WO2015137846A1 - Амидные соединения, способы их получения и применение - Google Patents

Амидные соединения, способы их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
WO2015137846A1
WO2015137846A1 PCT/RU2015/000121 RU2015000121W WO2015137846A1 WO 2015137846 A1 WO2015137846 A1 WO 2015137846A1 RU 2015000121 W RU2015000121 W RU 2015000121W WO 2015137846 A1 WO2015137846 A1 WO 2015137846A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rule
substitute sheet
och
cooh
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000121
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Александровна КРОМОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FIEP15761359.7T priority Critical patent/FI3118211T3/fi
Priority to MX2016011771A priority patent/MX2016011771A/es
Priority to CN201580023692.4A priority patent/CN106459144A/zh
Priority to AU2015230061A priority patent/AU2015230061B2/en
Priority to KR1020167027752A priority patent/KR102410255B1/ko
Priority to EP18191137.1A priority patent/EP3431469A1/en
Priority to EP15761359.7A priority patent/EP3118211B1/en
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to JP2016575291A priority patent/JP2017511374A/ja
Priority to KR1020187021614A priority patent/KR20180088510A/ko
Priority to SG11201607535VA priority patent/SG11201607535VA/en
Priority to CA2941900A priority patent/CA2941900C/en
Priority to IL247704A priority patent/IL247704B/en
Priority to UAA201610353A priority patent/UA121468C2/uk
Priority to ES15761359T priority patent/ES2938085T3/es
Priority to US15/125,460 priority patent/US20170183318A1/en
Priority to EA201691694A priority patent/EA035545B1/ru
Publication of WO2015137846A1 publication Critical patent/WO2015137846A1/ru
Priority to AU2018205206A priority patent/AU2018205206A1/en
Priority to US15/998,847 priority patent/US20180362481A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to medicine, in particular, to the use of compounds of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the prevention and treatment of diseases caused by RNA and / or DNA-containing viruses and related diseases.
  • Viral infections are a huge public health problem. Antiviral drugs for most dangerous and especially dangerous viral infections have not been developed, and existing ones are often toxic to humans or have insufficient effectiveness. Most existing or under development drugs act through specific interactions with certain viral proteins. Such drugs have a limited spectrum of action and contribute to the rapid emergence of resistant variants of viruses.
  • class I includes viruses whose genome is double-stranded DNA
  • classes IV and V include viruses containing single-stranded (+) or (-) RNA.
  • Adenovirus family including the genus Mastadenovirus, for which 7 groups A to G are known.
  • adenoviruses cause a number of diseases, including conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis and pneumonia. Children under 5 years of age are most susceptible to adenovirus infection. In the world from 5 to 7% of all respiratory infections in children are caused by adenoviruses. Some serotypes (e.g. 14) cause severe, potentially fatal pneumonia. Subgroup A viruses cause gastric tract diseases, while subgroup B and C viruses are associated with respiratory tract infection. Viruses of subgroups B (type 3), D and E cause conjunctivitis. Subgroup E viruses are also associated with respiratory tract infection. Subgroup F and G viruses cause gastroenteritis.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Another class I family is the herpesvirus family, which includes the genus simplexvirus, to which the herpes simplex viruses of the 1st and 2nd type (AHP-1 and AHP-2) belong. After the initial infection, these viruses cause a latent infection, which persists throughout life with periodic activation. Infection in children can be either asymptomatic or severe with involvement of the central nervous system. Especially dangerous is the infection of HSV in newborns before delivery or at the time of delivery, which can cause diseases of the eyes, skin, central nervous system or even lead to disseminated infection.
  • AHP-2 causes a genital infection, mainly sexually transmitted. It is estimated that in 2012 in the world 417 million people aged 15-49 years are infected with the hepatitis B virus-2, which is 11.3%. 267 million of this number are women. At the same time, 19.2 million of the total number of infected were infected in 2012, which is 0.5%.
  • AHP-2 infection is characterized by periodic symptomatic or asymptomatic virus isolation and the appearance of painful genital ulcers. In addition, it was shown that VGP-2 three times increases the likelihood of infection with the human immunodeficiency virus and accelerates the progression of the disease.
  • Class IV includes representatives of the enterovirus genus from the picornavirus family and the coronavirus family
  • class V includes the respiratory syncytial virus (RSV) and metapneumovirus of the paramyxovirus family.
  • RSV respiratory syncytial virus
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) registered human coronaviruses.
  • HCoV-NL63 NL63
  • HKU1 HCoV-HKUl
  • Rhinoviruses cause inflammatory diseases of the upper respiratory tract in humans and animals, multiplying in the cells of the mucous membrane of the nasopharynx. Rhinoviruses are responsible for at least 80% of colds. In addition to the enormous economic damage (20 million people / hours in the United States annually), rhinovirus infections cause a large number of complications, such as sinusitis and middle ear inflammation, and are often detected by virological examination of children with pneumonia. Also, in asthmatic children, rhinovirus infection causes exacerbation in 80% of cases. In adults, rhinoviruses can cause both exacerbation of asthma and chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, cystic fibrosis. Rhinoviruses were isolated in patients with pneumonia in immunodeficiency states.
  • Enterovirus type 71 was first isolated in 1970-1972. from aseptic meningitis patients and encephalitis patients in California. It is important to note that in severe cases, the virus leads to the development of neurological disorders, such as meningitis, paralysis and encephalitis. The virus spreads in unsanitary conditions. When infected with the EV71 virus
  • enterovirus-71 is one of the most “severe” of the total number of human enteroviruses. This virus can cause large outbreaks with fatal outcomes. There is no vaccine against enterovirus-71, and nonspecific therapy has not been developed.
  • Coxivirus infection is a large group of diseases characterized by severe clinical polymorphism.
  • the manifestation of coxivirus infection can be expressed by meningitis, paralysis, acute respiratory disorders, pneumonia, hemorrhagic conjunctivitis, myocarditis, hepatitis, diabetes and other syndromes.
  • human enteroviruses in the genus Enterovirus are divided into five types (14): 1) poliovirus; 2) human enterovirus A; 3) human enterovirus B; 4) human enterovirus C; 5) human enterovirus D.
  • enterovirus A Kersaki A2-8, 10, 12, 14, 16
  • human enterovirus B Kersaki A9, Koksaki B 1-6
  • human enterovirus C Coxsackie A1, 11, 13, 15, 17-22, 24.
  • Coxsackie viruses like other human enteroviruses, are ubiquitous throughout the world. Temperate countries are characterized by a maximum of their circulation in the summer-autumn season. Viruses have a high degree of invasiveness, which leads to their rapid spread in the human population. Koksaki viruses are often the cause of a “sudden” outbreak in organized children's groups, hospitals, and there is also an intrafamily spread of the infection. An important role in the epidemiology of coxsivirus and other enterovirus infections in humans is played by the high level of variability of the viral genome. The consequence of this is the ability of certain serotypes to cause various pathologies in certain circumstances. On the other hand, the same clinical syndrome may be due to different serotypes and different types of enteroviruses. Large outbreaks result from genetic variation, selection and the rapid spread of altered viruses
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) diseases in the etiology of which previously these viruses did not participate, or their circulation was not observed for a long time.
  • the primary reproduction of the Coxsackie virus occurs in the lymphoid tissue of the nasopharynx and intestines. It causes local lesions, expressed by symptoms of acute respiratory infections, herpangins, pharyngitis, etc. The virus is detected in the throat for up to 7 days, and with feces it is excreted 3-4 weeks (with immunodeficiencies - several years). Following the primary reproduction, the stage of viremia occurs, as a result of which the pathogen penetrates the target organs.
  • Coxsackie viruses these can be the brain and back, brain, pia mater, upper respiratory tract, lungs, heart, liver, skin, etc.
  • Coxsackie B viruses can cause severe generalized pathological processes in newborns.
  • Viruses cause the development of the following clinical syndromes: serous meningitis (Koksaki A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Koksaki B 1-6); acute systemic disease in children with myocarditis and meningoencephalitis (Coxsackie B 1-5); paralysis (Koksaki A1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Koksaki B2-5); Herpangin (Koksaki A2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); acute pharyngitis (Koksaki A10, 21); contagious runny nose (Koksaki A21, 24); damage to the upper respiratory tract and pneumonia (Koksaki A9, 16, Koksaki B2-5) (16); pericarditis, myocarditis (Koksaki B 1-5); hepatitis (Koksaki A4, 9, 20, Koksaki B5); diarrhea of newborns and young children (Koksaki A18, 20,
  • the Paramyxovirus family includes representatives of the genus respiviruses (human parainfluenza virus types 1, 2, 3, 4 and 5), pneumoviruses (respiratory syncytial virus) and metapneumoviruses (human metapneumovirus).
  • RSV Respiratory syncytial virus
  • RSV is an important pathogen in infants and young children and is responsible for ⁇ 70% of severe viral bronchiolitis and / or pneumonia, most of which are characterized by wheezing and shortness of breath. These bronchiolitis are the most common cause of hospitalization in the winter season during the first year of a child's life. RSV also causes bronchiolitis, pneumonia, and chronic obstructive pulmonary disease in people of all ages and contributes significantly to excess mortality in the winter season.
  • RSV is a leader in the number of deaths among viral infections. In the United States alone, more than $ 2.4 billion is spent on the treatment of viral diseases of the lower respiratory tract in children. By the first year of life, 50-65% of children become infected with this virus, and by the age of two almost 100% of children become infected. To the high-risk group, in addition to premature newborns and the elderly, people who have diseases of the cardiovascular, respiratory and immune systems belong.
  • Bronchiolitis can also be caused by rhinovirus, coronavirus, influenza virus, parainfluenza, and adenovirus, but RSV is the most common cause of hospitalization for bronchiolitis among all the viruses listed.
  • Adaptive immunity resulting from RSV infection in both children (with an immature immune system) and adults is short-term and does not provide complete antiviral protection. This fact leads to the appearance of reinfection observed throughout life.
  • the blood of newborns in the first months of life contains maternal anti-RSV antibodies.
  • HMPV human metapneumovirus
  • the high-risk group includes the elderly, adults with lung diseases and a defective immune system. HMPV outbreaks have been reported in hospitals, with mortality rates as high as 50% among weakened older adults. In addition, 6-12% of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease were observed. In hematopoietic stem cell transplant recipients, HMPV has been associated with severe idiopathic pneumonia.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) In the total number of acute respiratory infections, parainfluenza viruses account for about 20% in the adult population and 30-40% in young children, second only to the respiratory syncytial virus.
  • parainfluenza viruses 1, 2, 3, 4a and 4c isolated from humans. Variability of antigenic structure is not peculiar to them, like influenza viruses.
  • parainfluenza proceeds as a short-term disease (no more than 3-6 days) without pronounced general intoxication.
  • children often experience hypoxia, lower respiratory tract infection, and neurological manifestations that require hospitalization.
  • diseases can occur in the form of croup, bronchiolitis and pneumonia.
  • Parainfluenza viruses of the 1st and 2nd types are most often associated with croup, while the parainfluenza viruses of the 3rd and 4th types are considered the most pathogenic, which most often causes bronchitis, bronchiolitis and pneumonia.
  • parainfluenza infection in mortality of young children and immunosuppressive adult patients, since, complicated by a bacterial infection, parainfluenza causes death from lower respiratory tract infections in 25-30% of cases in these groups. Reinfection of parainfluenza is possible throughout life.
  • catarrh of the upper respiratory tract The most common cause of catarrh of the upper respiratory tract is a bacterial or viral infection (for example, nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis, runny nose), thus inflammation of the mucous membrane of the nasopharynx, most often an infectious etiology.
  • This disease also includes acute and infectious rhinitis, as well as rhinorrhea (acute runny nose).
  • Nasopharyngitis is the most common manifestation of an acute respiratory infection, associated with limited activity and the need for medical advice. 82% of all acute nasopharyngitis are caused by rhinoviruses.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) severe course of acute respiratory diseases with airway obstruction, especially in children of the first years of life. Particular attention is paid to the role of the respiratory syncytial virus, metapneumovirus, coronavirus, bokavirus, rhinovirus, parainfluenza in the development of obstructive airways syndrome. Their role in the development of acute obstructive airway syndrome in children is undeniable, along with this there is evidence of their role in the development of bronchial asthma in genetically predisposed individuals.
  • Respiratory syncytial virus, metapneumovirus, rhinovirus, parainfluenza, coronaviruses, adenoviruses and herpes virus can cause primary pneumonia, bronchitis, bronchiolitis.
  • Viral diseases of the respiratory tract are often accompanied by a bacterial infection.
  • Respiratory bacterial pathogens are often present in the nasopharynx in healthy people. Damage to the respiratory tract as a result of a viral infection can lead to increased bacterial adhesion in the infected respiratory tract and to secondary bacterial pneumonia, bronchitis, bronchiolitis, tonsillitis, which are serious complications.
  • laryngotracheitis has an infectious nature - it is caused by viruses (adenovirus, influenza, parainfluenza viruses) or bacteria (staphylococcus, streptococcus, pneumococcus, mycoplasma, etc.). Laryngotracheitis can occur as an independent disease or as a complication of the inflammatory process in other parts of the respiratory tract (rhinitis, tonsillitis, sinusitis, etc.).
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) peribronchitis, contributes to the formation of deforming bronchitis.
  • ribavirin is a relatively toxic agent that often causes anemia. Its main feature is prolonged deposition in red blood cells. As a result, traces of ribavirin are detected even 6 months after the end of the course of therapy. The teratogenic effect of ribavirin is also mentioned.
  • Effective drugs for the treatment of adenovirus infection do not exist.
  • the licensed drug acyclovir and other derivatives of nucleoside analogues are used for the treatment of hepatitis A, but there is an urgent need to create new, more effective antiviral agents.
  • respiratory diseases can be caused by mixed infections, that is, infectious processes that develop in the body with the simultaneous combined effects of two or more pathogens, such as virus associations, which indicates the need for the development of drugs that are effective simultaneously against such infections.
  • mixed infections that is, infectious processes that develop in the body with the simultaneous combined effects of two or more pathogens, such as virus associations, which indicates the need for the development of drugs that are effective simultaneously against such infections.
  • Etiological agents of mixed infections can be microorganisms of the same family or larger taxa and kingdoms in combinations of the virus-virus, virus-bacterium type, etc.
  • mixed respiratory viral infections including, but not limited to, rhinoviruses, Coxsackie virus, respiratory syncytial virus, human metapneumovirus, parainfluenza, coronavirus, human adenovirus, herpes simplex virus type 1 or 2.
  • the present invention relates to new compounds of General formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the prevention and treatment of diseases caused by RNA and / or DNA-containing viruses, moreover, General formula I has the following form:
  • R represents
  • n is an integer of 0, 1 or 2;
  • n is an integer of 0, 1 or 2;
  • R 2 represents H or Ci-C 6 alkyl
  • R 3 and R 4 each independently represents H, O, C 6 alkyl, —NH 2 , -
  • HN C (NH 2 ) NH-, NH 2 S (0) 2 -,
  • R may be optionally substituted with a substituent selected from the group consisting of benzyl, benzyl-OC (O) -, Ci-C 6 alkyl, OH and -NH 2 ;
  • o is an integer of 0 or 2;
  • p is an integer from 0 to 3;
  • R 6 and R 7 each independently represents H, Cj-C 6 alkyl, —C (0) NH 2 —COOH, —CH 2 OH, or Ci-C b alkyl-OH 2 ;
  • R 6 and R 7 may optionally be substituted with one or two C] -C 6 alkyls, -CH (CH (OH) CH 3 ) (C (0) OC 2 H 5 ), -CH (CH (OH) CH 3 ) (COOH), CH (CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) OCH 3 ), -CH (CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) NH 2 ), -CH (CH 3 ) C ( 0) OCH 3 , - CH (CH 3 ) C (0) NH 2 , -CH (CH 2 CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) OCH 3 ),
  • R represents
  • R may be optionally substituted with one or more substituents selected from C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halogen, —COOH, —OH, pyridyl, —O—
  • the present invention relates to the use of a number of compounds of formula I, previously disclosed and falling under the general structural formula of the compounds disclosed in the publication of international application WO 99/01103, for a new purpose. More specifically, the inventors have unexpectedly discovered that the compounds of general formula I can be used as non-toxic antiviral agents for infections caused by viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses or the family of coronaviruses (without limitation listed). In particular, these compounds are the following compounds:
  • the present invention relates to an agent for treating and / or preventing diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or a family of herpes viruses, which is a compound of general formula I.
  • the invention further relates to methods for producing compounds of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts, encompasses a method for the prevention and treatment of diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or herpes virus family, a method for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis for, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a method for the prevention or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the genus of respiviruses or the genus of alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or the herpesvirus family, a method for the prevention or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, bronchotracheitis, laryngotracheitis, bronchotracheitis, pneumonia or obstructive airway syndrome, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition for treating diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the family of adenoviruses and / or the family of herpes viruses, compositions for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, pharm a ceptic composition for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA viruses belonging to the genus
  • the invention also relates to a kit for treating diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) alpha-coronaviruses and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or herpes virus family, a kit for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a kit for prevention or treatment diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA soda containing viruses that belong to the adenovirus family and / or herpes virus family, a kit for the prevention or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis
  • the invention relates to the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA -containing viruses belonging to the adenovirus family and / or the herpes virus family.
  • the invention also includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis.
  • the invention also includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA viruses belonging to RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA viruses belonging to
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the adenovirus family and / or the herpes virus family.
  • the invention also includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, laryngotracheobronchitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia or obstructive syndrome .
  • the present invention relates to compounds of the general formula I, which corresponds to the following formula
  • t is an integer of 0, 1 or 2;
  • n is an integer of 0, 1 or 2;
  • R 2 represents H or Ci-C 6 alkyl
  • R represents —COOH, —C (0) NH 2 ,
  • R 5 may optionally be substituted with a substituent selected from the group consisting of benzyl, benzyl-OC (O) -, Ci-C 6 alkyl, OH and -NH 2 ;
  • o is an integer of 0 or 2;
  • p is an integer from 0 to 3;
  • R 6 and R 7 each independently represents H, QQ alkyl, —C (0) NH 2 , —COOH, —CH 2 OH, or Ci-C 6 alkyl- ⁇ .;
  • R 6 and R 7 may optionally be substituted with one or two CpC 6 alkyls, —CH (CH (OH) CH 3 ) (C (0) OC 2 H 5 ), —CH (CH (OH) CH 3 ) (COOH ), CH (CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) OCH 3 ), -CH (CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) NH 2 ), -CH (CH 3 ) C (0) OCH 3 , - CH (CH 3 ) C (0) NH 2 , -CH (CH 2 CH (CH 3 ) 2 ) (C (0) OCH 3 ),
  • R may be optionally substituted with one or more substituents selected from CpC 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, halogen, —COOH, —OH, pyridyl, —O-benzyl and phenyl;
  • the compounds of general formula I according to the invention are administered in solid dosage form.
  • the present invention also relates to methods for producing compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the present invention relates to a method for preparing compounds of general formula I related to dicarboxylic acid monoamides or pharmaceutically acceptable salts thereof, comprising reacting the corresponding anhydride with an amine or dipeptide in a suitable organic solvent, optionally in the presence of an organic base.
  • the present invention relates to a method for producing compounds of general formula I related to Ci-C b alkylamides or their pharmaceutically acceptable salts, comprising reacting an appropriate amine containing a Ci-C 6 amino substituent on an amino group with glutaric anhydride in an organic solvent.
  • the present invention relates to methods for producing compounds
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) general formula I, relating to dicarboxylic acid amides containing a carboxyl group substituted with Ci-C 6 alkyl in the glutary residue, or their pharmaceutically acceptable salts, including:
  • the present invention relates to a method for producing compounds of General formula I related to dicarboxylic acid amides containing mono- or dimethyl substituents in the glutary residue, or their pharmaceutically acceptable salts, including:
  • the present invention relates to a method for producing compounds of general formula I related to dicarboxylic acid amides containing a hydroxyl group in the a position as a substituent on the glutary residue, or their pharmaceutically acceptable salts, including:
  • the present invention relates to a method for producing compounds of General formula I related to glutaryl derivatives of dipeptides or their pharmaceutically acceptable salts according to claim 1, including:
  • the present invention relates to a method for producing compounds of General formula I related to derivatives of ⁇ -aminobutyric acid and the corresponding amine or their pharmaceutically acceptable salts, including:
  • the present invention relates to methods for producing compounds of general formula I related to derivatives of pyroglutamic acid, N-acetyl-glutamic acid at the ⁇ -carboxyl group or glutamic acid at the ⁇ -carboxyl group, 3-aminosulfonylpropionic acid and the corresponding amine or their pharmaceutically acceptable salts
  • the present invention relates to methods for preparing compounds of the general formula I related to amides formed by 3- (4-imidazolyl) acrylic acid and 3- (4-imidazolyl) propionic acid and the corresponding amino acid: 2-aminopentanoic acid, 4-aminobutyric acid and 6 aminohexanoic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • (1) the acid chloride method including:
  • reaction consisting in the use of condensing agents, preferably 1, G-carbonyldiimidazole.
  • condensing agents preferably 1, G-carbonyldiimidazole.
  • the reaction is carried out in organic solvents in the presence of an organic base and by heating, preferably up to 80 ° C.
  • the protection of the nitrogen atom in the heterocycles is used, for example, a carbamate-type protecting group such as tert-butoxycarbonyl (Boe), and
  • the invention further encompasses a method for the prevention and treatment of diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the family of adenoviruses and / or the herpesvirus family, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a virus belonging to the genus enteroviruses can be selected from the group consisting of rhinoviruses, Coxsackie viruses and enterovirus type 71.
  • the virus belonging to the genus pneumoviruses is a respiratory syncytial virus, and to the genus metapneumoviruses it is a human metapneumovirus.
  • a virus belonging to the genus respiviruses is a parainfluenza.
  • a virus belonging to the genus alpha-coronaviruses is a coronavirus.
  • the adenovirus family includes the genus Mastadenovirus, which includes human adenovirus.
  • the herpesvirus family includes the genus simplexvirus, to which the herpes simplex viruses of the 1st and 2nd types belong (VGP-1 and VGP-2).
  • the invention further relates to methods for producing compounds of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts, encompasses a method for the prevention and treatment of diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or herpes virus family, a method for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis for, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a method for the prevention or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronavirus
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) or treating rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, laryngotracheobronchitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia or obstructive airways syndrome, comprising administering to the patient an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the dose of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be about 0.1-30, preferably 0.1-10 mg / kg, body weight of the patient. In this case, a single dose of the compound of general formula I may be approximately 2-300 mg.
  • a preferred duration of administration of a compound of general formula I is from 3 days to 14 days.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition for treating diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses and / or DNA-containing viruses belonging to the family of adenoviruses and / or the family of herpes viruses an effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • An effective amount of a compound of general formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.1-30 mg / kg body weight. In this case, the dose of the compound of general formula I can be 2-300 mg with the introduction of 1 time per day.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis , myocarditis, pharmaceutical composition for the prevention or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA-containing virus and belonging to the genus enterovirus, metapneumovirus, pneumovirus genus, genus or respirovirusov
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the family of adenoviruses and / or the family of herpes viruses, a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, laryngotracheobronchitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia, an amount of a compound of the general formative or obstructive, I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the invention also relates to a kit for treating diseases caused by RNA-containing viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the family of adenoviruses and / or the family of herpes viruses comprising invention and instructions for its use.
  • the invention also relates to a kit for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis, a kit for the prevention or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, pneumoviruses, the genus respiviruses, or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA-containing viruses belonging to the adenovirus family and / or the herpes virus family, boron for the prevention or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, laryngotracheobronchitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia or obstructive air
  • the invention relates to the use of compounds of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA -containing viruses belonging to the adenovirus family and / or the herpes virus family.
  • Invention also proposes of viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses,
  • SUBSTITUTE SHEET includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibrosis, conjunctivitis, gastroenteritis, hepatitis, myocarditis.
  • the invention also includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of complications of infectious diseases caused by RNA viruses belonging to the genus enteroviruses, metapneumoviruses, the genus pneumoviruses, the genus respiviruses or the genus alpha-coronaviruses, and / or DNA viruses belonging to the adenovirus family and / or the herpes virus family.
  • the invention also includes the use of compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of rhinorrhea, acute and infectious rhinitis, pharyngitis, nasopharyngitis, tonsillitis, laryngitis, laryngotracheitis, laryngotracheobronchitis, bronchitis, bronchiolitis, pneumonia or obstructive syndrome .
  • salts of the compounds of general formula I their salts with alkali and alkaline earth metals, preferably sodium, potassium, lithium salts, can be used in the present invention.
  • additive salts of organic acids e.g., formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • inorganic acid addition salts e.g., hydrochloride, hydrobromide
  • sulfate, phosphate, etc. salts with amino acids (for example, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.), preferably hydrochlorides and acetates.
  • the compounds of general formula I or a salt thereof are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
  • the compounds of general formula I or their salts can be administered to a patient in doses ranging from 0.1 to 30 mg / kg of human body weight per day,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) preferably in doses of 0.3 to 1.5 mg / kg one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, such as age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, its rate of excretion from the body, and the severity of the disease in the individual being treated.
  • compositions of the present invention contain compounds of general formula I or their pharmaceutically acceptable salts in an amount effective to achieve the desired result, and can be prepared in unit dosage forms (for example, in solid, semi-solid or liquid forms) containing compounds of general formula I or their salts as an active ingredient in admixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhalation, intranasal , intrarectal and transdermal application.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, suppositories, emulsions, suspensions, ointments, gels, plasters and any other dosage forms.
  • Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate; as a binder component, starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone can be used. If necessary, disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
  • saccharides for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid
  • Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica may be used.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency - such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); ointment bases washable with water, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.
  • absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (
  • methyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.
  • water-insoluble bases such as cocoa butter can be used; bases soluble in water or miscible with water, such as gelatin-glycerol or polyethylene oxide; combined bases - soap-glycerin.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
  • the content of the active agent in them is 0.1-5%.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • Dosage forms of the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulating, dragee forming, dissolving and lyophilization processes.
  • alkyl means a saturated straight or branched hydrocarbon. In some embodiments, implementation, alkyl groups contain 1-6 carbon atoms. In other embodiments, implementation, alkyl groups contain 1-5 carbon atoms. In yet other embodiments, the alkyl groups contain 1-4 carbon atoms, and in still other embodiments, the alkyl groups contain 1-3 carbon atoms.
  • alkoxy refers to an alkyl group, as defined above, attached to the molecule via an oxygen atom (“alkoxy,” for example, —O-alkyl).
  • LC MS-system of analysis of multicomponent mixtures UPLC / MS Shimadzu 2020, including: Analytical HPLC SVM-20A chromatograph, LC-30AD pumps, SIL-30AC autosampler, SPD-M20A detectors, ELSD-LTII (evaporative light scattering detector) and mass spectrometer LCMS-20.
  • LC MS-system of analysis of multicomponent mixtures UPLC / MS Shimadzu 2020, including: chromatograph (Surveyor MSQ, manufacturer Thermo Fisher Scientific), pumps (LC Pump, manufacturer Thermo Fisher Scientific), autosampler (PAL system, manufacturer STS analytics), detectors (Surveyor PDA Plus, manufacturer Thermo Fisher) and mass spectrometer (Surveyor MSQ, manufacturer Thermo Fisher Scientific).
  • Analytical reverse-phase HPLC was performed using an Shimadzu HPLC multicomponent mixtures analysis system including: Analytical HPLC SVM-20A chromatograph, LC-20AD pumps, SIL-20A autosampler, SPD-20A UV detector.
  • Analytical reverse-phase HPLC was performed using an analysis system of multicomponent mixtures of organic origin, including: chromatograph (Agilent 1100), pumps (Hewlett-Packard series 1100, Bin Pump G1312A), UV detector (DAD G1315B Agilent 1100).
  • Dicarboxylic acid monoamides were prepared by reacting the corresponding anhydride with an amine or dipeptide in an organic solvent at different temperature conditions with or without an organic base. In some cases, NH-protected heterocycle amine derivatives have been used. Usually used Remedy. Preferred organic solvents for the condensation reaction are tetrahydrofuran, chloroform, methylene chloride, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dichloromethane, acetonitrile and a mixture of dioxane with ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in a 3: 1 ratio. The reaction is preferably carried out under cooling to 0 ° C or 3-5 ° C, at room temperature or when heating to 45 ° C or 60 ° C, and also at the boiling point of the solvent.
  • Ci-C b dicarboxylic acid alkylamides were obtained by reacting the corresponding amine containing a C 6 alkyl substituent in the amino group with glutaric anhydride in an organic solvent, mainly in isopropanol, upon cooling.
  • Amides of dicarboxylic acids containing a carboxyl group substituted with C 6 alkyl in the glutaryl residue were obtained by reacting the corresponding anhydride with an amine, optionally in a suitable organic solvent, by boiling. Then, the resulting amide was suspended in Ci-C 6 alcohol, and trimethylchlorosilane was added dropwise at room temperature.
  • Amides of dicarboxylic acids containing mono- or dimethyl substituents in the glutary residue were obtained by opening mono- or dimethyl-substituted glutaric anhydride by stirring it in methanol at room temperature for 24 hours. Then, mono- or dimethyl substituted monomethyl ester of glutaric acid was introduced into interaction with the corresponding amine in organic solvents, mainly ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, in the presence of a condensing agent, mainly with 1, G-carbonyldiimidazole.
  • Amides of dicarboxylic acids containing a hydroxyl group in the ⁇ -position as a substituent in the glutary residue were obtained using 5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl chloride obtained from 5-oxotetrahydrofuran-2-carboxylic acid by its interaction with oxolyl chloride in an organic solvent under cooling and then 5-oxotetrahydrofuran-2-carbonyl chloride was reacted with the corresponding amine in an organic solvent in the presence of potash, followed by hydrolysis of the lactone in the presence of alkali to the target of the amide.
  • dipeptides were first synthesized based on di-Boc-protected histidine and the corresponding amino acid by the method of activated para-nitrophenyl ethers in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. Boc protection was removed by treatment of the protected dipeptide with trifluoroacetic acid.
  • the glutaryl derivative of the dipeptide was prepared by adding glutaric anhydride to the trifluoroacetate derivative of the dipeptide in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide in the presence of 2 equivalents of ⁇ -methylmorpholine.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) synthesized using condensing agents, mainly using 1, G-carbonyldiimidosole.
  • a protected derivative of ⁇ -aminobutyric acid mainly ⁇ -Boc-aminobutyric acid
  • the reaction of N-Boc- ⁇ -aminobutyric acid with 1, G-carbonyldiimidozole gives an activated derivative, imidazolid ⁇ -Boc-y-aminobutyric acid, which reacts with the corresponding amine.
  • Both reactions are carried out in anhydrous organic solvents, mainly in anhydrous acetonitrile.
  • the condensation reaction is carried out with heating, mainly at 45 ° C.
  • the acid chloride method is prepared using predominantly thionyl chloride, the resulting acid chloride is reacted without further purification with the corresponding amino acid in an anhydrous organic solvent at room temperature;
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) (2) by the method of using condensing agents, preferably 1, G-carbonyldiimidazole.
  • the reaction is carried out in organic solvents in the presence of an organic base and by heating, preferably up to 80 ° C.
  • the precipitate was dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, kept for 1 hour, evaporated, the residue was triturated with ether, filtered, dissolved in 50 ml of dimethylformamide, NMM was added to pH 8.5, 5.14 g (10.8 mmol) of paranitrophenyl was added to the solution di-BOC-b-histidine ester, the reaction mixture was left overnight at room temperature, dimethylformamide was evaporated, the residue was dissolved in 10 ml of an ethyl acetate-hexane 8 + 2 ml mixture and passed through a 3x17 cm column filled with a suspension of silica gel in the same mixture.
  • the dipeptide amide was dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid, kept for 1 hour at room temperature, evaporated, the residue was triturated with ether, filtered, dissolved in 25 ml of dimethylformamide, NMM was added to pH-8.5, three portions were added to the resulting solution with an interval of 15- 20 minutes 1, 14 g (10 mmol) of glutaric anhydride, the reaction mixture was kept for 2 hours at room temperature, evaporated, 100 ml of ethyl acetate was added to the residue, left overnight, the precipitate was filtered off, dissolved in 100 ml of water, extracted with 50 ml of ethyl acetate and the aqueous layer was evaporated to half volume, treated with charcoal, evaporated, dissolved in 100 ml of 2% acetic acid and lyophilized.
  • the reaction mixture was stirred for 4 hours at 45 ° C, the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in 300 ml of ether, washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (3x 100 ml). The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was removed in vacuo, and the residue was dried in vacuo of an oil pump to constant weight. The residue was dissolved in 80 ml of anhydrous ether, and 35 ml of a 5% solution of hydrogen chloride in anhydrous methanol was added.
  • Acid 1 (1 g, 0.007 mol) was added to 5 ml of cold thionyl chloride in small portions with vigorous stirring. After adding the entire amount of acid 1, the reaction mixture was stirred at the boil for 3-
  • the starting acid chloride of acid 2 (1.4 g, 0.009 mol) was suspended in dry DMF and amine hydrochloride 3 (1, 34 g, 0.0098 mol) and triethylamine (4 ml, 0.036 mol) were added with stirring. The reaction mixture was stirred for 10 hours at room temperature. Upon completion of the reaction, triethylamine hydrochloride was filtered off, the solvent was removed in vacuo under reduced pressure. The residue was purified using silica gel column chromatography, the solvent system was methylene chloride and methanol (15: 1). The yield of pure intermediate 4 was 0.65 g (35%).
  • mice Male white mice weighing 6-7 g. Animals were infected with the virus intramuscularly in a volume of 0.1 ml / mouse. In the experiment, a dose was used to infect 10LD 50 , causing mortality in mice.
  • the ability of the compounds to exert a therapeutic effect was judged by the death of mice infected with the HCXV A2 virus in the experimental group compared with the group of animals not receiving treatment.
  • mice were injected with saline as a placebo.
  • Negative controls were intact animals that were kept under the same conditions as the experimental groups in a separate room.
  • mice For the experiment, groups of 14-15 mice each were formed. Compounds were administered at a dose of 30 mg / kg body weight. The test substances were administered orally, 1 time per day, for 7 days (the first administration - 24 hours after infection). Observation of animals was carried out for 15 days, daily weighing and recording the mortality of animals.
  • mice were infected with the virus at a dose of 5.0 logTCIDso intranasally under mild ether anesthesia in a volume of 0.05 ml / mouse.
  • the studied compounds were administered to animals orally 1 time per day for 5 days according to the treatment regimen at a dose of 30 mg / kg.
  • the first administration was carried out 24 hours after infection.
  • Mice were injected with saline as a placebo.
  • Negative controls were intact animals that were kept in a separate room under the same conditions as the experimental groups.
  • the experimental groups contained 12 mice. Ribavirin at a dose of 40 mg / kg served as a comparison drug.
  • Evaluation of the antiviral activity of the studied compounds was carried out according to the effectiveness of preventing weight loss and suppressing the reproduction of hRSV in the lungs of infected mice by measuring the viral titer in the experimental groups compared with the control on the 5th and 7th days after infection.
  • mice The average body weight of mice on the 5th and 7th day after
  • the therapeutic effect of the compounds of general formula I was evaluated by their ability to suppress the reproduction of hRSV virus in the lungs of mice 5 and 7 days after infection.
  • the virus titer was determined by titration of a 10% suspension of the lungs on a culture of Hep-2 cells. The result was taken into account after 2 days of incubation at 37 ° C according to the CPD.
  • the results of determining the infectious activity of hRSV in mouse lung suspensions in a Hep-2 cell culture after application of the test compounds and the comparative preparation are presented in Table 5.
  • the antiviral activity of chemical compounds against the respiratory syncytial virus of human was evaluated on a model of viral pneumonia in Balb / c mice.
  • the virus was administered intranasally to animals in a volume of 50 ⁇ l under light ether anesthesia.
  • the animals were injected intraperitoneally with cyclophosphamide
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) dose of 100 mg / kg.
  • the studied compounds were used according to the treatment regimen once a day at a dose of 30 mg / kg for 5 days, starting 24 hours after infection.
  • the activity of the compounds was evaluated by reducing the edema of an infected respiratory syncytial lung virus compared with the control on the fifth day after infection.
  • Ribavirin 50 1.75 ⁇ 0.47 *
  • Ribavirin 50 1.00 ⁇ 0.17 *
  • the virus was pre-titrated in mice, then the mice were infected and the test compounds were orally administered. On the 4th day after infection, the infectious titer of the virus was evaluated by titration of a pulmonary suspension in a Hela cell culture. Infectious titer of hRV virus in the lungs of animals of the experimental group compared to the group of animals not receiving treatment was determined by the CPD.
  • the studied compounds and placebo were administered to animals orally 1 time per day, for 4 days, starting 12 hours after infection.
  • Compounds were administered at a dose of 30 mg / kg body weight of the animal.
  • As a negative control intact animals were used, which were kept in a separate room under the same conditions as the experimental groups.
  • the antiviral activity of the test compounds was evaluated to reduce the infectious activity of the virus, as determined in a Hela cell culture.
  • mice The study of the weight of the lungs of mice showed that during the experiment, the weight of the lungs of infected mice exceeded the weight of the lungs of intact animals, indicating an actively ongoing infectious process. Under the influence of the studied compounds of general formula I, the weight of the lungs of the animals significantly differed (was lower) from the viral control group and practically did not differ from the weight of the lungs in intact mice.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • a Sendai parainfluenza virus strain was used.
  • Outbred white mice of males weighing 10-12 g were infected intranasally under mild ether anesthesia in a volume of 0.05 ml / mouse Sendai parainfluenza strain adapted to mice.
  • a dose of 10LD50 virus was used, causing 70-80% mortality in mice.
  • 20 mice in each group were used. Intact animals that were kept under the same conditions as the experimental groups in a separate room were used as a negative control.
  • the antiviral effect of the compounds of general formula I was studied by oral administration of substances to infected animals once a day at a dose of 30 mg / kg / mouse 24, 48, 72, 96 and 120 hours after infection with the virus.
  • the control group mice were given a placebo (0.2 ml of physiological saline) under the same conditions. The animals were observed for 14 days after infection, given the death of mice in groups.
  • Each animal was inspected daily.
  • the examination included an assessment of the general behavior and condition of the animals. On the days of drug administration, the examination was carried out before the drug was administered at the prescribed time and approximately 2 hours after the administration. The handling of animals was carried out in accordance with international standards.
  • the activity of the compounds was evaluated by comparing mortality in groups of animals that took the drug and placebo.
  • mice Females, males, 7-8 g in weight, were infected with Uc (intracerebral route of administration) in a volume of 30 ⁇ l / mouse containing a dose of 10LD50. For infection, a dose of 10LD50 was used, causing 100% mortality in mice.
  • the experimental groups contained 20 mice. Intact animals that were kept under the same conditions as the experimental groups in a separate room were used as a negative control.
  • the antiviral effect of the compounds of general formula I was studied by oral administration of substances to infected animals once a day at a dose of 30 mg / kg / mouse 24, 48, 72, 96 and 120 hours after infection of animals with the virus.
  • the control group mice were given a placebo (0.2 ml of physiological saline) under the same conditions. The animals were observed for 14 days after infection, given the death of mice in groups.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) general behavior and condition of animals. The handling of animals was carried out in accordance with international standards.
  • the activity of the compounds was evaluated by comparing mortality in groups of animals that took the drug and placebo.
  • Test compounds were orally administered to animals at a dose of 30 mg / kg body weight. Animals of the control group received saline. The drugs were administered orally 1 time per day for 5 days. Treatment of animals began 24 hours after infection.
  • Induction of nasopharyngitis was carried out by intranasal administration of a formalin solution to rats in each nasal passage.
  • a clinical examination of each animal was carried out daily at least 2 times a day.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) changes in the control group of animals, characterizing the development of an acute inflammatory process in the upper respiratory tract.
  • the pathology caused was characterized by hyperplasia, an increase in the number of goblet cells, severe infiltration by monononuclear cells and leukocytes, and hyperproduction of mucus by the glands of the submucosa.
  • mice Females infected with Staphylococcus aureus (strain adapted to mice).
  • the administration of compounds to mice was started 5 days before infection orally in doses of 15 and 30 mg / kg in a volume of 0.2 ml.
  • mice were infected intranasally under mild ether anesthesia by the administration of Staphylococcus aureus at a dose of 10 9 CFU in a volume of 0.05 ml.
  • Ampicillin administered once intravenously at a dose of 20 mg / kg, was used as a comparison drug.
  • mice infected intranasally with Staphylococcus aureus and treated with PBS served as a control. After two days, the mice were sacrificed, the chest cavity was opened and lung prints were made on Petri dishes with Colombian agar. After incubation for 24 hours at 36 ° C, the presence (or absence) of bacterial growth of Staphylococcus aureus was recorded in comparison with the control. The intensity of bacterial growth was evaluated in points and expressed in%.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) G-200 at a dose of 5 mg / kg.
  • the test compounds were administered to animals intragastrically four times: 24 and 1 hour before, as well as 24 and 45 hours after administration of Sephadex. 48 hours after Sephadex inhalation, animals were euthanized, and the lung was taken for histological analysis. Sections 4 ⁇ m thick were stained with hematoxylin and eosin. Inflammatory changes in the lungs were evaluated. The assessment was carried out on a 5-point scale:
  • the number of rats in the group is 7-10 pcs.
  • test compounds of general formula I showed activity in the range of test doses.
  • the compounds of the invention can be administered orally, intranasally, intramuscularly or intravenously in unit dosage form containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • These compounds may be administered to a patient in doses of 0.1 to 10 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.5 to 5 mg / kg, one or more times per day.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) The patient will depend on many factors, including age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, the time and method of administering the drug, its rate of excretion from the body, and the severity of the disease in the patient undergoing treatment.
  • compositions contain the compounds of the invention in an amount effective to achieve a positive result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compound as an active ingredient in admixture with a carrier or excipient, suitable for oral, intramuscular or intravenous administration.
  • a carrier or excipient suitable for oral, intramuscular or intravenous administration.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees and any other dosage forms.
  • binders can be used such as starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
  • Optional additives may also be included, for example, flow control agents and lubricants, such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) the active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the patient being treated and on the particular method of administration of the drug.
  • the content of the active agent in them is 0.01-5 wt.%.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • their amount is 5.0-500 mg per standard dosage form.
  • Dosage forms of the compounds of the invention for use in accordance with the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulation, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • a tablet form is prepared using the following ingredients:
  • the components are mixed and compressed to form tablets.
  • the compound of the invention or its pharmaceutically 1 -100 mg
  • composition of the solution for injection is an example of the composition of the solution for injection:
  • Dosage forms of the compounds of general formula I for use in accordance with the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulation, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • a tablet form is prepared using the following ingredients:
  • the components are mixed and compressed to form tablets weighing 300 mg each.
  • the compound of General formula I or its salt is 100 mg,
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Lactose (milk sugar), potato starch, colloidal silicon dioxide (Aerosil), magnesium stearate - to obtain a capsule mass of 220 mg
  • the above ingredients are mixed, granulated, granules are placed in hard gelatin capsules in an amount of 220 mg.
  • composition of the solution for injection is an example of the composition of the solution for injection:
  • composition of 1 solution for injection is a composition of 1 solution for injection:
  • isotonic phosphate buffer As a solvent in the preparation of a solution for injection, 0.9% sodium chloride solution, isotonic phosphate buffer can be used. Release form - ampoules, bottles, syringe tubes, “insert”.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и включает способ профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК- и ДНК-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний, предусматривающий использование эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений, фармацевтическим композициям для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК- и ДНК-содержащими вирусами, содержащими эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Посредством данного изобретения решена задача предоставления нового средства, эффективного в лечении заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и семейству герпесвирусов, а так же в профилактике и лечении обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита; в профилактике и лечении ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей.

