KR102410255B1 - 아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 rna 함유 및/또는 dna 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도 - Google Patents

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오브셰스트보 에스 오그라니첸노이 오트베트스트벤노스티주 “파름엔터프라지즈”
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Abstract

본 발명은 의약 분야에 관한 것이고, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 사용을 고려하는, RNA- 및 DNA-함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전술한 화합물들을 제조하는 방법, 및 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 함유하는, RNA- 및 DNA-함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 엔테로바이러스 속, 메타뉴모바이러스 속, 뉴모바이러스 속, 레스피로바이러스 속 또는 알파코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및 아데노바이러스 과 및 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하는데 효과적이고, 또한 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 낭포성 섬유증, 결막염, 위장염, 간염 및 심근염의 예방 및 치료에, 그리고 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 폐쇄성 기도 증후군의 예방 및 치료에 효과적인 신규 제제를 제공하는 문제를 해결한다.

Description

아미드 화합물, 그의 제조방법, 및 RNA 함유 및/또는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및 치료제로서의 용도 {AMIDE COMPOUNDS, METHODS FOR PREPARATION, AND USE THEREOF AS AGENTS FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES CAUSED BY RNA- AND/OR DNA-CONTAINING VIRUSES, AND CONCOMITANT DISEASES}
본 발명은 의약, 특히 RNA 함유 및/또는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환, 및 동반 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
바이러스 감염은 중대한 건강 문제이다. 가장 유해하고 위험한 바이러스 감염에 대한 항바이러스 약물은 아직 개발되지 않았고, 기존 약제들은 종종 인간에게 독성이거나 효과가 불충분하다. 존재하거나 개발중인 약물들은 대부분 특정 바이러스 단백질과 특이적인 상호작용을 통해 작용한다. 이러한 약물들은 제한된 활성 스펙트럼을 보유하고, 내성 바이러스 변형체의 빠른 출현을 촉진한다. 볼티모어(Baltimore) 바이러스 분류 시스템에 따르면, 클래스 I은 게놈이 이본쇄 DNA로 구성되는 바이러스를 포함하고, 클래스 IV 및 V는 일본쇄 (+) 또는 (-) RNA를 함유하는 바이러스를 포함한다. 클래스 I에 속하는 과(family) 중 하나는 A부터 G까지 7개의 그룹을 함유하는 것으로 알려진 마스트아데노바이러스 속을 함유하는 아데노바이러스과(Adenoviridae)이다. 인간 아데노바이러스는 다양한 질환, 예컨대 결막염, 위장염, 간염, 심근염 및 폐렴 등을 유발한다. 5세 이하의 아동은 아데노바이러스 감염에 가장 민감하다. 전세계 아동의 전체 호흡기 감염 중 5 내지 7%는 아데노바이러스에 의해 유발된 것이다. 몇몇 혈청형(예, 14)은 심각하고 잠재적으로 치명적인 폐렴을 유발한다. 서브그룹 A 바이러스는 위장관 질환을 유발하는 반면, 서브그룹 B 및 C의 바이러스들은 호흡기 감염과 관련이 있다. 서브그룹 B(타입 3), D 및 E의 바이러스들은 결막염을 유발한다. 서브그룹 E 바이러스도 호흡기 감염과 관련이 있다. 서브그룹 F 및 G의 바이러스들은 위장염을 유발한다.
클래스 I의 다른 과는 단순헤르페스 바이러스 1형(HSV-1) 및 2형(HSV-2)을 포함하는 단순바이러스 속(Simplex Virus Genus)을 함유하는 헤르페스바이러스과이다. 1차 감염 후, 이 바이러스들은 잠복기 감염을 유발하여 주기적으로 활성화되면서 일생동안 지속된다. 아동에서 이 감염은 중추 신경계에 관계하는 중증이거나 무증후성일 수 있다. 출산 전 또는 출산 동안 아기의 HSV 감염은 눈, 피부, 중추신경계의 질환을 유발할 수 있고, 또는 심지어 파종 감염을 초래할 수 있어 특히 위험하다. 3개월 이하 소아의 중추신경계 감염은 헤르페스 뇌염을 초래하는데, 이는 대부분의 경우 HSV-1에 의해 유발된다. HSV-2는 성적접촉으로 전염된 생식기 감염을 유발한다. 2012년에는 전세계적으로 15세 내지 49세에 속하는 4억천7백만 명의 사람들이 HSV-2 바이러스에 감염된 것으로 산출되었고, 이는 11.3%이고; 이 중 2억6천7백만명이 여성이다. 또한, 전체 감염자수 중 천9백2십만명이 2012년에 감염되었고, 이는 0.5%이다. HSV-2 감염은 주기적인 증후성 또는 무증후성 바이러스 탈피 및 통증성 생식기 궤양의 출현을 특징으로 한다. 또한, HSV-2는 인간면역결핍 바이러스에 의한 감염 기회를 3배 증가시키고 이 질환의 진행을 가속화시키는 것으로 밝혀졌다.
클래스 IV는 코로나바이러스과 및 피코나바이러스과의 엔테로바이러스 속의 대표들을 포함하고, 클래스 V는 파라믹소바이러스과의 메타뉴모바이러스 및 호흡기합포체바이러스(RSV)를 포함한다.
언급된 속들의 바이러스들은 세포의 항바이러스 프로그램을 억제하는 효과적인 전략을 발달시켰다. 이와 같이 세포의 항바이러스 방어계를 억제하는 공격적인 전략은 이 바이러스 속의 높은 전염성 및 병원성을 초래한다.
인간 코로나바이러스(CoV)(코로나바이러스과)에 의한 감염은 전통적으로 낮은 상하 기도 감염의 연간 비율을 나타낸다. 더 심각한 질환 과정은 면역성이 약한 장년 및 아동에서 관찰된다. HCoV-OC43(OC43) 및 HCoV-229E(229E) 바이러스는 최초로 기록된 인간 코로나바이러스이다. 최근, 다른 두 바이러스인 HCoV-NL63(NL63) 및 HCoV-HKU1(HKU1)이 등록되었다. 이 4가지 바이러스가 보통 급성 상기도 감염을 유발하고, 드물게 상기도 장애와 관련이 있다. 중증 질환은 드물고, 대체로 동반 질환 및/또는 면역억제 증상과 관련이 있다.
오늘날, 엔테로바이러스 속의 바이러스 중에 가장 큰 문제는 인간 리노바이러스이다. 비인두 점막 세포에서 복제하는 리노바이러스는 인간에서 상기도 질환을 유발한다. 리노바이러스는 80% 이상의 감기 관련 질환의 원인 인자이다. 막대한 경제적 피해(미국에서 매년 시간당 2천만명)를 차치하더라도, 리노바이러스 감염은 부비강염 및 중이염과 같은 다수의 합병증을 일으키고, 폐렴이 있는 아동의 바이러스 검사에서 흔히 검출된다. 천식 아동에서 리노바이러스 감염은 80% 증례에서 악화의 원인이기도 하다. 성인에서 리노바이러스는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 기관지염 및 점액점착증의 악화를 유발할 수 있다. 리노바이러스는 면역결핍 증상이 있는 폐렴 환자로부터 분리되었다.
리노바이러스의 항원형은 100가지 이상이므로, 효과적인 백신의 개발은 불가능하다(Palmenberg, A. C; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser-Liggett, CM; Liggett, SB(2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324(5923): 55-9. doi: 10.1126/science. 1165557.PMID 19213880). 또한, 리노바이러스 감염을 치료하기 위한 효과적인 화학치료제는 없다.
엔테로바이러스 71형(EV71)은 1970년 내지 1972년에 캘리포니아에서 뇌염 환자 및 무균 수막염 환자들로부터 처음으로 분리되었다. 중증 증례에서 이 바이러스는 수막염, 마비 및 뇌염과 같은 신경학적 장애의 발달을 유발한다는 점을 유의해야 한다. 이 바이러스는 비위생적인 상태에서 확산한다. FV71 바이러스에 감염 후 체온은 증가하고, 손과 발, 손바닥과 발바닥에는 피부 발진이 나타나고, 사지에 종창이 생기고, 경구에 궤양이 나타난다. 중증 형태의 엔테로바이러스는 치명적일 수 있다. 엔테로바이러스 71은 모든 인간 엔테로바이러스 중에서 가장 "심각한" 바이러스인 것으로 보고되어 있다. 이 바이러스는 치명적 결과를 가진 대발생(outbreak)을 유발할 수 있다. 엔테로바이러스 71에 대한 백신은 없고, 비특이적 치료법은 아직 개발되지 않았다.
콕사키 바이러스 감염(HCXV)은 현저한 임상적 다형성을 특징으로 하는 질환의 대그룹이다. 콕사키 바이러스 감염은 수막염, 마비, 급성호흡기장애, 폐렴, 출혈성 결막염, 심근염, 간염, 당뇨병 및 기타 증후군으로 나타날 수 있다. 현대 바이러스 분류에 따르면, 엔테로바이러스 속에 속하는 인간 엔테로바이러스는 5종으로 분류된다(14): 1) 폴리오바이러스; 2) 인간 엔테로바이러스 A; 3) 인간 엔테로바이러스 B; 4) 인간 엔테로바이러스 C; 5) 인간 엔테로바이러스 D. 콕사키바이러스의 다양한 혈청형은 다음과 같은 엔테로바이러스 종에 속한다: 인간 엔테로바이러스 A(콕사키 바이러스 A2-8, 10, 12, 14 및 16); 인간 엔테로바이러스 B(콕사키 바이러스 A9, B1-6); 인간 엔테로바이러스 C(콕사키 바이러스 A1, 11, 13, 15, 17-22 및 24).
콕사키 바이러스는 다른 인간 엔테로바이러스와 같이 전세계에 편재해 있다. 온대국가에서, 이 바이러스의 최대 유포 계절은 여름-가을 시즌이다. 이 바이러스는 높은 침습성을 특징으로 하여, 인간 집단에서 빠른 확산을 유발한다. 콕사키 바이러스는 종종 조직화된 아동 그룹 및 병원에서 "급속한" 대발생의 원인이고; 또한 가족간 전파 감염도 기록되어 있다. 이 바이러스 게놈의 높은 가변성은 콕사키 바이러스 감염 및 다른 엔테로바이러스 감염의 역학에 중요한 역할을 한다. 이의 결과는 특정 환경에서 다른 병리상태를 자극하는 다양한 혈청형의 능력이다. 다른 한편, 다른 혈청형과 다른 엔테로바이러스 종에 의해 동일한 임상 증후군이 유발되기도 한다. 변형된 바이러스의 유전적 가변성, 선택 및 빠른 확산은 과거 이 바이러스가 병인으로써 연루되지 않았거나, 또는 이의 유포가 오랫동안 관찰되지 않았던 주요 질환의 대발생을 초래한다.
콕사키 바이러스의 1차 복제는 비인두 및 위-관련 림프양 조직에서 일어난다. 이 바이러스는 ARD, 포진성 구협염, 인두염 등의 증상들에서 발현된 국소 병변을 유발한다. 인후에서, 이 바이러스는 7일째까지 검출되고, 분변에 3 내지 4주 동안 배출된다(면역결핍증의 경우 수 년 동안). 이 바이러스가 표적 기관에 침투하는 바이러스혈증은 이 바이러스의 1차 복제 뒤에 나타난다. 콕사키 바이러스의 경우, 이러한 표적 기관은 뇌 및 척수, 수막, 상기도, 폐, 심장, 간, 피부 등일 수 있다. 콕사키 B 바이러스는 신생아에서 중증 전신 병적 과정을 유발할 수 있어, 심장, 뇌 및 척수, 간 및 신장에 괴사를 초래한다. 이 바이러스는 다음과 같은 임상 증후군을 유발한다: 무균 수막염(콕사키 바이러스 A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10 및 B1-6); 심근염 및 수막뇌염을 앓는 아동의 급성 전신 질환(콕사키 바이러스 D1-5); 마비(콕사키 바이러스 A1, 2, 5, 7, 8, 9, 21 및 B2-5); 포진성 구협염(콕사키 바이러스 A2, 3, 4, 5, 6, 8, 및 10); 급성 인두염(콕사키 바이러스 A10, 21); 접촉 비염(콕사키 바이러스 A21, 24); 상기도 손상(콕사키 바이러스 A9, 16 및 B2-5)(16); 심장막염, 심근염(콕사키 바이러스 B1-5); 간염(콕사키 바이러스 A4, 9, 20 및 B5); 신생아 및 유아의 설사(콕사키 바이러스 A18, 20, 21, 24); 급성 출혈성 결막염(콕사키 바이러스 A24); 아구창 유사 질환(콕사키 바이러스 A5, 10, 16); 피진(콕사키 바이러스 A4, 5, 6, 9, 16); 흉막통증(콕사키 바이러스 B3, 5); 발진(콕사키 바이러스 B5); 및 열(콕사키 바이러스 B1-5). 콕사키 바이러스 감염의 치료를 위한 화학치료제는 없다. 이 질환의 임상 형태에 따라 병인론적 또는 증후성 치료법이 사용된다.
피코나바이러스과는 레스피로바이러스 속(인간 파라인플루엔자 바이러스 1, 2, 3, 4 및 5형), 뉴모바이러스 속(호흡기-합포체 바이러스), 및 메타뉴모바이러스 속(인간 메타뉴모바이러스)의 대표들을 포함한다.
파라믹소바이러스는 호흡기 질환과 관련이 있는 바이러스들의 중요한 클래스이다. 호흡기-합포체 바이러스(RSV)는 전세계적으로 하기도의 주요 병원균인 것으로 알려져 있다.
RSV는 신생아 및 유아에서 중요한 병원균으로, 중증 바이러스 기관지염 및/또는 폐렴 중 적어도 70%의 원인 인자이며, 그 대부분이 천명(wheezing) 및 호흡곤란을 특징으로 한다. 이 세기관지염은 태어난 첫해 동안 동절기에 입원의 가장 흔한 원인이다. 또한, RSV는 전연령의 사람 중에서 세기관지염, 폐렴 및 만성 폐쇄성 호흡기 질환을 유발하기도 하고, 동절기에 과도한 사망률에 상당히 기여한다.
RSV는 바이러스 감염 중 치명적인 증례의 수에 선봉에 있다. 미국에서만 아동의 하기도에 바이러스 질환의 치료를 위해 24억 달러를 소비한다. 1세 이하의 소아 중 50 내지 65%는 이 바이러스에 감염되고, 2세 아동은 거의 100%가 감염된다. 미숙아 및 노인 외에도, 고위험군은 심혈관계, 호흡계 및 면역계에 질환이 있는 자를 포함한다. 공개 및 미공개 데이터를 기반으로 하여 RSV는 세계적으로 3380만 가지의 하호흡기(LRTI) 급성 감염 증례를 유발하고, 340만가지의 중증 LRTI 증례는 입원을 필요로 하고, 5세 이하 소아 중 치명적 증례는 66,000 내지 99,000가지이다(Nair H, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375: 1545-55). 해마다 미국에서만 9만명의 조산아, 십2만5천명의 입원 신생아, 3백5십만명 초과의 2세 이하 아동, 및 175천명의 입원 성인은 치료를 필요로 한다(Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6). 출생 첫해에 급성 세기관지염으로 입원한 아동의 약 1/3은 간헐적 호흡곤란 및 흔한 알러지원에 대한 증가된 민감성을 나타낸다(Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, Kochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). 이러한 증상들은 다음 몇년간 반복될 수 있다(Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 137-41), 세기관지염은 레노바이러스, 코로노바이러스, 엔플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스 및 아데노바이러스에 의해 유발될 수 있다. 하지만, 언급된 모든 바이러스들 중에서도 RSV가 세기관지염으로 인해 입원을 요하는 원인 중 가장 흔하다. 과거 RSV 감염의 결과로써 형성된 후천적 면역성은 아동(미숙한 면역계를 가짐) 및 성인 모두에서 단기적이고, 완전한 항바이러스 보호를 제공하지 못한다. 이러한 사실은 전생애 동안 기록되는 재감염으로 이어진다. 생애 첫 몇개월 동안 신생아의 혈액은 모체의 항-RSV 항체를 함유한다.
