、気管支炎、細気管支炎、または扁桃炎をもたらし得るが、これらは重篤な合併症である。
多くの場合、喉頭気管支炎は、感染性の性質があり、ウイルス（アデノウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス）、または細菌（ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌、マイコプラズマなど）により引き起こされる。喉頭気管炎は、独立した疾患として、または呼吸器の他の部分の炎症過程（鼻炎、扁桃炎、副鼻腔炎など）の合併症として発症し得る。
感染性因子は、疾患の発症に重要である。ウイルスが、未成熟な組織構造に影響を与えると、気管支の慢性炎症が、幼児期ですでに起こり得る。急性呼吸器ウイルス感染症は、二次的な細菌性の炎症を促進する。微生物の増殖は、気管支構造の自己破壊および炎症性細胞の酵素の活性化の結果として、炎症の進行をもたらす。これらプロセスの結果、粘膜毛様体クリアランスが損なわれ、汎細気管支炎および気管支周囲炎をもたらし、変形性の気管支炎の形成を媒介する。
（＋）および（−）ＲＮＡウイルスにより引き起こされる感染症において、いくらかの有益な効果を発揮する唯一の化学療法剤がリバビリンであることに留意されたい。しかし、リバビリンは、比較的毒性のある薬物であり、たいていの場合、貧血を引き起こす。この主な特徴は、赤血球における長期間の沈着である。結果として、微量のリバビリンが、治療の終了からさらに６か月後に検出されている。また、リバビリンの催奇性が言及されている。アデノウイルス感染症の治療に有効な薬剤は存在しない。ＨＳＶは、アシクロビル（認可された薬剤））およびヌクレオシド類似体の他の誘導体で治療されているが、新規の、より有効な抗ウイルス剤が緊急に必要とされている。
呼吸器感染症は、混合感染、すなわち、ウイルスに関連する病原体などの２つ以上の病原体の同時の複合作用の下、身体に起こる感染プロセスにより引き起こされることが多く、このことは、これらすべての感染症に対して同時に有効である薬剤を開発する必要性を示唆している。
混合感染の病原体は、ウイルス‐ウイルス、ウイルス‐細菌などの組み合わせの、同じ科またはより大きな分類群および界の微生物であり得る。
今日では、混合性の呼吸器ウイルス感染症、特に、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、ＲＳウイルス、ヒトメタニューモウイルス、パラインフルエンザウイルス、コロナウイルス、ヒトアデノウイルス、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされるウイルス感染症が、より頻繁となっている。
本発明は、ＲＮＡ含有ウイルスまたはＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の予防および治療のための一般式Ｉの新規化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、一般式Ｉが、
Figure 2020097581
 であって、式中、
Ｒ１が、
Figure 2020097581
 であり、
ｍが、０、１、または２の整数であり、
ｎが、０、１、または２の整数であり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 2020097581
 −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
Ｑが、
Figure 2020097581
 であり、
ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
Figure 2020097581
 環を形成することができ、
ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
Figure 2020097581
 環を形成することができ、
ｏが、０または２の整数であり、
ｐが、０〜３の整数であり、
各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
であり、
式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、−Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と任意に置換することができる、
一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
Figure 2020097581
 から選択される化合物であって、ただし、上記化合物が、以下の化合物
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
から選択されない、化合物に関する。
さらに、本発明は、公開済みの国際特許出願第９９／０１１０３号に開示される化合物の一般式により以前に開示かつ包有されている多くの式Ｉの化合物の、新規に意図される目的のための使用に関する。特に、本発明者らは、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、またはコロナウイルス科に属するウイルス（記載されるウイルスに限定されるものではない）により引き起こされる感染症に対する非毒性の抗ウイルス剤として使用できることを見出した。特に、これらの化合物は、以下の化合物
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
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Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
Figure 2020097581
である。
以上の観点から、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療および／または予防のための薬剤であって、一般式Ｉの化合物である、薬剤に関する。
さらに本発明は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患を予防および治療する方法；喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎を予防または治療する方法；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症を予防または治療する方法；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群を予防および治療する方法であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を患者に投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のための医薬組成物；喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎の予防または治療のための医薬組成物；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、もしくはレスピロウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のための医薬組成物；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防または治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む、医薬組成物に関する。
また、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のためのキット；喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎の予防または治療のためのキット；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のためのキット；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防および治療のためのキットであって、本発明に係る組成物および組成物を使用するための説明書を含む、キットに関する。
さらに、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
また本発明は、喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎の予防および治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
さらに、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
また本発明は、鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防および治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の化合物の使用に関する。
本発明の実施形態
本発明は、以下の式
Figure 2020097581
 に対応する一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ１が、
Figure 2020097581
 であり、
ｍが、０、１、または２の整数であり、
ｎが、０、１、または２の整数であり、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Figure 2020097581
 −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
Ｑが、
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 であり、
ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
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 環を形成することができ、
ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
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 環を形成することができ、
ｏが、０または２の整数であり、
ｐが、０〜３の整数であり、
各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
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であり、
式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、−Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
式に対応する一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
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から選択されない、化合物に関する。
本発明の最も好ましい化合物は、表１で与えられる化合物である
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本発明に係る一般式Ｉの化合物は、固体投与剤形で投与される。
また、本発明は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法に関する。
特に、本発明は、ジカルボン酸モノアミドである一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、任意に有機塩基の存在下で適切な有機溶媒中、アミンまたはペプチドと適切な無水物とを反応させることを含む、方法に関する。
本発明は、Ｃ１〜Ｃ６アルキアミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、有機溶媒中、グルタル酸無水物と、アミノ基でＣ１〜Ｃ６アルキル置換基を含む適切なアミンとを反応させることを含む、方法に関する。
本発明は、グルタリル部分にＣ１〜Ｃ６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（１）（ａ）任意に適切な有機溶媒中、および煮沸下で、アミンと適切な無水物とを反応させることと、
（ｂ）得られたアミドをＣ１〜Ｃ６アルコール中に懸濁することと、室温でトリメチルクロロシランを滴下することと、
（２）（ａ）無水有機溶媒中での活性化Ｎ−オキシスクシンイミドエステルの方法により、グルタル酸無水物および適切なＣ１〜Ｃ６アルコールからグルタル酸モノＣ１〜Ｃ６エステルを合成することと、
（ｂ）有機溶媒中、縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切なアミンと得られたグルタル酸Ｃ１〜Ｃ６エステルとを反応させることと
を含む、方法に関する。
本発明は、グルタリル部分にモノまたはジメチル置換基を含むジカルボン酸アミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）室温で２４時間、メタノール中で攪拌しながら、モノまたはジメチル置換グルタル酸無水物を開裂させることにより、適切なグルタル酸モノまたはジメチル置換モノメチルエステルを得ることと、
（ｂ）縮合剤、好ましくは１，１’‐カルボニルジイミダゾールの存在下で、有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアムド中、適切なアミンとグルタル酸モノまたはジメチル置換モノメチルエステルとを反応させることと
を含む、方法に関する。
本発明は、グルタリル部分のα位置に置換基としてヒドロキシル基を含むジカルボン酸アミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）冷却下で、有機溶媒中、塩化オキサリルとの反応により、５−オキソテトラヒドロフラン‐２‐カルボン酸から５−オキソテトラヒドロフラン２−カルボニルクロリドを調製することと、
（ｂ）炭酸カリウムの存在下で、有機溶媒中、適切なアミンと５−オキソテトラヒドロフラン２−カルボニルクロリドとを反応させ、次に、アルカリの存在下でラクトンの加水分解を行い、標的のアミドを得ることと
を含む、方法に関する。
本発明は、ジペプチドのグルタリル誘導体である、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、活性化ｐ−ニトロフェニルエステルの方法により、（ジ‐Ｂｏｃ）保護ヒスチジンおよび適切なアミノ酸からジペプチドを合成することと、
（ｂ）トリフルオロ酢酸による、保護したジペプチドの処理によりＢｏｃ−保護を除去することと、
（ｃ）２当量のＮ―メチルモルホリンの存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにおいて、ジペプチドのトリフルオロ酢酸誘導体にグルタル酸無水物を添加することと
を含む、方法に関する。
本発明は、γ‐アミノ酪酸および適切なアミノの誘導体である、一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
（ａ）無水有機溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールとＮ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸との反応により、Ｎ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドを調製することと、
（ｂ）無水有機溶媒中、加熱しながら適切なアミンと、Ｎ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドとを反応させることと
を含む、方法に関する。
本発明は、
（１）室温の無水有機溶媒中、適切なアミンと適切な酸のＮ−オキシスクシンイミドエステルとを反応させることを含む、活性化Ｎ−オキシスクシンイミドエステルの方法により、
（２）有機溶媒中、有機塩基の存在下で、適切な縮合剤、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラートの使用からなる方法により、
（３）有機アルコール中、適切なアミンおよびピログルタミン酸の、長期間、好ましくは１週間のエージングからなる方法により、
ピログルタミン酸、α‐カルボキシル基でのＮ−アセチルグルタミン酸、またはγカルボキシル基でのグルタミン酸、３―アミノスルホニルプロピオン酸および適切なアミンの誘導体である一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法に関する。
本発明は、
（１）クロロ無水物法であって、
（ａ）好ましくは塩化チオニルを使用することによる、適切な酸のクロロ無水物を調製すること
（ｂ）室温での無水有機溶媒中、得られたクロロ無水物をさらに精製することなく、適切なアミノ酸と反応させることと
を含むクロロ無水物法により、