Description

АМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности, к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК- и/или ДНК- содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний.
Уровень техники
Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Антивирусные препараты в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к I классу относятся вирусы, геном которых представлен двухцепочечной ДНК, а к IV и V классам относятся вирусы, содержащие одноцепочечную (+) или (-) РНК. Одним из семейств I класса является семейство Аденовирусы, включающее род Мастаденовирус для которого известно 7 групп от А до G. Аденовирусы человека вызывают целый ряд заболеваний, включая конъюнктивит, гастроэнтерит, гепатит, миокардит и пневмонию. Наиболее подвержены инфекции аденовирусом дети в возрасте до 5 лет. В мире от 5 до 7% всех респираторных инфекций у детей вызываются аденовирусами. Некоторые серотипы (например, 14) вызывают тяжелые потенциально смертельные пневмонии. Вирусы подгруппы А вызывают заболевания желудочного тракта, тогда как вирусы подгрупп В и С связаны с инфекцией респираторного тракта. Вирусы подгрупп В (тип 3), D и Е вызывают конъюнктивит. Вирусы подгруппы Е также связаны с инфекцией респираторного тракта. Вирусы подгрупп F и G вызывают гастроэнтериты.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Еще одним семейством I класса является семейство герпесвирусы, включающее род симплексвирус, к которому принадлежат вирусы герпеса простого 1-го и 2-го типов (ВГП-1 и ВГП-2). После первичного инфицирования эти вирусы вызывают латентную инфекцию, которая сохраняется на протяжении всей жизни с периодической активацией. Инфекция детей может быть, как бессимптомной, так и тяжелой с вовлечением центральной нервной системы. Особенно опасна инфекция ВПГ новорожденных до родов или в момент родов, которая может вызвать заболевание глаз, кожи, центральной нервной системы или даже привести к диссеминированной инфекции. Инфицирование центральной нервной системы детей в возрасте до трех месяцев приводит к герпетическому энцефалиту, который в большинстве случаев вызывается ВГП-1. ВГП-2 вызывает генитальную инфекцию, в основном, передающуюся половым путем. Подсчитано, что в 2012 году в мире 417 млн людей в возрасте 15-49 лет инфицированы вирусом ВГП-2, что составляет 11.3%. 267 млн из этого числа составляют женщины. При этом 19.2 млн из общего числа зараженных были инфицированы в 2012 году, что составляет 0.5%. Инфекция ВГП-2 характеризуется периодическим симптоматическим или асимптоматическим выделением вируса и появлением болезненных генитальных язв. Кроме того, было показано, что ВГП-2 в три раза повышает вероятность заражения вирусом иммунодефицита человека и ускоряет прогрессирование заболевания.
К классу IV принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и семейство коронавирусов, а к классу V относятся респираторно- синцитиальный вирус (РСВ) и метапневмовирус семейства парамиксовирусов.
Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов.
Инфекция, обусловленная коронавирусом человека (CoV) (семейство коронавирусов), традиционно составляет низкий годовой процент инфекций верхних и нижних дыхательных путей. У пожилых людей, с ослабленным иммунитетом и детей наблюдается более тяжелое течение заболевания. Вирусы HCoV-OC43 (ОС43) и HCoV-229E (229Е) относятся к числу первых
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) зарегистрированных коронавирусов человека. В последние годы отмечено появление еще двух вирусов HCoV-NL63 (NL63) и HCoV-HKUl (HKU1). Эти четыре вируса обычно вызывают острую инфекцию верхних дыхательных путей и редко связаны с поражением нижних дыхательных путей. Тяжелые заболевания редки и, как правило, связаны с наличием сопутствующих заболеваний и/или иммуносупрессивных состояний.
Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей-астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза. Риновирусы были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитных состояниях.
В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, А. С; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser- Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinoviras Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi: 10.1126/science. H 65557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.
Энтеровирус типа 71 (EV71) был впервые выделен в 1970-1972 гг. от больных асептическим менингитом и больного энцефалитом в Калифорнии. Важно отметить, что в тяжелых случаях вирус приводит к развитию неврологических нарушений, таких как менингит, паралич и энцефалит. Вирус распространяется в условиях антисанитарии. При заражении вирусом EV71
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) поднимается температура, появляется сыпь на коже рук и ног, на ладонях, стопах, отек конечностей, возникают язвы в ротовой полости. В тяжелой форме энтеровирус может привести к летальному исходу. Как отмечается, энтеровирус-71 - один из наиболее «тяжелых» из общего числа энтеровирусов человека. Этот вирус может вызывать крупные вспышки с летальными исходами. Вакцины против энтеровируса-71 не существует, а неспецифическая терапия не разработана.
Коксакивирусная инфекция (HCXV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов (14): 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14, 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В 1-6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени.
Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах - несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В 1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки В 1-5); параличи (Коксаки А1, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21, 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В 1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А18, 20, 21, 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки ВЗ, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В 1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.
К семейству Парамиксовирусов относятся представители родов респировирусов (вирус парагриппа человека 1, 2, 3, 4 и 5 типов), пневмовирусов (респираторно-синтициальный вирус) и метапневмовирусов (метапневмовирус человека).
Парамиксовирусы являются важным классом вирусов, которые связаны с респираторными заболеваниями. Респираторно- синцитиальный вирус (РСВ), как
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) известно, является доминирующим патогеном нижних дыхательных путей во всем мире.
РСВ является важньм патогеном новорожденных и детей раннего возраста и ответственен за ~ 70% тяжелых вирусных бронхиолитов и / или пневмоний, большая часть из которых характеризуется свистящим дыханием и одышкой. Данные бронхиолиты являются наиболее распространенной причиной госпитализации в зимний сезон в течение первого года жизни ребенка. Также РСВ вызывает бронхиолит, пневмонию и хроническую обструктивную болезнь легких у людей всех возрастов и в значительной степени способствует избыточной смертности в зимний сезон.
РСВ занимает лидирующее место по количеству смертельных исходов среди вирусных инфекций. Только в США более 2,4 млрд. долларов расходуется на лечение вирусных заболеваний нижнего респираторного тракта у детей. К первому году жизни 50-65% детей заражаются этим вирусом, и к двум годам заражаются почти 100% детей. К группе повышенного риска, помимо недоношенных новорожденных и пожилых относятся люди, имеющие заболевания сердечно- сосудистой, дыхательной и иммунной систем. Основываясь на опубликованных и неопубликованных данных было подсчитано, что в мире РСВ вызывает 33,8 млн случаев эпизодических острых инфекций нижнего респираторного тракта (ИНРТ), 3,4 млн тяжелых случаев ИНРТ, требующих госпитализации и 66000 - 99000 смертельных случаев среди детей в возрасте до 5 лет (Nair Н, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375: 1545-55). Только в США ежегодно в лечении нуждаются 90000 недоношенных новорожденных, 125000 госпитализированных новорожденных, более 3,5 млн детей в возрасте до 2 лет и 175000 госпитализированных взрослых (Storey S. Respiratory syncytial virus market Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6.). Примерно у трети детей госпитализированных с острым бронхиолитом в первый год жизни возникает эпизодическая отдышка, и отмечается повышенная чувствительность к общим аллергенам (Schauer U, Hoffjan
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). Эти симптомы могут повторяться в последующие годы (Sigurs N, Gustafsson РМ, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41). Бронхиолит может быть вызван также риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа, парагриппа и аденовирусом, однако РСВ является наиболее частой причиной госпитализации по поводу бронхиолита среди всех перечисленных вирусов. Адаптивный иммунитет, формирующийся в результате перенесенной РСВ инфекции как у детей (с еще незрелой иммунной системой), так и у взрослых, является краткосрочным и не обеспечивает полную противовирусную защиту. Этот факт приводит к появлению реинфекций, наблюдаемых на протяжении всей жизни. В крови новорожденных в первые месяцы жизни содержатся материнские анти-РСВ антитела.
Наиболее близко к респираторно-синцитиальному вирусу расположен метапневмовирус человека (HMPV). Этот вирус был впервые вьывлен в 2001 году в Нидерландах у детей с бронхиолитом. HMPV также содержит геномную (-) ssPHK и относится к роду пневмовирусов. HMPV циркулирует по всему миру и вызывает почти универсальную инфекцию у детей. Подобно гриппу и респираторно-синцитиальному вирусу, активность HMPV наиболее высока в зимний период в умеренном климате. Большинство имеющихся данных о клинических проявлениях HMPV инфекции свидетельствуют о том, что вирус вызывает инфекции верхних дыхательных путей, бронхиолит и пневмонию. Реинфекции с HMPV происходят на протяжении всей взрослой жизни. Болезнь, как правило, протекает мягко, а у молодых взрослых часто бессимптомно. К группе повышенного риска относятся престарелые, взрослые с заболеваниями легких и с неполноценной иммунной системой. Вспышки HMPV были зарегистрированы в стационарах, при этом смертность достигала 50% среди ослабленных пожилых людей. Кроме того, наблюдалось 6-12% обострений хронической обструктивной болезни легких. У реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток HMPV был связан с тяжелыми идиопатическими пневмониями.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) В общем числе острых инфекций дыхательных путей вирусы парагриппа составляют около 20% у взрослого населения и 30-40% у детей раннего возраста, уступая по частоте только респираторно-синцитиальному вирусу. В настоящее время известно 4 типа вирусов парагриппа (1, 2, 3, 4а и 4в), выделенных от человека. Им не свойственна, как вирусам гриппа, вариабельность антигенной структуры. У большинства больных парагрипп протекает как кратковременное заболевание (не более 3-6 дней) без выраженной общей интоксикации. Однако, у детей часто наблюдается гипоксия, инфекция нижних дыхательных путей и неврологические проявления, которые требуют госпитализации. Кроме того, заболевания могут протекать в форме крупа, бронхиолита и пневмонии. Вирусы парагриппа 1-го и 2-го типов чаще всего ассоциируются с крупом, тогда как наиболее патогенными считаются вирусы парагриппа 3-го и 4-го типов, которые чаще других вызывает бронхиты, бронхиолиты и пневмонии. (Frost НМ, Robinson СС, Dominguez SR Epidemiology and clinical presentation of parainfluenza type 4 in children: a 3-year comparative study to parainfluenza types 1-3. J Infect Dis. 2014 Mar l ;209(5):695-702. doi: 10.1093/infdis/jit552. Epub 2013 Oct 16). Особенно уязвимы для парагриппа дети 1-го года жизни. В связи с этим необходимо отметить роль парагриппозной инфекции в смертности детей раннего возраста и иммуносупрессивных взрослых пациентов, поскольку, осложняясь бактериальной инфекцией, парагрипп является причиной смертности от инфекций нижних дыхательных путей в 25-30% случаев в этих группах. Реинфекция парагриппа возможна на протяжении всей жизни.
Наиболее частая причина катарального воспаления верхних дыхательных путей — бактериальная или вирусная инфекция (например, назофарингит, фарингит, ларингит, насморк), таким образом, воспаление слизистой оболочки носоглотки, чаще всего инфекционной этиологии. К данному заболеванию относят также острые и инфекционные риниты, а также ринорею (острый насморк).
Назофарингит является наиболее частым проявлением острой респираторной инфекции, связанным с ограничением активности и необходимостью получения консультативной помощи врача. 82% всех острых назофарингитов вызываются риновирусами.
За последние десятилетия идентифицированы вирусы, определяющие
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) тяжелое течение острых респираторных заболеваний с обструкцией дыхательных путей, особенно у детей первых лет жизни. Особое внимание уделяется роли респираторно-синцитиального вируса, метапневмовируса, коронавируса, бокавируса, риновируса, парагриппа в развитии обструктивного синдрома дыхательных путей. Их роль в развитии острого обструктивного синдрома дыхательных путей у детей неоспорима, вместе с этим существуют данные, свидетельствующие об их роли в развитии бронхиальной астмы у генетически предрасположенных лиц.
Респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус, риновирус, парагрипп, коронавирусы, аденовирусы и вирус герпеса могут вызывать первичную пневмонию, бронхит, бронхиолит. Вирусные заболевания респираторного тракта часто сопровождаются бактериальной инфекцией. Респираторные бактериальные патогены часто присутствуют в носоглотке у здоровых людей. Повреждение дыхательных путей в результате вирусной инфекции может привести к повышению бактериальной адгезии в инфицированном респираторного тракта и к вторичной бактериальной пневмонии, бронхиту, бронхиолиту, тонзиллиту являющихся тяжелымы осложнениями.
В подавляющем большинстве случаев ларинготрахеит имеет инфекционную природу - его вызывают вирусы (аденовирус, вирусы гриппа, парагриппа) или бактерии (стафилококк, стрептококк, пневмококк, микоплазма и т.д.). Ларинготрахеит может возникнуть как самостоятельное заболевание или как осложнение воспалительного процесса в других отделах дыхательных путей (ринит, тонзиллит, синусит и т.д.).
Определяющее значение в формировании хронического бронхита у детей придаётся инфекционным факторам. При воздействии вирусов на незрелые тканевые структуры развитие хронического воспаления в бронхах возможно уже в раннем детском возрасте. Острые респираторные вирусные инфекции способствуют присоединению бактериального воспаления. Размножение микроорганизмов способствует дальнейшему прогрессированию воспаления как за счёт самостоятельного повреждения структуры бронха, так и вследствие активации энзимов воспалительных клеток. Следствием этого является нарушение мукоци л парного очищения. Это приводит к развитию панбронхита и
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) перибронхита, способствует формированию деформирующего бронхита.
Следует отметить, что единственным химиотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+) и (-) РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирина обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирина. Эффективных препаратов для лечения аденовирусной инфекции не существует. Для лечения ВГП используют лицензированный препарат ацикловир и другие дериваты нуклеозидных аналогов, однако есть острая необходимость в создании новых более эффективных противовирусных средств.
Часто респираторные заболевания могут вызываться смешанными инфекциями, то есть инфекционными процессами, развивающимися в организме при одновременном сочетанном воздействии двух и более возбудителей, например ассоциациями вирусов, что говорит о необходимости в разработке лекарственных средств, эффективных одновременно в отношении таких инфекций.
Этиологическими агентами смешанных инфекций могут быть микроорганизмы одного и того же семейства или более крупных таксонов и царств в сочетаниях типа вирус— вирус, вирус— бактерия, и т.д.
В последнее время часто выявляются смешанные респираторно-вирусные инфекции, обусловленные, в том числе, риновирусами, вирусом Коксаки, респираторно-синцитиальным вирусом, метапневмовирусом человека, парагриппом, коронавирусом, аденовирусом человека, вирусом герпеса простого 1-го или 2-го типа.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I или их фармацевтически приемлемым солям для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК- и/или ДНК-содержащими вирусами, причем общая формула I имеет следующий вид:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000013_0001
где
R представляет собой
Figure imgf000013_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, С С6 алкил, -NH2, -
NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
-СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000013_0003
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)2-,
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) где R может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000014_0001
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000014_0002
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000014_0003
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Cj-C6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил-ЫН2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
о
R представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000015_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000016_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000017_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000018_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С С6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000019_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000020_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000021_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000022_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000023_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000024_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000025_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000026_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000027_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000028_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000029_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000030_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000031_0001
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ряда соединений формулы I, раскрытых ранее и подпадающих под общую структурную формулу соединений, раскрытых в публикации международной заявки WO 99/01103, по новому назначению. Более конкретно, авторами изобретения неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I могут использоваться в - качестве нетоксичных противовирусных средств при инфекциях, вызываемых вирусами, относящимися к роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов или семейству коронавирусов (без ограничения перечисленными). В частности, этими соединениями являются следующие соединения:
Figure imgf000031_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000032_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000033_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000034_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000035_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000036_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000037_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000038_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000039_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000040_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000041_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000042_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000043_0001
С учетом изложенного, настоящее изобретение относится к средству для лечения и/или профилактики заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК- содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, представляющему собой соединение общей формулы I.
Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, способ профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, способ профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, способ профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, предусматривающих, введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, фармацевтической композиции для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, фармацевтической композиции для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, фармацевтической композиции для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК- содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, фармацевтической композиции для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, содержащих эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, набору для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, набору для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, набору для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, включающим композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых РНК- содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, которое соответствует следующей формуле
Figure imgf000046_0001
или их фармацевтически приемлемым солям,
где
R , 1 представляет собой
Figure imgf000046_0002
т представляет собой целое число 0, 1 или 2;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) n представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Ci-C6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000047_0001
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)2-,
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000047_0002
которому они присоединены, могут
образо
Figure imgf000047_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000047_0004
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Q-Q алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-C6 алкил-ΝΗ;.;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя СрС6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000048_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000049_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000050_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000051_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000052_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из СрС6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000052_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000053_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000054_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000055_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000056_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000057_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000058_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000059_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000060_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000061_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000062_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000063_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000064_0001
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1
Таблица 1
Figure imgf000064_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000065_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000066_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000067_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000068_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000069_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000070_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000071_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000072_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000073_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000074_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000075_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000076_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000077_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000078_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000079_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000080_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000081_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) .
80
Figure imgf000082_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000083_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000084_0001
Соединения общей формулы I, согласно изобретению, вводят в твердой лекарственной форме.
Настоящее изобретение так же относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к моноамидам дикарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемым солям, включающему взаимодействие соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в подходящем органическом растворителе необязательно в присутствии органического основания.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к Ci-Сбалкиламидам или их фармацевтически приемлемым солям, включающему взаимодействие соответствующего амина, содержащего Ci-C6 алкильный заместитель по аминогруппе, с глутаровым ангидридом в органическом растворителе.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную Ci-C6 алкилом, или их фармацевтически приемлемым солям, включающим:
(1) (а) взаимодействие соответствующего ангидрида с амином необязательно в подходящем органическом растворителе и при кипячении;
(Ь) суспендирование полученного амида в С]-С6 спирте, добавление по каплям триметилхлорсилана при комнатной температуре;
(2) (а) синтез моно С]-С6-сложного эфира глутаровой кислоты, из глутарового ангидрида и соответствующего Ci-C6 спирта методом активированных Ν-оксисукциимидных эфиров в безводном органическом растворителе;
(Ь) взаимодействие полученного Ci-Сб-сложного эфира глутаровой кислоты с соответствующим амином в присутствии конденсирующего агента, преимущественно 1 , -карбонилдиимидазола, в органическом растворителе.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке моно- или диметильные заместители, или их фармацевтически приемлемым солям, включающему:
(a) соответствующий моно- или диметилзамещенный монометиловый эфир глутаровой кислоты получают в результате раскрытия моно- или диметилзамещенного глутарового ангидрида путем перемешивания его в метаноле при комнатной температуре в течении 24 часов;
(b) введение во взаимодействие моно- или диметилзамещенного монометилового эфира глутаровой кислоты с соответствующим амином в органическом растворители, преимущественно Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии конденсирующего агента, преимущественно с 1, - карбонилдиимидазолом.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке в качестве заместителя гидроксильную группу в а- положении, или их фармацевтически приемлемым солям, включающему:
(а) получение 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорида из 5- оксотетрагидрофурана-2-карбоновой кислоты путем ее взаимодействия с
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) оксолилхлоридом в органическом растворители при охлаждении;
(Ь) взаимодействие 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорида с соответствующим амином в органическом растворители в присутствии поташа, с последующим гидролизом лактона в присутствии щелочи до целевого амида.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к глутарильным производным дипептидов или их фармацевтически приемлемым солям по п.1, включающему:
(a) синтез дипептидов исходя из ди-Вос-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в Ν,Ν-диметилформамиде;
(b) снятие Вос-защиты обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой; и
(c) добавление глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в Ν,Ν-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N- метилморфолина.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям, включающему:
(а) получение имидазолида Ν-Вос-у-аминомасляной кислоты путем взаимодействия Ν-Вос-у-аминомаслянной кислоты с 1,Г-карбонилдиимидозолом в среде безводного органического растворителя; и