인간 메타뉴모바이러스(HMPV)는 호흡기-합포체 바이러스에 가장 가깝다. 처음에 이 바이러스는 2001년에 네덜란드에서 세기관지염을 앓는 아동으로부터 분리되었다. 또한, HMPV는 게놈의 (-)ssRNA를 함유하고 뉴모바이러스 속에 속한다. HMPV는 신체 전반에 걸쳐 순환하고 아동에서 거의 보편적 감염을 유발한다. 인플루엔자 및 호흡기-합포체 바이러스와 같이, HMPV의 활성은 온화한 기후 지역의 동절기에 가장 높다. HMPV 감염의 임상적 징후에 대해 이용가능한 대부분의 데이터는 이 바이러스가 상기도 감염, 세기관지염 및 폐렴을 유발한다는 것을 암시한다. HMPV에 의한 재감염은 성인기 동안 일어난다. 이 질환은 온화하고, 성인에서는 종종 무증후성이다. 고위험군은 노인들, 폐질환이 있는 성인 및 결손성 면역계를 가진 성인을 포함한다. HMPV 대발생은 병원에서 기록되었고, 허약한 노인들 중에서 사망률은 50%였다. 또한, 만성 폐쇄성 폐 질환에서 기록된 악화는 6 내지 12%이다. 조혈 줄기 세포 이식을 받은 수용체에서, HMPV는 중증 특발성 폐렴과 관련이 있다.
기도의 총 급성 감염 수 중에서, 파라인플루엔자 바이러스는 성인에서 약 20%이고 소아에서 30 내지 40%이며, 오로지 빈도 면에서는 호흡기 합포체 바이러스에 버금간다. 현재, 인간으로부터 분리된 파라인플루엔자 바이러스는 4가지 종류가 알려져 있다(1, 2, 3, 4a 및 4b). 이들은 인플루엔자 바이러스들에 고유한 항원 구조의 변동성을 특징으로 하지 않는다. 대부분의 환자들에서 파라인플루엔자는 현저한 전신 중독없이 단기(3 내지 6일 이하) 질환으로 진행한다. 하지만, 아동에서는 저산소증, 하기도 감염 및 신경학적 징후들이 빈번하여 입원을 필요로 한다. 또한, 이 질환은 크룹(croup), 세기관지염 및 폐렴의 형태를 취할 수 있다. 파라인플루엔자 바이러스 1형 및 2형은 가장 자주 크룹과 관련이 있고, 파라인플루엔자 바이러스 3형 및 4형은 가장 병원성인 것으로 생각되고, 다른 것들보다 더 자주 기관지염, 세기관지염 및 폐렴을 유발한다(Frost HM, Robinson CC, Dominguez SR Epidemiology and clinical presentation of parainfluenza type 4 in children: a 3-year comparative study to parainfluenza types 1-3. J Infect Dis. 2014 Mar 1; 209(5):695-702. doi: 10.1093/infdis/jit552. Epub 2013 Oct 16). 1세 이하의 아동이 특히 민감하다. 이와 관련하여, 파라인플루엔자 감염이 어린 아동 및 면역억제된 성인에서 유의적인 사망률에 책임이 있는데, 그 이유는 파라인플루엔자가 세균 감염과 합병증이 되어 이들 그룹의 25 내지 30%에서 하기도 감염으로 인한 사망률의 원인이기 때문이다. 파라인플루엔자에 의한 재감염도 평생 동안 가능하다.
상기도의 카타르 염증의 가장 흔한 원인은 세균 또는 바이러스 감염이고(예컨대, 비인두염, 인두염, 후두염, 비염); 따라서, 비인두 점막의 염증이 감염에 의해 가장 흔하게 유발된다. 이 질환은 또한 급성 및 감염성 비염 및 콧물(급성 비염)을 포함한다.
비인두염은 활동 제한과 관련된 가장 흔한 급성 호흡기 감염의 징후이고 의료적 충고를 필요로 한다. 모든 급성 비인두염의 82%는 리노바이러스에 의해 유발된다.
지난 십 년 동안, 기도 폐쇄가 있는 급성 호흡기 질환의 중증도를 규정하는 바이러스들이 동정되었고, 특히 초기에는 아동에서 동정되었다. 특히, 폐쇄성 기도 증후군의 발달에 호흡기 합포체 바이러스, 메타뉴모바이러스, 코로나바이러스, 보카바이러스, 리노바이러스 및 파라인플루엔자 바이러스의 역할이 주목되었다. 아동 기도의 급성 폐쇄성 증후군의 발달에 있어서 이 바이러스들의 역할은 부인할 수 없고; 동시에 유전적 소인이 있는 개체의 천식 발달에도 역할을 한다는 증거가 있다.
호흡기 합포체 바이러스, 메타뉴모바이러스, 리노바이러스, 파라인플루엔자, 코로나바이러스, 아데노바이러스 및 헤르페스 바이러스는 일차적 폐렴, 기관지염 및 세기관지염을 유발할 수 있다. 바이러스 기도 질환은 종종 세균 감염을 동반한다. 호흡기 세균성 병원균은 흔히 건강한 사람들의 비인두에 존재한다. 바이러스 감염으로 인한 기도 손상은 감염된 기도에 세균 접착의 증가 및 중증 합병증인 이차적 세균성 폐렴, 기관지염, 세기관지염 또는 편도염으로 이어질 수 있다.
대부분의 증례에서, 후두기관염은 감염성이며, 바이러스(아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스) 또는 세균(스타필로코커스, 스트렙토코커스, 뉴모코커스, 미코플라즈마 등)에 의해 유발된다. 후두기관염은 독립 질환으로써 나타날 수 있고, 또는 다른 기도 부분의 염증 과정(비염, 편도염, 동염(sinusitis) 등)의 합병증으로써 나타날 수 있다.
감염 인자들은 질환 발달에 중요하다. 바이러스들이 미숙한 조직 구조들에 영향을 미칠 때, 기관지의 만성 염증이 소아기에 이미 가능하다. 급성 호흡기 바이러스 감염은 이차적 세균성 염증을 촉진한다. 미생물 생식은 기관지 구조의 자기 파괴 및 염증성 세포의 효소 활성화의 결과로써 염증 진행을 초래한다. 이 과정의 결과는 약화된 점액섬모청소율로써, 범기관지염 및 기관지주위염을 초래하고, 변형기관지염의 형성을 매개한다.
특히, (+) 및 (-) RNA 바이러스에 의해 유발된 감염에서 약간의 유익한 효과를 발휘하는 유일한 화학치료제는 리바비린(ribavirin)이다. 하지만, 리바비린은 비교적 독성 약물로써, 종종 빈혈을 유발한다. 이의 주요 특징은 적혈구에 장기적인 침착이다. 결과적으로, 리바비린의 흔적은 심지어 치료 종료 6개월 후에도 검출된다. 또한, 리바비린의 기형발생도 언급되기도 한다. 아데노바이러스 감염의 치료에 효과적인 약물은 없다. HSV는 아시클로비르(특허된 약물) 및 뉴클레오사이드 유사체의 다른 유도체에 의해 치료되지만, 새로운 더 효과적인 항바이러스제의 필요가 절실한 상황이다.
흔히, 호흡기 감염은 복합 감염에 의해, 즉 바이러스 연합과 같은 2종 이상의 원인 인자의 동시적인 복합 효과로 인해 체내에서 발달하는 감염 과정에 의해 유발되고, 이는 이러한 감염 전체에 대하여 동시에 효과적인 약물의 개발 필요성을 암시한다.
복합 감염의 병인 인자는 바이러스-바이러스, 바이러스-세균 등과 같은 조합의 동일한 과 또는 더 큰 분류군 및 계의 미생물일 수 있다.
최근, 특히 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 인간 메타뉴모바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 코로나바이러스, 인간 아데노바이러스, 헤르페스 단순 바이러스 1 또는 2형에 의해 유발되는 복합 호흡기 바이러스 감염이 빈번해지고 있다.
본 발명은 RNA 함유 및/또는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 예방 및 치료하기 위한 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염에 관한 것이다:
화학식 I
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[이때, R1은
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,
Figure 112016096797986-pct00003
,
Figure 112016096797986-pct00004
,
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,
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,
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,
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,
Figure 112016096797986-pct00009
,
Figure 112016096797986-pct00010
, 또는
Figure 112016096797986-pct00011
이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이며;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각 R3 및 R4는 독립적으로 H, O, C1-C6 알킬, -NH2, -NHC(=O)CH3, OH 및 -NHC(O)CH2COOH이고;
R5는 -COOH, -C(O)NH2,
Figure 112016096797986-pct00012
,
Figure 112016096797986-pct00013
,
Figure 112016096797986-pct00014
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CHNH- 또는 CH3C(O)NH-이며;
이때, R5는 경우에 따라 벤질, 벤질-OC(O)-, C1-C6알킬, OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
Q는
Figure 112016096797986-pct00015
이고,
Q 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리
Figure 112016096797986-pct00016
를 형성할 수 있고;
Q 및 R1은 이들이 부착된 -C(O)N-과 함께, 경우에 따라 아미노 기가 -C(O)CH3으로 치환된 고리
Figure 112016096797986-pct00017
를 형성할 수 있으며;
o는 0 또는 2의 정수이고;
p는 0 내지 3의 정수이며;
각 R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH, 또는 C1-C6알킬-NH2이고;
이때, R6 및 R7은 경우에 따라 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH(C(O)NH2)(CH2OH), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH, -C(O)OCH3,또는 -CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)로 치환될 수 있으며;
R8은 H, -COOH, NH2,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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또는
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이고;
이때, R8은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -COOH, -OH, 피리딜, -O-벤질 및 페닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다];
또는 하기 구조식 중에서 선택되는 화합물에 관한 것이며;
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단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 아니다:
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Figure 112016096797986-pct00057
Figure 112016096797986-pct00058
Figure 112016096797986-pct00059
Figure 112016096797986-pct00060
Figure 112016096797986-pct00061
Figure 112016096797986-pct00062
또한, 본 발명은 앞서 개시되고, 국제출원 공개번호 WO 99/01103에 개시된 화합물들의 화학식에 의해 포함되는 다수의 화학식 I 화합물이 새로운 목적에 사용되는 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명자들은 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 엔테로바이러스 속, 메타뉴모바이러스 속, 뉴모바이러스 속, 또는 코로나바이러스 과(언급된 것에 국한되지 않는다)에 속하는 바이러스에 의해 유발된 감염에 대하여 비독성의 항바이러스제로써 사용될 수 있다는 것을 발견했다. 구체적으로, 이 화합물들은 다음과 같은 화합물들이다:
Figure 112016096797986-pct00063
Figure 112016096797986-pct00064
Figure 112016096797986-pct00065
Figure 112016096797986-pct00066
Figure 112016096797986-pct00067
Figure 112016096797986-pct00068
Figure 112016096797986-pct00069
Figure 112016096797986-pct00070
Figure 112016096797986-pct00071
Figure 112016096797986-pct00072
Figure 112016096797986-pct00073
Figure 112016096797986-pct00074
앞선 설명에 비추어볼 때, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 I의 화합물인 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 예방 및 치료하는 방법; 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 심근염을 예방 또는 치료하는 방법; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하는 방법; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법들은 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물; 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 심근염을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 약학 조성물들은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 함유한다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 키트(kit); 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 또는 치료하기 위한 키트; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 키트; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 키트에 관한 것이며, 이때 상기 키트들은 본 발명에 따른 조성물 및 이의 사용 지침서를 함유한다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식에 대응하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염, 또는 하기 구조식 71 및 72 중에서 선택되는 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112016096797986-pct00075
[이때, R1은
Figure 112016096797986-pct00076
,
Figure 112016096797986-pct00077
,
Figure 112016096797986-pct00078
,
Figure 112016096797986-pct00079
,
Figure 112016096797986-pct00080
,
Figure 112016096797986-pct00081
,
Figure 112016096797986-pct00082
,
Figure 112016096797986-pct00083
,
Figure 112016096797986-pct00084
, 또는
Figure 112016096797986-pct00085
이고;
m은 0, 1 또는 2의 정수이며;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
각 R3 및 R4는 독립적으로 H, O, C1-C6 알킬, -NH2, -NHC(=O)CH3, OH 및 -NHC(O)CH2COOH이고;
R5는 -COOH, -C(O)NH2,
Figure 112016096797986-pct00086
,
Figure 112016096797986-pct00087
,
Figure 112016096797986-pct00088
, -NH2, HN=C(NH2)NH-, NH2S(O)2-, (NH2)2CHNH- 또는 CH3C(O)NH-이며;
이때, R5는 경우에 따라 벤질, 벤질-OC(O)-, C1-C6알킬, OH 및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 치환체로 치환될 수 있고;
Q는
Figure 112016096797986-pct00089
이고,
Q 및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 고리
Figure 112016096797986-pct00090
를 형성할 수 있고;
Q 및 R1은 이들이 부착된 -C(O)N-과 함께, 경우에 따라 아미노 기가 -C(O)CH3으로 치환된 고리
Figure 112016096797986-pct00091
를 형성할 수 있으며;
o는 0 또는 2의 정수이고;
p는 0 내지 3의 정수이며;
각 R6 및 R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, -C(O)NH2, -COOH, -CH2OH, 또는 C1-C6알킬-NH2이고;
이때, R6 및 R7은 경우에 따라 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬, -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OC2H5), -CH(CH(OH)CH3)(COOH), -CH(CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH(CH3)2)(C(O)NH2), -CH(CH3)C(O)OCH3, -CH(CH3)C(O)NH2, -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)OCH3), -CH(CH2CH(CH3)2)(C(O)ONH2), -CH(CH2OH)(COOH), -CH(CH(OH)CH3)(C(O)OCH3), -CH(CH2(OH))(C(O)OCH3), -CH(C(O)NH2)(CH2OH), -CH2CH(OH)CH3, -(CH2)2OH, -(CH2)3OH, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)OCH3, -CH2COOH, -C(O)OCH3,또는 -CH(C(O)NH2)(CH(OH)CH3)로 치환될 수 있으며;
R8은 H, -COOH, NH2,
Figure 112016096797986-pct00092
Figure 112016096797986-pct00093
Figure 112016096797986-pct00094
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Figure 112016096797986-pct00097
Figure 112016096797986-pct00098
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Figure 112016096797986-pct00109
Figure 112016096797986-pct00110
Figure 112016096797986-pct00111
Figure 112016096797986-pct00112
Figure 112016096797986-pct00113
Figure 112016096797986-pct00114
Figure 112016096797986-pct00115
Figure 112016096797986-pct00116
,
Figure 112016096797986-pct00117
,
Figure 112016096797986-pct00118
,
Figure 112016096797986-pct00119
,
Figure 112016096797986-pct00120
,
Figure 112016096797986-pct00121
,
Figure 112016096797986-pct00122
,
Figure 112016096797986-pct00123
또는
Figure 112016096797986-pct00124
이고;
이때, R8은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -COOH, -OH, 피리딜, -O-벤질 및 페닐 중에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다];
[구조식 71 및 72:
Figure 112016096797986-pct00125
단, 하기 화학식으로 표시되는 화합물은 아니다]:
Figure 112016096797986-pct00126
Figure 112016096797986-pct00127
Figure 112016096797986-pct00128
Figure 112016096797986-pct00129
Figure 112016096797986-pct00130
Figure 112016096797986-pct00131
Figure 112016096797986-pct00132
Figure 112016096797986-pct00133
Figure 112016096797986-pct00134
Figure 112016096797986-pct00135
Figure 112016096797986-pct00136
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 표 1에 제시된 화합물들이다.