（２）縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用からなる方法による、
３−（４−イミダゾリル）アクリル酸および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸および適切なアミノ酸：２−アミノペンタン酸、４−アミノ酪酸、および６−アミノヘキサン酸で形成されたアミドである、一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法に関する。この反応は、加熱下、好ましくは８０℃で、有機塩基の存在下で、有機溶媒中で行われる。
本発明は、−Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−結合を含む誘導体である一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、適切なアルコールまたは酸から光延反応により適切なエステルを調製することを含む、方法に関する。
本発明に係る化合物の合成に必要な場合、たとえば、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンゾイル保護基などのカルバメート型保護基を使用することにより、複素環の窒素原子を保護する。
また、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患を予防および治療する方法であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的な塩の有効量を患者に投与することを含む、方法に関する。
エンテロウイルス（Ｅｎｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）属に属するウイルスは、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、およびエンテロウイルス７１型からなる群から選択することができる。ニューモウイルス属に属するウイルスは、ＲＳウイルスであり、メタニューモウイルス属に属するウイルスは、ヒトメタニューモウイルスである。レスピロウイルス属に属するウイルスは、パラインフルエンザウイルスである。アルファコロナウイルス属に属するウイルスは、コロナウイルス（ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｕｓ）である。アデノウイルス科は、ヒトアデノウイルスを含むマストアデノウイルス属を含む。ヘルペスウイルス科は、単純ヘルペスウイルス１型および２型（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）が属する単純ウイルス属を含む。
さらに本発明は、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患を予防および治療する方法；喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎を予防または治療する方法；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症を予防または治療する方法；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群を予防および治療する方法であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を患者に投与することを含む、方法に関する。
一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の用量は、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ患者の体重、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ患者の体重であり得る。一般式Ｉの化合物の単回用量は、約２〜３００ｍｇであり得る。一般式Ｉの化合物の投与は、３〜１４日間持続する。
さらに、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量、ならびに薬学的に許容可能な担体および賦形剤を含む、医薬組成物に関する。一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量は、好ましくは０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重である。一般式Ｉの化合物の用量は、１日１回投与で２〜３００ｍｇであり得る。
さらに、本発明は、喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎の予防または治療のための医薬組成物；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のための医薬組成物；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防または治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を含む、医薬組成物に関する。
また、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のためのキットであって、本発明に係る組成物およびその使用のための説明書を含む、キットに関する。
また本発明は、喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎の予防または治療のためのキット；エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のためのキット；鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防および治療のためのキットであって、本発明に係る組成物およびその使用のための説明書を含む、キットに関する。
さらに、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のための医薬組成物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。また本発明は、喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、または心筋炎の予防および治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
また、本発明は、エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防および治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
また、本発明は、鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防および治療のための薬物の製造における、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
本発明に係る一般式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、好ましくはナトリウム、カリウム、またはリチウム塩であり得る。
さらに、本発明に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸付加塩（たとえばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸付加塩（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、およびアミノ酸の塩（たとえば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、好ましくはクロロヒドラートおよび酢酸塩であり得る。
一般式Ｉの化合物またはその塩は、所望の治療結果を提供するために有効な量で投与される。
一般式Ｉの化合物またはその塩は、１日に１または複数回、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇヒトの体重、好ましくは０．３〜１．５ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与され得る。
しかしながら、特定の患者に関する特定の用量は、患者の年齢、体重、性別、全身健康状態、および食事；薬剤の投与スケジュールおよび投与経路、身体からのこれら物質の排出速度；治療下の個体の疾患の重症度などの多くの要因に依存する。
本発明に係る医薬組成物は、所望の結果を提供する有効量の一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含み、筋肉内投与、静脈内投与、経口投与、舌下投与、吸入投与、鼻腔内投与、直腸内投与、または経皮投与に適した担体または賦形剤を含む混合物中、活性剤として一般式Ｉの化合物またはその塩を含む単位投与剤形（たとえば、固体、半固体、または液体の形態）として調製され得る。活性成分は、液剤、錠剤、丸剤、カプセル、コーティングした丸剤、坐剤、乳剤、懸濁剤、軟膏、ゲル、パッチ、および他の投与剤形の製造に適した、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体を含む組成物の中にあり得る。
たとえば、糖類、たとえばグルコース、ラクトース、スクロース；マンニトールまたはソルビトール；セルロース誘導体；および／またはリン酸カルシウム、たとえば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウムなどの様々な化合物が、賦形剤として適切である。デンプンのり（たとえば、トウモロコシ、コムギ、コメ、またはジャガイモのデンプン）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの化合物は、結合剤として有益である。必要に応じて、上述のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、たとえばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してもよい。
任意に使用することができる添加剤は、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸およびその塩、たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはプロピレングリコールなどの流動性制御剤および潤滑剤である。
また安定剤、増粘剤、着色剤、および香料などの添加剤も添加することができる。
使用される軟膏の基剤として、固形パラフィンまたはワックスを、より固いテクスチャを提供する添加剤として使用することができる、白色ワセリンおよび黄色ワセリン（それぞれ、Ｖａｓｅｌｉｎｕｍ ａｌｂｕｍおよびＶａｓｅｌｉｎｕｍ ｆｌａｖｕｍ）、ワセリンオイル（Ｏｌｅｕｍ Ｖａｓｅｌｉｎｉ）、ならびに白色の軟膏および液体軟膏（それぞれ、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ ａｌｂｕｍおよびＵｎｇｕｅｎｔｕｍ ｆｌａｖｕｍ）などの炭化水素の軟膏基剤；親水性ワセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｕｍ ｈｙｄｒｏｐｈｙｌｉｃｕｍ）、ラノリン（Ｌａｎｏｌｉｎｕｍ）、およびコールドクリーム（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ ｌｅｎｉｅｎｓ）などの吸収性の軟膏基剤；親水性軟膏（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ ｈｙｄｒｏｐｈｙｌｕｍ）などの水で除去可能な軟膏基剤；ポリエチレングリコール軟膏（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ Ｇｌｙｃｏｌｉｓ Ｐｏｌｙａｅｔｈｙｌｅｎｉ）などの水溶性の軟膏基剤；ベントナイト基剤：ならびにその他が挙げられる。
ゲルの基剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、オキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、またはポリエチレンオキシド、およびカーボポールから選択され得る。
坐剤の基剤は、ココアバターなどの水不溶性の基剤；ゼラチン‐グリセロールもしくはポリエチレンオキシドなどの水溶性または水混和性基剤；または石鹸‐グリセロールの基剤などの複合基剤であり得る。
単位投与剤形では、担体と共に使用される活性剤の量は、治療を受けるレシピエントおよび治療剤の特定の投与方法に応じて変動し得る。
たとえば、一般式Ｉの化合物またはその塩を、注射用溶液の形態で使用する場合、活性薬剤の量は、０．１〜５％である。希釈剤を、０．９％の塩化ナトリウム溶液、蒸留水、注射用のノボカイン溶液、リンゲル液、およびグルコース溶液から選択してもよく、特定の可溶性アジュバントを含むことができる。一般式Ｉの化合物またはその塩を、錠剤または坐剤の形態で投与する場合、その量は、単位投与剤形あたり１０〜３００ｍｇである。
本発明の投与剤形は、混和、造粒、ピルの形成、溶解、および凍結乾燥などの従来の方法により製造される。
定義
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素を意味する。一部の実施形態では、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。さらなる他の実施形態では、アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含み、さらなる他の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子に結合している上記に定義されたアルキル基を意味する（たとえば、−Ｏ−アルキルといった「アルコキシ」）。
実験部分
合成方法
得られた化合物の同一性を、「Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４」プレート（メルク、ドイツ）上での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の方法により確認した。クロマトグラムを、クロロテトラメチルベンゼン試薬およびパウリ試薬で染色した。
多成分混合物の分析用のＵＰＬＣ／ＭＳ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＬＣ／ＭＳシステムは、ＣＢＭ−２０Ａ分析的ＨＰＬＣクロマトグラフ、ＬＣ−３０ＡＤポンプ、ＳＩＬ−３０ＡＣオートサンプラー、ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器、ＥＬＳＤ−ＬＴＩＩ（蒸発光散乱検出器）、およびＬＣＭＳ−２０質量分析計から構成された。
ＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍｍ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ‐０．１％のＨＣＯＯＨを含む水、溶媒Ｂ‐０．１％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで使用した（条件Ａ）。
ＹＭＣ−ＵｌｔｒａＨＴ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム（２．０μｍ、５０×２．０ｍｍ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ−０．１％のＣＯＯＨを含む水、溶媒Ｂ‐０．１％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで使用した（条件Ｂ）。
Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｆｕｓｉｏｎ−ＲＰカラム（１５０×２ｍｍ、４μｍ、８０Å）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ‐０．１％のＨＣＯＯＨを含む水、溶媒Ｂ−０．１％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで使用した（条件Ｃ）。
Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＸＲ−ＯＤＳ ＩＩカラム（７５×３ｍｍ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ‐０．１％のＨＣＯＯＨを含む水、溶媒Ｂ−０．１％のＨＣＯＯＨを含むアセトニトリルで使用した（条件Ｄ）。
Ｓｙｎｅｒｇｉ ２ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙカラム（２０×２．０ｍｍ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ−０．０５％のＴＦＡＡを含む水、溶媒Ｂ−０．０５％のＴＦＡＡを含むアセトニトリルで使用した（条件Ｅ）。