(Ь) введение имидазолида Ν-Вос-у-аминомасляной кислоты во взаимодействие с соответствующим амином при нагревании в среде безводного органического растворителя.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений общей формулы I, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, N- ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе, 3-аминосульфонилпропионовой кислоты и соответствующего амина или их фармацевтически приемлемым солям
(1) методом активированных Ν-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие Ν-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре;
(2) способу, заключающемся в использовании конденсирующих агентов, предпочтительно М,1 ,М',Ы'-тетраметил-0-(бензотриазол- 1 -ил)урониум тетрафторбората, в присутствие органического основания в органическом растворителе.
(3) способу, заключающемуся в длительном выдерживании, предпочтительно в течении недели, соответствующего амина и пироглутаминовой кислоты в органическом спирте.
Настоящее изобретение относится к способам получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам, образованных 3-(4- имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4-имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2-аминопентановой кислотой, 4- аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой или их фармацевтически приемлемым солям
(1) хлорангидридным методом, включающему:
(a) получение хлорангидридов соответствующих кислот с использованием преимущественно тионилхлорида,
(b) введение во взаимодействие полученного хлорангидрида без дополнительной очистки с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре;
(2) способу, заключающемся в использовании конденсирующих агентов, предпочтительно 1,Г-карбонилдиимидазола. Реакцию проводят в органическом растворители в присутствии органического основания и при нагревании, предпочтительно до 80°С.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединений общей формулы I, относящихся к производным содержащим -С-0-С(=0)- связь, или их фармацевтически приемлемым солям, включающему получение соответствующего сложного эфира реакцией Мицунобу из соответствующего спирта и кислоты.
При необходимости для синтеза соединений по настоящему изобретению применяют защиту атома азота в гетероциклах, например, защитную группу карбаматного типа, такую как трет-бутоксикарбонильная (Вое), а также
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) бензоильную защитную группу.
Изобретение далее охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, предусматривающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, может быть выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71. Вирус, принадлежащий к роду пневмовирусов, представляет собой респираторно- синцитиальный вирус, а к роду метапневмовирусов - метапневмовирус человека. Вирус, принадлежащий роду респировирусов, представляет собой парагрипп. Вирус, принадлежащий к роду альфакоронавирусов, представляет собой коронавирус. Семейство аденовирусы включает род Мастаденовирус, к которому относится аденовирус человека. Семейство герпесвирусы включает род симплексвирус, к которому принадлежат вирусы герпеса простого 1-го и 2-го типов (ВГП-1 и ВГП-2).
Изобретение далее относится к способам получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, охватывает способ профилактики и лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, способ профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, способ профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, способ профилактики
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, предусматривающих, введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Доза соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли может составлять приблизительно 0,1-30, предпочтительно, 0,1-10 мг/кгмассы тела пациента. При этом разовая доза соединения общей формулы I может составлять приблизительно 2-300 мг. Предпочтительная длительность приема соединения общей формулы I составляет от 3 дней до 14 дней.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, составляет 0,1-30 мг/кг массы тела. При этом доза соединения общей формулы I может составлять 2-300 мг при введении 1 раз в день.
Далее, изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, фармацевтической композиции для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, фармацевтической композиции для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или
роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, фармацевтической композиции для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, содержащих эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к набору для лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, включающему композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Изобретение также относится к набору для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, набору для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК- содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, набору для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, включающим композицию по изобретению и инструкции по ее применению.
Кроме этого, изобретение относится к применению соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства фармацевтической композиции для лечения заболеваний, вызываемых РНК- содержащими вирусами, принадлежащими к роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов. Изобретение также
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов.
Изобретение также включает применение соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей..
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений общей формулы I в настоящем изобретении могут быть использованы их соли с щелочными и щелочноземельными металлами, предпочтительно натриевая, калиевая, литиевая соли.
Кроме того, в качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Соединения общей формулы I или его соли вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы I или их соли могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 30 мг/кг веса тела человека в день,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) предпочтительно в дозах от 0,3 до 1 ,5 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, таких как возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемую соли в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения общей формулы I или их соли в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного, интраназального, интраректального и трансдермального применения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, суппозиториев, эмульсий, суспензий, мазей, гелей, пластырей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция; в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропил енгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции - такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
В качестве основы для суппозитория могут быть использованы основы, не растворимые в воде, такие как масло какао; основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, такие как желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные; комбинированные основы - мыльно-глицериновые.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений общей формулы I или их солей в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,1-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений общей формулы I или их солей в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет 10-300 мг на стандартную лекарственную
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирования драже, растворения и лиофилизации.
Определения
Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает насыщенный прямой или разветвленный углеводород. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода. В других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-5 атомов углерода. В еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-4 атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1- 3 атома углерода.
Термин "алкокси", используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе, определенной выше, присоединенной к молекуле посредством атома кислорода ("алкокси", например, -О-алкил).
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Методики синтеза
Индивидуальность полученных соединений проверяли методом ТСХ на пластинках "Kieselgel 60 F254" (фирмы "Merck", Германия). Хроматограммы проявляли хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей UPLC/MS Shimadzu 2020, включающая: хроматограф Analytical HPLC СВМ-20А, насосы LC-30AD, автосамплер SIL-30AC, детекторы SPD-M20A, ELSD-LTII (evaporative light scattering detector) и масс-спектрометр LCMS-20.
Колонка - Waters ACQUITY UPLC ВЕН CI 8 1.7um 2.1x50mm; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% НСООН, растворитель В - ацетонитрил с 0,1% НСООН (условия А).
Колонка YMC-UltraHT Hydrosphere CI 8 2.0 мкм 50x2.0 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1 % НСООН, растворитель В - ацетонитрил с 0,1% НСООН (условия Б).
Колонка Synergi Fusion-RP 150x2 мм, 4 мкм, 8θΑ; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% НСООН, растворитель В -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ацетонитрил с 0,1% НСООН (условия В).
Колонка Shim-pack XR-ODS II 75x3 мм; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,1% НСООН, растворитель В - ацетонитрил с 0, 1 % НСООН (условия Г).
Колонка Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20x2.0 mm; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - вода с 0,05% ТФУК, растворитель В - ацетонитрил с 0,05% ТФУК (условия Д).
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей UPLC/MS Shimadzu 2020, включающая: хроматограф (Surveyor MSQ, производитель Thermo Fisher Scientific), насосы (LC Pump, производитель Thermo Fisher Scientific), автосамплер ( PAL system, производитель СТС analytics), детекторы (Surveyor PDA Plus, производитель Thermo Fisher) и масс-спектрометр (Surveyor MSQ, производитель Thermo Fisher Scientific).
Колонка SunFire C18 3.5 um 2.1x30mm производитель фирма Waters; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, растворитель В - 95% ацетонитрил, 5% вода, 0,1% муравьиной кислоты (условия Ж).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили с помощью системы анализа многокомпонентных смесей органического происхождения HPLC Shimadzu, включающей: хроматограф Analytical HPLC СВМ-20А, насосы LC- 20AD, автосамплер SIL-20A, UV-детектор SPD-20A.
Колонка Symmetry С18 150x4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе: растворитель А - водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3 , растворитель В - ацетонитрил (условия 1).
Колонка Luna С18 (2) 100А 250x4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 - метанол (условия 2).
Колонка X-Bridge С 18, 150x4,6 мм (3,5 мкм), градиент элюирования в системе: растворитель А - водный раствор с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3 , растворитель В - ацетонитрил (условия 3).
Колонка Symmetry С18 150x4,6 мм 5мкм; градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0 - метанол (условия 4).
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Колонка Merk.LiChroCART 250*4mm 5mkm. LiChrospher 100RP-8E 5 mkm.C8. Serial number 1.50837.0001 ; градиент элюирования в системе ацетатно- аммиачный рН 7.5 буфер : ацетонитрил (условия 5 ) .
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили с помощью системы анализа многокомпонентных смесей органического происхождения, включающей: хроматограф (Agilent 1100), насосы (Hewlett-Packard series 1100, Bin Pump G1312A), UV-детектор (DAD G1315B Agilent 1100).
Колонка ELSICO ReproSil-PurC18-AO 5μπι 250x4.6mm; гадиент элюирования в системе растворителей: растворитель А - водный формиатно- аммонийный буфер рН=8.6, - растворитель В - ацетонитрил (условия 6)
Ή-ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker DPX-400 (Германия).
Моноамиды дикарбоновых кислот получали путем взаимодействия соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в органическом растворителе при разных температурных режимах в присутствии или без органического основания. В некоторых случаях использовали защищенные по NH- группе гетероцикла производные аминов. Преимущественно использовали Вос- защиту. Предпочтительными органическими растворителями для проведения реакции конденсации являются тетрагидрофуран, хлороформ, хлористый метилен, Ν,Ν-диметилформамид, дихлорметан, ацетонитрил и смесь диоксана с Ν,Ν- диметилформамидом в соотношении 3:1. Реакцию предпочтительно проводят при охлаждении до 0°С или 3-5°С, при комнатной температуре или при нагревании до 45°С или 60°С, а также при температуре кипения растворителя.
Ci-Сб алкиламиды дикарбоновых кислот получали путем взаимодействия соответствующего амина, содержащего С С6 алкильный заместитель по амино группе, с глутаровым ангидридом в органическом растворителе, преимущественно в изопропаноле при охлаждении.
Амиды дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную С С6 алкилом получали путем взаимодействия соответствующего ангидрида с амином необязательно в подходящем органическом растворителе при кипячении. Затем проводили суспендирование полученного амида в Ci-C6 спирте и добавляли по каплям триметилхлорсилан при комнатной температуре.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез моно С Сб-сложного эфира глутаровой кислоты проводили с помощью глутарового ангидрида и соответствующего Ci-C6 спирта методом активированных Ν-оксисукциимидных эфиров в безводном органическом растворителе. Затем проводили взаимодействие полученного Cj-Сб-сложного эфира глутаровой кислоты с соответствующим амином в присутствии конденсирующего агента, преимущественно Ι,Ι'-карбонилдиимидазола, в органическом растворителе.
Амиды дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке моно- или диметильные заместители, получали путем раскрытия моно- или диметилзамещенного глутарового ангидрида путем перемешивания его в метаноле при комнатной температуре в течении 24 часов. Затем вводили во взаимодействие моно- или диметилзамещенный монометиловый эфир глутаровой кислоты с соответствующим амином в органическом растворители, преимущественно Ν,Ν- диметилформамиде, в присутствии конденсирующего агента, преимущественно с 1 , Г-карбонилдиимидазолом.
Амиды дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке в качестве заместителя гидроксильную группу в α-положении, получали, используя 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорид, полученный из 5- оксотетрагидрофурана-2-карбоновой кислоты путем ее взаимодействия с оксолилхлоридом в органическом растворители при охлаждении, а затем приводили во взаимодействие 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорид с соответствующим амином в органическом растворители в присутствии поташа, с последующим гидролизом лактона в присутствии щелочи до целевого амида.
При получении глутарильных производных дипептидов сначала осуществляли синтез дипептидов исходя из ди-Вос-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в Ν,Ν-диметилформамиде. Вос-защиту снимали обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой. Глутарильное производное дипептида получали добавлением глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в Ν,Ν-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов Ν- метилморфолина.
Производные γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) синтезировали с использованием конденсирующий агентов, преимущественно с использованием 1,Г-карбонилдиимидозола. В качестве исходного соединения используют защищенное производное γ-аминомаслянной кислоты, преимущественно Ν-Вос-у-аминомаслянную кислоту. При реакции N-Boc-γ- аминомаслянной кислоты с 1,Г-карбонилдиимидозолом получают активированное производное - имидазолид Ν-Вос-у-аминомасляной кислоты, которое вводят взаимодействие с соответствующим амином. Обе реакции проводят в безводных органических растворителях, преимущественно в безводном ацетонитриле. Реакцию конденсации проводят при нагревании, преимущественно при 45°С.
Производные пироглутаминовой кислоты, Ν-ацетил- глутаминовой килоты по α-карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе, 3-аминосульфонилпропионовой кислоты и соответствующего амина получали:
(1) методом активированных Ν-оксисукциимидных эфиров, включающему взаимодействие Ν-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре;
(2) способом, заключающимся в использовании конденсирующих агентов, предпочтительно ,]ч[,М',Н'-тетраметил-0-(бензотриазол- 1 -ил)урониум тетрафторбората, в присутствие органического основания в органическом растворителе.
(3) способом, заключающимся в длительном выдерживании, предпочтительно в течении недели, соответствующего амина и пироглутаминовой кислоты в органическом спирте, предпочтительно в метаноле или изопрапоноле.
Синтез амидов 3-(4-имидазолил)акриловой кислоты и 3-(4- имидазолил)пропионовой кислоты, или их фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно с 2-аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6- аминогексановой кислотой осуществляют:
(1) хлорангидридным методом. Получают хлорангидрид соответствующей кислоты с использованием преимущественно тионилхлорида, полученный хлорангидрид без дополнительной очистки вводят во взаимодействие с соответствующей аминокислотой в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (2) способом, заключающимся в использовании конденсирующих агентов, предпочтительно 1,Г-карбонилдиимидазола. Реакцию проводят в органическом растворители в присутствии органического основания и при нагревании, предпочтительно до 80°С.
Производные, содержащие -С-0-С(=0)- связь, получали из соответствующего сложного эфира, полученного реакцией Мицунобу, из соответствующего спирта и кислоты.
Остальные соединения были синтезированы с применением стандартных методов органической химии.
1. Синтез производных моноамидов дикарбоновых кислот на примере синтеза соединения 196
Figure imgf000099_0001
1 2 3
Раствор глутарового ангидрида (2) (2,850 г, 25 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли по каплям к раствору -[1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-5- ил]ацетамида дигидрохлорида (1) (3,588 г, 15 ммоль) и триэтил амина (3,440 г, 4,8 мл, 34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов до полного исчезновения исходного амина (контроль ТСХ, LCMS). Выпавший осадок соли триэтиламина отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали ацетоном. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетоном, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе и при пониженном давлении. Соединение 3 было получено в виде белого твердого вещества (1,101 г, 26%). Rf (3) 0,52 (ДХМ/изо-пропиловый спирт, 5:1+2 капли уксусной кислоты). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,06 мин, [М+Н]+=265 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,4 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-а6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (пент., 2Н, СНзСЩСНг, J=6,5 Гц); 1,97 (с, ЗН, Me), 2,55 (т, 4Н, С СН^С , J=6,5 Гц), 3,96 (т, 2Н, CbbNCO, J=6,3 Гц), 4,05 (т, 2Н, С Руг, J=6,3 Гц), 6,38 (с, Ш, СН), 7,52 (с, Ш, CH=N), 10,35 (с,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 1H, NH).
2. Синтез глутарильных производных дипептидов на примере синтеза соединения 94
К раствору 10 г (28,4 ммоль) паранитрофенилового эфира БОК-лейцина в 20 мл диметилформамида прибавляли 4 мл 25% водного раствора аммиака, реакционную смесь выдерживали 3 часа при комнатной температуре, упаривали досуха, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, промывали эфиром, получили 2,5 г (10,87 ммоль) Бок-лейцинамида (R-f0,6 хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 15:4:1). Осадок растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 50 мл диметилформамида, добавляли NMM до рН-8,5, к раствору прибавляли 5,14 г (10,8 ммоль) паранитрофенилового эфира ди-БОК-Ь-гистидина, реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре, диметилформамид упаривали, остаток растворяли в 10 мл смеси этилацетат-гексан 8+2 мл и пропускали через колонку размерам 3x17 см заполненную суспензией силикагеля в той же смеси. Продукт элюировали этилацетатом, фракции, содержащие целевое вещество объединяли, упаривали досуха. Получили 3,95 г (9,6 ммоль) продукта с Rf-0,8 (хлороформ: метанол: 32% уксусная кислота 15:4:1). Амид дипептида растворяли в 25 мл трифторуксусной кислоты, выдерживали 1 час при комнатной температуре, упаривали, остаток растирали в эфире, отфильтровывали, растворяли в 25 мл диметилформамида, добавляли NMM до рН -8,5, к полученному раствору прибавляли тремя порциями с интервалом 15-20 минут 1 ,14 г (10 ммоль) глутарового ангидрида, реакционную смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, упаривали, к остатку прибавляли 100 мл этилацетата, оставляли на ночь, выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в 100 мл воды экстрагировали 50 мл этилацетата, водный слой упаривали до половины объема, обрабатывали активированным углем, упаривали, растворяли в 100 мл 2% уксусной кислоты, лиофилизировали. Получили 3,5 г. (91%) целевого продукта Rf-0,75 (хлороформ:метанол:32% уксусная кислота 5:3: 1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=382 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с6, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6Н, CH2CH(CHj)2,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) J=6,l Гц); 1,51 (м, ЗН, СН2СН(СН3)2); 1,67 (пент., 2Н, СНзСЩСНз, J=7,5 Гц); 2,15 (м, 4Н, С СНзС ); 2,86, 2,98 (м, 2Н, ССЬ СН); 4,19 (м, Ш, NCH,); 4,52 (м, Ш, ССН2СН); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2Н, Nfib); 7,07 (с, Ш, ССЩ; 7,90 (д, 1Н, NH, J=8,2 Гц); 8,08 (д, 1Н, NH, J=7,9 Гц); 8,23 (с, 1Н, NCHN)
3. Синтез амидов γ-аминомасляной кислоты на примере синтеза соединения
Figure imgf000101_0001
К раствору 1,36 г (0,01 моль) 2-(3-аминопропил)пиридина в 25 мл безводного ацетонитрила прибавляли раствор имидазолида N-Boc-γ- аминомасляной кислоты полученный из 2,23 (0,011 моль) N-Boc-Y-аминомасляной кислоты и 1 ,95 г (0,012 моль) карбонилдиимидазола в 10 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали 4 часа при 45°С, растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 300 мл эфира, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3x 100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме, остаток сушили в вакууме масляного насоса до постоянного веса. Остаток растворяли в 80 мл безводного эфира и прибавляли 35 мл 5% раствора хлористого водорода в безводном метаноле. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до исчезновения (по данным ТСХ) исходного соединения (около 4 часов), растворители удаляли в вакууме, остаток растирали с безводным эфиром, эфир декантировали после чего повторяли процедуру. Остаток под эфиром оставляли при 0°С на 8 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали безводным эфиром (3 10 мл) и сушили в вакууме. Выход 1,62 г (63%) Rf (хлороформ - метанол 4/1) 0,48. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=222 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,00 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-<16, 5, м.д., J/Гц): 1,78 (пент., 2Н, СНгСЩС даЪ, J=7,5 Гц); 1,87 (пент., 2Н, СНгС СНг , J=7,3 Гц);
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 2,20 (τ, 2H, CHjCONH, J=7,3 Гц); 2,77 (м, 2Н, С ВД); 3,01 (т, 2Н, С -Руг, J=7,5 Гц); 3,09 (кв., 2Н, CH2NH, J=7,5 Гц); 7,80 (м, Ш, 5-Руг); 7,89. (д, Ш, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 8,15 (м, 1Н, 4-Руг); 8,39 (ушир.т, Ш, NH); 8,74 (д, 1Н, 6-Pyr, J=4,l Гц).
4. Синтез амидов пирроглутаминовой кислоты на примере синтеза сое инения 178
Figure imgf000102_0001
К охлажденному до 0°С раствору 3,5 г (27,1 ммоль) пироглутаминовой кислоты в 25 мл ДМФА добавляли 3,4 г (29,8 ммоль) HONSu и раствор 6,4 г (29,8 ммоль) DCC в 10 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при 0°С и 16 ч при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрованием и промывали 3x 10 мл этилацетатом. Растворитель из объединенных фильтратов удаляли в вакууме до образования устойчивой пены. Выход 5,8 г (95%). Rf 0,6 (хлороформ-метанол
(1 :1))
К раствору 2,2 г (9,7 ммоль) Ν-оксисукцинимидного эфира пироглутаминовой кислоты в 20 мл ДМФА добавляли 2,35 г (9,7 ммоль) дигидрохлорида гистидина и 2,87 мл (19,4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 20 мл этилацетата и промывали 3x 10 мл 1% лимонной кислотой, водой до нейтральной реакции и насыщенным раствором хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли в вакууме. Выход 2,36 г (80%), Rf 0,3 (хлороформ - метанол (4: 1)). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,23 мин. [М+Н]+-281 (условия В). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,0 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ё6, δ, м.д., J/Гц): 1,83- 2,23 (м, 4Н, С СЩСН), 2,93 (м, 2Н, С СН), 3,61 (с, ЗН, ОСН3); 4,02 (м, Ш,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) CH2CH2CH); 4,50 (м, 1Н, СН2СН); 6,84 (с, Ш, ССН); 7,60 (с, Ш, NCHN); 7,78 (с, 1 Н, NH), 8,05 (д, 1 Н, NIL J=7,8 Гц).
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0002
5
К 5 мл холодного тионилхлорида небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляли кислоту 1 (1 г, 0,007 моль). После добавления всего количества кислоты 1 реакционную смесь перемешивали при кипении в течение 3-
4 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Отгоняли при пониженном давлении тионилхлорид. Полученный продукт 2 тщательно промывали на фильтре Шотта абс. толуолом (3x20 мл). Выход технического продукта 2 составил 1,4 г (99%). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Суспендировали исходный хлорангидрид кислоты 2 (1,4 г, 0,009 моль) в сухом ДМФА и при перемешивании добавляли гидрохлорида амина 3 (1 ,34 г, 0,0098 моль) и триэтиламин (4 мл, 0,036 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. По завершении реакции отфильтровывали гидрохлорид триэтиламина, растворитель удаляли в вакууме при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле, система растворителей хлористый метилен - метанол (15: 1). Выход чистого полупродукта 4 составил 0,65 г (35%).
Растворяли исходный эфир 4 (0,65 г, 0,0026 моль) в 10 мл 50% этанола и при перемешивании добавляли КОН (0,18 г, 0,0032 моль). Перемешивание продолжали в течение 5-6 часов при комнатной температуре. По завершении
ЗАМ ЕНЯ ЮЩИ Й Л ИСТ (П РАВИЛО 26) реакции (ТСХ-контроль в системе хлористый метилен - метанол (10: 1)), раствор фильтровали через небольшой слой целита, растворитель удаляли в вакууме. Полученную калиевую соль кислоты промывали на фильтре ацетоном, перерастворяли в абс. этаноле и высаживали целевой продукт 5 добавлением конц. НС1 (1 экв). Выход продукта 5 0,55 г (90%). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=238 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин.
6. Синтез амидов дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке моно- или диметильные заместители, на примере синтеза соединения 45
Figure imgf000104_0001
Растворяли соединение 1 (2.6 г, 0.018 моль) в 50 мл метанола и перемешивали 24 часа при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, и полученный технический продукт 2 (3.2 г, 100%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору соединения 2 (6.4 г, 0.037 моль) в 50 мл диметилформамида прибавляли при комнатной температуре 1,Г-карбонилдиимидазол (8.3 г, 0.052 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа, после чего добавляли раствор гистамина (4.1 г, 0.037 моль) в 20 мл диметилформамиде и смесь перемешивали в течение 10 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 6θΑ, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (колонка: диаметр 50 мм, высота 400 мм, элюент хлороформ - метанол (4: 1)). Получают продукт 3 2.6 г (26%) в виде светло-желтого масла.
К раствору соединения 3 (2.6 г, 0.010 моль) в 25 мл этанола прибавляли при комнатной температуре раствор гидроксида калия (0.65 г, 0.052 моль) в 25 мл воды, после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 часов. Далее смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой (1.2 мл, 0.052 моль), растворитель удаляли в вакууме, а остаток очищали с
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 6θΑ, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (колонка: диаметр 30 мм, высота 300 мм, элюент хлороформ-метанол (1 : 1)). Выход продукта 4 1.1 г (44%). Белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, Rf =0.23 в системе хлороформ - метанол (1 : 1). Х МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,55 мин, [М+Н]+=254 (условия Д). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 11,1 мин. Спектр ЯМР 1H (300.13МГц, ДМСО-с16, 5, м.д., J/Гц): 1.05 (s. 6Н. СЯ3); 1.67 (m, 2Н, CH2CH2COOH), 2.06 (т, 2Н, CH2COOH), 2.62 (t, 2Н, CH2C/iC, J= 7.4 Hz ); 3.26 (q, 2H, СН2СдаН, J= 7.4 Hz); 6.77(s, 1H, CCH); 7.51 (s, 1H, NCH); 7.60 (bs, 1H, NH)