출원내 번호 화학식
1
Figure 112016096797986-pct00137
2
Figure 112016096797986-pct00138
3
Figure 112016096797986-pct00139
4
Figure 112016096797986-pct00140
5
Figure 112016096797986-pct00141
6
Figure 112016096797986-pct00142
7
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8
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9
Figure 112016096797986-pct00145
10
Figure 112016096797986-pct00146
11
Figure 112016096797986-pct00147
12
Figure 112016096797986-pct00148
13
Figure 112016096797986-pct00149
14
Figure 112016096797986-pct00150
15
Figure 112016096797986-pct00151
16
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17
Figure 112016096797986-pct00153
18
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19
Figure 112016096797986-pct00155
20
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21
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22
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23
Figure 112016096797986-pct00159
24
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25
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26
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27
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28
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29
Figure 112016096797986-pct00165
30
Figure 112016096797986-pct00166
31
Figure 112016096797986-pct00167
32
Figure 112016096797986-pct00168
33
Figure 112016096797986-pct00169
34
Figure 112016096797986-pct00170
35
Figure 112016096797986-pct00171
36
Figure 112016096797986-pct00172
37
Figure 112016096797986-pct00173
38
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39
Figure 112016096797986-pct00175
40
Figure 112016096797986-pct00176
41
Figure 112016096797986-pct00177
42
Figure 112016096797986-pct00178
43
Figure 112016096797986-pct00179
44
Figure 112016096797986-pct00180
45
Figure 112016096797986-pct00181
46
Figure 112016096797986-pct00182
47
Figure 112016096797986-pct00183
48
Figure 112016096797986-pct00184
49
Figure 112016096797986-pct00185
50
Figure 112016096797986-pct00186
51
Figure 112016096797986-pct00187
52
Figure 112016096797986-pct00188
53
Figure 112016096797986-pct00189
54
Figure 112016096797986-pct00190
55
Figure 112016096797986-pct00191
56
Figure 112016096797986-pct00192
57
Figure 112016096797986-pct00193
58
Figure 112016096797986-pct00194
59
Figure 112016096797986-pct00195
60
Figure 112016096797986-pct00196
61
Figure 112016096797986-pct00197
62
Figure 112016096797986-pct00198
63
Figure 112016096797986-pct00199
64
Figure 112016096797986-pct00200
65
Figure 112016096797986-pct00201
66
Figure 112016096797986-pct00202
67
Figure 112016096797986-pct00203
68
Figure 112016096797986-pct00204
69
Figure 112016096797986-pct00205
70
Figure 112016096797986-pct00206
71
Figure 112016096797986-pct00207
72
Figure 112016096797986-pct00208
73
Figure 112016096797986-pct00209
74
Figure 112016096797986-pct00210
75
Figure 112016096797986-pct00211
76
Figure 112016096797986-pct00212
77
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78
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79
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84
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85
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86
Figure 112016096797986-pct00222
87
Figure 112016096797986-pct00223
88
Figure 112016096797986-pct00224
89
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90
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본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 고체 투약 형태로 투여된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 디카르복시산 모노아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써, 적당한 무수물을 아민 또는 펩타이드와 적당한 유기 용매에서, 경우에 따라 유기 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 C1-C6 알킬아미드인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써, 아미노 기에 C1-C6 알킬 치환체를 함유하는 적당한 아민을 무수 글루타르산과 유기 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 글루타릴 모이어티(moiety)에 C1-C6 알킬 치환된 카르복실 기를 함유하는 디카르복시산 아미드인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법들로써,
(1) (a) 적당한 무수물을 아민과, 경우에 따라 적당한 유기 용매 중에서 비등처리하에 반응시키는 단계;
(b) 결과적으로 수득되는 아미드를 C1-C6 알코올에 현탁시키고, 여기에 트리메틸클로로실란을 실온에서 적가하는 단계;
(2) (a) 활성화된 N-옥시석신이미드 에스테르법에 의해 무수 유기 용매 중에서 적당한 C1-C6 알코올과 무수 글루타르산으로부터 글루타르산 모노 C1-C6 에스테르를 합성하는 단계; 및
(b) 결과적으로 수득되는 글루타르산 C1-C6 에스테르를 적당한 아민과 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에, 유기 용매 중에서 반응시키는 단계를 함유하는 방법들에 관한 것이다.
본 발명은 글루타릴 모이어티에 모노- 또는 디메틸 치환체를 함유하는 디카르복시산 아미드인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써,
(a) 모노- 또는 디메틸 치환된 글루타르산 무수물을 메탄올에서 실온하에 24시간 동안 교반하자마자 개환시켜 적당한 글루타르산 모노- 또는 디메틸 치환된 모노메틸 에스테르를 수득하는 단계;
(b) 상기 글루타르산 모노- 또는 디메틸 치환된 모노메틸 에스테르를 적당한 아민과 유기 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 반응시키는 단계를 함유하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 글루타릴 모이어티의 α-위치에 치환체로써 하이드록시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써,
(a) 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복시산을 옥살릴 클로라이드와 유기 용매 중에서 냉각하에 반응시켜, 상기 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복시산으로부터 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드를 제조하는 단계;
(b) 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드를 적당한 아민과 유기 용매 중에서 탄산칼륨(potash)의 존재하에 반응시키고, 그 다음 알칼리의 존재하에 락톤을 가수분해시켜 목표 아미드를 수득하는 단계를 함유하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 청구항 1에 따르는, 디펩타이드의 글루타릴 유도체인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써,
(a) 활성화된 p-니트로페닐 에스테르법에 의해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 (디-Boc)-보호된 히스티딘 및 적당한 아미노산으로부터 디펩타이드를 합성하는 단계;
(b) 보호된 디펩타이드를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc-보호를 제거하는 단계; 및
(c) N,N-디메틸포름아미드 중에서 2 당량의 N-메틸모르폴린의 존재하에, 상기 디펩타이드의 트리플루오로아세트산 유도체에 무수 글루타르산을 첨가하는 단계를 함유하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 γ-아미노부티르산과 적당한 아민의 유도체인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써,
(a) 무수 유기 용매 중에서 1,1'-카르보닐디이미다졸과 N-Boc-γ-아미노부티르산의 반응에 의해 N-Boc-γ-아미노부티르산의 이미다졸라이드를 제조하는 단계; 및
(b) 상기 N-Boc-γ-아미노부티르산의 이미다졸라이드를 적당한 아민과 무수 유기 용매 중에서 가열하에 반응시키는 단계를 함유하는, 방법에 관한 것이다.
본 발명은 파이로글루탐산, α-카르복시 기에 N-아세틸글루탐산, 또는 γ-카르복시 기에 글루탐산, 3-아미노설포닐프로피온산 및 적당한 아민의 유도체인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법들로써,
(1) 활성화된 N-옥시석신이미드 에스테르법에 따라, 적당한 산의 N-옥시석신이미드 에스테르를 적당한 아민과 무수 유기 용매 중에서 실온하에 반응시키는 단계를 함유하는 방법;
(2) 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재하에 적당한 축합제, 바람직하게는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트의 사용으로 이루어지는 방법;
(3) 유기 알코올에서 적당한 아민과 파이로글루탐산을 장기간 에이징(aging), 바람직하게는 1주 동안 에이징시키는 것으로 이루어지는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 3-(4-이미다졸릴)아크릴산 및 3-(4-이미다졸릴)프로피온산과 적당한 아미노산, 즉 2-아미노펜탄산, 4-아미노부티르산 및 6-아미노헥산산에 의해 형성된 아미드인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법들로써,
(1) 클로로무수물 법에 따라,
(a) 적당한 산의 클로로무수물을, 바람직하게는 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조하는 단계,
(b) 그 결과 수득되는 클로로무수물을 추가 정제 없이, 적당한 아미노산과 무수 유기 용매 중에서 실온하에 반응시키는 단계를 함유하는 방법;
(2) 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 이용하는 것으로 이루어지는 방법에 관한 것이다. 이 반응은 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재하에 가열하에, 바람직하게는 80℃까지 가열하여 수행한다.
본 발명은 -C-O-C(=O)- 결합을 함유하는 유도체인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로써, 적당한 알코올 또는 산으로부터 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 적당한 에스테르를 제조하는 단계를 함유하는 방법에 관한 것이다.
복소환 중의 질소 원자는 본 발명에 따른 화합물의 합성에 필요한 경우, 예컨대 카바메이트형 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 벤조일 보호기를 사용하여 보호한다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 예방 및 치료하기 위한 방법으로써, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 환자에게 투여하는 단계를 함유하는 방법에 관한 것이다.
엔테로바이러스 속에 속하는 바이러스는 리노바이러스, 콕사키바이러스 및 엔테로바이러스 71형으로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있다. 뉴모바이러스 속에 속하는 바이러스는 호흡기 합포체 바이러스이고, 메타뉴모바이러스 속에 속하는 바이러스는 인간 메타뉴모바이러스이다. 레스피로바이러스 속에 속하는 바이러스는 파라인플루엔자 바이러스이다. 알파-코로나바이러스 속에 속하는 바이러스는 코로노바이러스이다. 아데노바이러스 과는 인간 아데노바이러스를 포함하는 마스트아데노바이러스 속을 포함한다. 헤르페스바이러스 과는 헤르페스 단순 바이러스 1형 및 2형(HSV-1 및 HSV-2)이 속하는 단순 바이러스 속을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 예방 및 치료하기 위한 방법; 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 또는 치료하는 방법; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하는 방법; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이며, 이때 상기 방법들은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 함유한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용량은 환자의 체중 kg당 약 0.1 내지 30mg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg일 수 있다. 화학식 I 화합물의 단독 용량은 약 2 내지 300mg일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 3 내지 14일간 지속한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염 및 약학적 허용성 담체 및 부형제를 함유하는, 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량은 체중 kg당 0.1 내지 30mg인 것이 바람직하다. 화학식 I 화합물의 용량은 1일1회 투여 시 2 내지 300mg일 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 함유하는, 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 이의 사용 지침서를 함유하는, 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물 및 이의 사용 지침서를 함유하는, 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 또는 치료하기 위한 키트; 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 키트; 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 및 치료하기 위한 키트에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 천식 악화, 만성 폐쇄성 폐 질환, 점액점착증, 결막염, 위장염, 간염, 또는 심근염을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 엔테로바이러스, 메타뉴모바이러스, 뉴모바이러스, 레스피로바이러스 또는 알파-코로나바이러스 속에 속하는 RNA 함유 바이러스, 및/또는 아데노바이러스 과 및/또는 헤르페스바이러스 과에 속하는 DNA 함유 바이러스에 의해 유발된 감염성 질환의 합병증을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 콧물, 급성 및 감염성 비염, 인두염, 비인두염, 편도염, 후두염, 후두기관염, 후두기관기관지염, 기관지염, 세기관지염, 폐렴 또는 기도 폐쇄 증후군을 예방 및 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 약학적 허용성 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 의한 염, 바람직하게는 나트륨, 칼륨 또는 리튬 염일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 약학적 허용성 염은 유기산 첨가 염(예컨대, 포미에이트, 아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠 설포네이트, 톨루엔 설포네이트 등), 무기산 첨가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 및 아미노산에 의한 염(예컨대, 아스파라긴산 염, 글루탐산염 등), 바람직하게는 클로로하이드레이트 및 아세테이트일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 유효량으로 투여되어 바람직한 치료 결과를 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염은 0.1 내지 30mg/kg(인간 체중)의 용량, 바람직하게는 0.3 내지 1.5mg/kg의 용량으로 1일 1회 이상 환자에게 투여할 수 있다.
하지만, 특정 환자에게 특별한 용량은 많은 요인들, 예컨대 환자의 연령, 체중, 성별, 일반적인 건강 상태 및 식이; 제제의 투여 계획 및 경로, 신체로부터 배출률; 및 치료중인 개체의 질환 중증도에 따라 달라진다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 원하는 결과를 제공하는 유효량으로 함유하고, 활성제로써 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 근육내, 정맥내, 경구, 설하, 흡입, 비내, 직장내 또는 경피 투여에 적합한 운반체 또는 부형제와의 혼합물로 함유하는 단위 투약형태(예컨대, 고체형, 반고체형 또는 액체형)로 제조할 수 있다. 활성 성분은 용액제, 정제, 환제, 캡슐, 코팅 환제, 좌약, 에멀젼, 현탁액, 연고, 젤, 패치 및 다른 투약 형태의 제조에 적합한 통상적인 비독성 약학적 허용성 운반체와 함께 조성물에 존재할 수 있다.
다양한 화합물이 부형제로써 적합하며, 예컨대 사카라이드, 예를 들어 글루코오스, 락토오스 또는 수크로오스; 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 유도체; 및/또는 인산칼슘, 예컨대 트리칼슘 포스페이트 또는 인산수소칼슘이 있다. 전분 페이스트(예컨대, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 화합물이 결합제로써 유용하다. 필요하다면, 붕해제, 예컨대 전술한 전분 및 카르복시메틸전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가되어도 좋다.
경우에 따라 사용될 수 있는 첨가제는 유동성 조절제 및 윤활제, 예컨대 이산화규소, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘, 및/또는 프로필렌 글리콜이다.
안정제, 점증제, 착색제 및 향료와 같은 첨가제도 첨가될 수 있다.
사용된 연고 기제(base)로는 탄화수소 연고 기제, 예컨대 백색 바셀린 및 황색 바셀린(각각 Vaselinum album 및 Vaselinum flavum), 바셀린 오일(Oleum Vaselini), 및 백색 연고 및 액체 연고(각각 Unguentum album 및 Unguentum flavum) (이때, 고체 파라핀 또는 왁스는 더 단단한 질감을 제공하는 첨가제로써 사용될 수 있다); 흡수성 연고 기제, 예컨대 친수성 바셀린(Vaselinum hydrophylicum), 라놀린(Lanolinum), 및 콜드 크림(Unguentum leniens); 제습성 연고 기제, 예컨대 친수성 연고(Unguentum hydrophylum); 수용성 연고 기제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 연고(Unguentum Glycolis Polyaethyleni); 벤토나이트 기제; 및 기타 유사물을 포함한다.
젤용 기제는 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 옥시프로필셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 옥사이드, 및 카르보폴 중에서 선택될 수 있다.
좌약용 기제는 불수용성 기제, 예컨대 코코아 버터; 수용성 또는 수혼화성 기제, 예컨대 젤라틴-글리세롤 또는 폴리에틸렌 옥사이드; 또는 혼합 기제, 예컨대 비누-글리세롤 기제일 수 있다.
단위 투약형태에서, 운반체와 함께 사용된 활성제의 양은 치료 중인 수용체 및 치료제의 특별한 투여 방법에 따라 달라질 수 있다.
예컨대, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 주사용 용액 형태로 사용될 때, 활성제는 0.1 내지 5%의 양이다. 희석제는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 주사용 노보카인(Novocain) 용액, 링거액 및 글루코오스 용액 중에서 선택할 수 있고, 이는 특정한 가용화 보조제를 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염이 정제 또는 좌약 형태로 투여될 때, 그 양은 단위 투약 형태당 10 내지 300mg이다.
본 발명의 투약 형태는 블렌딩, 과립화, 환제 성형, 용해 및 동결건조와 같은 통상의 방법으로 제조한다.
정의
본원에 사용된 "알킬"이란 용어는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 양태에서 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용된 "알콕시"란 용어는 전술한 바와 같은 알킬 기가 산소 원자를 통해 분자에 부착되어 있는 것을 의미한다("알콕시", 예컨대 -O-알킬).
실험 파트
합성 방법
수득한 화합물의 동정은 박층크로마토그래피(TLC)법으로 "Kieselgel 60 F254" 평판(Merck, 독일)에서 확인했다. 크로마토그램은 클로로-테트라메틸벤젠 시약 및 폴리(Pauly) 시약으로 염색했다.
다성분 혼합물의 분석을 위한 UPLC/MS Shimadzu 2020 LC/MS 시스템은 다음과 같은 장치로 구성되었다: CBM-20A 분석용 HPLC 크로마토그래프, LC-30AD 펌프, SIL-30AC 자동샘플러, SPD-M20A 검출기, ELSD-LTII(증기화 광산란 검출기) 및 LCMS-20 질량분광분석기.
Waters ACQUITY UPLC BEH C18 컬럼, 1.7㎛, 2.1x50mm에는 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.1% HCOOH 함유 물, 용매 B - 0.1% HCOOH 함유 아세토니트릴(조건 A).
YMC-UltraHT Hydrosphere C18 컬럼, 2.0㎛, 50x2.0mm에는 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.1% HCOOH 함유 물, 용매 B - 0.1% HCOOH 함유 아세토니트릴(조건 B).
Synergi Fusion-RP 컬럼, 150x2mm, 4㎛, 80Å은 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.1% HCOOH 함유 물, 용매 B - 0.1% HCOOH 함유 아세토니트릴(조건 C).
Shim-pack XR-ODS II 컬럼, 75x3mm에는 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.1% HCOOH 함유 물, 용매 B - 0.1% HCOOH 함유 아세토니트릴(조건 D).
Synergi 2u Hydro-RP Mercury 컬럼, 20x2.0mm에는 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A = 0.05% TFAA 함유 물, 용매 B - 0.05% TFAA 함유 아세토니트릴(조건 E).
다성분 혼합물의 분석을 위한 UPLC/MS Shimadzu 2020 LC/MS 시스템은 다음과 같은 장치로 구성되었다: Surveyor MSQ 크로마토그래프(Thermo Fisher Scientific), LC 펌프(Thermo Fisher Scientific), PAL 시스템 자동샘플러(CTC analytics), Surveyor PDA Plus 검출기(Thermo Fisher), 및 Surveyor MSQ 질량 분광분석기(Thermo Fisher Scientific).
SunFire C18 컬럼, 3.5㎛, 2.1x30mm (Waters)에는 다음과 같은 구배 용출용 용매 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.1% 포름산 수용액, 용매 B - 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% 포름산(조건 F).
분석용 역상 HPLC는 유기 다성분 혼합물을 분석하기 위한 HPLC Shimadzu 시스템을 사용하여 수행했고, 이 시스템은 분석용 HPLC CBM-20A 크로마토그래프, LC-20AD 펌프, SIL-20A 자동샘플러, 및 SPD-20A UV 검출기를 함유한다.