多成分の混合物の分析用のＵＰＬＣ／ＭＳ Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０２０ ＬＣ／ＭＳシステムは、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱクロマトグラフ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）、ＬＣポンプ（サーモフィッシャーサイエンティフィック）、ＰＡＬシステムオートサンプラー（ＣＴＣ ａｎａｌｙｔｉｃｓ）、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ ＰＤＡ Ｐｌｕｓ検出器（サーモフィッシャー）、およびＳｕｒｖｅｙｏｒ ＭＳＱ質量分析計（サーモフィッシャーサイエンティフィック）から構成された。
ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ‐０．１％のギ酸水溶液、溶媒Ｂ−９５％のアセトニトリル、５％の水、０．１％のギ酸で使用した（条件Ｆ）。
分析的逆相ＨＰＬＣを、分析的ＨＰＬＣ ＣＢＭ−２０Ａクロマトグラフ、ＬＣ−２０ＡＤポンプ、ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラー、およびＳＰＤ−２０Ａ ＵＶ検出器を含む、有機多成分混合物の分析のためのＨＰＬＣ Ｓｈｉｍａｄｚｕシステムを使用することにより、行った。
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を、勾配溶離系：溶媒Ａ−０．００２５Ｍのナトリウム １‐ヘキシルスルホナートの水溶液（ｐＨ３）；溶媒Ｂ−アセトニトリルで使用した（条件１）。
Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）１００ Ａカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｎｏ．５９９７７９−２３）を、溶媒溶離系：リン酸緩衝液（ｐＨ３．０）‐メタノールで使用した（条件２）。
Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、（３．５μｍ））を、勾配溶離系：溶媒Ａ−０．００２５Ｍのナトリウム １−ヘキシルスルホナート（ｐＨ３）；溶媒Ｂ−アセトニトリルで使用した（条件３）。
Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を、溶媒溶離系：リン酸緩衝液（ｐＨ３．０）‐メタノールで使用した（条件４）。
Ｍｅｒｋ．ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）（ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ １００ＲＰ−８Ｅ ５μｍ．Ｃ８．シリアルナンバー：１．５０８３７．０００１）を、勾配溶離系：酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）‐アセトニトリルで使用した（条件５）。
分析的逆相ＨＰＬＣを、クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）、ポンプ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ｓｅｒｉｅｓ １１００， Ｂｉｎ Ｐｕｍｐ Ｇ１３１２Ａ）、およびＵＶ検出器（ＤＡＤ Ｇ１３１５Ｂ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００）を含む有機多成分混合物の分析のためのシステムを使用することにより、行った。
ＥＬＳＩＣＯ ＲｅｐｒｏＳｉｌ−ＰｕｒＣ１８−ＡＯカラム（５μｍ、２５０×４．６ｍｍ）を、勾配溶離の溶媒系：溶媒Ａ‐水性リン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ＝８．６）；溶媒Ｂ−アセトニトリルで使用した（条件６）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００質量分析計（ドイツ）に記録した。
ジカルボン酸モノアミドを、有機塩基の存在下、または有機塩基を用いることなく、異なる温度モードで有機溶媒中のアミンまたはジペプチドの適切な無水物との反応により、調製した。一部の場合、使用されるアミン誘導体の複素環のＮＨ基を保護した。Ｂｏｃ保護が好ましいものであった。縮合反応に好ましい有機溶媒として、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの３：１の比率の混合物が挙げられる。この反応は、好ましくは、０℃または３〜５℃に冷却しながら、または室温、または４５℃もしくは６０℃に加熱しながら、ならびに溶媒の沸点で行った。
ジカルボン酸Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドを、冷却しながら、有機溶媒、好ましくはイソプロパノール中、アミン基でＣ１〜Ｃ６アルキル置換基を含む適切なアミンとグルタル酸無水物との反応により、調製した。
グルタリル部分にＣ１〜Ｃ６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドを、任意に、煮沸しながら適切な溶媒において、アミンと適切な無水物との反応により、調製した。次に得られたアミドを、Ｃ１〜Ｃ６アルコールに懸濁し、トリメチルクロロシランを、懸濁液に室温で滴下した。
グルタル酸モノＣ１〜Ｃ６エステルの合成を、無水有機溶媒中での活性化Ｎ‐オキシスクシンイミドエステル法により、グルタル酸無水物および適切なＣ１〜Ｃ６アルコールを使用することにより、行った。この後、得られたグルタル酸Ｃ１〜Ｃ６エステルを、有機溶媒中、縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切なアミンと反応させた。
グルタリル部分にモノメチルまたはジメチル置換基を含むジカルボン酸アミドを、室温のメタノール中で、これら材料を２４時間攪拌することにより、モノメチルまたはジメチル置換グルタル酸無水物を開裂させることにより、調製した。次に、グルタル酸モノまたはジメチル置換モノメチルエステルを、縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で適切なアミンと反応させた。
α位置のグルタリル部分に置換基としてヒドロキシ基を含むジカルボン酸アミドを、冷却しながら有機溶媒中での塩化オキサリルとの反応により５−オキソテトラヒドロフラン‐２−カルボン酸から調製した５−オキソテトラヒドロフラン２−カルボニルクロリドを使用することにより、次に炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で適切なアミンと５−オキソテトラヒドロフラン２−カルボニルクロリドとの反応を行い、次に、アルカリの存在下でラクトンの加水分解により標的のアミドを得ることにより、調製した。
ジペプチドのグルタリル誘導体を調製する工程では、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルミアミド中の活性化ｐ−ニトロフェニルエステルの方法により、ジＢｏｃ保護したヒスチジンおよび適切なアミノ酸から、ジペプチドを合成した。Ｂｏｃ保護を、トリフルオロ酢酸で保護したジペプチドを処理することにより取り除いた。２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でジペプチドのトリフルオロ酢酸誘導体にグルタル酸無水物を添加することにより、ジペプチドグルタリル誘導体を得た。
γアミノ酪酸および適切なアミンの誘導体を、縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して合成した。最初の化合物は、保護されたγアミノ酪酸の誘導体、好ましくはＮ−Ｂｏｃ−γアミノ酪酸であった。１，１−カルボニルジイミダゾールとＮ−Ｂｏｃ−γアミノ酪酸との反応は、活性化誘導体、すなわちＮ−Ｂｏｃ−γアミノ酪酸のイミダゾリドを生じ、これを、適切なアミンと反応させた。両方の反応は、有機溶媒、好ましくは無水アセトニトリル中で行った。縮合反応は、加熱しながら、好ましくは４５℃で行った。
ピログルタミン酸、αカルボキシル基でのＮ−アセチルグルタミン酸、γカルボキシル基でのグルタミン酸、３−アミノスルゴニル（ａｍｉｎｏｓｕｌｇｏｎｙｌ）プロピオン酸、および適切なアミノ酸の誘導体を、
（１）室温の無水有機溶媒中、適切なアミンと適切な酸のＮ−オキシスクシンイミドエステルとの反応を含む、活性化Ｎ−オキシスクシンイミドエステル法により、
（２）有機溶媒中で有機塩基の存在下、縮合剤、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラートの使用からなる方法により、
（３）有機アルコール、好ましくはメタノールまたはイソプロパノール中での適切なアミンおよびピログルタミン酸の長期間、好ましくは１週間のエージングからなる方法により、
調製した。
好ましくは、２−アミノペンタン酸、４−アミノ酪酸、およびアミノヘキサン酸を用いた、
３−（４−イミダゾリル）アクリル酸（ａｃｒｉｌｉｃ ａｃｉｄ）および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸のアミド、またはその薬学的に許容可能な塩の合成を、
（１）クロル無水物法（適切な酸のクロル無水物を、好ましくは塩化チオニルを使用することにより調製し、得られたクロル無水物を、さらに精製することなく、室温で無水有機溶媒中の適切なアミンの酸と反応させた）により、
（２）縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールの使用を含む方法により、
行った。この反応は、加熱しながら、好ましくは８０℃で、有機塩基の存在下、有機溶媒中で行った。
−Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−結合を含む誘導体を、適切なアルコールまたは酸からの光延反応により調製した適切なエステルから、調製した。
残りの化合物を、有機化学の標準的な方法により合成した。
１．化合物１９６の合成により例示されるジカルボン酸モノアミド誘導体の合成
Figure 2020097581
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のグルタル酸無水物（２）（２．８５０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌しながら、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ−［１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセト（ａｃｅｔ）アミド 二塩酸塩（１）（３．５８８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４４０ｇ、４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた混合物を、最初のアミンが完全に消失するまで６時間室温で攪拌した（ＴＬＣ、ＬＣＭＳにより調節）。沈殿したトリエチルアミン塩の残渣をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトンで処理した。形成された沈殿物をろ過し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、空気中および減圧下で乾燥させた。化合物３を、白色固体の形態で得た（１．１０１ｇ、２％）。Ｒｆ（３）０．５２（ＤＣＭ／イソプロピルアルコール、５：１＋酢酸２滴）。ＬＣ／ＭＳ、保持時間１．０６分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５（条件Ａ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間１分での個々のピーク。
Figure 2020097581
２．化合物９４の合成により表されるジペプチドのグルタリル誘導体の合成
２５％のアンモニア水溶液４ｍｌを、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中１０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ロイシン ｐ−ニトロフェニルエステルの溶液に添加した。反応混合物を、室温で３時間エージングし、蒸発乾固させ、残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄して、２．５ｇ（１０．８７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ロイシン アミド（Ｒｆ−０．６：クロロホルム−メタノール：３２％の酢酸（１５：４：１））を得た。残渣を、２５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、１時間エージングし、蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕し、ろ過し、５０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、次に、ＮＭＭをｐＨ８・５となるように添加し、その後５．１４ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）のジ‐Ｂｏｃ‐Ｌ−ヒスチジン ｐ−ニトロフェニルエステルを溶液に添加して、反応混合物を室温で一晩静置し、ジメチルホルムアミドを蒸発させ、残渣を酢酸エチル‐ヘキサン（８＋２ｍＬ）の混合物１０ｍＬに溶解し、同じ混合物中でシリカゲルの懸濁物を充填したカラム（３×１７ｃｍ）の中を通過させた。この生成物を酢酸エチルで溶離させ、標的化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾固させた。生成物の収量は、３．９５ｇ（９．６ｍｍｏｌ）で、Ｒｆ−０．８（クロロホルム：メタノール：３２％の酢酸（１５：４：１））であった。ジペプチドアミドを、２５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間エージングし、蒸発させ；この残渣をエーテルを用いて粉砕し、ろ過し、２５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、ＮＭＭをｐＨ８．５となるように添加し、その後１．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）のグルタル酸無水物を、１５〜２０分間の間隔をあけて３回に分けて溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間エージングし、蒸発させ、１００ｍＬの酢酸エチルを残渣に添加し、一晩静置して、沈殿物をろ過し、１００ｍＬの水に溶解し、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水層を体積の半分まで蒸発させ、活性炭で処理し、蒸発させ、２％の酢酸１００ｍＬに溶解し、凍結乾燥した。目標の生成物の収量は３．５ｇ（９１％）で、Ｒｆ−０．７５（クロロホルム：メタノール：３２％の酢酸５：３：１））であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．２分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２（条件Ａ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間１１．８分での個々のピーク。
Figure 2020097581
３．化合物１０３の合成により表されるγ‐アミノ酪酸アミドの合成
Figure 2020097581
 １０ｍＬの無水アセトニトリル中の、２．２３ｍＬ（０．０１１ｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸および１．９５ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のカルボニルイミダゾリドから得たＮ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸 イミダゾリドの溶液を、２５ｍＬの無水アセトニトリル２５ｍＬ中２−（３−アミノプロピル）ピリジン１．３６ｇ（０．０１ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４５℃で４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣を３００ｍＬのエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、残渣を、オイルポンプの真空下で、一定の重量となるまで乾燥させた。残渣を８０ｍＬの無水エーテルに溶解し、無水メタノール中５％の塩化水素溶液３５ｍＬをこれに添加した。反応混合物を、最初の化合物が消失するまで（ＴＬＣのデータに従う）（たとえば４時間）室温で攪拌し、溶媒を真空下で除去し、残渣を無水エーテルで粉砕し、エーテルをデカントし、この手法を反復した。エーテル中の残渣を０℃で８時間静置した。沈殿物をろ過し、無水エーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量は１．６２ｇ（６３％）であり、Ｒｆ（クロロホルム−メタノール、４／１）は０．４８であった。ＬＣ／ＭＳの、保持時間０．５分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２（条件Ｂ）。条件２でのＨＰＬＣの保持時間４．００分での個々のピーク。