7. Синтез амидов дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке в качестве заместителя гидроксильную группу в -положении, на примере синтеза соединения 67
Figure imgf000105_0001
К суспензии соединения 1 (18.0 г, 122.0 ммоль) в 140 мл воды добавляли по каплям одновременно раствор нитрита натрия (10.0 г, 144.0 ммоль) в 140 мл воды и раствор концентрированной серной кислоты (7.2 г, 73.0 ммоль) в 140 мл воды при температуре реакционной смеси не выше 30°С, и оставляли перемешиваться на 10 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток экстрагировали горячим ацетоном (3x100 мл). Растворитель удаляли в вакууме, остаток экстрагировали горячим хлористым метиленом (2x100 мл). Растворитель удаляли в вакууме и получали 8 г (51 %) продукта 2 в виде бесцветного сиропа.
К раствору соединения 2 (10.0 г, 77.0 ммоль) в 150 мл хлористого метилена добавляли несколько капель диметилформамида. Затем реакционную массу охлаждали до 5°С и добавляли по каплям раствор оксалилхлорида (9.78 г, 77.0 ммоль, 6.6 мл) в 30 мл хлористого метилена при 5-10 °С. Реакционную массу перемешивали 3 часа при комнатной температуре, растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 70 мл тетрагидрофурана и добавляли по каплям при температуре 0°С к суспензии гистамина (5.0 г, 45.0 ммоль) и поташа (12.7 г, 92.0
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ммоль) в 100 мл диметилформамида. Реакционную массу перемешивали 10 часов при комнатной температуре, отфильтровывали, фильтрат удаляли в вакууме. Полученный в виде масла остаток промывали эфиром (1x50 мл), горячим тетрагидрофураном (2x50 мл), затем ацетонитрилом (1x50 мл). Растворитель декантировали, остатки удаляли в вакууме и получали 8 г (46%) продукта 4 в виде темно-красного масла.
К раствору соединения 4 (3.0 г, 13.4 ммоль) в смеси ацетонитрил - вода (10: 1, 40 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0.52 г, 13.0 ммоль) в 1 мл воды и перемешивали 10 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в 10 мл воды и очищают ионообменной хроматографией (Dowex 50WX8-400, фильтр: d=60 мм, h=35 мм; элюент вода 250 мл, затем 5% водный аммиак 250 мл). Контроль тонкослойной хроматографией (хлороформ-метанол-5% водный раствор аммиака (1 :1 :0.1), Rf=0.7). Полученные фракции объединяли, растворитель удаляли в вакууме, остаток кипятили в смеси ацетонитрил-метанол (4:1, 70 мл), фильтровали, осадок сушили в сушильном шкафе при температуре 70°С до постоянного веса. Получали 1.6 г (49%) продукта 5. Белое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, RH).15 в системе хлороформ - метанол (1 : 1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=242 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 7,4 мин. Спектр ЯМР Ή (300.13МГц, ДМСО-ё6, δ, м.д., J/Гц): 1.65, 1.87 (m, 1Н+1 Н, СН2С/£СН), 2.23 (т, 2Н, С/£СН2СН), 2.64 (t, 2Н, CH2CH2C, j= 7.2 Hz ); 3.31 (q, 2H, CH2CH2NH, J= 6.7 Hz); 3.85 (dd, 1H, CH2CH2C# , J = 4.2, 7.7 Hz), 6.79(s, 1H, CCH); 7.52 (s, 1Н, NCHN), 7.82 (t, 1Н, ΝΗ, J = 5.7 Hz).
8. Синтез амидов, образованных 3-(4-имидазолил акриловой кислотой и 3-
(4-имидазолил пропионовой кислотой, на примере синтеза соединения 68
Figure imgf000106_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) К раствору соединения 1 (21.3 г, 0.154 моль) в 30% водном растворе метанола (1200 мл), добавляли катализатор 10% Pd/C (5.0 г) и реакционную смесь гидрировали подачей водорода при 1 атм и 50°С в течение 48 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, катализатор отфильтровывали через бумажный фильтр на воронке, растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира (150 мл). Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе до постоянного веса. Продукт 2 получали с выходом 16.5 г (76%).
К раствору соединения 2 (16.5 г, 0.118 моль) в 200 мл диметилформамиде при перемешивании добавляли (19.1 г, 0.118 моль) 1,Г-карбонилдиимидазол. Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. Смесь охлаждали и небольшими порциями при интенсивном перемешивании добавляли триэтиламин (13.1 г, 0.129 моль) и соединение 3 (19.9 г, 0.129 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем смесь фильтровали. Фильтрат удаляли в вакууме. Полученный в виде масла продукт очищали с помощью метода колоночной хроматографии (колонка: диаметр 90 мм, высота слоя сорбента 75 мм, элюент этилацетат - метанол = 15:1). Продукт 4 получали в виде желтоватого масла, выход составил 18 г (63%).
К раствору соединения 4 (18 г, 0.075 моль) в 200 мл воды при перемешивании добавляли сухой КОН небольшими порциями (8.44 г, 0.15 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 9 часов при комнатной температуре. По завершении реакции (ТСХ-контроль исходного реагента в системе хлороформ - метанол (5: 1), Rf=0.7), растворитель удаляли в вакууме. Полученную калиевую соль кислоты промывали на фильтре ацетоном, перерастворяли в воде и подкисляют добавлением концентрированной НС1 (15.2 мл, 2 экв.) до рН = 5-6. Воду удаляли в вакууме, остаток суспендировали в метаноле (50 мл) и фильтровали. Фильтрат удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 60 А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (колонка: диаметр 60 мм, высота слоя сорбента 80 мм, элюент хлороформ - метанол - 25% водный раствор аммиака (1 :1 :0.05)). Полученный продукт 5 в виде желтоватого масла, хорошо растворимого в воде, сушли на воздухе до постоянного веса. Выход продукта 5 составил 3 г (18%). Желтоватое
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, Rf=0.2 в системе хлороформ - метанол (1 : 1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,28 мин, [М+Н]+=226 (условия Д). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 9,6 мин. Спектр ЯМР Ή (400.13МГц, ДМСО- 16, δ, м.д., У/Гц): 1.59 (pent. 2Н. СН2СЯ^СН2; , J= 7.2 Hz); 2.18 (t, 2Н, С/^СООН, J= 7.2 Hz); 2.34 (t, 2H, C/&CONH, J= 7.8 Hz); 2.70 (t, 2H, С/£С, J= 7.8 Hz); 3.03 (q, 2H, C ^NH, J= 6.7 Hz); 6.70 (s, 1H, ССЯ); 7.48 (s, 1H, NCHNJ; 7.86 (bt, 1H, NH).
9. Синтез амидов, относящихся к производным 3- аминосульфонилпропионовой кислоты, на примере синтеза соединения 145
Figure imgf000108_0001
К смеси (84.14 г, 0.883 моль) мелкоизмельченного нитрата калия и соединения 1 (36.9 мл, 0.333 моль) при температуре 0 -10°С, при интенсивном перемешивании добавляли по каплям сульфурил хлорид (64.8 мл, 0.8 моль) (температура реакционной смеси не должна превышать 0°С). Реакционную смесь перемешивали при 0°С 1 час. Охлаждение убирали и перемешивали при комнатной температуре дополнительно 16-18 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHC03 до рН=7-8, экстрагировали хлористым метиленом (2x200 мл), органическую фазу сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме. Технический продукт в виде остатка желтоватого цвета, использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход технического продукта 2 составил 46.5 г (75%).
При охлаждении до 0°С в течение 30 мин насыщают аммиаком 500 мл диэтилового эфира и прибавляли его одной порцией при интенсивном перемешивании при 0°С к раствору соединения 2 (46.5 г, 0,249 моль) в 500 мл диэтилового эфира. Реакционную массу перемешивали 1 час при комнатной температуре. Вьгаавший осадок отфильтровывали. Фильтрат удаляли в вакууме досуха, к остатку добавляли 30 мл холодного эфира, выпавший осадок
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) фильтровали, промывали 20 мл холодного эфира, сушили на воздухе до постоянного веса. Получали белый или слега желтоватый кристаллический продукт, выход 24.7 г (60%).
К раствору соединения 3 (10 г, 0.066 моль) в 50 мл воды прибавляли водный раствор гидроксида калия (6.71 г, 0.120 моль) в 50 мл воды. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 10% соляной кислоты до рН=2-3 и удаляли в вакууме досуха. К полученному осадку добавляли 150 мл ацетона и перемешивают 30 мин, осадок фильтровали, промывали ацетоном (100 мл). Фильтрат отделяли и удаляли в вакууме, получали бесцветный кристаллический продукт 4, сушили на воздухе до постоянной массы, выход 8.8 г (96%).
К раствору соединения 4 (4.2 г, 0.027 моль) и гидроксисукцинимида (3.47 г, 0,030 моль) в смеси растворителей диоксан-ацетон (9:1, 400 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре раствор Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида (6.2 г, 0.030 моль) в 50 мл диоксана. Реакционную массу перемешивали в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали 50 мл диоксана, органический слой удаляли в вакууме. К полученному остатку добавляли 50 мл этилацетата, выпавший осадок отфильтровывали, промывали 30 мл этилацетата, сушили на воздухе до постоянного веса. Получали белый кристаллический продукт 5, выход 3.3 г (48%).
К раствору соединения 6 (1.33 г, 0.012 моль) в 30 мл диметилформамиде прибавляли соединение 5 (3.3 г, 0.013 моль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Избыток растворителя удаляли в вакууме, полученный остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 60 А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (высота слоя сорбента 40 мм, диаметр колонки 20 мм, элюент метанол - хлороформ (1 :5)). Полученное светло-желтое масло растворяли в 20 мл метанола, прибавляли 4М раствора НС1 (10 мл) в этилацетате, оставляли на 10 часов при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством метанола и сушили на воздухе. Получали белый кристаллический продукт, хорошо растворимый в воде, выход 1.88 г (82%), Rf = 0.45 в системе хлороформ - метанол (1 :1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=247 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 7,9 мин. Спектр ЯМР Ή (400.13МГц, ДМСО-06, δ, м.д., J/Гц): 2.53 (t, 2Н, CH J-7.8 Ηζ), 2.79 (t, 2Η, C/£C=0, J=6.7 Ηζ), 3.16 (t, 2Η, ΟΗβ, 3=6.7 Ηζ), 3.34 (q, 2Η, C/^ΝΗ, J=6.4 Hz), 6.84(s, 2Η, NH2); 7.43 (s, 1H, CCH), 8.26 (t, 1H, NH, J=5.6 Hz), 9.00 (s, 1H, NCHNJ; 14.51 (bs, 1Н, NH).
10. Синтез амидов дикарбоновьгх кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную Су-Се, алкилом, на примере синтеза соединения 63
Figure imgf000110_0001
Смесь глутарового ангидрида (10 г, 87.6 ммоль), Ν-гидроксисукцинимида (3 г, 2.1 ммоль), 4-диметиламинопиридина (1.07 г, 8.8 ммоль), безводного трет- бутанола (24 мл, 262 ммоль) и триэтиламина (3.6 мл, 25.8 ммоль) в сухом толуоле перемешивали при комнатной температуре 30 мин, затем кипятили в течение 8 ч и оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали 10% раствором лимонной кислоты (3x100 мл), затем насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли с помощью флэш- хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат-гексан (1 : 1). Получали 4,5 г (27%) эфира (1) в виде бесцветного масла, [М-Н]+=187.49.
К раствору моно-эфира (1) (2.2 г, 11.7 ммоль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 1 , Г-карбонилдиимидазол (2.26 г, 14 ммоль) и кипятили смесь в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли гистамин дигидрохлорид (2.15 г, 11.7 ммоль) и триэтиламин (3.28 мл, 23.4 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре, выливали в 100 мл 10% раствора поташа, экстрагировали дихлорметаном (3x75 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) удаляли в вакууме. Целевой продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан - метанол (10: 1). После перекристаллизации из этилацетата получали 1.1 г (33%) целевого вещества в виде белых кристаллов. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,93 мин, [М+Н] =282 (условия Ж). ВЭЖХ в условиях 6, индивидуальный пик, время удерживания 13,4 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ё6, δ, м.д., J/Гц): 1,38 (с, 9Н, СНзСН), 1,68 (пент., 2Н, СНгСЩСНг, J=7,5 Гц); 2,06 (т, 2Н, CHjCONH, J=7,4 Гц); 2,15 (т, 2Н, С СОО, J=7,4 Гц); 2,60 (т, 2Н, С С, J=7,4 Гц); 3,24 (м, 2Н, СЩЫ , 6,73 (ушир.с, 1Н, ССЩ; 7,46 (д, Ш, NCHN, J=l Гц); 7,70 (ушир.с, Ш, NH); 11,67 (ушир.с, ΙΗ, ΝΗ)·
11. Синтез амидов дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную С С6 алкилом, на примере синтеза соединения 64
Figure imgf000111_0001
Смесь глутарового ангидрида (4.8 г, 42 ммоль), гистамина дигидрохлорида (6 г, 32.6 ммоль) и триэтиламина (13.7 мл, 97.8 ммоль) кипятили в 150 мл безводного тетрагидрофурана в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном и сушили при 70°С в течение 10 ч. Получали 10 г (94%) кислоты (1) в виде триэтиламмониевой соли, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. [М+Н]+= 225.99.
К суспензии кислоты (1) (3.26 г, 10 ммоль) в 50 мл безводного н-пропанола добавляли по каплям 2,54 мл (20 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли 100 мл этилацетата, промывали 10% раствором поташа (2x100 мл), затем насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме. Продукт выделяли с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан-метанол (10: 1). После
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) ПО перекристаллизации из этилацетата получали 2 г (74%) целевого соединения в виде белых кристаллов. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,4 мин, [М+Н]+=268 (условия Ж). ВЭЖХ в условиях 6, индивидуальный пик, время удерживания 11 ,8 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, 5, м.д., J/Гц): 0,87 (т, ЗН, СНзСН2, J=7.4 Гц), 1,56 (г, 2Н, СН2СН2СН2, J=7.1 Гц), 1,73 (п, 2Н, СН2СН2СН2), 2,07 (n, 2Н, С ), J=7,5 Гц); 2,06 (т, 2Н, С СОО, J=7,5 Гц); 2,60 (т, 2Н, С С, J=7,4 Гц); 3,25 (м, 2Н, CHjN); 3,95 (т, 2Н, С О, J=6.7 Гц); 6,73 (ушир.с, 1Н, ССЩ; 7,46 (д, Ш, NCHN, J=l Гц); 7,72 (ушир.с, 1Н, NH); 11,7 (ушир.с, ΙΗ, ΝΗ).
12. Синтез амидов пироглутаминовой кислоты, на примере синтеза соединения 185
Figure imgf000112_0001
Суспензию кислоты (1 ,55 г, 12 ммоль), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил-О- (бензотриазол-1-ил)урониум тетрафторбората (3.85 г, 12 ммоль) и триэтиламина (1 ,66 мл, 12 ммоль) в 50 мл дихлорметана перемешивали 10 мин., добавляли амин (1,54 г, 12 ммоль) и перемешивали ещё 1 час, растворитель удаляли в вакууме досуха и вьщеляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан - метанол - водный аммиак (5: 1 :0.01). Дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на сорбенте С18 в градиенте 0,1% муравьиной кислоты в воде - 0,1 муравьиной кислоты в ацетонитриле, сушили в вакууме. Получали 1 ,43 г (50%) целевого продукта в виде жёлтых кристаллов. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=240 (условия Ж). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 8,2 мин. Спектр Ή- ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 1,43 (м, 2Н, СН2СН2СН2.СН2 СН2); 1,59 (м, 4Н, СНгСНЬСНгСЩ СН2); 1,87 (дддд, 1Н, СНгСЩСН, J=12,0; 9,0; 5,6; 4,5 Гц); 2,11 (м, 2Н, CHzCHjCO); 2,24 (дддд, Ш, СНгСН СН, J=12,0; 9,8; 8,4; 6,8 Гц); 2,62 (уш. с, 6Н, NCH2); 3,28 (м, 2Н, NHCH^CH2N); 3,96 (ддд, Ш, NHCHCH2, J=8,6; 4,6; 1,0 Гц); 7,68 (уш. с, Ш, NH); 7,94 (уш. С, 1Н, NH).
13. Синтез соединений, содержащих -С-0-С(=0)- связь, на примере синтеза
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) соединения 72
Figure imgf000113_0001
2
Figure imgf000113_0002
К нагретому до 45 С раствору NaOH (13 г, 0.32 моль) в 100 мл метанола добавляли соединение 1 (25 мл, 0.32 моль). Реакционную массу перемешивали 12 часов при 60°С, после чего метанол удаляли в вакууме. Полученный остаток промывали диэтиловым эфиром (2x250 мл) и сушили в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 12 часов, получали 38 г продукта 2 с выходом 95%.
К суспензии соединения 2 (38 г, 0.30 моль) в 100 мл диметилформамида прибавляли бензил бромид (29 мл, 0.25 моль). Реакционную массу выдерживали при перемешивании 2 часа при температуре 60°С. Растворитель удаляли в вакууме, полученный остаток разбавляли добавлением 10% водного раствора NaHC03 (200 мл) и экстрагировали СС14 (3x250 мл). Органические фракции объединяли, сушли над Na2S04. Растворитель удаляли в вакууме, остаток сушили на воздухе до постоянного веса. Получали продукт 3 (47 г, 80%).
К раствору соединения 3 (9.0 г, 0.046 моль) и трифенилфосфин (15.0 г, 0.056 моль) в 100 мл диметилформамида добавляли соединение 4 (6.3 г, 0.046 моль). Полученную суспензию охлаждали до -5°С и медленно добавляли диизопропил азодикарбоксилат (11 мл, 0.056 моль) при температуре не выше +5°С. Реакционную смесь перемешивали 12 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 6θΑ, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (колонка: диаметр 50 мм, высота слоя сорбента 75 мм, система гексан - этилацетат - метанол (300: 150: 1)). Получали 6.7 г продукта 5, выход 45 %.
К раствору соединения 5 (4.9 г, 0.016 моль) в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли 10% Pd/C (0.5 г). Реакционную смесь гидрировали водородом при 80 атм. в течение 12 часов. После прохождения реакции смесь пропускали через слой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) целлита (10 мм). Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью метода колоночной хроматографии на силикагеле Purasil™ 6θΑ, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Whatman) (колонка: диаметр 20 мм, высота слоя сорбента 40 мм, система хлороформ - метанол (4:1)). Получали продукт 6 2.7 г (75 % ). Бесцветные кристаллы, растворимые воде, Rf = 0.2 в системе хлороформ - метанол (4:1). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,9 мин, [М+Н]+=227 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 13,6 мин. Спектр ЯМР Ή (400.13МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., У/Гц): 1.78 (pent. 2Н. СН2С/ СН2, J= 6.9 Hz); 2.25 (t, 2Н, C/iCOOH, J= 7.1 Hz); 2.58 (t, 2H, C/^CO, J= 7.5 Hz); 2.74 (t, 2H, CH2C, J= 7.5 Hz ); 4.01 (t, 2H, QbO , J=6.5 Hz); 6.74 (s, 1H, ССЯ ); 7.50 (s, 1H, NCHN).
14. Синтез амидов пироглутаминовой кислоты, на примере синтеза соединения 188
Figure imgf000114_0001
Раствор свежеперегнанного (или свежеполученного) амина 1 (3 г, 0.0168 моля) и пироглутаминовой кислоты 2 (2.4 г, 0.0168 моля) в 10мл метанола, выдерживали неделю, разбавляли 10 мл эфира, отфильтровывали выпавший осадок. Продукт промывали сухим эфиром с добавлением 10% метанола. Выход 4 г (82,2%). ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 3,6 мин, [М+Н]+=290 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 10,6 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 1,85-2,23 (м, 4Н, СНзСНЬСН), 3,26 (м, 2Н,
Figure imgf000114_0002
3,55 (м, 2Н, CCH2CH2N); 3,95 (м, Ш, СН2СН2СН); 7,41 (т, 2Н, бензотиазол, J=7,6 Гц), 7,49 (т, 2Н, бензотиазол, J=7,6 Гц), 7,77 (с, Ш, NH), 7,95 (д, 2Н, бензотиазол, J=8,0 Гц), 8,06 (д, 2Н, бензотиазол, J=8,l Гц); 8,19 (т, 1Н, NH, J=5,7 Гц).
15. Синтез О С6 алкиламидов на примере синтеза соединения 141
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000115_0001
Хорошо перемешиваемую смесь гистамина (12 г, 0.108 моль), ацетона (6.27 г, 0, 108 моль), уксусной кислоты (9.7 г, 0,162 моль), триацетоксиборогидрида (22.9 г, 0,108 моль) в 400 мл метилена выдерживали 3 дня при температуре 30-35°С. Добавляли 100 мл 20% гидроксида натрия. Слои разделяли, экстрагировали хлористым метиленом с добавлением изопропанола (5*50). Раствор фильтровали через гидроскопическую вату. Растворитель удаляли в вакууме. Получали 2.2 г (13,3%) соединения 3, использовали его далее без дополнительной очистки.
К раствору соединения 3 (2.2 г, 0.014 моль) в изопропаноле(20 мл) добавляли при перемешивании и охлаждении глутаровый ангидрид (46 г, 0.053 моль). После добавления, реакционную смесь вьщержали 12 часов. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле на колонке длиной 30 см, диаметром 5 см. Элюент хлороформ-хлороформ-метанол (5: 1). Выход 1.5 г (39,1%). [М+Н]+=268.17. Спектр ЯМР 1H (400.13МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 1.12 (s, 6Н, CHj); 1.75 (pent., 2Н, ССН2С/£СН2С, J=7.0 Hz); 2.17 (t, 2H, СС/£СН2СН2С, J=7.0 Hz); 2.39 (t, 2H, CCH2CH2CHjC, J=7.1 Hz); 2.90 (t, 2H, CCH2CH2NC, j=7.0 Hz); 3.37 (s, 1H, OH); 3.60 (s, 1Н, CCH2CH2NCH); 3.69 (t, 2Н, CCH2C/iNC, J=7.0 Hz); 6.90 (s, 1H, NCHC); 7.49 (s, 1Н, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) Аналогично с приведенными методиками получены следующие соединения (без ограничения перечисленными), приведенные в таблице 2:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 2
Номер по
Формула Константы
заявке
со ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин,
>
<- m 1 [М+Н]+=229 (условия А). ВЭЖХ
ОН О — N в условиях 1, индивидуальный
Н
пик, время удерживания 9,8 мин.
5
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин,
2 [М+Н]+=229 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный
Figure imgf000116_0001
пик, время удерживания 12,1 мин.
О
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 2,1 мин,
3 [М+Н]+=228 (условия Г). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,7 мин. σ>
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000121_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000126_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,2 мин, [М+Н]+=241 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 4,4 мин. Спектр 'Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2Н, СНгСЩСНг, J=7,5 Гц); 1,91
Figure imgf000140_0001
(т, 2Н, С СООН, J=7,5 Гц); 2,03 (т, 2Н, CH2CONH, J=7,5 Гц); 2,59
(м, 2Н, CH2N); 3,23 (м, 2Н, CHj ); 6,62, 6,84 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,52 (ушир.с, Ш, NCHN); 7,83 (ушир.с, 1Н, NH); 8,68 (ушир.с, 1Н, NHOH); 10,37 (ушир.с, 1 Н, NHOH); 11 ,8 (ушир.с, 1 Н, NH)
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=281 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 22,5 мин. Спектр ^-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-de, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2Н, СНгС СНг, J=7,4 Гц); 2,03
Figure imgf000140_0002
(м, 4Н, С СНгС ); 2,59 (м, 2Н, CH2N); 3,26 (м, 2Н, С , 4,13
(ушир.с, 2Н, NH2); 6,63, 6,84 (ушир.с, Ш, ССН); 7,51 (ушир.с, Ш, NCHN); 7,86 (ушир.с, 1Н, NH); 8,94 (ушир.с, Ш, NHNH2); 11,8 (ушир.с, Ш, NH)
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,43 мин, [М+Н]+=226 (условия Б). ВЭЖХ в условиях 2, индивидуальный пик, время удерживания 7,9 мин. Спектр 'Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 1,69 (пент., 2Н, СНгСЩСНг, J=7,5 Гц); 2,08 (т, 2Н, CH2CONH, J=7,5 Гц); 2,18 (т, 2Н, СШСООН, J=7,5 Гц); 2,72 (т, 2Н, С С, J=7,8 Гц); 3,32 (кв., 2Н, CH^NH, J=7,8 Гц); 6,86 (с, 2Н, NCH); 7,90 (ушир.т, 1Н, NH)
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=237 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,0 мин.
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=252 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,4 мин.
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
ЖХ MC, индивидуальный пик, время удерживания 0,9 мин,
[М+Н]+=397 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 12,5 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, 5, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6Н, СН2СН(СНз)2, J=6,l Гц);
93 1,53 (м, ЗН, СН2СН(СН3)2); 1,66 (пент., 2Н, СНгС СНг, J=7,3 Гц);
Figure imgf000156_0001
2,12 (м, 4Н, С СНгСШ; 2,72, 2,89 (м, 2Н, ССНгСН); 3,60 (с, ЗН,
ОСН3); 4,27 (м, 1Н, NCH,); 4,51 (м, 1Н, ССН2СН); 6,75 (с, Ш, ССН ; 7,51 (с, Ш, NCHN); 8,00 (д, 1Н, NH, J=8,2 Гц}; 8,23 (д, Ш, NH, J=7,7 Гц); 11,9 (ушир.с, Ш, -СООН)
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,3 мин, [М+Н]+=382 (условия А). ВЭЖХ в условиях 1, индивидуальный пик, время удерживания 11,8 мин. Спектр 'Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с16, δ, м.д., J/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6Н, СН2СН(СНз)2, J=6,l Гц);
94 1,51 (м, ЗН, С СЩСН3)2); 1,67 (пент., 2Н, СНгС СНз, J=7,5 Гц);
Figure imgf000156_0002
2,15 (м, 4Н, С СНгС ); 2,86, 2,98 (м, 2Н, СС СН); 4,19 (м, 1Н,
NCH,); 4,52 (м, Ш, ССН2СН); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2Н, NH^}; 7,07 (с, Ш, ССШ; 7,90 (д, 1Н, N L J=8,2 Гц}; 8,08 (д, Ш, NH, J=7,9 Гц}; 8,23 (с, Ш, NCHN)
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000204_0001
Figure imgf000205_0001
Figure imgf000206_0001
) о
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0001
ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=237 (условия Д). ВЭЖХ в условиях 3, индивидуальный пик, время удерживания 8,6 мин.
Тесты на биологическую активность
Далее приведено детальное описание экспериментальных примеров, подтверждающих эффективность соединений общей формулы I для профилактики и лечения заболеваний в соответствии с данным изобретением, где приведенные примеры не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении вируса Коксаки in vivo
Для проведения исследований был использован трипсинзависимый штамм HCXV А2, предварительно адаптированный и вызывающий гибель мышей от коксаки-вирусной инфекции.
Эксперимент проводили на белых мышах самцах, весом 6-7 г. Животных инфицировали вирусом внутримышечно в объеме 0,1 мл/мышь. В опыте использовали дозу для заражения 10LD50, вызывающую летальность у мышей.
О способности соединений оказывать лечебный эффект судили по гибели инфицированных вирусом HCXV А2 мышей в опытной группе по сравнению с группой животных, не получавших лечение.
Исследуемые соединения и плацебо вводили животным перорально по лечебной схеме. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении.
Для проведения эксперимента были сформированы группы по 14-15 мышей в каждой. Соединения вводились в дозе 30 мг/кг массы тела. Исследуемые вещества вводили перорально, 1 раз в сутки, в течение 7 дней (первое введение - через 24 часа после инфицирования). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 15 дней, ежедневно взвешивая и регистрируя смертность животных.
Соединения общей формулы I оказали защитное действие в отношении экспериментальной Коксаки-вирусной инфекции, снижая гибель животных и увеличивая среднюю продолжительность жизни животных. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 3.
Противовирусная активность исследованных соединений, описанная в
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) примере, свидетельствует о том, что данные химические соединения могут быть использованы в качестве эффективных лекарственных средств при Коксаки энтеровирусной инфекции.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 3
Эффективность соединений общей формулы I в отношении Коксаки А2- вирусной инфекции на модели у мышей
Figure imgf000218_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 30 15 53,3 16,7 +6,0 27 36
Соединение 30 15 53,3 17,7 + 7,0 27 89
Контроль 15 73,3 10,7
вируса
Соединение 30 14 35,7 25,9 +15,1 50 90
Соединение 30 14 35,7 27,0 +16,2 50 67
Контроль 14 71,4 10,8
вируса
Соединение 30 14 35,7 27,3 +14,3 50 75
Соединение 30 14 35,7 26,7 +13,7 50 29
Соединение 30 14 42,9 22,4 +9,5 40 275
Соединение 30 14 42,9 22,2 +11,2 33,3 197
Контроль 14 71,4 13,0
вируса
Соединение 30 14 42,9 22,2 +10,0 33 32
Соединение 30 14 28,6 32,3 +20,1 55 44
Соединение 30 14 35,7 28,6 +16,4 44 71
Контроль 14 64,3 12,2
вируса
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример 2
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении адаптированного к мышам PC вируса
Для определения противовирусной эффективности химических соединений в отношении РСВ на экспериментальной модели мышей in vivo использовали вирус человека hRSV, предварительно адаптированный к росту в легких мышей. Животных инфицировали вирусом в дозе 5,0 logTCIDso интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь. Исследуемые соединения вводили животным перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней по лечебной схеме в дозе 30 мг/кг. Первое введение осуществляли через 24 часа после инфицирования. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы. Экспериментальные группы содержали по 12 мышей. Препаратом сравнения служил Рибавирин в дозе 40 мг/кг.
Оценку противовирусной активности исследуемых соединений проводили по эффективности предотвращения снижения массы тела и по подавлению репродукции hRSV в легких инфицированных мышей путем измерения вирусного титра в опытных группах по сравнению с контрольной на 5-е и 7-е сутки после инфицирования.