Symmetry C18 컬럼, 150x4.6mm, 5㎛에는 다음과 같은 구배 용출 시스템을 사용했다: 용매 A - 0.0025M 소듐 1-헥실설포네이트 수용액, pH = 3; 용매 B = 아세토니트릴(조건 1).
Luna C18(2) 100 A 컬럼, 250x4.6mm(No. 599779-23)에는 구배 용출 시스템으로 인산염 완충 용액(pH 3.0) - 메탄올을 사용했다(조건 2).
X-Bridge C18 컬럼, 150x4.6mm(3.5㎛)에는 구배 용출 시스템: 용매 A - 0.0025M 소듐-1-헥실설포네이트 수용액, pH=3; 용매 B - 아세토니트릴을 사용했다(조건 3).
Symmetry C18 컬럼, 150x4.6mm, 5㎛에는 구배 용출 시스템: 인산염 완충 용액(pH 3.0) - 메탄올을 사용했다(조건 4).
Merck.LiChroCART 컬럼, 250x4mm, 5㎛. LiChrospher 100RP-8E 5㎛.C8.시리얼 넘버 1.50837.0001에는 구배 용출 시스템: 암모늄 아세테이트 완충액(pH 7.5) - 아세토니트릴을 사용했다(조건 5).
분석용 역상 HPLC는 유기 다성분 혼합물의 분석용 시스템을 사용하여 수행했고, 이 시스템은 크로마토그래피(Agilent 1100), 펌프(Hewlett - Packard 시리즈 1100, Bin Pump G1312A), 및 UV 검출기(DAD G1315B Agilent 1100)를 함유한다.
ELSICO ReproSil-PurC18-AO 컬럼, 5㎛, 250x4.6mm에는 구배 용출용 용매 시스템: 용매 A - 수성 암모늄 포스페이트 완충액, pH=8.6; 용매 B - 아세토니트릴을 사용했다(조건 6).
1H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX-400 분광분석기(독일)로 기록했다.
디카르복시산 모노아미드는 적당한 무수물을 아민 또는 디펩타이드와 유기 용매 중에서 다른 온도 방식으로 유기 염기의 존재 또는 부재하에 반응시켜 제조했다. 몇몇 경우에, 사용된 아민 유도체에 존재하는 복소환의 NH 기는 보호되었다. Boc-보호가 바람직하다. 축합 반응에 바람직한 유기 용매로는 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 3:1 비율의 디옥산과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물을 포함한다. 이 반응은 바람직하게는 실온에서 0℃로 또는 3 내지 5℃로 냉각하에 수행했고, 또는 45℃ 또는 60℃로 가열하에, 뿐만 아니라 용매의 비등점에서 수행했다.
디카르복시산 C1-C6 알킬아미드는 아민 기에 C1-C6 알킬 치환체를 함유하는 적당한 아민을 무수 글루타르산과 유기 용매, 바람직하게는 이소프로판올 중에서 냉각하에 반응시켜 제조했다.
글루타릴 모이어티에 C1-C6 알킬-치환된 카르복시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드는 적당한 무수물을 아민과, 경우에 따라 적당한 용매 중에서 비등처리하에 반응시켜 제조했다. 그 다음, 수득되는 아미드는 C1-C6 알코올에 현탁시키고, 여기에 실온에서 트리메틸클로로실란을 적가했다.
글루타르산 모노 C1-C6 에스테르의 합성은 무수 글루타르산과 적당한 C1-C6 알코올을 무수 유기 용매 중에서 활성화된 N-옥시석신이미드 에스테르법에 따라 사용하여 수행했다. 그 후, 수득되는 글루타르산 C1-C6 에스테르를 적당한 아민과 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시켰다.
글루타릴 모이어티 모노- 또는 디메틸 치환체를 함유하는 디카르복시산 아미드는 모노- 또는 디메틸 치환된 무수 글루타르산을 메탄올 중에서 실온하에 24시간 동안 교반함으로써 개환시켜 제조했다. 그 다음, 글루타르산 모노- 또는 디메틸 치환된 모노메틸 에스테르는 적당한 아민과 유기 용매, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸의 존재하에 반응시켰다.
글루타릴 모이어티의 α-위치에 치환체로써 하이드록시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드는 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복시산으로부터 유기 용매 중에서 냉각 하에 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드를 제조하고, 그 다음 유기 용매 중에서 탄산칼륨의 존재하에 적당한 아민과 5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르보닐 클로라이드를 반응시키고, 그 다음 알칼리의 존재하에 락톤을 가수분해하여 목표 아미드를 제조했다.
디펩타이드의 글루타릴 유도체를 제조하는 방법에서, 디펩타이드는 활성화된 p-니트로페닐 에스테르법을 통해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 적당한 아미노산과 디-Boc-보호된 히스티딘으로부터 합성했다. Boc-보호는 보호된 디펩타이드를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거했다. 디펩타이드 글루타릴 유도체는 2당량의 N-메틸모르폴린의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중에서 디펩타이드의 트리플루오로아세트산 유도체에 무수 글루타르산을 첨가하여 수득했다.
γ-아미노부티르산과 적당한 아민의 유도체는 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 합성했다. 초기 화합물은 γ-아미노부티르산의 보호된 유도체, 바람직하게는 N-Boc-γ-아미노부티르산이었다. N-Boc-γ-아미노부티르산과 1,1'-카르보닐디이미다졸의 반응은 활성화된 유도체인 N-Boc-γ-아미노부티르산의 이미다졸라이드를 제공했고, 이를 적당한 아민과 반응시켰다. 두 반응은 유기 용매, 바람직하게는 무수 아세토니트릴 중에서 진행했다. 축합 반응은 가열하에, 바람직하게는 45℃에서 수행했다.
파이로글루탐산, α-카르복시 기에 N-아세틸-글루탐산, γ-카르복시 기에 글루탐산, 3-아미노설포닐프로피온산과 적당한 아민의 유도체들은 다음과 같이 제조했다:
활성화된 N-옥시석신이미드 에스테르법을 통해, 적당한 산의 N-옥시석신이미드 에스테르를 적당한 아민과 무수 유기 용매 중에서 실온하에 반응시키는 단계를 함유하는 방법;
유기 용매 중에서 유기 염기의 존재하에 축합제, 바람직하게는 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트의 사용으로 이루어지는 방법;
적당한 아민과 파이로글루탐산을 유기 알코올, 바람직하게는 메탄올 또는 이소프로판올 중에서 장기간 에이징, 바람직하게는 1주 동안 에이징시키는 것으로 이루어지는 방법.
바람직하게는 2-아미노펜탄산, 4-아미노부티르산 및 6-아미노헥산산을 이용하여, 3-(4-이미다졸릴)아크릴산 및 3-(4-이미다졸릴)프로피온산 또는 이의 약학적 허용성 염의 아미드들을 합성하는 방법은 다음과 같은 방법으로 수행했다:
(1) 클로로무수물 법. 적당한 산의 클로로무수물은 바람직하게는 티오닐 클로라이드를 사용하여 제조하고, 그 결과 수득되는 클로로무수물을 추가 정제 없이, 적당한 아미노산과 무수 유기 용매 중에서 실온하에 반응시켰다;
(2) 축합제, 바람직하게는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 이용하는 것으로 이루어지는 방법. 이 반응은 유기 용매 중에서 유기 염기의 존재하에 가열하에, 바람직하게는 80℃까지 가열하여 수행했다.
-C-O-C(=O)- 결합을 함유하는 유도체는 적당한 알코올 또는 산으로부터 미츠노부 반응에 의해 제조된 적당한 에스테르로부터 제조했다.
나머지 화합물들은 표준 유기 화학 방법에 따라 합성했다.
1. 화합물 196의 합성으로 예시된 디카르복시산 모노아미드 유도체의 합성
Figure 112016096797986-pct00354
무수 글루타르산(2) (2.850g, 25mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해한 용액을, N-[1-(2-아미노에틸)-1H-피라졸-5-일]아세트아미드 이염산염(1) (3.588g, 15mmol) 및 트리에틸아민(3.440g, 4.8ml, 34mmol)을 디클로로메탄(50ml)에 용해한 용액에 실온에서 교반하에 적가했다. 수득되는 혼합물을 초기 아민이 완전히 사라질 때까지 실온에서 6시간 동안 교반했다(TLC, LCMS로 조절). 트리에틸아민 염의 침전된 잔류물을 여과했다. 여액은 감압하에 농축했다. 수득되는 잔류물을 아세톤으로 처리했다. 형성된 침전물은 여과하고, 아세톤 및 디에틸 에테르로 세척하고, 공기중 및 감압하에 건조했다. 화합물 3이 백색 고체의 형태로 수득되었다(1.101g, 26%). Rf(3) 0.52(DCM/이소프로필 알코올, 5:1+2 방울의 아세트산). LC/MS, 체류 시간 1.06min에서 개별 피크. [M+H]+=265(조건 A). 조건 1 하의 HPLC, 체류 시간 1min에서 개별 피크. 1H NMR(400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.81(5중선, 2H, CH2 CH 2 CH2, J=6.5 Hz), 1.97 (s, 3H, Me), 2.55 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2, J=6.5 Hz), 3.96 (t, 2H, CH 2 NCO, J=6.3 Hz), 4.05 (t, 2H, CH 2 Pyr, J=6.3 Hz), 6.38 (s, 1H, CH), 7.52 (s, 1H, CH=N), 10.35 (s, 1H, NH).
2. 화합물 94의 합성으로 예시된 디펩타이드의 글루타릴 유도체의 합성
4ml의 25% 암모니아 수용액을, Boc-류신 p-니트로페닐 에스테르 10g(28.4mmol)을 디메틸포름아미드 20ml에 용해한 용액에 첨가했다; 반응 혼합물은 실온에서 3시간 동안 에이징시키고, 증발 건조한 뒤, 잔류물을 에테르로 분말화하고 여과한 뒤, 에테르로 세척하여 2.5g(10.87mmol)의 Boc-류신 아미드를 수득했다(Rf - 0.6: 클로로포름:메탄올:32% 아세트산 (15:4:1)). 잔류물은 25ml 트리플루오로아세트산에 용해하고, 1시간 동안 에이징하고, 증발시키고, 잔류물은 에테르로 분말화하고 여과한 뒤, 디메틸포름아미드 50ml에 용해한 다음, NMM을 pH 8.5까지 첨가하고, 그 후 이 용액에 5.14g(10.8mmol)의 디-Boc-L-히스티딘 p-니트로페닐 에스테르를 첨가했고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치하고, 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산(8+2ml)의 혼합물 10ml에 용해하고, 동일 혼합물 중의 실리카겔 현탁액이 충전된 컬럼(3x17cm)을 통해 통과시켰다. 산물은 에틸아세테이트로 용출시키고, 목표 화합물을 함유하는 분획을 합하여 증발 건조시켰다. 산물의 수율은 3.95g(9.6mmol)이고, Rf-0.8(클로로포름:메탄올:32% 아세트산(15:4:1)이었다. 디펩타이드 아미드는 25ml 트리플루오로아세트산에 용해하고, 실온에서 1시간 동안 에이징시킨 뒤, 증발시켰다; 잔류물은 에테르로 분말화하고, 여과한 후, 디메틸포름아미드 25ml에 용해하고, 그 다음 pH 8.5까지 NMM을 첨가하고, 그 후 이 용액에 1.14g(10mmol)의 무수글루타르산을 15 내지 20분 간격으로 3회로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 에이징시킨 뒤, 증발시키고, 잔류물에 100ml 에틸아세테이트를 첨가하고, 밤새 방치한 뒤, 침전물을 여과하고, 100ml 물에 용해하고, 50ml 에틸아세테이트로 추출하고, 수성 층을 부피가 절반이 될 때까지 증발시키고, 활성탄으로 처리하고, 증발시키고, 100ml 2% 아세트산에 용해시키고 동결건조했다. 목표 산물의 수율은 3.5g(91%)이고 Rf - 0.75(클로로포름:메탄올: 32% 아세트산(5:3:1))였다. LC/MS, 체류 시간 0.2min에서 개별 피크, [M+H]+=382(조건 A). 조건 1하에서의 HPLC, 체류 시간 11.8min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 0.82, 0.87 (d, 6H, CH2CH(CH 3)2, J=6.1 Hz); 1.51 (m, 3H, CH 2CH(CH3)2); 1.67 (quin, 2H, CH2CH 2 CH2, J=7.5 Hz); 2.15 (m, 4H, CH 2CH 2 CH 2); 2.86, 2.98 (m, 2H, CCH 2CH); 4.19 (m, 1H, NCH); 4.52 (m, 1H, CCH2CH); 7.02, 7.51 (br s, 2H, NH 2 ); 7.07 (s, 1H, CCH); 7.90 (d, 1H, NH, J=8.2 Hz); 8.08 (d, 1H, NH, J=7.9 Hz); 8.23 (s, 1H, NCHN).
3. 화합물 103의 합성으로 예시된 γ- 아미노부티르산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00355
N-Boc-γ-아미노부티르산 2.23ml(0.011mol)과 1.95g(0.012mol) 카르보닐 이미다졸라이드로부터 수득한 N-Boc-γ-아미노부티르산 이미다졸라이드를 무수 아세토니트릴 10ml에 용해한 용액을, 1.36g(0.01mol)의 2-(3-아미노프로필)피리딘을 25ml 무수 아세토니트릴에 용해한 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 300ml 에테르에 용해한 뒤, 탄산수소나트륨 포화수용액(3x100ml)으로 세척했다. 유기 층은 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 오일 펌프의 진공하에 일정한 중량으로 건조했다. 잔류물은 80ml 무수에테르에 용해하고, 여기에 무수 메탄올 중의 5% 염화수소 용액 35ml를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 초기 화합물이 사라질 때까지(TLC 데이터에 따라)(약 4시간 동안) 실온에서 교반하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 무수 에테르로 분말화하고, 에테르를 따라버리고, 이 절차를 반복했다. 에테르 하의 잔류물을 0℃에서 8시간 동안 방치했다. 침전물을 여과하고, 무수 에테르(3x10ml)로 세척한 뒤, 진공하에 건조했다. 수율은 1.62g(63%)이었고, Rf(클로로포름-메탄올, 4/1)는 0.48이었다. LC/MS, 0.5min 체류 시간에서 개별 피크, [M+H]+=222(조건 B). 조건 2하에서의 HPLC, 4.00min 체류시간에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.78 (quin, 2H, CH2CH 2 CH2NH2, J=7.5 Hz); 1.87 (quin, 2H, CH2CH 2 CH2NH, J=7.3 Hz); 2.20 (t, 2H, CH 2CONH, J=7.3 Hz); 2.77 (m, 2H, CH 2NH2); 3.01 (t, 2H, CH 2-Pyr, J=7.5 Hz); 3.09 (q, 2H, CH 2NH, J=7.5 Hz); 7.80 (m, 1H, 5-Pyr); 7.89 (d, 1H, 3-Pyr, J=7.8 Hz); 8.15 (m, 1H, 4-Pyr); 8.39 (br t, 1H, NH); 8.74 (d, 1H, 6-Pyr, J=4.1 Hz).
4. 화합물 178의 합성으로 예시된 파이로글루탐산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00356
3.4g(29.8mmol) HONsu 및 10ml DMF 중의 6.4g(29.8mmol)의 DCC 용액을, 25ml DMF 중의 3.5g(27.1mmol) 파이로글루탐산 용액에 첨가하고, 0℃로 냉각했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. 잔류물은 여과 분리하고 에틸 아세테이트(3x10ml)로 세척했다. 합한 여액의 용매는 안정한 거품이 형성될 때까지 진공하에 제거했다. 수율은 5.8g(95%)이었다. Rf=0.6(클로로포름-메탄올(1:1)).
2.35g(9.7mmol)의 히스티딘 이염산염 및 2.87ml(19.4mmol)의 트리에틸아민을, 20ml DMF 중의 2.2g(9.7mmol) 파이로글루탐산 N-옥시석신이미드 에스테르 용액에 첨가했다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 20ml 에틸아세테이트에 용해하고, 1% 구연산(3x10ml)과 물로 중성 반응까지 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 세척했다. 유기 층은 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 용매는 진공 제거했다. 수율은 2.36g(80%)였고, Rf=0.3(클로로포름-메탄올(4:1))이었다. LC/MS, 체류 시간 0.23min에서 개별 피크, [M+H]+= 281(조건 C). 조건 1하에서의 HPLC, 체류 시간 7.0min에서 개별 피크, 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.83-2.23 (m, 4H, CH 2CH 2 CH), 2.93 (m, 2H, CH 2CH), 3.61 (s, 3H, OCH3); 4.02 (m, 1H, CH2CH2CH); 4.50 (m, 1H, CH2CH); 6.84 (s, 1H, CCH); 7.60 (s, 1H, NCHN); 7.78 (s, 1H, NH), 8.05 (d, 1H, NH, J=7.8 Hz).