Figure 2020097581
４．化合物１７８の合成により表されるピログルタミン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 ３．４ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＨＯＮＳｕおよび１０ｍＬのＤＭＦ中６．４ｇ（２９．８ｍｍｏｌ）のＤＣＣの溶液を、２５ｍＬのＤＭＦ中３．５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）のピログルタミン酸の溶液に添加し、０℃に冷却した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１６時間攪拌した。残渣をろ過により分離し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液の溶媒を、安定した泡が形成されるまで真空下で除去した。収量は５．８ｇ（９５％）であった。Ｒｆ＝０．６（クロロホルム−メタノール（１：１））
２．３５ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のヒスチジン二塩酸塩および２．８７ｍＬ（１９．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、２０ｍＬのＤＭＦ中２．２ｇ（９．７ｍｍｏｌ）のピログルタミン酸 Ｎ−オキシスクシンイミドエステルの溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、中性の反応となるように１％のクエン酸（３×１０ｍＬ）および水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。収量は２．３６ｇ（８０％）、Ｒｆ＝０．３（クロロホルム−メタノール（４：１））であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．２３分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１（条件Ｃ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間７．０分での個々のピーク
Figure 2020097581
５．化合物８５の合成により表される３−（４−イミダゾリル）アクリル酸および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸のアミドの合成
Figure 2020097581
 酸１（１ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら少量ずつ、冷却した塩化チオニル５ｍＬに添加した。酸１の全量を添加した後、反応混合物を、３〜４時間加熱しながら攪拌し、次に室温に冷却した。塩化チオニルを減圧下で除去した。得られた生成物２を、注意深く、Ｓｃｈｏｔｔフィルター上で無水トルエン（３×２０ｍＬ）によって洗浄した。原体２の収量は１．４ｇ（９９％）であった。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
酸２（１．４ｇ、０．００９ｍｏｌ）の最初のクロロ無水物を、無水ＤＭＦに懸濁し、アミン塩酸塩３（１．３４ｇ、０．００９８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍＬ、０．０３６ｍｏｌ）を、攪拌しながら添加した。反応混合物を室温で１０時間攪拌した。反応が完了した後、トリエチルアミン塩酸塩をろ過し、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、溶媒系：塩化エチレン‐メタノール（１５：１）を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な中間体４の収量は０．６５ｇ（３５％）であった。
最初のエーテル４（０．６５ｇ、０．００２６ｍｏｌ）を、５０％のエタノール１０ｍＬに溶解し、ＫＯＨ（０．１８ｇ、０．００３２ｍｏｌ）を攪拌しながら添加した。この攪拌を、室温で５〜６時間続行した。反応が完了した後（塩化エチレン‐メタノール（１０：１）系のＴＬＣにより調節）、溶液を、セライトの厚い層を通してろ過し、溶媒を真空下で除去した。得たカリウム塩を、フィルター上でアセトンによって洗浄し、再度無水エタノールに溶解し、濃ＨＣｌ（１当量）を添加することにより、目標の生成物５が沈殿した。生成物５の収量は０．５５ｇ（９０％）であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．２分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８（条件Ａ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間１１．８分での個々のピーク。
６．化合物４５の合成により表される、グルタリル部分における、モノまたはジメチル誘導体を含むジカルボン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 化合物１（２．６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を、メタノール５０ｍＬに溶解し、室温で２４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた原体２（３．２ｇ、１００％）を、さらに精製することなく次のステップに使用した。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の化合物２（６．４ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中のヒスタミン（４．１ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液をこれに添加し、混合物を室温で１０時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。この残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å、２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（カラム：直径＝５０ｍｍ、高さ＝４００ｍｍ、溶離液：クロロホルム−メタノール（４：１））でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物３の収量は、淡黄色の油の形態で２．６ｇ（２６％）であった。
水２５ｍＬ中の水酸化カリウム（０．６５ｇ、０．０５２ｍｏｌ）の溶液を、２５ｍＬのエタノール中の化合物３（２．６ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、次に反応混合物を室温で１０時間攪拌した。さらに、この混合物を塩酸（１．２ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）で酸性化し、溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å、２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（カラム：直径＝３０ｍｍ、高さ＝３００ｍｍ、溶離液：クロロホルム−メタノール（１：１））でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物４の収量は、１．１ｇ（４４％）であった。白色の結晶性の化合物は、水に十分に可溶性であった。クロロホルム−メタノール（１：１）系でＲｆ＝０．２３であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．５５分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４（条件Ｅ）。条件３ででのＨＰＬＣ、保持時間１１．１分での個々のピーク。
Figure 2020097581
７．化合物６７の合成により表されるグルタリル部分のα位置での置換基としてヒドロキシル基を含むジカルボン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 硝酸ナトリウム（１０．０ｇ、１４４．０ｍｍｏｌ）の水溶液１４０ｍｌおよび濃硫酸（７．２ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）の水溶液１４０ｍｌを、３０℃を超えない反応混合物の温度で、化合物１（１８．０ｇ、１２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に同時に滴下し、混合物を室温で１０時間攪拌した。この溶媒を真空下で除去し、この残渣を熱い酢酸塩（３×１００ｍＬ）で抽出した。この溶媒を真空下で除去し、残渣を熱い塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出した。この溶媒を真空下で除去し、無色のシロップの形態の生成物２の収量は、８ｇ（５１％）であった。
ジメチルホルムアミドを数滴、１５０ｍＬの塩化メチレン中の化合物２（１０．０ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次に、反応全体を５℃に冷却し、３０ｍＬの塩化メチレン中の塩化オキサリル（９．７８ｇ、７７．０ｍｍｏｌ、６．６ｍＬ）の溶液を、５〜１０℃でこれに滴下した。反応全体を室温で３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。この残渣を、７０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、０℃のジメチルホルムアミド１００ｍＬ中のヒスタミン（５．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．７ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。反応全体を室温で１０時間攪拌し、ろ過し、このろ液を真空下で除去した。油の形態で得た残渣を、エーテル（１×５０ｍＬ）、熱いテトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）、次にアセトニトリル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒をデカントし、残渣を真空下で除去し、暗赤色の油の形態の生成物４の収量は、８ｇ（４６％）であった。
水酸化ナトリウム（０．５２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の水溶液１ｍｌを、アセトニトリル‐水（１０：１、４０ｍＬ）の混合物中の化合物４（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で１０分間攪拌した。この溶媒を真空下で除去し、残渣を１０ｍＬの水に溶解し、イオン交換クロマトグラフィー（Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８−４００、フィルター：ｄ＝６０ｍｍ、ｈ＝３５ｍｍ；溶離液−水（２５０ｍＬ）の後に５％の水性アンモニア（２５０ｍＬ））により精製した。対照を、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール５％のアンモニア水溶液（１：１：０．１），Ｒｆ＝０．７）により行った。得られた画分を合わせ、溶媒を真空下で除去し、残渣を、アセトニトリル‐メタノール（４：１、７０ｍＬ）の混合物中で煮沸してろ過し、残渣を、７０℃の乾燥器で一定の重量となるまで乾燥した。生成物５の収量は１．６（４９％）であった。白色の結晶性化合物は、水に十分に可溶性であり、クロロホルム−メタノール（１：１）系でＲＦ＝０．１５である。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．５分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２（条件Ｄ）。条件３でのＨＰＬＣ、 保持時間７．４分での個々のピーク。
Figure 2020097581
８．化合物６８の合成により表される３−（４−イミダゾリル）アクリル酸および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 １０％のＰｄ／Ｃ（５．０ｇ）の触媒を、３０％のメタノール水溶液（１２００ｍＬ）中の化合物１（２１．３ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、１ａｔｍ、５０℃、および４８時間で水素を供給することにより水和した。この後、混合物を室温に冷却し、触媒を、漏斗上の紙のフィルターを介してろ過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）から結晶化した。得られた残渣をろ過し、一定重量となるまで風乾させた。生成物２の収量は１６．５ｇ（７６％）であった。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１９．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２００ｍＬ中の化合物２（１６．５ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。混合物を冷却し、トリエチルアミン（１３．１ｇ、０．１２９ｍｏｌ）および化合物３（１９．９ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら少量ずつこれに添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次にろ過した。ろ液を真空下で除去した。得られる油の形態の生成物を、カラムクロマトグラフィー（カラム：直径＝９０ｍｍ、吸着剤の層の高さ＝７５ｍｍ、溶離液：酢酸エチル−メタノール（１５：１））により精製した。生成物４を、帯黄色の油の形態で得られ、収量は１８ｇ（６３％）であった。
乾燥ＫＯＨ（８．４４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、少量ずつ、生成物４（１８ｇ、０．０７５ｍｏｌ）の水溶液２００ｍＬに混合した。反応混合物を室温で９時間攪拌した。反応が完了した後（クロロホルム−メタノール（５：１）の系でＴＬＣによるり最初の試薬を調節、Ｒｆ＝０．７）、溶媒を真空下で除去した。得られた酸のカリウム塩を、アセトンを用いてフィルターで洗浄し、水に再度溶解し、濃ＨＣＬ（１５．２ｍＬ、２当量）を添加することにより、ｐＨ５〜６に酸性化した。水を真空下で除去し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、ろ過した。ろ液を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å，２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（カラム：ｄ＝６０ｍｍ、吸着層の高さ＝８０ｍｍ、溶離液：クロロホルム−メタノール−２５％のアンモニア水溶液（１：１：０．０５））でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた帯黄色の油の形態の生成物５は水に十分に可溶性であり、これを、一定の重量となるまで乾燥させた。生成物５の収量は３ｇ（１８％）であった。帯黄色の結晶性化合物は、水に十分に可溶性であり、クロロホルム−メタノール（１：１）系のＲｆ＝０．２。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．２８分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６（条件Ｅ）。条件３でのＨＰＬＣ、保持時間９．６分での個々のピーク。
Figure 2020097581
９．化合物１４５の合成により表される３‐アミノスルホニルプロピオン酸の誘導体である、アミドの合成
Figure 2020097581