Результаты определения массы тела животных по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 4. В группе вирусного контроля отмечали достоверное снижение массы тела мышей по сравнению с интактными животными. Противовирусная активность соединений общей формулы I проявилась в увеличении массы тела мышей по сравнению с контрольными животными.
Таблица 4
Средние значения массы тела мышей на 5-е и 7-е сутки после
инфицирования hRSV
Figure imgf000220_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 149 15,44±0,31 # 17,32±0,59 #
Соединение 1 16,43±0,14# 17,98±0,26#
Соединение 1 17 16,07±0,12# 16,48±0,28 #
Соединение 3 16,65±0,28# 1·7,32±0,25#
Соединение 120 16,12±0,27# 17,22±0,20 #
Соединение 4 16,77±0,20 17,08±0,32 #
Соединение 5 16,02±0,16# 17,78±0,26#
Соединение 121 16,35±0,20# 17,38±0,29#
Соединение 122 16,93±0,32 16,37±0,21#
Соединение 123 15,87±0,20# 17,55±0,53
Соединение 124 16,43±0,26# 16,37±0,43#
Соединение 6 16,47±0,26# 17,02±0,29 #
Соединение 7 17,17±0,26# 18,53±0,55
Соединение 8 15,18±0,18 17,13±0,27#
Соединение 9 15,75±0,33 16,18±0,29#
Соединение 10 16,18±0,29# 16,53±0,20#
РИБАВИРИН 16,20±0,24# 17,23±0,22#
ВИРУСНЫЙ
15,45±0,25 15,32±0,31
КОНТРОЛЬ
ИНТАКТНЫЕ 17,30±0,19# 18,00±0,24#
# - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой
(р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Кроме того, терапевтическое действие соединений общей формулы I оценивали по способности подавлять репродукцию вируса hRSV в легких мышей через 5 и 7 суток после инфицирования. Титр вируса определяли титрованием 10%-ой суспензии лёгких на культуре клеток Нер-2. Результат учитывали через 2 суток инкубации при 37°С по ЦПД. Результаты определения инфекционной активности hRSV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Нер-2 после применения исследуемых соединений и препарата сравнения представлены в таблице 5. Введение соединений общей формулы I животным приводило к снижению инфекционной активности hRSV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) модели hRSV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и снижают репродукцию вируса в легких у животных.
Таблица 5
Подавление репродукции hRSV в легких у мышей
Figure imgf000222_0001
Пример 3
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении PC вируса на модели у мышей с угнетенной иммунной системой
Противовирусную активность химических соединений в отношении респираторно-синцитиального вируса человека (штамм А2, с инфекционным титром 5х 106 ТСГО50/мл) оценивали на модели вирусной пневмонии у мышей линии Balb/c. Вирус вводили животным интраназально в объеме 50 мкл под легким эфирным наркозом. Для угнетения иммунной реакции против PC вируса за 5 дней до инфицирования животным вводили внутрибрюшинно циклофосфан в
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) дозе 100 мг/кг. Изучаемые соединения применяли по лечебной схеме 1 раз в сутки в дозе 30 мг/кг в течение 5 дней, начиная через 24 часа после инфицирования. Активность соединений оценивали по снижению отека инфицированного респираторно-синцитиальным вирусом легкого по сравнению с контролем на пятый день после инфицирования.
Как видно из приведенных результатов по некоторым конкретным соединениям общей формулы I (без ограничения указанными) в таблице 6, инфицирование животных вирусом приводило к формированию тяжелого отека лёгких (3,15-2,05 балла из 4-х возможных). Исследуемые соединения общей формулы I оказывали нормализующее воздействие на структуру легочной ткани.
Таблица 6
Степень отека легких при PC- вирусной пневмонии у мышей Balb/c
на 5 сутки после инфицирования (M±SD, п=5)
Figure imgf000223_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 96 30 0,35±0,11*
Соединение 141 30 0,55±0,21 *
Контроль вируса - 1 ,90±0,12
Соединение 89 30 0,75±0,17*
Соединение 91 30 0,40±0,11 *
Соединение 197 30 1,15±0,23*
Рибавирин 50 1,75±0,47*
Контроль вируса - 3,15±0,22
Соединение 3 30 1,6±0,89*
Соединение 1 30 1,3±0,27*
Соединение 198 30 1,55±0,30*
Соединение 275 30 1,80±0,20*
Рибавирин 50 1,75±0,59*
Контроль вируса - 2,70±0,25
Соединение 5 30 1,10±0,19*
Соединение 6 30 0,90±0,22*
Соединение 4 30 1,95±0,31
Соединение 9 30 1,00±0,17*
Рибавирин 50 1,00±0,17*
Контроль вируса - 2,05±0,23
Соединение 120 30 1,05±0,14*
Соединение 251 30 0,90±0,21*
Соедиение 123 30 1,30±0,17*
Рибавирин 50 1,24±0,18*
* Отмечены значения, отличающиеся от контрольных в каждом опыте по t- критерию Стьюдента (р<0,05). Пример 4
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) риновируса
Для проведения исследований был использован авторский штамм h V. Животных инфицировали вирусом интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь.
Для определения эффективности соединений в отношении hRV на экспериментальной модели in vivo вирус предварительно титровали на мышах, затем проводили заражение мышей и перорально вводили исследуемые соединения. На 4-ые сутки после инфицирования проводили оценку инфекционного титра вируса титрованием легочной суспензии в культуре клеток Hela. Инфекционный титр hRV- вируса в легких животных опытной группы по сравнению с группой животных, не получавших лечение, определяли по ЦПД.
Исследуемые соединения и плацебо (физиологический раствор) вводили животным перорально 1 раз в сутки, в течение 4 дней, начиная через 12 часов после инфицирования. Соединения вводили в дозе 30 мг/кг массы тела животного. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы.
Через 4 суток после инфицирования проводили оценку противовирусной активности исследуемых соединений по снижению инфекционной активности вируса, определяемой в культуре клеток Hela.
Развитие инфекционного процесса было связано с уменьшением массы тела животных в группе вирусного контроля, при этом масса тела мышей леченых исследуемыми соединениями общей формулы I была выше массы контрольных животных на 3 и 4 сутки.
Исследование веса легких мышей показало, что в процессе эксперимента вес легких инфицированных мышей превышал вес лёгких интактных животных, свидетельствуя о активно текущем инфекционном процессе. Под влиянием исследуемых соединений общей формулы I вес легких животных достоверно отличался (был ниже) от группы вирусного контроля и практически не отличался от веса легких у интактных мышей.
Результаты определения инфекционной активности hRV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Hela после применения некоторых конкретных соединений общей формулы I (без ограничения указанными) представлены в
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) таблице 7.
Таблица 7
Подавление репродукции hRV в легких мышей
Figure imgf000226_0001
Лечение соединениями общей формулы I приводило к снижению инфекционной активности hRV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и увеличение массы легких до значений, наблюдаемых в группе интактных животных, а также снижают репродукцию вируса в легких у животных.
Пример 5
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении вируса парагриппа
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Для проведения исследований был использован штамм вируса парагриппа Sendai. Беспородных белых мышей самцов весом 10-12 г инфицировали интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь адаптированным к легким мышей штаммом парагриппа Sendai. Для заражения использовали дозу вируса 10LD50, вызывающую 70-80% летальности у мышей. В эксперименте использовали по 20 мышей в каждой группе. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении. Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I осуществляли путём перорального введения веществ заражённым животным 1 раз в день в дозе 30 мг/кг/мышь через 24, 48, 72, 96 и 120 ч после инфицирования вирусом. Мышам контрольной группы вводили в тех же условиях плацебо (0,2 мл физиологического раствора). За животными наблюдали в течение 14 суток после заражения, учитывая гибель мышей в группах.
Каждое животное осматривалось ежедневно. Осмотр включал оценку общего поведения и состояния животных. В дни введения препаратов осмотр проводился до введения препарата в установленное время и примерно через 2 часа после введения. Обращение с животными осуществлялось в соответствии с международными стандартами.
Активность соединений оценивали, сравнивая летальность в группах животных, принимавших препарат и плацебо.
Показатель летальности для групп животных, получавших соединения общей формулы I, был снижен на 30-60%. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 8.
Таблица 8
Летальность в экспериментальных группах животных
Figure imgf000227_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 118 30 30,0
Соединение 141 30 40,0
Соединение 197 30 25,0
Соединение 198 30 30,0
Соединение 251 30 35,0
Соединение 275 30 40,0
Контроль вируса - 75,0
Интактные - 0,0
Пример 6
Противовирусное действие соединений общей формулы I на модели экспериментальной аденовирусной инфекции
В работе был использован аденовирус человека 5 типа. С целью воспроизведения аденовирусной инфекции были использованы новорожденные сирийские хомяки, у которых этот вирус вызывал диссеминированную вирусную инфекцию с поражением печени, легких и сердца. Исследование проводили на животных через 48 часов после рождения. В каждую группу включали по 5 хомяков. Вирус вводили животным подкожно в объеме 0,1 мл, в дозе 105 ТСШ50 . Лечение осуществляли перорально соединениями общей формулы I в дозе 30 мг/кг веса животных через 12, 36 и 60 часов после инфицирования. Животным группы плацебо вводили физиологический фосфатный буфер. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы. Через 72 часа после заражения животных из каждой группы эвтаназировали, вскрывали и изолировали печень. Лечебный эффект оценивали по действию на ультраструктурные особенности морфогенеза аденовирусной инфекции в печени при помощи электронной микроскопии.
В результате было показано, что лечение соединениями общей формулы I приводило к снижению интенсивности деструктивных процессов и воспалительных реакций в печени, нормализуя ее структуру как на уровне организации ткани в целом, так и на уровне отдельных гепатоцитов. Результаты интегральной оценки повреждений по некоторым конкретным соединениям общей формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 9.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Таблица 9
Оценка интенсивности деструктивных процессов в печени
Figure imgf000229_0001
Пример 7
Противовирусное действие соединений общей формулы I на модели экспериментального герпетического менингоэнцефалита у мышей
В исследовании использовали вирус простого герпеса, 2-го антигенного типа. Беспородных белых мышей, самцов, 7-8 г весом, инфицировали Ус (внутримозговой путь введения) в объеме 30 мкл/мышь, содержащем дозу 10LD50. Для заражения использовали дозу 10LD50, вызывающую 100% летальность у мышей. Экспериментальные группы содержали по 20 мышей. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении. Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I осуществляли путём перорального введения веществ заражённым животным 1 раз в день в дозе 30 мг/кг/мышь через 24, 48, 72, 96 и 120 ч после инфицирования животных вирусом. Мышам контрольной группы вводили в тех же условиях плацебо (0,2 мл физиологического раствора). За животными наблюдали в течение 14 суток после заражения, учитывая гибель мышей в группах.
Каждое животное осматривалось ежедневно. Осмотр включал оценку
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) общего поведения и состояния животных. Обращение с животными проводилось в соответствии с международными стандартами.
Активность соединений оценивали, сравнивая летальность в группах животных, принимавших препарат и плацебо.
Показатель летальности для групп животных, получавших соединения общей формулы I, был снижен на 25-50%. Данные по некоторым конкретным соединениям общей формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 10.
Таблица 10
Летальность в экспериментальных группах животных
Figure imgf000230_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 20 Соединение 124 30 40,0
21 Соединение 126 30 40,0
22 Соединение 131 30 45,0
23 Соединение 149 30 25,0
24 Соединение 193 30 25,0
25 Соединение 341 30 30,0
26 Контроль вируса - 100,0
27 Интактные - 0,0
Пример 8
Противовирусное действие соединений общей формулы I на модели экспериментальной коронавирусной инфекции у мышей
В исследовании был использован авторский штамм HCoV, идентифицированный как вирус 2-ой группы, антигенно подобный прототипному штамму ОС-43. Изучение эффективности соединений проводили на мышах линии C57BL/6 путем сравнения летальности леченых и контрольных животных в течение 14 дней после инфицирования. Экспериментальные группы содержали по 20 мышей. Животных инфицировали вирусом интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,03 мл/мышь.
Исследуемые соединения вводили животным перорально в дозе 30 мг/кг массы тела. Животные контрольной группы получали физиологический раствор. Препараты вводили перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней. Лечение животных начинали через 24 часа после инфицирования.
Показатель летальности для групп животных, получавших соединения общей формулы I, был снижен на 30-50%. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 11.
Таблица 11
Летальность в экспериментальных группах животных
Figure imgf000231_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 6 30 35,0
Соединение 34 30 45,0
Соединение 115 30 30,0
Соединение 118 30 40,0
Соединение 141 30 35,0
Соединение 197 30 45,0
Соединение 198 30 40,0
Соединение 251 30 30,0
Соединение 275 30 40,0
Контроль вируса - 60,0
Интактные - 0,0
Пример 9
Оценка эффективности соединений на модели назофарингита у крыс
Индукцию назофарингита проводили путем интраназального введения раствора формалина крысам в каждый носовой ход.
Введение формалина в носовые ходы крыс приводит к распространению воспаления на прилежащие ткани, в результате чего развивается клиническая картина, сходная с симптомами назофарингита у человека.
После акклиматизационного периода были сформированы следующие группы животных:
интактные животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, индукция назофарингита не проводилась;
-контрольная группа, животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, в течение 3 дней после индукции назофарингита;
- животные, получавшие исследуемые вещества в дозе 18 мг/кг в течение 3 дней после индукции назофарингита.
Клинический осмотр каждого животного проводился ежедневно не менее 2-х раз в день.
В эксперименте на крысах линии Wistar путем индукции назофарингита введением в носовые ходы раствора формалина были получены патологические
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие острого воспалительного процесса в верхних дыхательных путях. Вызванная патология характеризовалась гиперплазией, увеличением количества бокаловидных клеток, выраженной инфильтрацией монононуклеарами и лейкоцитами, гиперпродукцией слизи железами подслизистой оболочки.
После эвтаназии во всех группах крыс была изучена картина воспаления в носовых ходах и глотке. Носовые ходы промывали 5 мл. физ. раствора, определяли количество клеточных элементов в 1 мкл.
Таблица 12
Макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов
Figure imgf000233_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Соединение 68 10 3 7
Соединение 100 10 3 7
Соединение 131 10 5 5
Соединение 44 10 4 6
Соединение 104 10 6 4
Соединение 124 10 7 3
Соединение 126 10 4 6
п - количество животных
Из представленной таблицы 12 видно, что соединения общей формулы I (без ограничения указанными) оказывают противовоспалительное действие и показывают свою терапевтичекую эффективность на модели назофарингита. Фармакологическое действие исследованных соединений выражалось в снижении притока клеток воспаления и гиперсекреции слизи. Большинство соединений общей формулы I снижали количество клеточных элементов в назальных смывах на 40-85% по сравнению с контролем.
Пример 10
Определение эффективности соединений на модели стафилококковой пневмонии мышей
Эффективность соединений проводили на беспородных мышах (самки), зараженных Staphylococcus aureus (штамм адаптированный к мышам). Введение соединений мышам начинали за 5 дней до заражения орально в дозах 15 и 30 мг/кг в объеме 0,2 мл. На пятый день мышей заражали под легким эфирным наркозом интраназально введением Staphylococcus aureus в дозе 109 КОЕ в объеме 0,05 мл. Через 1 час после заражения мышам продолжали вводить соединения в вышеуказанных дозах еще 2 дня. В качестве препарата сравнения использовали ампициллин, вводимый однократно внутривенно в дозе 20 мг/кг. В качестве контроля служили мыши, зараженные интраназально Staphylococcus aureus и леченые PBS. Через двое суток мышей забивали, вскрывали грудную полость и делали отпечатки легких на чашки Петри с колумбийским агаром. После инкубирования в течение 24 часов при 36°С фиксировали наличие (или отсутствие) бактериального роста Staphylococcus aureus в сравнении с контролем. Интенсивность бактериального роста оценивали в баллах и выражали в %.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Результаты представлены в таблице 13.
Из представленной таблицы 13 видно, что соединения общей формулы I (без ограничения указанными) оказывают антибактериальное действие и показывают свою эффективность на модели пневмонии.
Таблица 13
Эффективность соединений общей формулы I на модели стафилококковой пневмонии мышей
Figure imgf000235_0001
0 - роста нет
25 - единичные колонии (до 10)
50 - единичные колонии (до 100)
75 - множественные колонии (больше 100)
100 - сплошной рост
Пример 11
Оценка эффективности соединений общей формулы (I) на модели перибронхита у крыс
Крысам-самцам линии Вистар однократно ингаляционно вводили сефадекс
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) G-200 в дозе 5 мг/кг. Исследуемые соединения вводили животным внутрижелудочно четырех-кратно: за 24 и 1 ч до, а также 24 и 45 ч после введения сефадекса. Через 48 ч после ингаляции сефадекса производили эвтаназию животных, лёгкое забирали на гистологический анализ. Срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. Оценивали воспалительные изменения легких. Оценка проводилась по 5-ти бальной шкале:
• 1 балл - воспалительный инфильтрат занимает 0-20% площади исследуемого гистологического препарата,
• 2 балла - воспалительный инфильтрат занимает 21-40% площади исследуемого гистологического препарата,
• 3 балла - воспалительный инфильтрат занимает 41-60% площади исследуемого гистологического препарата,
• 4 балла - воспалительный инфильтрат занимает 61-80% площади исследуемого гистологического препарата,
• 5 баллов - воспалительный инфильтрат занимает 81-100% площади исследуемого гистологического препарата.
Количество крыс в группе - 7-10 шт.
Гистологический анализ лёгкого показал, что однократное ингаляционное введение сефадекса крысам вызывает выраженный приток клеток воспалительного инфильтрата, в основном лимфоцитов, в область бронхиол (перибронхит)(таблица 14).
Внутрижелудочное введение исследуемых соединений крысам снизило признаки перибронхита. Все исследуемые соединения общей формулы I (без ограничения указанными) проявляли активность в диапазоне тестируемых доз.
Таблица 14
Гистологический анализ лёгкого на модели перибронхита у крыс (М±т, п=7-10)
Figure imgf000236_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) 18 2,37±0,3
XC6 1.8 2,14±0,14
18 2,37±0,37
XC34 1.8 2,21±0,36
18 2,17±0,3
XC115 1.8 2,27±0,37
18 2,43±0,2
XC118 1.8 2,4±0,31
18 2,1±0,22
XC141 1.8 2,25±0,31
18 1,71±0,29
XC197 1.8 2±0
18 1 ,86±0,26
Интактная - 1,86±0,34
Контроль - 3±0,31
ХС198 1.8 2,44±0,34
18 2,44±0,29
ХС251 1.8 2,44±0,29
18 2,0±0,31
ХС275 1.8 2,08±0,15
18 2±0,29
Пример 12
Лекарственные формы соединений по изобретению
Соединения по изобретению могут быть введены перорально, интраназально, внутримышечно или внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Данные соединения могут вводиться пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 5 мг/кг, один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжести заболевания у данного пациента, проходящего лечение.
Фармацевтические композиции содержат соединения по изобретению в количестве, эффективном для достижения положительного результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих данное соединение в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для перорального, внутримышечного или внутривенного введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Также могут быть включены необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от пациента, проходящего лечение, и от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединения в виде раствора для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5 масс.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединения в виде таблеток, их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы соединений по изобретению для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Figure imgf000239_0001
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток.
Суппозитории
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Пример состава суппозитория:
Соединение по изобретению или его фармацевтически 1 -100 мг
приемлемая соль
Масло какао количество,
необходимое для получения
суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение по изобретению или его фармацевтически 1-50 мг приемлемая соль
Вода для инъекций 2 мл
Изготовление лекарственных форм
Лекарственные формы соединений общей формулы I для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Соединение общей формулы I или его фармацевтически
приемлемая соль 100 мг Крахмал картофельный 20-50 мг Магния стеарат 3 мг
Аэросил 1 мг
Лактоза до 300 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая.
Желатиновые капсулы
Соединение общей формулы I или его соль - 100 мг,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Лактоза (сахар молочный), крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат - до получения массы содержимого капсулы 220 мг
Указанные выше ингредиенты смешивают, гранулируют, гранулы помещают в твердые желатиновые капсулы в количестве 220 мг.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Соединение общей формулы I или его
фармацевтически приемлемая соль 10-100 мг
Масло какао количество, необходимое для получения суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его
10-100 мг
фармацевтически приемлемая соль
Вода для инъекций 2 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Состав 1 раствора для инъекций:
Соединение общей формулы I или его соль - 100 мг
Вода дистиллированная - 5 мл
В качестве растворителя при приготовлении раствора для инъекций могут быть использованы - 0,9% раствор натрия хлорида, изотонический фосфатный буфер. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики, «insert».
Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов, стерильных порошков и таблеток.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы I:
Figure imgf000242_0001
фармацевтически приемлемая
где
Figure imgf000242_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или С С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Ci-C6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000243_0001
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000243_0002
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000243_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000243_0004
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
каждый независимо представляет собой Н, С\-С алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-C6 алкил- Н2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, -
CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -CH(CH2(OH))(C(0)OCH3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000244_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000245_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000246_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000247_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000248_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранньши из СгС6 алкила, Cj-Сб алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000248_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000249_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000250_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000251_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000252_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000253_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000254_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000255_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000256_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000257_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000258_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000259_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000260_0001
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, представляющее собой:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000261_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000262_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000263_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000264_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000265_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000266_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000267_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000268_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000269_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000270_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000271_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000272_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000273_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000274_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000275_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000276_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000277_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000278_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000279_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000280_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000281_0001
3. Способ про илактики или лечения за олеваний, вызываемых РНК- содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, включающий введение
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) пациенту эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure imgf000282_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R , 1 представляет собой
Figure imgf000282_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О,
Figure imgf000282_0003
алкил, -NH2, - NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000283_0001
, , -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранньм группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000283_0002
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000283_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000283_0004
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, СгС6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-C6 алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(0Н)СН3)(С(0)0С2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)0СН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) CH(CH(OH)CH3)(C(0)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(0)OCH3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000284_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000285_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000286_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000288_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из СрС6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000288_0003
при у
4. Сп
Figure imgf000288_0002
вирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
5. Способ по п. 3, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека, вирус, принадлежащий роду респировирусов, представляет собой парагрипп, вирус, принадлежащий к роду альфакоронавирусов, представляет собой коронавирус.
6. Способ по п. 3, где семейство аденовирусы включает род
Мастаденовирус, к которому относится аденовирус человека.
7. Способ по п. 3, где заболевание представляет собой заболевание, вызванное вирусом герпеса простого 1-го или 2-го типа.
8. Способ профилактики или лечения обострения астмы, хронической
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure imgf000289_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R , 1 представляет собой
Figure imgf000289_0002
т представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Ci-C6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000290_0001
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000290_0002
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000290_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000290_0004
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или С С6 алкил-ЫН2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) CH(CH(OH)CH3)(C(0)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(0)OCH3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000291_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000292_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000293_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000294_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000295_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С]-С6 алкила, С]-С6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000295_0003
при условии, что соединение не представляет собой
9.
Figure imgf000295_0002
инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или
роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000296_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
1 представляет собой
Figure imgf000296_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Cj-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Q-Сб алкил, -NH2, - NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
5 представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000296_0003
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)2-,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С[-С6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000297_0001
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000297_0002
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000297_0003
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, С С6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Ci-C6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН),
СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
R8 представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000298_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000299_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000300_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000301_0001
где R8 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000302_0003
при усло
10. Спо
Figure imgf000302_0001
бой фарингит, назофарингит, тонзиллит, ларингит, ларинготрахеит, ларинготрахеобронхит, бронхит, бронхиолит, пневмонию или обструктивный синдром дыхательных путей.
11. Способ профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, включающий введение пациенту эффективного количества соединения общей формулы I:
Figure imgf000302_0002
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000303_0001
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Q-Q алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, CrQ алкил, -NH2, - NHC(-0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
-СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000303_0002
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000303_0003
Q и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) образовывать цикл
Figure imgf000304_0001
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000304_0002
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 До 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Q-Сб алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или С]-С6 алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН),
СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
8 представляет собой
Figure imgf000304_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000305_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000306_0001
Figure imgf000307_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000308_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000308_0002
при условии, что соединение не представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000309_0001
12. Спосо по лю ому из пп.3-11, где соединение общей формулы I вводят в твердой лекарственной форме.
13. Способ по любому из пп. 3-11, где эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,1-10 мг/кг массы тела.
14. Способ по любому из пп. 3-11, где эффективное количество представляет собой разовую дозу соединения общей формулы I, составляющую 2-
300 мг.
15. Способ по любому из пп. 3-11, где соединение общей формулы I вводят от 3 дней до 14 дней.
16. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure imgf000309_0002
или его фармацевтически приемлемой соли,
Figure imgf000309_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000310_0001
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R представляет собой Н или С С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, С С6 алкил, -NH2, - NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
Rs представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000310_0002
, , -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000310_0003
Q и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000310_0004
Q и R вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) образовывать цикл
Figure imgf000311_0001
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 H R7 каждый независимо представляет собой Н, С С6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил-Ш2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Ci-C6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, -
CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000311_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000312_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000313_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000314_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000315_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -0- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000315_0002
при условии, что соединение не представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000316_0001
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
17. Композиция по п. 16, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
18. Композиция по п. 16, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека, вирус, принадлежащий роду респировирусов, представляет собой парагрипп, вирус, принадлежащий к роду альфакоронавирусов, представляет собой коронавирус.
19. Композиция по п. 16, где семейство аденовирусы включает род Мастаденовирус, к которому относится аденовирус человека.
20. Композиция по п. 16, где заболевание представляет собой заболевание, вызванное вирусом герпеса простого 1-го или 2-го типа.
21. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure imgf000316_0002
или его фармацевтически приемлемой соли
где
R1 представляет собой
Figure imgf000316_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000317_0001
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R представляет собой Н или Cj-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, С С6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
-СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000317_0002
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000317_0003
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000317_0004
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) образовывать цикл
Figure imgf000318_0001
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 H R7 каждый независимо представляет собой Н, С\-Св алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил-МН2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Ci-C6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСНз, -
CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СНз)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000318_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000319_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000320_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000321_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000322_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000322_0002
при условии, что соединение не представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000323_0001
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
22. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-сод ержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I:
Figure imgf000323_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, СгС6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
-СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000324_0001
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, С]-С6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000324_0002
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000324_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000324_0004
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Cj-C6 алкил, -C(0)NH2, -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) COOH, -CH2OH, или С,-С6 алкил-ЫН2;
где R 6 и R 7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Ci-C6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
8 представляет собой
Figure imgf000325_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000326_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000327_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000328_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000329_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С[-С6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000329_0003
при условии, что соединение не представляет собой
Figure imgf000329_0002
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
23. Фармацевтическая композиция по п. 22, где осложнение представляет собой фарингит, назофарингит, тонзиллит, ларингит, ларинготрахеит, ларинготрахеобронхит, бронхит, бронхиолит, пневмонию или обструктивный синдром дыхательных путей.
24. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000330_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
Figure imgf000330_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или С]-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, С С6 алкил, -NH2, NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
Figure imgf000330_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, СрС6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000331_0001
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000331_0002
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000331_0003
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, С]-С6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-C6 алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Cj-Ce алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН),
СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Q
R представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000332_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000333_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000334_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000335_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С\-С6 алкила, С С6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000336_0002
Figure imgf000336_0001
и фармацевтически приемлемые носители и наполнители.
25. Набор для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК- содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДН -содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, включающий композицию по любому из п. п. 16-20 и инструкции по ее применению.
26. Набор по п. 25, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека, вирус, принадлежащий роду респировирусов, представляет собой парагрипп, вирус, принадлежащий к роду альфакоронавирусов, представляет собой коронавирус.
27. Набор по п. 25, где семейство аденовирусы включает род Мастаденовирус, к которому относится аденовирус человека.
28. Набор по п. 25, где заболевание представляет собой заболевание, вызванное вирусом герпеса простого 1 -го или 2-го типа.
29. Набор для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита, включающий композицию по п.21 и инструкции по ее применению.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
30. Набор для профилактики или лечения осложнений при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или
роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов, включающий композицию по любому из п. п. 22-23 и инструкции по ее применению.
31. Набор по п. 30, где осложнение представляет собой фарингит, назофарингит, тонзиллит, ларингит, ларинготрахеит, ларинготрахеобронхит, бронхит, бронхиолит, пневмонию или обструктивный синдром дыхательных путей.
32. Набор для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дыхательных путей, включающий композицию по п.24 и инструкции по ее применению.
Figure imgf000337_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
Figure imgf000337_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000338_0001
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R представляет собой Н или Cj-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, С С6 алкил, -NH2, -
NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000338_0002
, , -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Q-Сб алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000338_0003
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000338_0004
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) образовывать цикл
Figure imgf000339_0001
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)NH2, -
СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил- Н2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000339_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000340_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000341_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000342_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000343_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Cj-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000343_0002
при условии, что соединение не представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000344_0001
для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов.
34. Применение по п. 33, где вирус, принадлежащий роду энтеровирусов, выбран из группы, включающей риновирусы, вирусы Коксаки и энтеровирус типа 71.
35. Применение по п. 33, где вирус, принадлежащий роду пневмовирусов, представляет собой респираторно-синцитиальный вирус, вирус, принадлежащий роду метапневмовирусов, представляет собой метапневмовирус человека, вирус, принадлежащий роду респировирусов, представляет собой парагрипп, вирус, принадлежащий к роду альфакоронавирусов, представляет собой коронавирус.
36. Применение по п. 33, где семейство аденовирусы включает род Мастаденовирус, к которому относится аденовирус человека.
37. Применение по п. 33, где заболевание представляет собой заболевание, вызванное вирусом герпеса простого 1 -го или 2-го типа.
38. Применение соединения общей формулы I:
Figure imgf000344_0002
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000345_0001
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Q-Q алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Ci-C6 алкил, -NH2,
NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
,
Figure imgf000345_0002
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным и: группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000345_0003
Q и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) образовывать цикл
Figure imgf000346_0001
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000346_0002
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, d-C6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил-ИН2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН),
СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
8 представляет собой
Figure imgf000346_0003
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000347_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000348_0001
Figure imgf000349_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000350_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000350_0002
при условии, что соединение не представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) для профилактики или лечения обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза, конъюнктивита, гастроэнтерита, гепатита, миокардита.
39. Применение соединения общей формулы I:
Figure imgf000351_0001
или его фармацевтически приемлемой соли,
где
R , 1 представляет собой
Figure imgf000351_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или С]-С6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Cj-C6 алкил, -NH2,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
R представляет собой -COOH, -C(0)NH2,
Figure imgf000352_0001
, , -ΝΗ2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)
(NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000352_0002
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000352_0003
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000352_0004
необязательно замещенный пб аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
R6 и R7 каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)NH2, - COOH, -СН2ОН, или Ci-Сб алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя Ci-C6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН), СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, -
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) CH(CH3)C(0)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)OCH3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH),
CH(CH(OH)CH3)(C(0)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(0)OCH3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(0)NH2, -CH2C(0)OCH3, - CH2COOH, -C(0)OCH3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
Figure imgf000353_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000354_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000355_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000356_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000357_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из Q-Q алкила, Ci-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О- бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000357_0003
при
Figure imgf000357_0002
для про илактики или лечения осложнени при инфекционных заболеваниях, вызываемых РНК-содержащими вирусами, принадлежащими роду энтеровирусов, роду метапневмовирусов, роду пневмовирусов, роду респировирусов или роду альфакоронавирусов, и/или ДНК-содержащими вирусами, принадлежащими семейству аденовирусов и/или семейству герпесвирусов.
40. Применение по п. 39, где осложнение представляет собой фарингит, назофарингит, тонзиллит, ларингит, ларинготрахеит, ларинготрахеобронхит, бронхит, бронхиолит, пневмонию или обструктивный синдром дыхательных путей.
41. Применение соединения общей формулы I:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000358_0001
или его фармацевтически приемлемой
где
1 представляет собой
Figure imgf000358_0002
m представляет собой целое число 0, 1 или 2;
п представляет собой целое число 0, 1 или 2;
R2 представляет собой Н или Ci-C6 алкил;
R3 и R4 каждый независимо представляет собой Н, О, Q-Q алкил, -NH2, - NHC(=0)CH3, ОН и -NHC(0)CH2COOH;
5 представляет собой -СООН, -C(0)NH2,
Figure imgf000358_0003
-NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(0)2-,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (NH2)2CHNH- или CH3C(0)NH-;
где R5 может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы состоящей из бензила, бензил-ОС(О)-, Ci-C6 алкила, ОН и -NH2;
Q представляет собой
Figure imgf000359_0001
Q и R вм которому они присоединены, могут
образовывать цикл
Figure imgf000359_0002
Q и R1 вместе с фрагментом -C(0)N-, к которому они присоединены, могут
образовывать
Figure imgf000359_0003
необязательно замещенный по аминогруппе группой -С(0)СН3;
о представляет собой целое число 0 или 2;
р представляет собой целое число от 0 до 3;
каждый независимо представляет собой Н, Ci-C6 алкил, -C(0)NH2, - СООН, -СН2ОН, или d-Сб алкил- 2;
где R6 и R7 могут быть необязательно замещены одним или двумя С]-С6 алкилами, -СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОС2Н5), -СН(СН(ОН)СН3)(СООН),
СН(СН(СН3)2)(С(0)ОСН3), -CH(CH(CH3)2)(C(0)NH2), -СН(СН3)С(0)ОСН3, - CH(CH3)C(0)NH2, -СН(СН2СН(СН3)2)(С(0)ОСН3),
CH(CH2CH(CH3)2)(C(0)ONH2), -СН(СН2ОН)(СООН),
СН(СН(ОН)СН3)(С(0)ОСН3), -СН(СН2(ОН))(С(0)ОСН3), -CH(C(0)NH2)(CH2OH), -СН2СН(ОН)СН3, -(СН2)2ОН, -(СН2)3ОН, -CH2C(0)NH2, -СН2С(0)ОСН3, - СН2СООН, -С(0)ОСН3 или -CH(C(0)NH2)(CH(OH)CH3);
R8 представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000360_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000361_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000362_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000363_0001
где R может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из С\-Св алкила, Cj-C6 алкокси, галогена, -СООН, -ОН, пиридила, -О-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) бензила и фенила;
или соединение, выбранное из следующих структурных формул:
Figure imgf000364_0002
при условии, что соединение не представляет собой
Figure imgf000364_0001
для профилактики или лечения ринореи, острого и инфекционного ринита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, ларингита, ларинготрахеита, ларинготрахеобронхита, бронхита, бронхиолита, пневмонии или обструктивного синдрома дьгхательных путей.
42. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к моноамидам дикарбоновых кислот, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий взаимодействие соответствующего ангидрида с амином или дипептидом в подходящем органическом растворителе необязательно в присутствии органического основания.
43. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к Ci-C6 алкиламидам, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий взаимодействие соответствующего амина, содержащего Ci-C6 алкильный заместитель по амино группе с глутаровым ангидридом в органическом растворителе.
44. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную С]-С6 алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(а) взаимодействие соответствующего ангидрида с амином в подходящем
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) органическом растворителе не обязательно в присутствии органического растворителя и при кипячении;
(Ь) суспендирование полученного амида в Ci-C6 спирте, добавление по каплям триметилхлорсилана при комнатной температуре.
45. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке карбоксильную группу, замещенную Ci-C6 алкилом, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(a) синтез моно СгС6-сложного эфира глутаровой кислоты, путем из глутарового ангидрида и соответствующего Ci-C6 спирта методом активированных
Ν-оксисукциимидных эфиров в безводном органическом растворителе;
(b) взаимодействие полученного С[-С6-сложного эфира глутаровой кислоты с соответствующим амином в присутствии конденсирующего агента, преимущественно 1 ,Г-карбонилдиимидазола, в органическом растворителе.
46. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке моно- или диметильные заместители, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(a) раскрытие моно- или диметилзамещенного глутарового ангидрида путем перемешивания его в метаноле при комнатной температуре в течении 24 часов;
(b) введение во взаимодействие моно- или диметилзамещенного монометилового эфира глутаровой кислоты с соответствующим амином в органическом растворители, преимущественно Ν,Ν-диметилформамиде, в присутствии конденсирующего агента, преимущественно с 1,Г- карбонилдиимидазолом.
47. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам дикарбоновых кислот, содержащих в глутарильном остатке в качестве заместителя гидроксильную группу в -положении, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(а) получение 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорида из 5- оксотетрагидрофурана-2-карбоновой кислоты путем ее взаимодействия с оксолилхлоридом в органическом растворители при охлаждении;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) (b) взаимодействие 5-оксотетрагидрофуран-2-карбонил хлорида с соответствующим амином в органическом растворители в присутствии поташа, с последующим гидролизом лактона в присутствии щелочи до целевого амида.
48. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к глутарильным производным дипептидов, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(а) синтез дипептидов исходя из ди-Вос-защищенного гистидина и соответствующей аминокислоты методом активированных пара-нитрофениловых эфиров в Ν,Ν-диметилформамиде;
(Ь) снятие Вос-защиты обработкой защищенного дипептида трифторуксусной кислотой; и
(c) добавление глутарового ангидрида к трифторацетатному производному дипептида в Ν,Ν-диметилформамиде в присутствии 2 эквивалентов N- метилморфолина.
49. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к производным γ-аминомаслянной кислоты и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий:
(a) получение имидазолид Ν-Вос-у-аминомасляной кислоты путем взаимодействия Ν-Вос-у-аминомаслянной кислоты с 1 , -карбонилдиимидозолом в среде безводного органического растворителя; и
(b) введение имидазолида Ν-Вос-у-аминомасляной кислоты во взаимодействие с соответствующим амином при нагревании в среде безводного органического растворителя.
50. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, Ν-ацетил- глутаминовой килоты по а- карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе, 3- аминосульфонилпропионовой кислоты и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2 методом активированных N- оксисукциимидных эфиров, включающий взаимодействие Ν-оксисукцинимидного эфира соответствующей кислоты с соответствующим амином при комнатной температуре в среде безводного органического растворителя.
51. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) производным пироглутаминовой кислоты, Ν-ацетил- глутаминовой килоты по а- карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе, 3- аминосульфонилпропионовой кислоты и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий приведение во взаимодействие конденсирующих агентов, предпочтительно Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметил- 0-(бензотриазол-1-ил)урониум тетрафторбората, в присутствие органического основания в органическом растворителе.
52. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к производным пироглутаминовой кислоты, Ν-ацетил- глутаминовой килоты по а- карбоксильной группе или глутаминовой кислоты по γ-карбоксильной группе, 3- аминосульфонилпропионовой кислоты и соответствующего амина, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий длительное выдерживание, предпочтительно в течении недели, соответствующего амина и пироглутаминовой кислоты в органическом спирте.
53. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам, образованных 3-(4-имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4- имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2- аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, хлорангидридным методом, включающий:
(a) получение хлорангидридов соответствующих кислот с использованием преимущественно тионилхлорида,
(b) введение во взаимодействие полученного хлорангидрида без дополнительной очистки с соответствующей аминокислотой при комнатной температуре в среде безводного органического растворителя.
54. Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к амидам, образованных 3-(4-имидазолил)акриловой кислотой и 3-(4- имидазолил)пропионовой кислотой и соответствующей аминокислотой: 2- аминопентановой кислотой, 4-аминомаслянной кислотой и 6-аминогексановой кислотой, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, включающий приведение во взаимодействие конденсирующих агентов, предпочтительно 1,1'- карбонилдиимидазола, в органическом растворителе в присутствии органического
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) основания и при нагревании, предпочтительно до 80°С.
55 Способ получения соединений общей формулы I, относящихся к производным, содержащим -С-0-С(=0)- связь, или их фармацевтически приемлемых солей по п.2, реакцией Мицунобу из соответствующего спирта и кислоты.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
PCT/RU2015/000121 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы их получения и применение WO2015137846A1 (ru)