5. 화합물 85의 합성으로 예시된 3-(4- 이미다졸릴 )아크릴산 아미드 및 3-(4- 이미다졸릴 )프로피온산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00357
산 1(1g, 0.007 mmol)을 5ml의 저온 티오닐 클로라이드에 강력한 교반하에 소량씩 첨가했다. 산 1의 총량이 첨가되면, 반응 혼합물을 3 내지 4시간 동안 가열하에 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각했다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거했다. 수득되는 산물 2는 Schott 필터 상에서 무수 톨루엔(3x20ml)으로 조심스럽게 세척했다. 테크니컬 산물 2의 수율은 1.4g(99%)이었다. 이 산물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다.
산의 초기 클로로무수물 2(1.4g, 0.009mol)는 무수 DMF에 현탁시키고, 아민 염산염 3(1.34g, 0.0098mol) 및 트리에틸아민(4ml, 0.036mol)은 교반하에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반했다. 반응이 끝나자마자, 트리에틸아민 염산염을 여과하고, 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 용매 시스템, 염화메틸렌-메탄올(15:1)을 사용하여 정제했다. 순수 중간체 4의 수율은 0.65g(35%)이었다.
초기 에테르 4(0.65g, 0.0026mol)는 50% 에탄올 10ml에 용해하고, KOH(0.18g, 0.0032mol)를 교반하에 첨가했다. 이 교반은 실온에서 5 내지 6시간 동안 지속했다. 반응이 끝나자마자(염화메틸렌-메탄올(10:1)의 시스템으로 TLC로 조절), 용액을 두꺼운 셀라이트 층을 통해 여과하고, 용매는 진공하에 제거했다. 수득되는 칼륨 염은 필터 상에서 아세톤으로 세척하고, 무수 에탄올에 재용해시킨 뒤, 농염산(1당량)을 첨가하여 목표 산물 5를 침전시켰다. 산물 5의 수율은 0.55g(90%)이었다. LC/MS, 체류 시간 0.2min에서의 개별 피크, [M+H]+=238(조건 A). 조건 1하에서의 HPLC, 체류 시간 11.8min에서의 개별 피크.
6. 화합물 45의 합성으로 예시된, 글루타릴 모이어티에 모노- 또는 디메틸 유도체를 함유하는 디카르복시산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00358
화합물 1(2.6g, 0.018mol)은 50ml 메탄올에 용해하고, 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하고, 수득되는 테크니컬 산물 2(3.2g, 100%)는 다음 단계에 추가 정제없이 사용했다.
화합물 2(6.4g, 0.037mol)를 50ml 디메틸포름아미드에 용해한 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(8.3g, 0.052mol)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 여기에 20ml 디메틸포름아미드 중의 히스타민(4.1g, 0.037mol) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(컬럼:직경 = 50mm, 높이 = 400mm, 용출제: 클로로포름-메탄올(4:1)). 산물 3의 수율은 연황색 오일 형태로 2.6g(26%)이었다.
물 25ml 중의 수산화칼륨(0.65g, 0.052mol) 용액을 에탄올 25ml 중의 화합물 3(2.6g, 0.010mol) 용액에 실온에서 첨가하고, 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반했다. 또한, 이 혼합물을 염산(1.2ml, 0.052mol)으로 산성화하고, 용매는 진공하에 제거한 뒤, 잔류물을 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(컬럼: 직경 = 30mm, 높이 = 300mm, 용출제: 클로로포름-메탄올(1:1)). 산물 4의 수율은 1.1g(44%)이었다. 백색 결정질 화합물은 물에 자유롭게 용해성이었다, 클로로포름-메탄올(1:1) 시스템에서 Rf=0.23. LC/MS, 체류 시간 0.55min에서 개별 피크, [M+H]+=254(조건 E). 조건 3에서의 HPLC, 체류 시간 11.1min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.05 (s. 6H. C H 3); 1.67 (m, 2H, C H 2CH2COOH), 2.06 (m, 2H, C H 2COOH), 2.62 (t, 2H, CH2C H 2C, J= 7.4 Hz); 3.26 (q, 2H, CH2C H 2NH, J= 7.4 Hz); 6.77(s, 1H, CCH); 7.51 (s, 1H, NCH); 7.60 (br s, 1H, NH).
7. 화합물 67의 합성으로 예시된, 글루타릴 모이어티의 α-위치에 치환체로써 하이드록시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00359
질산나트륨(10.0g, 144.0 mmol)을 물 140ml에 용해한 용액 및 물 140ml 중의 농황산(7.2g, 73.0mmol) 용액을 동시에 화합물 1(18.0g, 122.0 mmol)의 현탁액에 30℃ 이하의 반응 혼합물의 온도에서 적가했고, 이 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 고온의 아세트산염(3x100ml)으로 추출했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 고온의 염화메틸렌(2x100ml)으로 추출했다. 용매는 진공하에 제거하고, 무색 시럽 형태의 산물 2의 수율은 8g(51%)이었다.
화합물 2(10.0g, 77.0mmol)를 염화메틸렌 150ml에 용해한 용액에 디메틸포름아미드를 몇방울 첨가했다. 그 다음, 반응물을 5℃로 냉각하고, 여기에 염화메틸렌 30ml 중의 염화옥살릴(9.78g, 77.0mmol, 6.6ml) 용액을 5 내지 10℃에서 적가했다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 테트라하이드로푸란 70ml에 용해하고, 디메틸포름아미드 100ml에 히스타민(5.0g, 45.0mmol)과 탄산칼륨(12.7g, 92.0mmol)을 현탁시킨 현탁액에 0℃에서 적가했다. 이 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하고 여과한 뒤, 여액은 진공하에 제거했다. 오일 형태로 수득된 잔류물은 에테르(1x50ml), 고온 테트라하이드로푸란(2x50ml) 및 그 다음 아세토니트릴(1x50ml)로 세척했다. 용매는 따라버리고, 잔류물은 진공하에 제거했고, 암적색 오일 형태의 산물 4의 수율은 8g(46%)이었다.
물 1ml 중의 수산화나트륨(0.52g, 13.0mmol) 용액을, 아세토니트릴-물(10:1, 40ml) 혼합물 중의 화합물 4(3.0g, 13.4mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 물 10ml에 용해하고, 이온교환크로마토그래피(Dowex 50WX8-400, 필터: d=60mm, h=35mm; 용출제 - 물(250ml), 그 다음 5% 암모니아수(250ml))로 정제했다. 조절은 박층 크로마토그래피로 수행했다(클로로포름-메탄올-5% 암모니아수용액(1:1:0.1), Rf=0.7). 수득되는 분획들을 합하여, 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 아세토니트릴-메탄올(4:1, 70ml) 혼합물 중에서 비등처리하고, 여과한 뒤, 잔류물은 70℃ 건조기에서 일정 중량으로 건조했다. 산물 5의 수율은 1.6(49%)이었다. 백색 결정질 화합물은 물에 자유롭게 용해성이었다, 클로로포름-메탄올(1:1) 시스템에서 Rf=0.15. LC/MS, 체류시간 0.5min에서 개별 피크. [M+H]+=242(조건 D). 조건 3에서의 HPLC, 체류시간 7.4min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.65, 1.87 (m, 1H+1H, CH2C H 2CH), 2.23 (m, 2H, C H 2CH2CH), 2.64 (t, 2H, CH2C H 2C, J= 7.2 Hz); 3.31 (q, 2H, CH2C H 2NH, J= 6.7 Hz); 3.85 (dd, 1H, CH2CH2C H , J = 4.2, 7.7 Hz), 6.79 (s, 1H, CCH); 7.52 (s, 1H, NCHN), 7.82 (t, 1H, NH, J = 5.7 Hz).
8. 화합물 68의 합성으로 예시된, 3-(4- 이미다졸릴 )아크릴산 아미드 및 3-(4- 이미다졸릴 )프로피온산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00360
30% 메탄올 수용액(1200ml) 중의 화합물 1(21.3g, 0.154mol) 용액에 10% Pd/C 촉매(5.0g)를 첨가하고, 이 반응 혼합물에 1atm 및 50℃에서 48시간 동안 수소를 공급하여 수화시켰다. 그 후, 혼합물은 실온으로 냉각하고, 촉매는 깔대기의 종이 필터를 통해 여과하고, 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 디에틸에테르(150ml)로부터 결정화시켰다. 수득되는 잔류물은 여과하고, 공기 중에서 일정한 중량으로 건조했다. 산물 2의 수율은 16.5g(76%)이었다.
화합물 2(16.5g, 0.118mol)를 200ml 디메틸포름아미드에 용해한 용액에 교반하에 1,1'-카르보닐디이미다졸(19.1g, 0.118mol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각하고, 여기에 트리에틸아민(13.1g, 0.129mol) 및 화합물 3(19.9g, 0.129mol)을 강력한 교반하에 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 여과했다. 여액은 진공하에 제거했다. 수득되는 오일 형태의 산물은 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 직경 = 90mm, 흡수제 층 높이 = 75mm, 용출제: 에틸아세테이트-메탄올(15:1))로 정제했다. 산물 4는 황색빛 오일 형태로 수득되었다; 수율은 18g(63%)이었다.
무수 KOH(8.44g, 0.15mol)를, 산물 4(18g, 0.075mol)를 물 200ml에 용해한 용액에 소량씩 혼합했다. 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반했다. 반응이 끝나자마자(클로로포름-메탄올(5:1) 시스템의 TLC로 초기 시약의 조절, Rf=0.7), 용매는 진공하에 제거했다. 수득되는 산의 칼륨 염을 필터 상에서 아세톤으로 세척하고, 물에 재용해한 뒤, 농염산(15.2ml, 2당량)을 pH 5 내지 6까지 첨가하여 산성화했다. 물은 진공하에 제거하고, 잔류물은 메탄올(50ml)에 현탁시키고, 여과했다. 여액은 진공하에 제거하고, 잔류물은 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(컬럼: d = 60mm, 흡수제 층 높이 = 80mm, 용출제: 클로로포름-메탄올-25% 암모니아 수용액(1:1:0.05)). 물에 자유롭게 용해성인 황색빛 오일 형태로 수득되는 산물 5는 일정한 중량으로 건조했다. 산물 5의 수율은 3g(18%)이었다. 황색빛 결정질 화합물은 물에 자유롭게 용해성이었다, 클로로포름-메탄올(1:1) 시스템에서 Rf=0.2. LC/MS, 체류시간 0.28min에서 개별 피크, [M+H]+=226(조건 E). 조건 3에서의 HPLC, 체류시간 9.6min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.59 (quin 2H, CH2C H 2 CH2, J= 7.2 Hz); 2.18 (t, 2H, C H 2COOH, J= 7.2 Hz); 2.34 (t, 2H, C H 2CONH, J= 7.8 Hz); 2.70 (t, 2H, C H 2C, J= 7.8 Hz); 3.03 (q, 2H, C H 2NH, J= 6.7 Hz); 6.70 (s, 1H, CCH); 7.48 (s, 1H, NCHN); 7.86 (br t, 1H, NH).
9. 화합물 145의 합성으로 예시된, 3- 아미노설포닐프로피온산의 유도체인 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00361
미세분쇄된 질산칼륨(84.14g, 0.883mol) 및 화합물 1(36.9ml, 0.333mol)의 혼합물에 강력한 교반하에 0 내지 10℃에서 염화설퍼릴(64.8ml, 0.8mol)을 적가했다(반응 혼합물의 온도는 0℃보다 높지 않아야 한다). 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 냉각을 없애고, 혼합물을 실온에서 추가 16 내지 18시간 동안 교반했다. NaHCO3 포화 수용액을 pH 7 내지 8까지 첨가하고, 메틸아세테이트(2x200ml)로 추출하고, 유기 상은 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공하에 제거했다. 황색 잔류물 형태의 테크니컬 산물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다. 테크니컬 산물 2의 수율은 46.5g(75%)이었다.
디에틸 에테르(500ml)를 0℃로 냉각하면서 암모니아로 포화시키고, 디에틸에테르 500ml 중의 화합물 2(46.5g, 0.249mol)의 용액에 강력한 교반하에 한꺼번에 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 침전물은 여과했다. 여액은 진공하에 제거하고, 잔류물에 저온 에테르 30ml를 첨가하고, 침전물을 여과하고, 저온 에테르 20ml로 세척하고, 공기중에서 일정한 중량으로 건조했다. 수득되는 백색 또는 연황색빛 결정질 산물의 수율은 24.7g(60%)이었다.
수산화칼륨(6.71g, 0.120mol)을 물 50ml에 용해한 수용액을 물 50ml에 화합물 3(10g, 0.066mol)을 용해한 용액에 첨가했다. 반응물은 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각한 뒤, 10% HCl을 pH 2 내지 3까지 첨가하고, 진공하에 제거하여 건조했다. 수득되는 잔류물에 아세톤(150ml)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 잔류물은 여과하고, 아세톤(100ml)으로 세척했다. 여액은 분리하고 진공하에 제거하고, 수득되는 무색 결정질 산물 4는 공기 중에서 일정한 중량으로 건조했다.
N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(6.2g, 0.030mol)를 50ml 디옥산에 용해한 용액은 화합물 4(4.2g, 0.027mol) 및 하이드록시석신이미드(3.47g, 0.030mol)를 디옥산-아세톤 혼합물(9:1, 400ml)에 용해한 용액에 실온에서 적가했다. 이 반응물을 12시간 동안 교반했다. 침전물은 여과하고, 50ml 디옥산으로 세척하고, 유기 층은 진공하에 제거했다. 수득되는 잔류물에 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고, 침전물은 여과하여 에틸 아세테이트 30ml로 세척하고 공기 중에서 일정 중량으로 건조했다. 백색 결정질 산물 5의 수율은 3.3g(48%)이었다.
화합물 5(3.3g, 0.013mol)를, 디메틸포름아미드 30ml 중의 화합물 6(1.33g, 0.012mol) 용액에 첨가했다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 과량의 용매는 진공하에 제거하고, 수득되는 잔류물은 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(흡수제 층 높이 = 40mm, 직경 = 20mm; 용출제: 메탄올-클로로포름(1:5)). 수득되는 연황색 오일은 메탄올 20ml에 용해하고, 4M HCl(10ml)은 에틸 아세테이트에 첨가하고, 실온에서 10시간 동안 방치했다. 침전물은 여과하고, 소량의 메탄올로 세척하고 공기 중에서 건조했다. 물에 자유롭게 용해성인 백색 결정질 산물의 수율은 1.88g(82%)이고, 클로로포름-메탄올(1:1) 시스템에서 Rf=0.45였다. LC/MS, 체류시간 0.5min에 개별 피크, [M+H]+=247(조건 D). 조건 1에서의 HPLC, 체류 시간 7.9min에서의 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 2.53 (t, 2H, C H 2 C, J=7.8 Hz), 2.79 (t, 2H, C H 2 C=O, J=6.7 Hz), 3.16 (t, 2H, C H 2 S, J=6.7 Hz), 3.34 (q, 2H, C H 2 NH, J=6.4 Hz), 6.84(s, 2H, NH2); 7.43 (s, 1H, CCH), 8.26 (t, 1H, NH, J=5.6 Hz), 9.00 (s, 1H, NCHN); 14.51 (br s, 1H, NH).
10. 화합물 63의 합성으로 예시된, 글루타릴 모이어티에 C 1 -C 6 알킬 치환된 카르복시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00362
무수 글루타르산(10g, 87.6mmol), N-하이드록시석신이미드(3g, 2.1mmol), 4-디메틸아미노피리딘(1.07g, 8.8mmol), 무수 tert-부탄올(24ml, 262mmol), 및 트리에틸아민(3.6ml, 25.8mmol)을 무수 톨루엔에 첨가한 혼합물을 실온에서 30분 동안 혼합한 뒤, 8시간 동안 비등처리하고, 실온에서 밤새 방치했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(250ml)로 희석하고, 10% 구연산 용액(3x100ml), 그 다음 포화 염 용액(2x50ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공하에 제거했다. 산물은 용출 혼합물 에틸아세테이트-헥산(1:1)을 이용하여 실리카겔 섬광크로마토그래피로 분리했다. 무색 오일 형태의 에테르(1)의 수율은 4.5g(27%)이었다, [M+H]+=187.49.