 塩化スルフリル（６４．８ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を、微細にすり潰した硝酸カリウム（８４．１４ｇ、０．８８３ｍｏｌ）および化合物１（３６．９ｍＬ、０．３３３ｍｏｌ）の混合物に、激しく攪拌しながら０〜１０℃（反応混合物の温度は０℃を超えてはならない）で滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。この冷却を外し、混合物を室温でさらに１６〜１８時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を、ｐＨ７〜８となるように添加し、抽出を、酢酸メチル（２×２００ｍＬ）で行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。黄色の残渣の形態の原体を、さらなる精製を行うことなく次のステップに使用した。原体２の収量は４６．５ｇ（７５％）であった。
ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を、０℃に冷却しながらアンモニアで飽和させ、激しく攪拌しながら、ジエチルエーテル５００ｍＬ中の化合物２（４６．５ｇ、０．２４９ｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応全体を室温で１時間攪拌した。沈殿物をろ過した。ろ液を真空下で除去し、冷却したエーテル３０ｍＬを残渣に添加し、沈殿物をろ過し、２０ｍＬの冷却したエーテルで洗浄し、一定の重量となるまで風乾させた。得られた白色またはわずかに帯黄色の結晶性生成物の収量は２４．７ｇ（６０％）であった。
５０ｍＬの水酸化カリウム（６．７１ｇ、０．１２０ｍｏｌ）の水溶液を、５０ｍＬの化合物３（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の水溶液に添加した。反応全体を１時間還流し、室温に冷却し、１０％のＨＣｌをｐＨ２〜３となるようにこれに添加し、真空下で除去して乾燥させた。アセトン（１５０ｍＬ）を得られた残渣に添加し、３０分間攪拌し、残渣をろ過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離し、真空下で除去し、得られた無色の結晶性生成物４を一定の重量となるまで風乾させた。
５０ｍＬのジオキサン中のＮ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．２ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液を、室温のジオキサン―アセトン混合物（９：１、４００ｍＬ）中の化合物４（４．２ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびヒドロキシスクシンイミド（３．４７ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応全体を１２時間攪拌した。沈殿物をろ過し、５０ｍＬのジオキサンで洗浄し、有機層を真空下で除去した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を得られた残渣に添加し、沈殿物をろ過し、３０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、一定の重量となるまで風乾させた。白色の結晶性生成物５の収量は３．３ｇ（４８％）であった。
化合物５（３．３ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を、３０ｍＬのジメチルホルムアミド中の化合物６（１．３３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応全体を室温で１６時間攪拌した。過剰な溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å、２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（吸着層の高さ＝４０ｍｍ、直径＝２０ｍｍ；溶離液：メタノール−クロロホルム（１：５））でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。得た淡黄色の油を、２０ｍＬのメタノールに溶解し、４ＭのＨＣｌの酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を、これに添加し、室温で１０時間静置した。沈殿物をろ過し、少量のメタノールで洗浄し、風乾させた。水に十分に可溶性の白色の結晶性生成物の収量は、１．８８ｇ（８２％）であり、クロロホルム−メタノール（１：１）系でＲｆ＝０．４５であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．５分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７（条件Ｄ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間７．９分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１０．化合物６３の合成により表される、グルタリル部分にＣ１〜Ｃ６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 無水トルエン中のグルタル酸無水物（１０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．０７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、無水 ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間混合し、次に８時間煮沸し、室温で一晩静置させた。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次に飽和塩溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を、酢酸エチル‐ヘキサン（１：１）の溶離混合物を含むシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。無色の油の形態のエーテル（１）の収量は４．５ｇ（２７％）であった。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．４９
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２６ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のモノエーテル（１）（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１時間煮沸した。次に、混合物を室温に冷却し、ヒスタミン二塩酸塩（ｇｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．１５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応全体を室温で８時間攪拌し、１００ｍＬの１０％の炭酸カリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。目標の生成物を、ジクロロメタン‐メタノール（１０：１）の溶離混合物を含む、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。再結晶した後、白色の結晶の形態の目標生成物の収量は１．１ｇ（３３％）であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．９３分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２（条件Ｇ）。条件６でのＨＰＬＣ、保持時間１３．４分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１１．化合物６４の合成により表される、グルタリル部分にＣ１〜６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 グルタル酸無水物（４．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）、ヒスタミン二塩酸塩（６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１３．７ｍＬ、９７．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中で、２４時間煮沸し、室温に冷却し、残渣をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、７０℃で１０時間乾燥させた。酸（１）１０ｇをトリエチルアミン塩の形態で得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．９９
２．５４ｍＬ（２０ｍｍｏｌ）のトリメチルクロロシランを、無水（ａｎｈｕｄｒｏｕｓ）ｎ−プロパンオール５０ｍＬ中の酸（１）（３．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下した。反応全体を室温で４時間攪拌し、１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）の１０％の溶液で洗浄し、次に飽和塩溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を、ジクロロメタン‐メタノール（１０：１）の溶離混合物を用いて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。酢酸エチルから再結晶した後、白色の結晶の形態の目標生成物の収量は２ｇ（７４％）であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．４分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８（条件Ｇ）。条件６でのＨＰＬＣ、保持時間１１．８分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１２．化合物１８５の合成により表される、ピログルタミン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 ５０ｍＬのジクロロメタン中の酸（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラート（３．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１０分間攪拌し、アミン（１．５４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して乾固させ、単離を、ジクロロメタン‐メタノール‐水性アンモニア（５：１：０．０１）の溶離混合物を含む、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより行った。さらなる精製を、０．１％のギ酸水溶液‐アセトニトリル中０．１％のギ酸の勾配溶離系を用いて吸着剤Ｃ１８でのパラフィンＨＰＬＣにより行い、乾燥を真空下で行った。黄色の結晶の形態の目標生成物の収量は、１．４３ｇ（５０％）であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間０．２分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０（条件Ｇ）。条件３でのＨＰＬＣ、保持時間８．２分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１３．化合物７２の合成により表されるＣ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−結合を含む化合物の合成
Figure 2020097581
化合物１（２５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１３ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に添加し、４５℃に加熱した。反応全体を６０℃で１２時間攪拌し、次にメタノールを真空下で除去した。得られた残渣を、ジエチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥器で、４０℃で１２時間乾燥した。生成物２の収量は３８ｇ（９５％）であった。
ベンジルブロミド（２９ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の化合物２（３８ｇ、０．３０ｍｏｌ）の懸濁物に添加した。反応質量を、６０℃で２時間攪拌しながらエージングした。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、１０％のＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液で希釈し、ＣＣｌ４（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせた。溶媒を真空下で除去し、残渣を一定重量となるまで風乾させた。生成物３の収量は４７ｇ（８０％）であった。
化合物４（６．３ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の化合物３（９．０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１５．０ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁物を−５℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１ｍｌ、０．０５６ｍｏｌ）を、＋５℃を超えない温度でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å、２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（カラム：ｄ＝５０ｍｍ、吸着層の高さ＝７５ｍｍ，ヘキサン−酢酸エチル−メタノール（３００：１５０：１）系）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物５の収量は、６．７ｇ（４５％）であった。
１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物５（４．９ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、８０ａｔｍ、１２時間、水素で水和した。反応が完了した後、混合物を、セライト層（１０ｍｍ）の中に通過させた。溶媒を真空下で除去した。残渣を、シリカゲルＰｕｒａｓｉｌ（商標）６０Å、２３０−４００μｍのメッシュ（３８−６３μｍ）（Ｗｈａｔｍａｎ）（カラム：直径＝２０ｍｍ、吸着層の高さ＝４０ｍｍ、クロロホルム−メタノール（４：１）系）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物６の収量は２．７ｇ（７５％）であった。生成物は、無色の結晶の形態であり、クロロホルム−メタノール（４：１）系でＲｆ＝０．２であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間１．９分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７（条件Ｄ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間１３．６分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１４．化合物１８８の合成により表されるピログルタミン酸アミドの合成
Figure 2020097581
 １０ｍＬのメタノール中の、蒸留したばかりの（または新たに得た）アミン１（３ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）およびピログルタミン酸２（２．４ｇ、０．０１６８ｍｏｌ）の溶液を、１週間エージングし、１０ｍＬのエーテルで希釈し、沈殿物をろ過した。生成物を、１０％のメタノールを補充した無水エーテルで洗浄した。この収量は４ｇ（８２．２％）であった。ＬＣ／ＭＳ、保持時間３．６分での個々のピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０（条件Ｄ）。条件１でのＨＰＬＣ、保持時間１０．６分での個々のピーク。
Figure 2020097581
１５．化合物１４１の合成により表される、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミドの合成
Figure 2020097581
 ４００ｍＬのメチレン中、ヒスタミン（１２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）、アセトン（６．２７ｇ、０．１０８ｍｏｌ）、酢酸（９．７ｇ、０．１６２ｍｏｌ）、およびトリアセトキシボロヒドリド（２２．９ｇ、０．１０８ｍｏｌ）のよく攪拌した混合物を、３０〜３５℃で３日間エージングした。２０％のＮａＯＨ１００ｍＬをこれに添加した。層を分離し、イソプロパノールを補充した塩化メチレン（５×５０）で抽出した。溶液を、吸湿性の脱脂綿を介してろ過した。溶媒を真空下で除去した。化合物３の収量は２．２ｇ（１３．３％）であり、これをさらに精製することなくさらに使用した。