Priority Applications (18)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201610353A UA121468C2 (uk) 2014-03-12 2015-02-27 Амідні сполуки, способи одержання, застосування як засобів для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань
CN201580023692.4A CN106459144A (zh) 2014-03-12 2015-02-27 酰胺化合物及其产生方法和用途
AU2015230061A AU2015230061B2 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by RNA- and/or DNA-containing viruses, and concomitant diseases
KR1020167027752A KR102410255B1 (ko) 2014-03-12 2015-02-27 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
EP18191137.1A EP3431469A1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compound and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
EP15761359.7A EP3118211B1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna-and/or dna-containing viruses and concomitant diseases
SG11201607535VA SG11201607535VA (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
JP2016575291A JP2017511374A (ja) 2014-03-12 2015-02-27 Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患、および合併症の治療および予防のための薬剤としての、アミド化合物、その調製方法、ならびに使用。
KR1020187021614A KR20180088510A (ko) 2014-03-12 2015-02-27 아미드 화합물, 및 rna 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도
FIEP15761359.7T FI3118211T3 (fi) 2014-03-12 2015-02-27 Amidiyhdisteitä, valmistusmenetelmiä ja niiden käyttö aineina hoidettaessa ja ennaltaehkäistäessä rna:ta ja/tai dna:ta sisältävien viruksien aiheuttamia sairauksia sekä samanaikaisia sairauksia
CA2941900A CA2941900C (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna­containing viruses, and concomitant diseases
IL247704A IL247704B (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for their preparation and use as substances for the treatment and prevention of diseases caused by viruses containing RNA and/or DNA and associated diseases
MX2016011771A MX2016011771A (es) 2014-03-12 2015-02-27 Compuestos de amida, metodos de preparacion y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades ocasionadas por virus que contienen arn y/o adn y enfermedades concomitantes.
ES15761359T ES2938085T3 (es) 2014-03-12 2015-02-27 Compuestos de amida, métodos de preparación y uso de los mismos como agentes para el tratamiento y prevención de enfermedades causadas por virus que contienen ARN y/o ADN y enfermedades concomitantes
US15/125,460 US20170183318A1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
EA201691694A EA035545B1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк- и/или днк-содержащими вирусами, и сопутствующих заболеваний
AU2018205206A AU2018205206A1 (en) 2014-03-12 2018-07-13 Amide compound and use thereof as an agent for the treatment and prevention of diseases caused by RNA- and/or DNA-containing viruses, and concomitant diseases
US15/998,847 US20180362481A1 (en) 2014-03-12 2018-08-17 Amide compound, methods for preparation, and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014109441A RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
RU2014109441 2014-03-12