1,1'-카르보닐디이미다졸(2.26g, 14mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 50ml 중의 모노에테르(1)(2.2g, 11.7mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 비등처리했다. 그 다음, 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여기에 히스타민 이염산염(2.15g, 11.7mmol) 및 트리에틸아민(3.28ml, 23.4mmol)을 첨가했다. 이 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 10% 탄산칼륨 용액 100ml에 투입하고, 디클로로메탄(3x75ml)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공하에 제거했다. 목표 산물은 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 용출 혼합물 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 이용하여 분리했다. 재결정화 후, 백색 결정 형태의 목표 산물의 수율은 1.1g(33%)였다. LC/MS, 체류 시간 0.93min에서 개별 피크, [M+H]+=282(조건 G), 조건 6에서의 HPLC, 체류 시간 1.34min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.38 (s, 9H, CH 3CH), 1.68 (quin, 2H, CH2CH 2 CH2, J=7.5 Hz); 2.06 (t, 2H, CH 2CONH, J=7.4 Hz); 2.15 (t, 2H, CH 2COO, J=7.4 Hz); 2.60 (t, 2H, CH 2C, J=7.4 Hz); 3.24 (m, 2H, CH 2N); 6.73 (br s, 1H, CCH); 7.46 (d, 1H, NCHN, J=1 Hz); 7.70 (br s, 1H, NH); 11.67 (br s, 1H, NH).
11. 화합물 64의 합성으로 예시된, 글루타릴 모이어티에 C 1 -C 6 알킬 치환된 카르복시 기를 함유하는 디카르복시산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00363
무수 글루타르산(4.8g, 42mmol), 히스타민 이염산염(6g, 32.6mmol) 및 트리에틸아민(13.7ml, 97.8mmol)의 혼합물을 무수 테트라하이드로푸란 150ml 중에서 24시간 동안 비등처리하고, 실온으로 냉각한 뒤, 잔류물을 여과하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 70℃에서 10시간 동안 건조했다. 산(1) 10g이 다음 단계에 추가 정제없이 사용된 트리에틸아민 염의 형태로 수득되었다. [M+H]+=225.99.
트리메틸클로로실란 2.54ml(20mmol)를 무수 n-프로판올 50ml 중의 산(1)(3.26g, 10mmol)의 현탁액에 적가했다. 이 반응물은 실온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 100ml로 희석하고, 탄산칼륨 10% 용액(2x100ml), 그 다음 포화 염 용액(2x50ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매는 진공하에 제거했다. 산물은 실리카겔 섬광 크로마토그래피로, 용출 혼합물 디클로로메탄-메탄올(10:1)을 이용하여 분리했다. 에틸아세테이트로부터 재결정화 후, 백색 결정 형태의 목표 산물의 수율은 2g(74%)이었다. LC/MS, 체류시간 0.4min에서 개별 피크, [M+H]+=268(조건 G). 조건 6에서의 HPLC, 체류시간 11.8min에서 개별 피크. 1H NMR(400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 0.87 (t, 3H, CH 3CH2, J=7.4 Hz), 1.56 (t, 2H, CH2CH 2CH2, J=7.1 Hz), 1.73 (quin, 2H, CH2CH 2CH2), 2.07 (quin, 2H, CH 2 CO, J=7.5 Hz); 2.06 (t, 2H, CH 2COO, J=7.5 Hz); 2.60 (t, 2H, CH 2C, J=7.4 Hz); 3.25 (m, 2H, CH 2N); 3.95 (t, 2H, CH 2O, J=6.7 Hz); 6.73 (br s, 1H, CCH); 7.46 (d, 1H, NCHN, J=1 Hz); 7.72 (br s, 1H, NH); 11.7 (br s, 1H, NH).
12. 화합물 185의 합성으로 예시된, 파이로글루탐산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00364
산(1.55g, 12mmol), N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트(3.85g, 12mmol) 및 트리에틸아민(1.66ml, 12mmol)을 50ml 디클로로메탄에 현탁시킨 현탁액을 10분 동안 교반하고, 아민(1.54g, 12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하여 건조하고, 분리는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로, 용출 혼합물 디클로로메탄-메탄올-암모니아수(5:1:0.01)를 시용하여 수행했다. 추가 정제는 흡수제 C18에서 파라핀 HPLC로 구배 용출 시스템 0.1% 포름산 수용액 - 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산을 이용하여 수행하고, 진공하에 건조를 수행했다. 황색 결정 형태의 목표 산물의 수율은 1.43g(50%)이었다. LC/MS, 체류시간 0.2min에서 개별 피크, [M+H]+=240(조건 G). 조건 3에서의 HPLC. 체류시간 8.2min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.43 (m, 2H, CH2CH2CH 2 CH2CH2); 1.59 (m, 4H, CH2CH 2 CH2CH 2 CH2); 1.87 (dddd, 1H, CH2CH 2 CH, J=12.0; 9.0; 5.6; 4.5 Hz); 2.11 (m, 2H, CH2CH 2 CO); 2.24 (dddd, 1H, CH2CH 2 CH, J=12.0; 9.8; 8.4; 6.8 Hz); 2.62 (br s, 6H, NCH 2 ); 3.28 (m, 2H, NHCH 2 CH2N); 3.96 (ddd, 1H, NHCHCH2, J=8.6; 4.6; 1.0 Hz); 7.68 (br s, 1H, NH); 7.94 (br s, 1H, NH).
13. 화합물 72의 합성으로 예시된, -C-O-C(=O)- 결합을 함유하는 화합물의 합성
Figure 112016096797986-pct00365
화합물 1(25ml, 0.32mol)을 NaOH(13g, 0.32mol) 용액에 첨가하고 45℃로 가열했다. 반응물은 60℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 메탄올은 진공하에 제거했다. 수득되는 잔류물은 디에틸 에테르(2x250ml)로 세척하고, 40℃ 건조기에서 12시간 동안 건조했고, 산물 2의 수율은 38g(95%)이었다.
화합물 2(38g, 0.30mol)를 디메틸포름아미드 100ml에 현탁시킨 현탁액에 벤질 브로마이드(29ml, 0.25mol)를 첨가했다. 반응물은 60℃에서 2시간 동안 교반하에 에이징시켰다. 용매는 진공하에 제거하고, 수득되는 잔류물은 10% NaHCO3 수용액(200ml)으로 희석하고, CCl4(3x250ml)로 추출했다. 유기 분획을 합했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 공기 중에서 일정 중량으로 건조했다. 산물 3의 수율은 47g(80%)이었다.
화합물 3(9.0g, 0.046mol) 및 트리페닐포스핀(15.0g, 0.056mol)을 100ml 디메틸포름아미드에 용해시킨 용액에 화합물 4(6.3g, 0.046mol)를 첨가했다. 수득되는 현탁액을 -5℃로 냉각하고, +5℃ 이하의 온도에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(11ml, 0.056mol)를 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피(컬럼: d = 50mm, 흡수제 층 높이 = 75mm, 헥산-에틸아세테이트-메탄올(300:150:1) 시스템)로 정제했다. 산물 5의 수율은 6.7g(45%)이었다.
화합물 5(4.9g, 0.016mlol)를 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해시킨 용액에 10% Pd/C(0.5g)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 80atm에서 12시간 동안 수소로 수화시켰다. 반응이 끝난 즉시, 혼합물을 셀라이트 층(10mm)을 통해 통과시켰다. 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 실리카겔 Purasil™ 60Å, 230-400㎛ 메쉬(38-63㎛)(Whatman) 컬럼 크로마토그래피(컬럼: 직경 = 20mm, 흡수제 층 높이 = 40mm, 클로로포름-메탄올(4:1) 시스템)로 정제했다. 산물 6의 수율은 2.7g(75%)이었다. 산물은 무색 결정 형태였다, 클로로포름-메탄올(4:1) 시스템에서 Rf=0.2. LC/MS, 체류 시간 1.9min에서 개별 피크, [M+H]+ = 227(조건 D). 조건 1에서의 HPLC, 체류 시간 13.6min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.78 (quin, 2H, CH2C H 2 CH2, J= 6.9 Hz); 2.25 (t, 2H, C H 2COOH, J=7.1 Hz); 2.58 (t, 2H, C H 2CO, J=7.5 Hz); 2.74 (t, 2H, C H 2C, J=7.5 Hz); 4.01 (t, 2H, C H 2O, J=6.5 Hz); 6.74 (s, 1H, CCH); 7.50 (s, 1H, NCHN).
14. 화합물 188의 합성으로 예시된, 파이로글루탐산 아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00366
새로 증류한(또는 새로 수득한) 아민 1(3g, 0.0168mol) 및 파이로글루탐산 2(2.4g, 0.0168mol)를 메탄올 10ml에 용해한 용액을 1주 동안 에이징시키고, 10ml 에테르로 희석하고, 침전물은 여과했다. 산물은 10% 메탄올이 보충된 무수 에테르로 세척했다. 수율은 4g(82.2%)이었다. LC/MS, 체류 시간 3.6min에서 개별 피크, [M+H]+=290(조건 D). 조건 1에서의 HPLC, 체류 시간 10.6min에서 개별 피크. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.85-2.23 (m, 4H, CH 2CH 2 CH), 3.26 (m, 2H, CCH 2 CH2N); 3.55 (m, 2H, CCH 2 CH 2N); 3.95 (m, 1H, CH2CH2CH); 7.41 (t, 2H, 벤조티아졸, J=7.6 Hz), 7.49 (t, 2H, 벤조티아졸, J=7.6 Hz), 7.77 (s, 1H, NH), 7.95 (d, 2H, 벤조티아졸, J=8.0 Hz), 8.06 (d, 2H, 벤조티아졸, J=8.1 Hz); 8.19 (t, 1H, NH, J=5.7 Hz).
15. 화합물 141의 합성으로 예시된, C 1 -C 6 알킬아미드의 합성
Figure 112016096797986-pct00367
히스타민(12g, 0.108mol), 아세톤(6.27g, 0.108mol), 아세트산(9.7g, 0.162mol) 및 트리아세톡시보로하이드라이드(22.9g, 0.108mol)를 메틸렌 400ml에서 잘 교반하여 혼합한 혼합물을 30 내지 35℃에서 3일 동안 에이징시켰다. 여기에 20% NaOH 100ml를 첨가했다. 층이 분리되었고, 이소프로판올이 보충된 염화메틸렌으로 추출했다(5*50). 용액은 흡습성 탈지면을 통해 여과했다. 용매는 진공하에 제거했다. 화합물 3의 수율은 2.2g(13.3%)이었고, 추가 정제없이 이후에 사용했다.
화합물 3(2.2g, 0.014mol)을 이소프로판올(20ml)에 용해한 용액에 교반 및 냉각 하에 무수 글루타르산(46g, 0.053mol)을 첨가했다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 12시간 동안 에이징시켰다. 용매는 진공하에 제거했다. 잔류물은 컬럼 높이가 30cm이고 직경이 5cm인 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 용출제는 클로로포름-메탄올(5:1)이었다. 수율은 1.5g(39.1%)였다. [M+H]+=268.17. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, m.d., J/Hz): 1.12 (s, 6H, C H 3); 1.75 (quin, 2H, CCH2C H 2CH2C, J=7.0 Hz); 2.17 (t, 2H, CC H 2CH2CH2C, J=7.0 Hz); 2.39 (t, 2H, CCH2CH2C H 2C, J=7.1 Hz); 2.90 (t, 2H, CC H 2CH2NC, J=7.0 Hz); 3.37 (s, 1H, OH); 3.60 (s, 1H, CCH2CH2NC H ); 3.69 (t, 2H, CCH2C H 2NC, J=7.0 Hz); 6.90 (s, 1H, NC H C); 7.49 (s, 1H, NC H NH); 8.24 (s, 1H, N H ).
이하 표 2에 제시된 화합물들(언급된 것에 제한되는 것은 아니다)은 개시된 방법에 따라 제조했다.
각 화합물들의 화학식 및 상수
Figure 112016096797986-pct00368
Figure 112016096797986-pct00369
Figure 112016096797986-pct00370
Figure 112016096797986-pct00371
Figure 112016096797986-pct00372
Figure 112016096797986-pct00373
Figure 112016096797986-pct00374
Figure 112016096797986-pct00375
Figure 112016096797986-pct00376
Figure 112016096797986-pct00377
Figure 112016096797986-pct00378
Figure 112016096797986-pct00379
Figure 112016096797986-pct00380
Figure 112016096797986-pct00381
Figure 112016096797986-pct00382
Figure 112016096797986-pct00383
Figure 112016096797986-pct00384
Figure 112016096797986-pct00385
Figure 112016096797986-pct00386
Figure 112016096797986-pct00387
Figure 112016096797986-pct00388
Figure 112016096797986-pct00389
Figure 112016096797986-pct00390
Figure 112016096797986-pct00391
Figure 112016096797986-pct00392
Figure 112016096797986-pct00393
Figure 112016096797986-pct00394
Figure 112016096797986-pct00395
Figure 112016096797986-pct00396
Figure 112016096797986-pct00397
생물학적 활성 시험
이하에는 본 발명에 따라 질환의 예방 및 치료에 사용된 화학식 I 화합물의 효율을 입증하는 실험예가 상세히 설명되고, 이 개시 예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
콕사키 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 생체내 항바이러스 활성
본 연구에는 사전에 적응되고 콕사키바이러스 감염으로 인한 마우스의 사망을 일으키는 트립신-의존적 균주 HCXV A2를 사용했다.
본 실험은 6 내지 7g 중량의 흰쥐에서 수행했다. 동물은 0.1ml/마우스의 용량으로 근육내 감염시켰다. 마우스의 사망을 유발하는 사용된 감염 용량은 10LD50이었다.
치료 효과를 제공하는 화합물의 능력은 미처리 동물군 대비 실험군에 속하는 HCXV A2 바이러스-감염된 마우스의 사망률로 측정했다.
연구된 화합물과 위약을 치료 방식에 따라 경구 투여했다. 일반 식염수 용액은 위약으로써 마우스에게 투여했다. 무손상 동물은 음성 대조군으로 제공했고, 실험 동물과 같은 조건하에 다른 방에서 유지시켰다.
실험을 위해, 실험군은 각각 14 내지 15마리의 동물로 구성했다. 화합물은 체중 kg 당 30mg의 용량으로 투여했다. 연구된 화합물은 7일 동안 1일 1회씩 경구 투여했다(최초 투여는 감염 24시간 후에 시작했다). 동물은 15일 동안 모니터했고, 그 동안 동물의 체중을 재고, 매일 사망률을 기록했다.
화학식 I의 화합물은 사망률을 낮추고 동물의 평균 여명을 증가시켜 콕사키 바이러스 감염 실험 모델에 대해 보호 효과를 나타냈다. 화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물들에 대하여 어떠한 제한도 없이)들은 표 3에 제시했다.
실시예에 개시되는 연구된 화합물들의 항바이러스 활성은 이 화학적 화합물들이 콕사키 엔테로바이러스 감염에 효과적인 약물로써 사용될 수 있음을 암시한다.
뮤린 모델의 콕사키 A2 바이러스 감염에 대한 화학식 I 화합물의 효과
Figure 112016096797986-pct00398
실시예 2
마우스-적응된 RS 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
실험용 뮤린 모델에서 RSV에 대한 화학적 화합물들의 생체내 항바이러스 효과는 마우스 폐에서 사전에 증식하도록 적응된 인간 바이러스 hRSV에 대해 측정했다. 이 동물은 순간 에테르 마취하에 0.5 logTCID50 용량의 바이러스를 0.05ml/마우스의 부피로 감염시켰다. 연구된 화합물들은 30mg/kg 용량으로 치료 방식에 따라 5일 동안 1일 1회 경구 투여했다. 최초 투여는 감염 24시간 후에 시작했다. 일반 식염수 용액은 위약으로써 마우스에게 투여했다. 무손상 동물은 음성 대조군으로 제공하고, 실험 동물과 같은 조건하에 다른 방에서 유지시켰다. 각 실험군은 12마리의 동물로 구성했다. 대조 약물로써 리바비린을 40mg/kg의 용량으로 사용했다.
연구된 화합물들의 항바이러스 활성은 체중 저하 방지 효율과 마우스 폐에서 hRSV의 재생산 억제를, 감염 5일 및 7일 후에 대조군 대비로 실험군의 바이러스 역가를 측정함으로써 확인했다.