グルタル酸無水物（４６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を、攪拌して冷却しながら、イソプロパノール（２０ｍＬ）中の化合物３（２．２ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液に添加した。添加した後、反応混合物を１２時間エージングした。溶媒を真空下で除去した。残渣を、高さ３０ｃｍおよび直径５ｃｍのカラムにおけるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。溶離液は、クロロホルム−メタノール（５：１）であった。収量は１．５ｇ（３９．１％）であった。［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１７
Figure 2020097581
表２に記載の以下の化合物（記載される１つに限定されない）を、開示した方法にしたがって調製した。
Figure 2020097581
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生物活性の試験
以下は、本発明に係る疾患の予防および治療における式Ｉの化合物の有効性を支持する実験的な実施例の詳細な説明であり、ここで開示される実施例は、本発明の範囲を限定しないと意図される。
実施例１
Ｉｎ ｖｉｖｏでの、コクサッキーウイルスに対する式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、コクサッキーウイルス感染症のマウスにあらかじめ馴化させし、マウスを死亡させる、トリプシン依存性株ＨＣＸＶ Ａ２を使用した。
実験を、体重６〜７ｇの白色マウスで行った。動物に、０．１ｍｌ／マウスの用量で筋肉内に感染させた。マウスを死亡させる使用した感染用量は、１０ＬＤ５０であった。
化合物が治療効果を提供する能力は、無処置の動物群と比較して、実験群のＨＣＸＶ Ａ２ウイルス感染マウスの死亡率により、決定した。
試験化合物およびプラセボを、治療計画に従い経口投与した。生理食塩水をプラセボとしてマウスに投与した。無処置の動物を陰性対照として扱い、実験動物と同じ条件で別の部屋に保持した。
実験では、各群は、１４〜１５匹の動物で形成した。化合物を、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与した。試験化合物を、７日間１日１回、経口投与した（最初の投与は、感染から２４時間後に行った）。動物を１５日間モニタリングし、この間、毎日動物の体重を計測し、死亡率を記録した。
一般式Ｉの化合物は、動物の死亡率を低下させ、かつ平均余命を延長させることにより、コクサッキーウイルス感染症の実験モデルに対して保護作用を呈した。一般式Ｉの一部の特定の化合物のデータ（記載される化合物に全く限定されることはない）を、表３に提示する。
本実施例で開示された試験化合物の抗ウイルス活性は、これらの化学化合物が、コクサッキーエンテロウイルス感染症に有効な薬剤として使用できることを示唆している。
Figure 2020097581
Figure 2020097581
実施例２
マウス馴化型ＲＳウイルスに対する一般式Ｉの化合物の抗ウイルス性活性
Ｉｎ ｖｉｖｏの実験マウスモデルにおけるＲＳＶに対する化学化合物の抗ウイルス有効性を、マウスの肺での増殖にあらかじめ馴化させたヒトウイルスｈＲＳＶに関して決定した。動物に、短時間のエーテル麻酔下で、０．０５ｍＬ／マウスの容量の０．５ ｌｏｇＴＣＩＤ５０の用量のウイルスを鼻腔内に感染させた。試験化合物を、３０ｍｇ／ｋｇの用量の治療計画に従って、５日間１日１回経口投与した。第１の投与は、感染から２４時間後に行った。生理食塩水を、プラセボとしてマウスに投与した、無処置の動物を陰性対照として扱い、実験動物と同じ条件の別の部屋に保持した。各実験群は、１２匹の動物を含んだ。リバビリンを、４０ｍｇ／ｋｇの用量で参照薬剤として使用した。
試験化合物の抗ウイルス性活性を、体重減少の予防の有効性により、および感染から５日目および７日目に対照と比較して実験群のウイルス価を測定することによるマウスの肺におけるｈＲＳＶの増殖の抑制により、決定した。
式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物には全く限定されることはない）に関する動物の体重の測定結果を、表４に提示する。ウイルス対照群では、マウスは、無処置の動物と比較して統計学的に有意な体重の減少を示した。一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性は、対照の動物と比較した体重の増加で明らかであった。
Figure 2020097581
さらに、一般式Ｉの化合物の治療作用を、感染から５日目および７日目にマウス肺におけるｈＲＳＶの増殖を抑制する化合物の能力により、決定した。ウイルス価は、Ｈｅｐ−２細胞培養物における１０％肺浮遊液の力価測定により、決定した。この結果を、３７℃でのインキュベーションの２日後に、ＴＣＩＤで記録した。試験化合物および参照薬剤の投与後のＨｅｐ−２細胞培養におけるマウス肺浮遊液中のｈＲＳＶの感染活性の決定の結果を、表５に提示する。動物への一般式Ｉの化合物の投与は、ｈＲＳＶ感染活性の低減をもたらした。
ｈＲＳＶ感染症のマウスモデルにおける一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性の試験は、特許請求される化合物が、体重の減少を予防し、動物の肺におけるウイルスの増殖を低減したことを示した。
Figure 2020097581
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実施例３
免疫系が抑制されたマウスモデルにおける、ＲＳウイルスに対する一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
ヒトＲＳウイルス（細胞株Ａ２、感染力価：５×１０６ ＴＣＩＤ５０／ｍＬ）に対する化学化合物の抗ウイルス活性を、ウイルス性肺炎のＢａｌｂ／ｃマウスモデルで評価した。ウイルスを、短時間のエーテル麻酔下で、５０μｌの容量で動物に鼻腔内接種した。ＲＳウイルスに対する動物の免疫応答を、感染の５日前に、１００ｍｇ／ｋｇの用量のシクロホスファンの腹腔内投与により、抑制した。試験化合物を、感染から２４時間後に開始して、３０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回の５日間の治療計画に従い、投与した。化合物の活性を、ＲＳウイルスに感染した肺の浮腫の低減により、決定した。
一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物には全く限定されない）に関して表６に提示された結果は、動物のウイルス感染により、重篤な肺浮腫が形成される（スコア３．１５〜２．０５は、潜在的には４からくるものである）ことを示す。一般式Ｉの試験化合物は、肺組織の構造を正常化する作用を提供した。
Figure 2020097581
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実施例４
ライノウイルスに対する式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、本出願人のｈＲＶの細胞株を使用した。動物に、０．０５ｍＬ／マウスの容量の短時間のエーテル麻酔下で、ウイルスを鼻腔内に感染させた。
Ｉｎ ｖｉｖｏにおける実験モデルのｈＲＶに対する化合物の有効性を決定するために、ウイルスを、あらかじめマウスで力価測定し、次にマウスを感染させ、試験化合物を経口投与した。Ｈｅｌａ細胞培養物における肺浮遊液の力価測定により、感染から４日後に、感染力価を評価した。実験群の肺のｈＲＶウイルスの感染力価を、ＴＣＩＤにより対照群の力価と比較して決定した。
試験化合物およびプラセボ（生理溶液）を、感染から１２時間後に開始して、１日１回マウスに４日間経口投与した。この化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ動物体重で投与した。無処置の動物を陰性対照として扱い、別の部屋で実験動物と同じ条件で維持した。
試験化合物の抗ウイルス性活性を、Ｈｅｌａ細胞培養物で決定されたウイルス感染活性の低減により、感染から４日後に決定した。
感染プロセスの発症は、ウイルス対照群の動物の体重の減少に関連し、ここで、一般式Ｉの試験化合物で処置したマウスの体重は、３日目および４日目で対照動物の体重よりも多かった。
肺の重量の試験は、実験の間、感染したマウスの肺の重量が無処置のマウスの肺の重量を超えることを示し、これは、感染プロセスを示している。式Ｉの試験化合物の効果に曝露された動物の肺の重量は、ウイルス対照群の重量と統計学的に異なった（より低い）が、無処置の動物の肺の重量とほぼ同じであった。
一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物には全く限定されない）の投与後のＨｅｌａ細胞培養物におけるマウス肺浮遊液のｈＲＶ感染活性の決定の結果を、表７に提示する。
Figure 2020097581
一般式Ｉの化合物での治療は、ｈＲＶの感染活性の低減をもたらした。
ｈＲＶ感染症のマウスモデルにおける一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性の試験は、特許請求される化合物が、体重の減少を予防し、無処置の動物群で観察した値まで、肺の重量を増加させ、動物の肺におけるウイルスの増殖を低減させたことを示した。
実施例５
パラインフルエンザウイルスに対する式Ｉの化合物の抗ウイルス性活性
この試験では、パラインフルエンザウイルスのＳｅｎｄａｉ株を使用した。体重１０〜１２ｇの非近交系白色マウスに、短時間のエーテル麻酔下で、マウス肺に馴化させたパラインフルエンザウイルスのＳｅｎｄａｉ細胞株を、０．０５ｍＬ／マウスの容量で鼻腔内に感染させた。マウスに７０〜８０％の死亡率をもたらすウイルスの感染用量は１０ＬＤ５０であった。実験に使用した各群は、２０匹の動物を含んだ。無処置の動物を、対照として扱い、実験動物と同じ条件で別の部屋に保持した。一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性を、動物にウイルス感染させてから２４、４８、７２、９６、および１２０時間後に、３０ｍｇ／ｋｇ／マウスの用量の１日１回の経口投与により試験した。対照群のマウスに、同じ条件でプラセボを投与した（０．２ｍＬの生理溶液）。動物を、群のマウスの死亡の記録によって、感染から１４日間モニタリングした。
各動物を、１日に１回観察した。この観察は、動物の一般的な挙動および身体の状態の評価を含むものであった。調製物の投与日では、この観察は、特定の時間の調製物の投与前、および投与から約２時間後に行った。動物を、国際的な規格に従い扱った。
化合物の活性を、調製物およびプラセボを投与した動物の群の死亡率を比較することにより、評価した。
一般式Ｉの化合物を投与した動物の群の死亡率は、３０〜６０％減少した。一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物には全く限定されない）のデータを、表８に提示する。
Figure 2020097581
実施例６
実験用のアデノウイルスモデルにおける式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、ヒトアデノウイルス５型を使用した。アデノウイルス感染症と戦うために、ウイルスが肝臓、肺、および心臓への損傷を伴う播種性ウイルス感染症をもたらした新生児のシリアンハムスターを、ウイルス感染症を再現するために使用した。この動物を、生後４８時間後に試験した。各群は、５匹のハムスターを含んだ。ウイルスを、１０５ ＴＣＩＤ５０の用量で、０．１ｍｌの容量で皮下に接種した。治療を、感染から１２、３６、および６０時間後に、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量の一般式Ｉの化合物の経口投与により行った。プラセボ群の動物に、リン酸緩衝生理食塩水を投与した。無処置の動物を対照として扱い、実験動物と同じ条件で別の部屋に保持した。感染から７２時間後、各群の動物を安楽死させ、解剖し、肝臓を単離した。治療効果を、電子顕微鏡により肝臓におけるアデノウイルス感染症の形態形成の超微細特徴に及ぼす作用により、評価した。
結果として、式Ｉの化合物による治療は、肝臓の破壊プロセスの強度および炎症反応を低減し、組織および肝細胞の両方のレベルでのこの構造を正常にすることが示された。一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物には全く限定されない）に関する損傷の全体評価の結果を、表９に提示する。
Figure 2020097581
実施例７
実験的なマウスヘルペス性髄膜脳炎モデルにおける式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、抗原性２型に属する単純ヘルペスウイルスを使用した。体重７〜８ｇの非近交系白色マウスに、１０ＬＤ５０の用量を含む０．０５ｍＬ／マウスの容量を、ｉ／ｃ（脳内）に感染させた。マウスで１００％死亡させるウイルスの感染用量は、１０ＬＤ５０であった。各実験群は、２０匹のマウスを含んだ。無処置の動物を対照して扱い、実験動物と同じ条件で別々の部屋で保持した。一般式Ｉの化合物の抗ウイルス活性を、動物にウイルス感染させてから２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、および１２０時間後に、３０ｍｇ／ｋｇマウスの用量を１日１回、感染マウスに対する化合物の経口投与により、試験した。対照群のマウスに、同じ条件でプラセボ（０．２ｍＬの生理溶液）を投与した。この動物を、群のマウスの死亡の記録により、感染から１４日間モニタリングした。
各動物を、１日に１回観察した、この観察は、動物の一般的な挙動および身体の状態の評価を含むものであった。動物を、国際的な規格に従って扱った。
化合物の活性を、調製物およびプラセボを投与した動物の群の死亡率を比較することにより、評価した。
一般式Ｉの化合物を投与した動物の群の死亡率は、２５〜５０％低下した。一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物に全く限定されない）のデータを、表１０に提示する。
Figure 2020097581
実施例８
マウスコロナウイルス感染症モデルにおける式Ｉの化合物の抗ウイルス活性
この試験では、プロトタイプ細胞株ＯＣ−４３に抗原的に類似の群２のウイルスと同定された、本発明者のＨＣｏＶ細胞株を使用した。化合物の有効性を、感染から１４日間治療したマウスおよび対照のマウスの死亡率を比較することにより、Ｃ５７ＢＬ／６マウスで試験した。各実験群は、２０匹のマウスを含んだ。動物を、短時間のエーテル麻酔下で、０．０３ｍＬの容量で、鼻腔内に感染させた。
試験化合物を、３０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で動物に経口投与した。対照群の動物に、生理溶液を投与した。調製物を、５日間１日１回投与した。動物の治療は、感染から２４時間後に開始した。
一般式Ｉの化合物を投与した動物の群の死亡率は、３０〜５０％低下した。一般式Ｉの一部の特定の化合物（記載される化合物に全く限定されない）のデータを、表１１に提示する。
Figure 2020097581
実施例９
ラット上咽頭炎モデルにおける化合物の有効性の評価
ラットの各鼻腔へのホルマリンの鼻腔内投与により、上咽頭炎を誘導した。
ラットの鼻腔へのホルマリンの投与は、隣接する組織への炎症の汎発をもたらし、ヒトの上咽頭炎の症状に類似する臨床パターンをもたらす。
馴化期間の後、以下の群：
上咽頭炎を誘導することなく、０．２ｍＬの量の生理溶液を胃内に投与した無処置の動物
上咽頭炎の誘導後３日間、０、２ｍＬの量の生理溶液を胃内に投与した動物からなる対照動物；および
上咽頭炎の誘導後３日間、１８ｍｇ／ｋｇの用量で試験化合物を投与した動物
を形成した。
各動物の臨床的な観察を、少なくとも１日に２回、毎日行った。
鼻腔へのホルマリンの投与によるＷｉｓｔａｒラットにおける上咽頭炎の誘導の実験では、上気道の急性炎症プロセスの発症を特徴とする病理的な変化を、対照の動物で観察した。引き起こされる病態は、過形成、石灰化（caliciform）細胞数の増加、単核細胞および白血球の顕著な浸潤、ならびに粘膜下腺による粘液の過剰生成を特徴とした。
安楽死の後、鼻腔および咽頭の炎症パターンを、動物の各群で試験した。鼻腔を、５ｍＬの生理溶液で洗浄し、１μｌ中の細胞成分のスコアを計測した。
Figure 2020097581
表１２からわかるように、一般式Ｉの化合物（記載される化合物には全く限定されない）は、抗炎症活性を呈し、上咽頭炎のモデルに治療的に有効である。試験化合物の薬理作用は、炎症細胞の流れおよび粘液の過剰生成の低減として現れる。一般式Ｉの化合物の大部分は、対照と比較して４０〜５８％、鼻洗浄液における細胞成分の数を減少させた。
実施例１０
ブドウ球菌肺炎のマウスのモデルにおける化合物の有効性の評価