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US15/125,460 A-371-Of-International US20170183318A1 (en) 2014-03-12 2015-02-27 Amide compounds, methods for preparation, and use thereof as agents for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases
US15/998,847 Division US20180362481A1 (en) 2014-03-12 2018-08-17 Amide compound, methods for preparation, and use thereof as agent for the treatment and prevention of diseases caused by rna- and/or dna-containing viruses, and concomitant diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015137846A1 true WO2015137846A1 (ru) 2015-09-17

Family

ID=54072150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000121 WO2015137846A1 (ru) 2014-03-12 2015-02-27 Амидные соединения, способы их получения и применение

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20170183318A1 (ru)
EP (2) EP3118211B1 (ru)
JP (3) JP2017511374A (ru)
KR (2) KR20180088510A (ru)
CN (2) CN106459144A (ru)
AU (2) AU2015230061B2 (ru)
CA (1) CA2941900C (ru)
EA (3) EA202090465A1 (ru)
ES (1) ES2938085T3 (ru)
FI (1) FI3118211T3 (ru)
IL (1) IL247704B (ru)
MX (2) MX2016011771A (ru)
RU (1) RU2628800C2 (ru)
SG (2) SG10201806681YA (ru)
UA (2) UA123951C2 (ru)
WO (1) WO2015137846A1 (ru)
ZA (1) ZA201707951B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
RU2776839C2 (ru) * 2020-06-18 2022-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
US20210380538A1 (en) * 2018-11-01 2021-12-09 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
CN111467338B (zh) * 2020-04-07 2021-04-23 中国科学院深圳先进技术研究院 焦谷氨酸在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用
CN113105504A (zh) * 2021-03-30 2021-07-13 澳门科技大学 Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
CN114213336A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 深圳瑞德林生物技术有限公司 β-丙氨酰-L-组氨的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
EA007474B1 (ru) * 2002-02-28 2006-10-27 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Способ индукции дифференцировки клеток
EA013057B1 (ru) * 2005-06-15 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
EA018127B1 (ru) * 2008-03-19 2013-05-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194099A (ja) * 1985-02-20 1986-08-28 チバ‐ガイギー　アクチエンゲゼルシヤフト アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤
ES2386272T3 (es) * 2004-09-09 2012-08-16 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh Reducción de riesgos iatrogénicos potenciales asociados a las vacunas antigripales
EP2350277A1 (en) * 2008-10-23 2011-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of rsv infection using modified duplex rna molecules
AU2010229730A1 (en) * 2009-03-26 2011-10-06 Pulmatrix, Inc. Calcium citrate and calcium lactate formulations for alteration of biophysical properties of mucosal lining
KR20120068235A (ko) * 2010-12-17 2012-06-27 한국식품연구원 포도상구균의 테이코산에 대한 ｒｎａ 앱타머
US9204641B2 (en) * 2011-08-24 2015-12-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Composition and method for controlling plant diseases
UA115431C2 (ru) * 2011-10-11 2017-11-10 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Применение глутарилгистамина для лечения заболеваний дыхательных путей
CN102757387B (zh) * 2012-07-04 2015-10-28 四川百利药业有限责任公司 一种英加韦林的合成方法
RU2518314C2 (ru) * 2012-08-30 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами
EA032951B1 (ru) * 2013-04-12 2019-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Рсв Терапевтикс" Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
EA007474B1 (ru) * 2002-02-28 2006-10-27 Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН Способ индукции дифференцировки клеток
EA013057B1 (ru) * 2005-06-15 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Отечественные Лекарства" N-ацильные производные аминокислот, способ их получения, фармацевтическая композиция и применение в качестве противоаллергических, противовоспалительных и гиполипидемических средств
EA018127B1 (ru) * 2008-03-19 2013-05-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

Non-Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Database [o] 1966, CORTS, G. J. V. ET AL.: "Tetracyclic y-carboline derivatives. Synthesis of 2,8-substituted octahydroindolo [3,2-a] quinolizines. Recueil des Travaux", retrieved from STN Database accession no. 7088-90-6 *
DATABASE REGISTRY [o] 10 December 2013 (2013-12-10), XP055359059, retrieved from STN Database accession no. 1492065-79-8 *
DATABASE REGISTRY [o] 12 August 2011 (2011-08-12), XP055359120, retrieved from STN Database accession no. 1316373-86-0 *
DATABASE REGISTRY [o] 14 August 2011 (2011-08-14), XP055359115, retrieved from STN Database accession no. 1317638-10-0 *
DATABASE REGISTRY [o] 15 August 2011 (2011-08-15), XP055359089, retrieved from STN Database accession no. 1317986-17-6 *
DATABASE REGISTRY [o] 15 August 2011 (2011-08-15), XP055359096, retrieved from STN Database accession no. 1 317809-56-5 *
DATABASE REGISTRY [o] 15 August 2011 (2011-08-15), XP055359100, retrieved from STN Database accession no. 1317809-52-1 *
DATABASE REGISTRY [o] 15 August 2011 (2011-08-15), XP055359107, retrieved from STN Database accession no. 1317743-10-4 *
DATABASE REGISTRY [o] 17 August 2011 (2011-08-17), XP055359065, retrieved from STN Database accession no. 1319066-64-2 *
DATABASE REGISTRY [o] 2 May 2011 (2011-05-02), XP055359122, retrieved from STN Database accession no. 1288861-26-6 *
DATABASE REGISTRY [o] 23 August 2011 (2011-08-23), XP055359075, retrieved from STN Database accession no. 1321930-55-5 *
DATABASE REGISTRY [o] 23 August 2011 (2011-08-23), XP055359079, retrieved from STN Database accession no. 1321751-70-5 *
DATABASE REGISTRY [o] 24 August 2011 (2011-08-24), XP055359071, retrieved from STN Database accession no. 1322564-61-3 *
DATABASE REGISTRY [o] 25 November 2013 (2013-11-25), XP055359085, retrieved from STN Database accession no. 1480462-48-3 *
DATABASE REGISTRY [o] 29 March 2011 (2011-03-29), XP055359125, retrieved from STN Database accession no. 1271646-06-0 *
See also references of EP3118211A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11395820B2 (en) 2016-03-16 2022-07-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function
US11730726B2 (en) 2018-07-11 2023-08-22 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Dimeric immuno-modulatory compounds against cereblon-based mechanisms
RU2776839C2 (ru) * 2020-06-18 2022-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе

Also Published As

Publication number Publication date
EA202090465A1 (ru) 2020-05-21
RU2014109441A (ru) 2015-09-20
MX2018009360A (es) 2020-09-14
RU2628800C2 (ru) 2017-08-22
EP3118211A1 (en) 2017-01-18
EP3118211B1 (en) 2022-10-12
EP3118211A4 (en) 2017-11-08
FI3118211T3 (fi) 2023-01-31
CN109288837B (zh) 2021-04-30
IL247704B (en) 2022-07-01
CN109288837A (zh) 2019-02-01
EA201691694A1 (ru) 2017-01-30
CN106459144A (zh) 2017-02-22
EA201891417A1 (ru) 2018-11-30
JP2017511374A (ja) 2017-04-20
KR20180088510A (ko) 2018-08-03
EP3431469A1 (en) 2019-01-23
CA2941900C (en) 2022-08-16
AU2015230061B2 (en) 2019-09-05
ES2938085T3 (es) 2023-04-04
SG10201806681YA (en) 2018-09-27
UA123951C2 (ru) 2021-06-30
MX2016011771A (es) 2017-04-27
KR20160128416A (ko) 2016-11-07
AU2015230061A1 (en) 2016-09-22
ZA201707951B (en) 2019-04-24
US20170183318A1 (en) 2017-06-29
JP2018203749A (ja) 2018-12-27
JP2020097581A (ja) 2020-06-25
KR102410255B1 (ko) 2022-06-20
EA035545B1 (ru) 2020-07-06
EP3118211A8 (en) 2017-09-06
EA035439B1 (ru) 2020-06-15
CA2941900A1 (en) 2015-09-17
AU2018205206A1 (en) 2018-08-02
SG11201607535VA (en) 2016-10-28
UA121468C2 (uk) 2020-06-10
US20180362481A1 (en) 2018-12-20
IL247704A0 (en) 2016-11-30
JP6915911B2 (ja) 2021-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6915911B2 (ja) Ｒｎａおよび／またはｄｎａ含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用
JP5969471B2 (ja) パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物
ES2684755T3 (es) Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe
AU2020203968B2 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
RU2665638C1 (ru) Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN114014856B (zh) 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶类衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15761359

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2941900

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 122018003618

Country of ref document: BR

Ref document number: 247704

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016575291

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2016/011771

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15125460

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201691694

Country of ref document: EA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015230061

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20150227

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20167027752

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2015761359

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201610353

Country of ref document: UA

Ref document number: 2015761359

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112016020704

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112016020704

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20160908