화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물들에 대하여 어떠한 제한도 없이)들에 대하여 동물의 체중을 측정한 결과는 표 4에 제시했다. 바이러스 대조군에 속하는 마우스는 무손상 동물에 비하여 통계적으로 유의적인 체중 저하를 나타냈다. 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성은 대조 동물에 비하여 분명한 체중 증가를 나타냈다.
hRSV로 감염 후 5일 및 7일째에 마우스의 평균 체중
제제 hRSV로 감염 5일 및 7일 후 마우스의 평균 체중(M±SD), n=6
5일 7일
화합물 149 15.44±0.31# 17.32±0.59#
화합물 1 16.43±0.14# 17.98±0.26#
화합물 117 16.07±0.12# 16.48±0.28#
화합물 3 16.65±0.28# 17.32±0.25#
화합물 120 16.12±0.27# 17.22±0.20#
화합물 4 16.77±0.20 17.08±0.32#
화합물 5 16.02±0.16# 17.78±0.26#
화합물 121 16.35±0.20# 17.38±0.29#
화합물 122 16.93±0.32 16.37±0.21#
화합물 123 15.87±0.20# 17.55±0.53
화합물 124 16.43±0.26# 16.37±0.43#
화합물 6 16.47±0.26# 17.02±0.29#
화합물 7 17.17±0.26# 18.53±0.55
화합물 8 15.18±0.18 17.13±0.27#
화합물 9 15.75±0.33 16.18±0.29#
화합물 10 16.18±0.29# 16.53±0.20#
리바비린 16.20±0.24# 17.23±0.22#
바이러스 대조군 15.45±0.25 15.32±0.31
무손상 동물 17.30±0.19# 18.00±0.24#
# - 대조용 동물 대비 통계적 유의적 차이 (t-기준, p<0.05).
또한, 화학식 I 화합물의 치료 작용은 감염 후 5일 및 7일째에 마우스 폐에서 hRSV의 재생산을 억제하는 능력을 통해 측정했다. 바이러스 역가는 Hep-2 세포 배양물에서 10% 폐 현탁액을 적정하여 측정했다. 결과는 37℃에서 항온처리 2일 후에 TCID로 기록했다. 연구된 화합물 및 참조 약물을 투여한 후, Hep-2 세포 배양물에서 마우스 폐 현탁액 중의 hRSV 감염 활성을 측정한 결과는 표 5에 제시했다. 화학식 I의 화합물들을 동물에게 투여한 결과 hRSV 감염 활성의 감소가 초래되었다.
뮤린 hRSV 감염 모델에서 화학식 I 화합물들의 항바이러스 활성 연구는 청구된 화합물들이 체중 저하를 방지하고 동물의 폐에서 바이러스의 재생산을 저하시킨다는 것을 보여주었다.
마우스 폐에서 hRSV 재생산의 억제
제제 5일 7일
lg △lg lg △lg
화합물 149 2.6±0.1 1,9±0.1 2.3±0.4 1.4±0.4
화합물 1 2.88±0.59 1.73±0.59 1.46±0.17 2.34±0.17
화합물 117 3.00±0.41 1.60±0.41 1.46±0.24 2.22±0.34
화합물 3 3.04±0.42 1.56±0.42 1.46±0.17 2.18±0.28
화합물 120 3.04±0.47 1.56±0.47 1.50±0.25 2.05±0.25
화합물 4 2.58±0.51 2.02±0.51 1.38±0.24 2.58±0.53
화합물 5 2.17±0.37 2.43±0.37 0.88±0.31 2.93±0.31
화합물 121 3.08±0.47 1.52±0.47 1.50±0.14 2.09±0.22
화합물 122 3.04±0.44 1.56±0.44 1.75±0.41 1.88±0.47
화합물 123 2.50±0.43 2.10±0.43 1.33±0.19 2.62±0.50
화합물 124 2.46±0.22 2.14±0.22 0.83±0.37 2.97±0.37
리바비린 2.1±0.12 2.4±0.12 1.15±0.12 2.4±0.12
바이러스 대조군 4.60±0.30 3.8±0.29
실시예 3
억제된 면역계의 뮤린 모델에서 RS 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
인간 호흡기 합포체 바이러스(균주 A2, 감염 역가 5x106 TCID50/ml)에 대한 화학적 화합물의 항바이러스 활성은 바이러스 폐렴의 Balb/c 뮤린 모델에서 평가했다. 바이러스는 순간 에테르 마취한 동물에게 50㎕ 부피로 비내로 접종했다. RS 바이러스에 대한 동물의 면역 반응은 감염 5일전에 100mg/kg 용량으로 사이클로포스판을 복강내 투여하여 억제했다. 연구 화합물은 감염 24시간 후부터 시작해서 5일 동안 30mg/kg의 용량으로 1일 1회 치료 방식에 따라 투여했다. 화합물의 활성은 감염 후 5일째, 대조군 대비로, 호흡기 합포체 바이러스로 감염된 폐의 부종 감소를 통해 측정했다.
화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한없이)에 대하여 표 6에 제시된 결과들은 이 바이러스에 의한 동물의 감염이 중증 폐 부종을 형성을 야기했음을 보여준다(가능한 4 중에서 점수 3.15 내지 2.05). 화학식 I로 표시되는 연구 화합물들은 폐조직의 구조에 대해 정상화(nomalizing) 작용을 제공했다.
감염 5일 후 Balb /c 마우스에서 나타나는 RS 바이러스 폐렴의 폐 부종 정도(M±SD, n=5)
연구 화합물 및 참조 약물 용량, mg/kg 감염 5일후 폐 부종의 정도, 점수
바이러스 대조군 - 2.70±0.25
화합물 148 30 2.00±0.31*
화합물 2 30 1.95±0.32*
화합물 34 30 1.75±0.4*
리바비린 50 1.85±0.42*
바이러스 대조군 0 2.05±0.23
화합물 35 30 1.48±0.17*
바이러스 대조군 - 3.15±0.22
화합물 121 30 1.30±0.60*
화합물 139 30 1.75±0.77*
화합물 115 30 1.60±0.5*
화합물 118 30 1.85±0.45*
리바비린 50 1.75±0.59*
바이러스 대조군 - 1.70±0.17
화합물 193 30 0.80±0.17*
화합물 184 30 1.00±0.19*
화합물 96 30 0.35±0.11*
화합물 141 30 0.55±0.21*
바이러스 대조군 - 1.90±0.12
화합물 89 30 0.75±0.17*
화합물 91 30 0.40±0.11*
화합물 197 30 1.15±0.23*
리바비린 50 1.75±0.47*
바이러스 대조군 - 3.15±0.22
화합물 3 30 1.6±0.89*
화합물 1 30 1.3±0.27*
화합물 198 30 1.55±0.30*
화합물 275 30 1.80±0.20*
리바비린 50 1.75±0.59*
바이러스 대조군 - 2.70±0.25
화합물 5 30 1.10±0.19*
화합물 6 30 0.90±0.22*
화합물 4 30 1.95±0.31
화합물 9 30 1.00±0.17*
리바비린 50 1.00±0.17*
바이러스 대조군 - 2.05±0.23
화합물 120 30 1.05±0.14*
화합물 251 30 0.90±0.21*
화합물 123 30 1.30±0.17*
리바비린 50 1.24±0.18*
* t-기준에 따라 대조값과 현저히 다른 값(p<0.05).
실시예 4
리노바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 본 저자의 hRV 균주를 사용했다. 동물은 순간 에테르 마취하에 0.05ml/마우스 부피의 바이러스를 비내로 감염시켰다.
생체내 실험 모델에서 hRV에 대한 화합물의 효능을 측정하기 위해, 바이러스를 사전에 마우스에서 적정한 뒤, 마우스를 감염시키고, 연구 화합물을 경구 투여했다. 감염 역가는 감염 4일 후 Hela 세포 배양물에서 폐 현탁액을 적정하여 평가했다. 실험군의 폐에서 hRV 바이러스의 감염 역가는 TCID로 대조군의 역가와 비교하여 측정했다.
연구 화합물 및 위약(생리적 용액)은 감염 12시간부터 4일 동안 1일 1회씩 마우스에게 경구 투여했다. 화합물은 동물 체중 kg당 30mg의 용량으로 투여했다. 무손상 동물은 음성 대조군으로 제공했고, 분리된 방에서 실험 동물과 같은 조건하에 유지시켰다.
연구 화합물의 항바이러스 활성은 감염후 4일째, Hela 세포 배양물에서 측정된 바이러스 감염 활성의 저하를 통해 측정되었다.
감염 과정의 발달은 바이러스 대조군의 동물의 체중 저하와 관련이 있었고, 이때 화학식 I로 표시되는 연구 화합물로 처리된 마우스의 체중은 3일 및 4일째 대조 동물의 체중보다 더 높았다.
폐 중량 연구는 실험 동안 감염 마우스의 폐 중량이 무손상 마우스의 폐 중량을 초과했고, 이는 감염 과정을 시사하는 것임을 보여주었다. 화학식 I의 연구 화합물의 효과에 노출된 동물의 폐 중량은 바이러스 대조군의 폐 중량과 현저히 달랐고(더 낮았고), 무손상 동물의 폐 중량과 거의 같았다.
화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 어떠한 제한없이)의 투여 후 Hela 세포 배양물에서 마우스 폐 현탁액의 hRV 감염 활성의 측정 결과는 표 7에 제시했다.
마우스 폐에서 HRV의 재생산 억제
제제
 제제 용량, mg/kg
 폐 lg 내의 바이러스 감염 역가 TCID50 (감염후 4일)
화합물 2 30 0.1 ±0.05
화합물 6 30 0.4 ±0.15
화합물 34 30 0.5 ±0.20
화합물 115 30 0.05 ±0.05
화합물 118 30 0±0
화합물 141 30 0±0
화합물 197 30 0.37 ±0.06
화합물 198 30 0.35 ±0.04
화합물 251 30 0±0
화합물 275 30 0.45 ±0.1
대조군 - 2.3 ±0.3
화학식 I로 표시되는 화합물들에 의한 처리는 hRV의 감염 활성을 감소시켰다.
화학식 I 화합물이 hRV 감염 뮤린 모델에서 나타내는 항바이러스 활성 연구는 본 발명의 화합물이 체중 저하를 방지하고 무손상 동물군에서 관찰되는 폐 중량 값으로 폐 중량을 증가시키며, 동물 폐에서 바이러스의 재생산을 저하시켰음을 보여주었다.
실시예 5
파라인플루엔자 바이러스에 대한 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 파라인플루엔자 바이러스의 Sendai 균주를 사용했다. 10 내지 12g 중량의 이계교배 흰쥐는 순간 에테르 마취하에 마우스 폐에 적응된 파라인플루엔자 바이러스의 Sendai 균주 0.05ml/마우스 부피로 비내 감염시켰다. 마우스에 70 내지 80%의 사망률을 유발하는 이 바이러스의 감염 용량은 10LD50이었다. 각 실험 군은 동물 20마리를 포함했다. 무손상 동물은 대조군으로 제공했고, 실험 동물과 동일한 조건하에 분리된 방에서 유지시켰다. 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성은 동물을 바이러스로 감염시킨 후 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 120시간째 감염된 마우스에게 30mg/kg/마우스의 용량으로 1일 1회 화합물을 경구 투여하여 연구했다. 대조군의 마우스에게는 동일한 조건하에 위약(생리적 용액 0.2ml)을 투여했다. 동물은 감염후 14일 동안 모니터하고, 그룹마다 마우스 사망률을 기록했다.
각 동물은 1일 1회 관찰을 받게 했다. 관찰은 동물의 일반 행동 및 신체 상태의 평가를 포함했다. 제제의 투여일에는 제제를 투여하기 전에 임의의 시간 및 투여 후 약 2시간째에 관찰을 수행했다. 동물은 국제기준에 따라 취급했다.
화합물의 활성은 제제 및 위약을 투여한 동물군에서 사망률을 비교하여 평가했다.
화학식 I 화합물을 투여한 동물군의 사망률은 30 내지 60% 감소했다. 화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한없이)의 데이터는 표 8에 제시했다.
실험 동물군의 사망률
No. 제제 제제 용량 (mg/kg) 사망률, %
1 화합물 2 30 35.0
2 화합물 6 30 25.0
3 화합물 34 30 15.0
4 화합물 115 30 30.0
5 화합물 118 30 30.0
6 화합물 141 30 40.0
7 화합물 197 30 25.0
8 화합물 198 30 30.0
9 화합물 251 30 35.0
10 화합물 275 30 40.0
11 바이러스 대조군 - 75.0
12 무손상 동물 - 0.0
실시예 6
실험용 아데노바이러스 모델에서 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 인간 아데노바이러스 타입 5를 사용했다. 아데노바이러스 감염을 위해, 신생 시리안 햄스터를 사용했고, 간, 폐 및 심장에 손상을 입히면서 파종 바이러스 감염을 유발하는 바이러스를 사용하여 바이러스 감염을 재현시켰다. 출생 48시간 후의 동물을 연구했다. 각 군은 햄스터 5마리로 구성했다. 바이러스는 0.1ml 부피에 105 TCID50 용량으로 피하 접종했다. 치료는 감염 12시간, 36시간 및 60시간 후에, 화학식 I의 화합물들을 30mg/체중kg의 용량으로 경구 투여하여 수행했다. 위약군의 동물에게는 인산염완충식염수를 투여했다. 무손상 동물은 대조군으로 제공했고, 실험 동물과 같은 조건하에 분리된 방에서 유지시켰다. 감염 72시간 후, 각 군의 동물은 안락사시키고, 해부하여 간을 분리했다. 치료 효과는 간에서 아데노바이러스 감염이 형태발생의 초구조적 특징에 미치는 작용에 대해 전자현미경으로 평가했다.
결과적으로, 화학식 I 화합물에 의한 치료가 간의 파괴 과정 및 염증 반응의 강도를 저하시켜, 조직 수준 및 간세포 수준 모두에서 구조를 정상화한다는 것을 보여주었다. 화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한없이)이 나타내는 종합적인 손상 평가 결과는 표 9에 제시했다.
간 파괴 과정의 강도 평가
제제 제제 용량 (mg/kg) 손상 평가
화합물 2 30 약간의 손상
화합물 6 30 약간의 손상
화합물 34 30 약간의 손상
화합물 115 30 약간의 손상
화합물 118 30 약간의 손상
화합물 141 30 약간의 손상
화합물 197 30 약간의 손상
화합물 198 30 약간의 손상
화합물 251 30 약간의 손상
화합물 275 30 약간의 손상
무손상 동물 - 손상 없음
바이러스 대조군 - 상당한 손상
실시예 7
실험적 헤르페스 뇌수막염에 걸린 뮤린 모델에서 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 항원형 2에 속하는 헤르페스 단순 바이러스를 사용했다. 이 바이러스를 체중이 7 내지 8g인 이계교배 흰쥐를 10LD50 용량을 함유하는 0.05ml/마우스 부피로 i/c(대뇌내) 감염시켰다. 마우스에서 100% 사망률을 유발하는 바이러스의 감염 용량은 10LD50이었다. 각 실험 군은 마우스 20마리로 구성했다. 무손상 동물은 대조군으로 제공했고, 실험 동물과 같은 조건하에 분리된 방에서 유지시켰다. 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성은 상기 바이러스로 동물을 감염시킨 후 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 및 120시간째, 30mg/kg/마우스 용량으로 1일 1회 감염된 마우스에게 화합물을 경구 투여하여 연구했다. 대조군의 마우스에게는 위약(0.2ml 생리적 용액)을 동일한 조건하에 투여했다. 동물은 감염후 14일 동안 모니터하여 그룹내 마우스 사망을 기록했다.
각 동물은 1일 1회 관찰을 받게 했다. 관찰은 동물의 일반 행동 및 신체 상태의 평가를 포함했다. 동물은 국제 기준에 따라 취급했다.
화합물의 활성은 제제 및 위약을 투여한 동물군의 사망률을 비교하여 평가했다.
화학식 I로 표시되는 화합물을 투여한 동물군의 사망률은 25 내지 50% 감소했다. 화학식 I로 표시되는 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한없이)의 데이터는 표 10에 제시했다.
실험 동물군의 사망률
번호 제제 제제 용량(mg/kg) 사망률, %
1 화합물 2 30 55.0
2 화합물 6 30 60.0
3 화합물 34 30 70.0
4 화합물 115 30 65.0
5 화합물 118 30 70.0
6 화합물 141 30 50.0
7 화합물 197 30 55.0
8 화합물 198 30 60.0
9 화합물 251 30 65.0
10 화합물 275 30 60.0
11 화합물 5 30 35.0
12 화합물 7 30 20.0
13 화합물 15 30 30.0
14 화합물 44 30 40.0
15 화합물 52 30 25.0
16 화합물 68 30 30.0
17 화합물 92 30 25.0
18 화합물 100 30 30.0
19 화합물 104 30 45.0
20 화합물 124 30 40.0
21 화합물 126 30 40.0
22 화합물 131 30 45.0
23 화합물 149 30 25.0
24 화합물 193 30 25.0
25 화합물 341 30 30.0
26 바이러스 대조군 - 100.0
27 무손상 동물 - 0.0
실시예 8
코로나바이러스 감염의 뮤린 모델에서 화학식 I 화합물의 항바이러스 활성
본 연구에는 본 저자의 균주인 HCoV를 사용했고, 이는 원형 균주 OC-43과 항원적으로 유사한 2군 바이러스로 동정되었다. 화합물들의 효능은 C57BL/6 마우스에서 감염후 14일 동안 처리된 마우스와 대조용 마우스의 사망률을 비교하여 연구했다. 각 실험군은 마우스 20마리로 구성했다. 동물은 순간 에테르 마취하에 0.03ml/마우스의 부피로 비내 감염시켰다.