化合物の有効性を、黄色ブドウ球菌（マウス馴化株）に感染させた非近交系マウス（雌性）で評価した。化合物の投与を、感染の５日前に開始し、０．２ｍＬの容量、２５および３０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。５日目に、短時間のエーテル麻酔下で、０．０５ｍＬの容量の１０９ＣＦＵの用量の黄色ブドウ球菌の投与により、マウスの鼻腔内に感染させた。感染から１時間後、マウスへの化合物の投与を、さらに２日間上述の用量で続行した。参照薬剤は、単回用量２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与したアンピシリンであった。対照には、黄色ブドウ球菌を鼻腔内に感染させ、ＰＢＳで処置した。２日後にマウスを屠殺し、胸部を解剖し、肺のインプリント（ｉｍｐｒｉｎｔ）を、コロンビア寒天を含むペトリ皿に作製した。３０℃で２４時間インキュベートした後、黄色ブドウ球菌の増殖の存在（または非存在）を、対照と比較して固定した。細菌増殖の強度を、スコアで評価し、％で表した。結果を表１３に示す。
表１３からわかるように、一般式Ｉの化合物（記載される化合物には全く限定されない）は、抗菌活性を呈し、肺炎のモデルに有効である。
Figure 2020097581
実施例１１
ラット気管支周囲炎モデルにおける一般式Ｉの化合物の有効性の評価
Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２００を、５ｍｇ／ｋｇの用量の単回吸入により、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットに投与した。試験化合物を、４回：Ｓｅｐｈａｄｅｘ投与の２４時間前および１時間前、ならびに２４時間後および４５時間後に、動物に胃内投与した。：Ｓｅｐｈａｄｅｘ吸入から４８時間後に安楽死させ、組織学的分析のため、肺を採取した。厚さ４μｍの切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。肺の炎症の変化を、５段階評価で評価し、ここでは、
１は、試験した組織標本の面積の０〜２０％を占める炎症性浸潤物を意味し、
２は、試験した組織標本の面積の２１〜４０％を占める炎症性浸潤物を意味し、
３は、試験した組織標本の面積の４１〜６０％を占める炎症性浸潤物を意味し、
４は、試験した組織標本の面積の６１〜８０％を占める炎症性浸潤物を意味し、
５は、試験した組織標本の面積の８１〜１００％を占める炎症性浸潤物を意味する。
群のラットの数は、７〜１０匹の動物で変動する。
肺の組織学的分析は、Ｓｅｐｈａｄｅｘの単回吸入が、ラットにおいて、炎症性浸潤細胞、好ましくはリンパ球の気管支領域への顕著な流れを引き起こす（気管支周囲炎）ことを示した（表１４）。
ラットへの化合物の胃内投与は、気管支周囲炎の症状を低減した。一般式Ｉのすべての試験化合物（記載される化合物には全く限定されない）は、試験した用量内で活性を呈した。
Figure 2020097581
実施例１２
本発明に係る化合物の投与剤形
本発明に係る化合物は、非毒性の薬学的に許容可能な担体を含む単位投与剤形で、経口投与、鼻腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与することができる。
化合物は、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、好ましくは、０．５〜５ｍｇ／ｋｇの用量を１日に１回または複数回患者に投与することができる。
しかしながら、特定の患者の特定の用量は、患者の年齢、体重、性別、全身健康状態、食事のパターン、ならびに薬剤投与のスケジュールおよび経路、身体からの薬剤の排出速度、ならびに治療される患者の疾患の重症度などの、多くの要因に依存する。
医薬組成物は、陽性の結果を達成するために有効な量の本発明に係る化合物を含み、経口投与、筋肉内投与、または静脈内投与に適した担体または賦形剤との混合物中に活性薬剤として化合物を含む標準的な投与剤形（たとえば固体、半固体、または液体の形態）で投与することができる。活性成分は、液剤、錠剤、丸剤、カプセル、コーティングした丸剤、およびその他の剤形の製造に適した、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体と共に組成物中に存在できる。
たとえばグルコース、ラクトース、スクロースといった糖類；マンニトールもしくはソルビトール；セルロース誘導体；および／またはたとえばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムといったリン酸カルシウムなどの様々な化合物が使用され得る。結合剤として適切な化合物として、デンプンのり（たとえばトウモロコシ、、コムギ、コメ、またはジャガイモのデンプン）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンが挙げられる。任意に使用される崩壊剤として、上述のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天‐寒天、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのその塩が挙げられる。
任意の添加剤として、たとえばシリカ、タルク、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、ならびに／またはプロピレングリコールなどの流動性制御剤および潤滑剤が挙げられる。
また、安定剤、増粘剤、着色剤、および香料も添加剤として使用することができる。
標準的な投与剤形では、担体と併用して使用される活性薬剤の量は、治療中の患者および治療剤の投与経路に基づき変動し得る。
たとえば、注射用の液剤の形態で化合物を使用する場合、このような液剤中の活性薬剤は、０．０１〜５重量％の量である。希釈剤は、特定の可溶化補助剤を含む、０．９％の塩化ナトリウム溶液、蒸留水、注射用のノボカイン溶液、リンゲル液、グルコース溶液から選択され得る。化合物を錠剤の形態で投与する場合、活性薬剤の量は、単位剤形あたり５．０〜５００ｍｇである。
本発明に係る化合物の投与剤形は、たとえば混合、造粒、コーティングした丸剤の形成、溶解、および凍結乾燥の工程などの標準的な方法により調製されている。
錠剤の形態
錠剤の形態は、以下の成分を使用することにより調製されている。
Figure 2020097581
Figure 2020097581
成分を混合して、錠剤に打錠する。
坐剤
坐剤の処方例
Figure 2020097581
必要に応じて、直腸用、膣用、および尿道用の坐剤を、対応する賦形剤と共に調製することができる。
注射用液剤
注射用液剤の処方例
Figure 2020097581
投与剤形の調製
本発明に係る化合物の剤形は、たとえば、混合、造粒、コーティングした丸剤の形成、溶解、および凍結乾燥の工程などの標準的な方法により調製されている。
錠剤の形態
錠剤の形態は、以下の成分を使用することにより、調製されている。
Figure 2020097581
成分を混合して、重量３００ｍｇの錠剤に打錠する。
ゼラチンカプセル
Figure 2020097581
成分を混合して造粒し、得られた顆粒を、２２０ｍｇの量の固体のゼラチンカプセルに入れる。
坐剤
坐剤の処方例
Figure 2020097581
必要に応じて、直腸用、膣用、および尿道用の坐剤を、対応する賦形剤を用いて調製することができる。
注射用液剤
注射用液剤の処方例
Figure 2020097581
注射用液剤中の溶媒は、０．９％の塩化ナトリウム溶液、蒸留水、またはノボカイン溶液であり得る。薬学的な形態は、アンプル、フラスコ、シリンジ‐チューブ、および「インサート」である。
注射用液剤の処方１
Figure 2020097581
注射用液剤中の溶液は、０．９％の塩化ナトリウム溶液または非等張性リン酸緩衝液であり得る。薬学的な形態は、アンプル、フラスコ、シリンジ‐チューブ、および「インサート」である。
注射用製剤は、無菌性溶液、無菌性粉末、および錠剤などの様々な投与剤形に調製できる。

Claims (55)

  1. 一般式Ｉ
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり；
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または、
    以下の構造式から選択される化合物：
    Figure 2020097581
     であって、ただし、前記化合物が、以下の化合物：
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    から選択されない、
    化合物。
  2. 前記化合物が、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患を予防および治療する方法であって、一般式Ｉ
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換でき、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または
    以下の構造式
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量を患者に与することを含む、方法。
  4. 前記エンテロウイルス属に属するウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、およびエンテロウイルス７１を含む群から選択される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記ニューモウイルス属に属するウイルスがＲＳウイルスであり、前記メタニューモウイルス属に属するウイルスがヒトメタニューモウイルスであり、前記レスピロウイルス属に属するウイルスがパラインフルエンザウイルスであり、前記アルファコロナウイルス属に属するウイルスがコロナウイルスである、請求項３に記載の方法。
  6. 前記アデノウイルス科が、ヒトアデノウイルスが属するマストアデノウイルス属を含む、請求項３に記載の方法。
  7. 前記疾患が、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされる疾患である、請求項３に記載の方法。
  8. 喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎を予防または治療する方法であって、一般式Ｉ
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択された１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
  9. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症を予防または治療する方法であって、一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基で置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
  10. 前記合併症が、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群である、請求項９に記載の方法。
  11. 鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群を予防および治療する方法であって、一般式Ｉ
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    ｍが、０、１、または２であり、
    ｎが、０、１、または２であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基で置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択された１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    一般式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
  12. 前記一般式Ｉの化合物を固体投与剤形で投与する、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記一般式Ｉの化合物またはその薬学的な塩の有効量が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記有効量が、前記一般式Ｉの化合物の、２〜３００ｍｇの単回用量である、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記一般式Ｉの化合物を、３〜１４日間投与する、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  16. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の予防または治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体および賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  17. 前記エンテロウイルス属に属するウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、およびエンテロウイルス７１を含む群から選択される、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記ニューモウイルス属に属するウイルスがＲＳウイルスであり、前記メタニューモウイルス属に属するウイルスがヒトメタニューモウイルスであり、前記レスピロウイルス属に属するウイルスがパラインフルエンザウイルスであり、前記アルファコロナウイルス属に属するウイルスがコロナウイルスである、請求項１６に記載の組成物。
  19. 前記アデノウイルス科が、ヒトアデノウイルスが属するマストアデノウイルス属を含む、請求項１６に記載の組成物。
  20. 前記疾患が、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされる疾患である、請求項１６に記載の組成物。
  21. 喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎の予防または治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体および賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  22. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のための医薬組成物であって、一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択された置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体および賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  23. 前記合併症が、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群である、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防または治療のための医薬組成物であって、前記組成物が、一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、アミノ基で−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    式中、Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    式中、Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、−Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない化合物の有効量と、薬学的に許容可能な担体および賦形剤とを含む、
    医薬組成物。
  25. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の予防または治療のためのキットであって、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の組成物と、その使用のための説明書とを含む、キット。
  26. 前記ニューモウイルス属に属するウイルスがＲＳウイルスであり、前記メタニューモウイルス属に属するウイルスがヒトメタニューモウイルスであり、前記レスピロウイルス属に属するウイルスがパラインフルエンザウイルスであり、前記アルファコロナウイルス属に属するウイルスがコロナウイルスである、請求項２５に記載のキット。
  27. 前記アデノウイルス科が、ヒトアデノウイルスが属するマストアデノウイルス属を含む、請求項２５に記載のキット。
  28. 前記疾患が、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされる疾患である、請求項２５に記載のキット。
  29. 喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、心筋炎の予防または治療のためのキットであって、請求項２１に記載の組成物とその使用のための説明書とを含む、キット。
  30. エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防または治療のためのキットであって、請求項２２〜２３に記載の組成物と、その使用のための説明書とを含む、キット。
  31. 前記合併症が、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群である、請求項３０に記載のキット。
  32. 鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞症候群の予防および治療のためのキットであって、請求項２４に記載の組成物と、その使用のための説明書とを含む、キット。
  33. 一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    式中、Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３とアミノ基で任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の使用であって、
    エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる疾患の治療のための薬物の製造での、使用。
  34. 前記エンテロウイルス属に属するウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、およびエンテロウイルス７１を含む群から選択される、請求項３３に記載の使用。
  35. 前記ニューモウイルス属に属するウイルスがＲＳウイルスであり、前記メタニューモウイルス属に属するウイルスがヒトメタニューモウイルスであり、前記レスピロウイルス属に属するウイルスがパラインフルエンザウイルスであり、前記アルファコロナウイルス属に属するウイルスがコロナウイルスである、請求項３３に記載の使用。
  36. 前記アデノウイルス科が、ヒトアデノウイルスが属するマストアデノウイルス属を含む、請求項３３に記載の使用。
  37. 前記疾患が、単純ヘルペスウイルス１型または２型により引き起こされる疾患である、請求項３３に記載の使用。
  38. 一般式Ｉ
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３とアミノ基で任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、-Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式：
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の使用であって、喘息増悪、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、結膜炎、胃腸炎、肝炎、および心筋炎の予防および治療のための、使用。
  39. 一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択される置換基と置換することができ、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３とアミノ基で任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    Ｒ８が、任意に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、−Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換することができる、
    式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
    Figure 2020097581
     から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の使用であって、
    エンテロウイルス属、メタニューモウイルス属、ニューモウイルス属、レスピロウイルス属、もしくはアルファコロナウイルス属に属するＲＮＡ含有ウイルス、ならびに／またはアデノウイルス科および／もしくはヘルペスウイルス科に属するＤＮＡ含有ウイルスにより引き起こされる感染性疾患の合併症の予防および治療のための、使用。
  40. 前記合併症が、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞性症候群である、請求項３９に記載の使用。
  41. 一般式Ｉ：
    Figure 2020097581
     の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
    Ｒ１が、
    Figure 2020097581
     であり、
    ｍが、０、１、または２の整数であり、
    ｎが、０、１、または２の整数であり、
    Ｒ２が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    各Ｒ３およびＲ４が、独立して、Ｈ、Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＨ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＨであり、
    Ｒ５が、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    Figure 2020097581
     −ＮＨ２、ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）ＮＨ−、ＮＨ２Ｓ（Ｏ）２−、（ＮＨ２）２ＣＨＮＨ−、またはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
    Ｒ５が、任意に、ベンジル、ベンジル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、および−ＮＨ２からなる群から選択された置換基と置換でき、
    Ｑが、
    Figure 2020097581
     であり、
    ＱおよびＲ２が、結合している窒素原子と共に、
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ＱおよびＲ１が、結合している−Ｃ（Ｏ）Ｎ−と共に、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３でアミノ基と任意に置換された
    Figure 2020097581
     環を形成することができ、
    ｏが、０または２の整数であり、
    ｐが、０〜３の整数であり、
    各Ｒ６およびＲ７が、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ２であり、
    Ｒ６およびＲ７が、任意に、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（Ｃ（Ｏ）ＯＮＨ２）、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）（ＣＯＯＨ）、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））（Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）と置換することができ、
    Ｒ８が、Ｈ、−ＣＯＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    であり、
    Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ピリジル、−Ｏ−ベンジル、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基と置換できる、
    式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または以下の構造式
    Figure 2020097581
    Figure 2020097581
    から選択される化合物であって、ただし、前記化合物が、
    Figure 2020097581
     ではない、化合物の使用であって、鼻漏、急性鼻炎および感染性鼻炎、咽頭炎、上咽頭炎、扁桃炎、喉頭炎、喉頭気管炎、喉頭気管気管支炎、気管支炎、細気管支炎、肺炎、または気道閉塞性症候群の予防および治療のための、使用。
  42. 請求項２に記載のジカルボン酸モノアミドである一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、任意に有機塩基の存在下で、適切な有機溶媒中で、アミンまたはジペプチドと適切な無水物とを反応させることを含む、方法。
  43. 請求項２に記載のＣ１〜Ｃ６アルキルアミドである一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、有機溶媒中、グルタル酸無水物と、アミノ基でＣ１〜Ｃ６アルキル置換基を含む適切なアミンとを反応させることを含む、方法。
  44. 請求項２に記載のグルタリル部分にＣ１〜Ｃ６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドである一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）適切な有機溶媒中、任意に適切な有機溶媒中および煮沸下で、アミンと適切な無水物とを反応させることと、
    （ｂ）得られたアミドをＣ１〜Ｃ６アルコールに懸濁することと、室温でトリメチルクロロシランを滴下することと
    を含む、方法。
  45. 請求項２に記載のグルタリル部位にＣ１〜Ｃ６アルキル置換カルボキシル基を含むジカルボン酸アミドである一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）無水有機溶媒中での活性化Ｎ−オキシスクシンイミドエステルの方法により、グルタル酸無水物および適切なＣ１〜Ｃ６アルコールからグルタル酸のモノＣ１〜Ｃ６エステルを合成することと、
    （ｂ）有機溶媒中、縮合剤、好ましくは１，１’‐カルボニルジイミダゾールの存在下で、適切なアミンと、得られたグルタル酸のＣ１〜Ｃ６エステルとを反応させることと
    を含む、方法。
  46. 請求項２に記載の、グルタリル部分にモノもしくはジメチル置換基を含むジカルボン酸アミドである一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）室温で２４時間、メタノール中で攪拌しながら、モノまたはジメチル置換グルタル酸無水物を開裂させることと、
    （ｂ）縮合剤、好ましくは１，１’‐カルボニルジイミダゾールの存在下で、有機溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、グルタル酸のモノまたはジメチル置換モノメチルエステルを適切なアミンと反応させることと
    を含む、方法。
  47. 請求項２に記載の、グルタリル部分のα位置に置換基としてヒドロキシル基を含むジカルボン酸アミドである一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）冷却下で、有機溶媒中で塩化オキサリルと反応させることにより、５−オキソテトラヒドロフラン２−カルボン酸から、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリドを調製することと、
    （ｂ）炭酸カリウムの存在下、有機溶媒中で、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニルクロリドを適切なアミンと反応させた後、アルカリの存在下でラクトンの加水分解することにより、目標のアミドを得ることと
    を含む、方法。
  48. 請求項２に記載の、ジペプチドのグルタリル誘導体である一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、活性化ｐ−ニトロフェニルエステルの方法により、（ジ‐Ｂｏｃ）保護ヒスチジンおよび適切なアミノ酸からジペプチドを合成することと、
    （ｂ）保護したジペプチドのトリフルオロ酢酸による処理により、Ｂｏｃ保護を取り除くことと、
    （ｃ）２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、ジペプチドのトリフルオロ酢酸誘導体にグルタル酸無水物を添加することと
    を含む、方法。
  49. 請求項２に記載の、γアミノ酪酸および適切なアミンの誘導体である、一般式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）無水有機溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールとＮ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸とを反応させることにより、Ｎ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドを調製することと、
    （ｂ）無水有機溶媒中、加熱しながら適切なアミンとＮ−Ｂｏｃ−γ−アミノ酪酸のイミダゾリドとを反応させることと
    を含む、方法。
  50. 活性化Ｎ−オキシスクシンイミドエステルの方法により、請求項２に記載の、ピログルタミン酸、αカルボキシル基でのＮ−アセチルグルタミン酸、またはγカルボキシル基でグルタミン酸、３−アミノスルホニルプロピオン酸および適切なアミンの誘導体である、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、室温で、無水有機溶媒中、適切なアミンと適切な酸のＮ−オキシスクシンイミドエステルとを反応させることを含む、方法。
  51. 請求項２に記載の、ピログルタミン酸、αカルボキシル基でのＮ−アセチルグルタミン酸、またはγカルボキシル基でのグルタミン酸、３−アミノスルホニルピロピオン酸、および適切なアミンの誘導体である、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、有機溶媒中、有機塩基の存在下で縮合剤、好ましくはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム テトラフルオロボラートを反応させることを含む、方法。
  52. 請求項２に記載の、αカルボキシル基でピログルタミン酸、Ｎ−アセチルグルタミン酸、またはγカルボキシル基でグルタミン酸、３−アミノスルホニルプロピオン酸、および適切なアミンの誘導体である、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、有機アルコール中、適切なアミンおよびピログルタミン酸を、長期間、好ましくは１週間エージングすることを含む、方法。
  53. クロロ無水物の方法により、請求項２に記載の、３−（４−イミダゾリル）アクリル酸および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸、および適切なアミノ酸：２−アミノペンタン酸、４−アミノ酪酸、および６−アミノヘキサン酸で形成したアミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、
    （ａ）好ましくは塩化チオニルを使用することにより、適切な酸のクロロ無水物を調製することと、
    （ｂ）室温の無水有機溶媒中で、得られたクロロ無水物をさらに精製することなく適切なアミノ酸と反応させることと
    を含む、方法。
  54. 請求項２に記載の、３−（４−イミダゾリル）アクリル酸および３−（４−イミダゾリル）プロピオン酸および適切なアミノ酸：２−アミノペンタン酸、４−アミノ酪酸、および６−アミノヘキサン酸で形成したアミドである、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、加熱下、好ましくは８０℃の加熱下、有機塩基の存在下で、有機溶媒中、縮合剤、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールを反応させることを含む、方法。
  55. 請求項２に記載の−Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−結合を含む誘導体である、一般式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を調製する方法であって、適切なアルコールまたは酸から光延反応により適切なエステルを調製することを含む、方法。
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