연구 화합물들은 동물에게 30mg/kg(체중)의 용량으로 경구 투여했다. 대조군의 동물에게는 생리적 용액을 투여했다. 제제는 5일 동안 1일 1회 투여했다. 동물의 처리는 감염 24시간 후에 시작했다.
화학식 I의 화합물을 투여한 동물군의 사망률은 30 내지 50% 감소했다. 화학식 I의 몇몇 특정 화합물(언급된 화합물에 대한 어떠한 제한없이)에 대한 데이터는 표 11에 제시했다.
실험 동물군의 사망률
제제 제제 용량(mg/kg) 사망률, %
화합물 2 30 30.0
화합물 6 30 35.0
화합물 34 30 45.0
화합물 115 30 30.0
화합물 118 30 40.0
화합물 141 30 35.0
화합물 197 30 45.0
화합물 198 30 40.0
화합물 251 30 30.0
화합물 275 30 40.0
바이러스 대조군 - 60.0
무손상 동물 - 0.0
실시예 9
비인두염 래트 모델에서 화합물의 효능 평가
비인두염은 래트의 각 비강으로 포르말린을 비내 투여하여 유도했다.
래트 비강에 포르말린의 투여는 인접 조직에 염증을 유포시켜, 인간의 비인두염 증상과 유사한 임상 패턴을 초래한다.
순응 기간 후, 다음과 같은 군을 만들었다:
- 비인두염의 유도없이 0.2ml 양의 생리적 용액을 위내로 투여한 무손상 동물;
- 비인두염의 유도 후 3일 동안 0.2ml 양의 생리적 용액을 위내로 투여한 동물로 구성된 대조군; 및
- 비인두염의 유도 후 3일 동안 연구 화합물을 18mg/kg의 용량으로 투여한 동물.
각 동물의 임상 관찰은 매일 1일 2회 이상 수행했다.
비강에 포르말린을 투여하여 비스타(Wistar) 래트에 비인두염을 유도한 실험에서, 상기도에 급성 염증 과정의 발달을 특징으로 하는 병리학적 변화가 대조군 동물에서 관찰되었다. 유발된 병리상태는 과형성, 컵모양 세포 수의 증가, 단핵세포 및 백혈구의 현저한 침윤 및 점막밑샘에 의한 점액 과생산을 특징으로 했다.
안락사 후, 각 동물군마다 비강 및 인두의 염증 패턴을 연구했다. 비강은 생리적 용액 5ml로 세척하고 1㎕에서 세포 성분의 점수를 계수했다.
비강 점막에서 나타나는 변화의 거시적 특징
그룹 n 무변화 수 비강으로부터 점액 배출 수
무손상 동물 20 20 0
대조군 20 0 20
화합물 2 10 3 7
화합물 6 10 4 6
화합물 34 10 3 7
화합물 115 10 3 7
화합물 118 10 5 5
화합물 141 10 4 6
화합물 197 10 6 4
화합물 198 10 7 3
화합물 251 10 4 6
화합물 275 10 3 7
화합물 92 10 6 4
화합물 149 10 5 5
화합물 193 10 6 4
화합물 341 10 6 4
화합물 5 10 5 5
화합물 7 10 6 4
화합물 15 10 7 3
화합물 52 10 5 5
화합물 68 10 3 7
화합물 100 10 3 7
화합물 131 10 5 5
화합물 44 10 4 6
화합물 104 10 6 4
화합물 124 10 7 3
화합물 126 10 4 6
n - 동물 수
표 12에서 볼 수 있듯이, 화학식 I의 화합물(언급된 화합물들에 대한 어떠한 제한없이)은 소염 활성을 나타내고, 비인두염 모델에서 치료적 효과를 보인다. 연구 화합물의 약리학적 작용은 염증 세포 흐름 및 점액 과생산의 감소로 표현되었다. 대부분의 화학식 I의 화합물은 비강세척액 내 세포 성분의 수를 대조군 대비 40 내지 58% 감소시켰다.
실시예 10
스타필로코커스 뉴모니아의 뮤린 모델에서 화합물의 효능 평가
화합물의 효능은 스타필로코커스 아우레우스(마우스-적응 균주)로 감염된 이계교배 마우스(암컷)에서 평가했다. 화합물의 투여는 감염 5일 전에 0.2ml의 부피로 15 및 30mg/kg의 용량들로 경구 투여로 시작했다. 5일째, 순간 에테르 마취하에 마우스에게 스타필로코커스 아우레우스를 0.05ml의 부피 중에 109 CFU의 용량으로 투여하여 비내로 감염시켰다. 감염 1시간 후, 마우스에게 화합물을 전술한 용량으로 추가 2일 동안 계속 투여했다. 참조 약물인 앰피실린은 20mg/kg의 단독 용량으로 정맥내 투여했다. 대조군은 스타필로코커스 아우레우스를 비내로 감염시키고 PBS로 처리한 마우스였다. 마우스는 2일 후에 죽이고, 가슴을 절제하여, 컬럼비아 아가 페트리 접시에 폐 자국을 만들었다. 30℃에서 24시간 동안 항온배양한 후, 대조군과 비교하여 스타필로코커스 아우레우스 세균 증식의 존재(또는 부재)를 고정시켰다. 세균 증식의 강도는 점수로 평가하고, %로 나타냈다. 결과는 표 13에 제시했다.
표 13에서 볼 수 있듯이, 화학식 I의 화합물들(언급된 화합물들에 대한 어떠한 제한없이)은 항균 활성을 나타내고, 폐렴 모델에 효과적이었다.
스타필로코커스 폐렴의 뮤린 모델에서 화학식 I 화합물들의 효능
제제 세균 증식률, %
15 mg /kg 30 mg /kg
화합물 2 50 55
화합물 6 45 55
화합물 34 25 50
화합물 115 55 25
화합물 118 55 50
화합물 141 55 40
화합물 197 45 60
화합물 198 45 55
화합물 251 55 20
화합물 275 35 40
앰피실린 25
대조군 82.5
무손상 동물 0
0 - 증식 안됨
25 - 산발적 콜로니(10개 이하)
50 - 산발적 콜로니(100개 이하)
75 - 다수의 콜로니(100개 초과)
100 - 융합성 증식
실시예 11
기관지주위염의 래트 모델에서 화학식 I 화합물의 효능 평가
수컷 비스타 래트에게 5mg/kg 용량의 Sephadex G-200을 1회 흡입으로 투여했다. 연구 화합물들은 Sephadex 투여 전 24시간 및 1시간째와 투여 후 24시간 및 45시간째에 위내로 동물에게 4회 투여했다. Sephardex 흡입 48시간 후에 안락사시켰고, 조직 분석을 위해 폐를 채취했다. 4㎛ 두께 단면은 헤마톡실린 및 에오신으로 염색했다. 폐의 염증 변화는 다음과 같이 5등급으로 평가했다:
1은 염증성 침윤이 조사된 조직 제조물 면적의 0 내지 20%임을 의미한다;
2는 염증성 침윤이 조사된 조직 제조물 면적의 21 내지 40%임을 의미한다;
3은 염증성 침윤이 조사된 조직 제조물 면적의 41 내지 60%임을 의미한다;
4는 염증성 침윤이 조사된 조직 제조물 면적의 61 내지 80%임을 의미한다;
5는 염증성 침윤이 조사된 조직 제조물 면적의 81 내지 100%임을 의미한다;
그룹의 래트 수는 7 내지 10마리의 동물로 다양하다.
폐의 조직학적 분석은 Sephadex의 1회 흡입이 래트에서 기관지 영역으로 염증성 침윤 세포, 바람직하게는 림프구의 현저한 흐름(기관지주위염)을 유발한다는 것을 보여주었다(표 14).
이 래트들에게 화합물들의 위내 투여는 기관지주위염 증상을 감소시켰다. 연구된 화학식 I의 화합물들(언급된 화합물들에 대한 어떠한 제한없이)은 전부 시험된 용량들에서 활성을 나타냈다.
기관지주위염의 래트 모델에서 폐의 조직학적 분석
그룹 화합물 용량 (mg/kg) 기관지주위염 (점수)
무손상 동물 - 1.57±0.2
대조군 - 3.14±0.26
2 1.8 2.14±0.34
18 2.37±0.3
6 1.8 2.14±0.14
18 2.37±0.37
34 1.8 2.21±0.36
18 2.17±0.3
115 1.8 2.27±0.37
18 2.43±0.2
118 1.8 2.4±0.31
18 2.1±0.22
141 1.8 2.25±0.31
18 1.71±0.29
197 1.8 2±0
18 1.86±0.26
무손상 동물 - 1.86±0.34
대조군 - 3±0.31
198 1.8 2.44±0.34
18 2.44±0.29
251 1.8 2.44±0.29
18 2.0±0.31
275 1.8 2.08±0.15
18 2±0.29
실시예 12
본 발명에 따른 화합물들의 투약 형태
본 발명에 따른 화합물은 비독성 약학적 허용성 운반체를 함유하는 단위 투약 형태로 경구, 비내, 근육내 또는 정맥내로 투여할 수 있다.
화합물은 환자에게 0.1 내지 10mg/kg(체중)의 1일 용량, 바람직하게는 1일 1회 이상 0.5 내지 5mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
하지만, 특정 환자마다 특별한 용량은 환자의 연령, 체중, 성별, 일반적인 건강 상태, 식이 패턴 및 약물 투여 계획 및 경로, 신체로부터 약물의 배출률, 및 치료 중인 환자의 질병 중증도와 같은 많은 요인에 따라 달라진다는 것을 유념해야 한다.
약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 양성 결과를 달성하기에 효과적인 양으로 함유하고, 활성제로써의 화합물을 경구, 근육내, 또는 정맥내 투여에 적합한 부형제 또는 운반체와의 혼합물로 함유하는 표준 투약 형태(예컨대, 고체, 반고체 또는 액체 형태)로 투여할 수 있다. 활성 성분은 용액, 정제, 환제, 캡슐, 코팅 환제 및 기타 투약 형태의 제조에 적당한 통상적인 비독성 약학적 허용성 운반체와 함께 조성물에 존재할 수 있다.
다양한 화합물들이 부형제로 사용될 수 있으며, 그 예로는 사카라이드, 예컨대 글루코오스, 락토오스, 수크로오스; 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로오스 유도체; 및/또는 인산칼슘, 예컨대 트리칼슘포스페이트 또는 인산수소칼슘이 있다. 결합제로써 적합한 화합물로는 전분 페이스트(예, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분), 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 경우에 따라 사용되는 붕해제로는 전술한 전분 및 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 아가-아가, 알긴산 및 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 포함한다.
선택적인 첨가제로는, 예컨대 유동성 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
안정제, 점증제, 착색제 및 향료도 첨가제로써 사용될 수 있다.
표준 투약 형태로, 운반체와 함께 사용된 활성제의 양은 치료 중인 환자 및 치료제의 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
예컨대, 화합물이 주사용 용액 형태로 사용될 때에는 이 용액 중의 활성제는 0.01 내지 5wt%의 양이다. 희석제는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수, 주사용 노보카인 용액, 링거액, 포도당액 중에서 선택될 수 있고, 특정 가용화 보조제를 함유한다. 화합물이 정제 형태로 투여될 때, 그 양은 단위 투약 형태당 5.0 내지 500mg이다.
본 발명에 따른 화합물의 투약 형태는 혼합, 과립화, 코팅 환제 성형, 용해 및 동결건조 과정들과 같은 표준 방법으로 제조한다.
정제 형태
정제는 다음과 같은 성분을 사용하여 제조한다:
Figure 112016096797986-pct00399
성분들은 혼합하고 압축하여 정제로 만든다.
좌약
좌약 조제의 예
Figure 112016096797986-pct00400
필요한 경우, 직장, 질 및 요도 좌약을 해당 부형제를 이용하여 제조할 수 있다.
주사용 용액
주사용 용액의 조제 예:
Figure 112016096797986-pct00401
투약 형태의 제조
본 발명에 따른 화합물의 투약 형태는 혼합, 과립화, 코팅 환제 성형, 용해 및 동결건조 과정들과 같은 표준 방법으로 제조한다.
정제 형태
정제 형태는 다음과 같은 성분들을 사용하여 제조한다:
Figure 112016096797986-pct00402
성분들을 혼합하고 압축하여 300mg 중량의 정제를 제조한다.
젤라틴성 캡슐
Figure 112016096797986-pct00403
이 성분들은 혼합 및 과립화하고, 수득되는 과립을 220mg의 양으로 고형 젤라틴성 캡슐에 담는다.
좌약
좌약 조제예
Figure 112016096797986-pct00404
필요한 경우, 직장, 질 및 요도 좌약을 대응 부형제로 제조할 수 있다.
주사용 용액
주사용 용액의 조제예:
Figure 112016096797986-pct00405
주사용 용액의 용매는 0.9% 염화나트륨 용액, 증류수 또는 노보카인 용액일 수 있다. 제형은 앰플, 플라스크, 주사기 튜브 및 "삽입체(insert)"이다.
주사용 용액 제형 1:
Figure 112016096797986-pct00406
주사용 용액에서 용매는 0.9% 염화나트륨 용액 또는 등장성 인산염 완충액일 수 있다. 제형은 앰플, 플라스크, 주사기 튜브 및 "삽입체"이다.
주사 제형은 멸균 용액, 멸균 분말 및 정제와 같은 다양한 투약 단위로 제조할 수 있다.

Claims (55)

  1. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염:
    Figure 112022016183535-pct02004

    Figure 112022016183535-pct02005

  2. 제1항에 있어서, 호흡기 합포체 바이러스의 치료에 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 고체 투약 형태로 투여되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적 염의 유효량이 0.1 내지 10mg/kg(체중)인 것인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  5. 제2항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적 염의 유효량이 2 내지 300mg인 화합물의 단독 용량인 것인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  6. 제2항에 있어서, 상기 화합물이 3 내지 14일 동안 투여되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  7. 제1항에 있어서, 스타필로코커스 폐렴 또는 기관지주위염의 치료에 사용하기 위한 것으로, 상기 화합물은 화합물 141인, 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 유효량, 약학적 허용성 운반체 및 부형제를 함유하는, 호흡기 합포체 바이러스의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항의 조성물과 이의 사용 지침서를 포함하는, 호흡기 합포체 바이러스의 예방 및 치료에 사용되기 위한 키트.
  10. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 제조방법으로서, 상기 화합물은 화합물 3, 4, 53 및 184로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 디카르복시산 모노아미드이고, 상기 방법은 유기 염기의 존재 하에 유기 용매 중에서 무수물을 아민 또는 디펩티드와 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염의 제조방법으로서, 상기 화합물은 화합물 141인 C1-C6 알킬아미드이고, 상기 방법은 아미노기에 C1-C6 알킬 치환기를 포함하는 아민을 유기 용매 중에서 무수 글루타르산과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  12. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로서, 상기 화합물은 화합물 73, 74, 75, 77 및 78로부터 선택되는, 글루타릴 모이어티(moiety)에 모노- 또는 디메틸 치환체를 함유하는 디카르복시산 아미드이고, 상기 방법은,
    (a) 모노- 또는 디메틸 치환된 글루타르산 무수물을 메탄올 중에서 실온에서 24시간 동안 교반하면서 개환시키는 단계;
    (b) 상기 글루타르산의 모노- 또는 디메틸 치환된 모노메틸 에스테르를 축합제의 존재하에, 유기 용매 중에서 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 유기 용매는 N,N-디메틸포름아미드이고 축합제는 1,1'-카르보닐디이미다졸인 것인, 방법.
  14. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적 허용성 염을 제조하는 방법으로서, 상기 화합물은 화합물 89, 91, 96, 148 및 149로부터 선택되는, 디펩타이드의 글루타릴 유도체이고, 상기 방법은,
    (a) 활성화된 p-니트로페닐 에스테르법에 의해 N,N-디메틸포름아미드 중에서 (디-Boc)-보호된 히스티딘 및 아미노산으로부터 디펩타이드를 합성하는 단계;
    (b) 보호된 디펩타이드를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc-보호를 제거하는 단계; 및
    (c) N,N-디메틸포름아미드 중에서 2 당량의 N-메틸모르폴린의 존재하에, 상기 디펩타이드의 트리플루오로아세트산 유도체에 무수 글루타르산을 첨가하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
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