UA123951C2 - Амідна сполука та її застосування як засобу для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань - Google Patents

Амідна сполука та її застосування як засобу для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань Download PDF

Info

Publication number
UA123951C2
UA123951C2 UAA201807924A UAA201807924A UA123951C2 UA 123951 C2 UA123951 C2 UA 123951C2 UA A201807924 A UAA201807924 A UA A201807924A UA A201807924 A UAA201807924 A UA A201807924A UA 123951 C2 UA123951 C2 UA 123951C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
genus
virus
mhz
dmso
family
Prior art date
Application number
UAA201807924A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Владімір Євгєньєвіч Нєбольсін
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Алєксандровна Кромова
Татьяна Александровна КРОМОВА
Original Assignee
Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез" filed Critical Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Фармінтерпрайсез"
Publication of UA123951C2 publication Critical patent/UA123951C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Винахід стосується медицини й включає спосіб профілактики або лікування захворювань, що викликаються РНК- і ДНК-вмісними вірусами, і супутніх захворювань, який передбачає використання ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, де засіб є ефективним в лікуванні захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і сімейства герпесвірусів, а також у профілактиці й лікуванні загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон’юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту; у профілактиці й лікуванні ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів.

Description

Винахід стосується медицини й включає спосіб профілактики або лікування захворювань, що викликаються РНК- і ДНК-вмісними вірусами, і супутніх захворювань, який передбачає ав а хх
І» використання ефективної кількості сполуки о он н або її фармацевтично прийнятної солі, де засіб є ефективним в лікуванні захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів,
ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і сімейства герпесвірусів, а також у профілактиці й лікуванні загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту; у профілактиці й лікуванні ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів.
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується медицини, зокрема застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для профілактики й лікування захворювань, що викликаються РНК- і/або ДНК-вмісними вірусами, й супутніх захворювань.
Рівень техніки
Вірусні інфекції є величезною проблемою для охорони здоров'я. Антивірусні препарати відносно більшості небезпечних і особливо небезпечних вірусних інфекцій не розроблені, а існуючі нерідко є токсичними для людини або мають недостатню ефективність. Більшість існуючих або розроблюваних препаратів діють через специфічну взаємодію з визначеними вірусними білками. Такі препарати мають обмежений спектр дії й сприяють швидкій появі резистентних варіантів вірусів. У системі класифікації вірусів по Балтимору до І класу належать віруси, геном яких представлений дволанцюжковою ДНК, а до ІМ і М класів належать віруси, які містять одноланцюжкову (жк) або (-) РНК. Одним із сімейств І класу є сімейство аденовірусів, що включає рід мастаденовірус, для якого відомо 7 груп від А до б. Аденовіруси людини викликають цілий ряд захворювань, включаючи кон'юнктивіт, гастроентерит, гепатит, міокардит і пневмонію. Найбільш схильні до інфекції аденовірусом діти у віці до 5 років. У світі від 5 до 795 усіх респіраторних інфекцій у дітей викликаються аденовірусами. Деякі серотипи (наприклад, 14) викликають важкі потенційно смертельні пневмонії. Віруси підгрупи А викликають захворювання шлункового тракту, тоді як віруси підгруп В і С пов'язані з інфекцією респіраторного тракту. Віруси підгруп В (тип 3), О і Е викликають кон'юнктивіт. Віруси підгрупи Е також пов'язані з інфекцією респіраторного тракту. Віруси підгруп Е їі б викликають гастроентерити.
Ще одним сімейством І класу є сімейство герпесвірусів, що включає рід симплексвірус, до якого належать віруси герпесу простого 1-го й 2-го типів (ВГІП-1 ії ВГП-2). Після первинного інфікування ці віруси викликають латентну інфекцію, яка зберігається протягом усього життя з періодичною активацією. Інфекція дітей може бути як безсимптомною, так і важкою із залученням центральної нервової системи. Особливо небезпечна інфекція ВГП немовлят до пологів або в момент пологів, яка може викликати захворювання очей, шкіри, центральної нервової системи або навіть призвести до дисемінованої інфекції. Інфікування центральної нервової системи дітей у віці до трьох місяців приводить до герпетичного енцефаліту, який у більшості випадків викликається ВГІП-1. ВГП-2 викликає генітальну інфекцію, що, в основному, передається статевим шляхом. Підраховано, що в 2012 році у світі 417 млн. людей у віці 15-49 років інфіковані вірусом ВГП-2, що становить 11,395. 267 млн. із цього числа становлять жінки.
При цьому 19,2 млн. із загального числа заражених були інфіковані в 2012 році, що становить 0,595. Інфекція ВГІП-2 характеризується періодичним симптоматичним або асимптоматичним виділенням вірусу й появою хворобливих генітальних виразок. Крім того, було показано, що
ВГП-2 у три рази підвищує ймовірність зараження вірусом імунодефіциту людини й прискорює прогресування захворювання.
До класу ІМ належать представники роду ентеровірусів із сімейства пікорнавірусів і сімейства коронавірусів, а до класу М належать респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ) і метапневмовірус сімейства параміксовірусів.
Перераховані групи вірусів виробили ефективну стратегію пригнічення антивірусних програм клітини. Настільки агресивна стратегія пригнічення системи клітинного противірусного захисту приводить до високої контагіозності й патогенності даних груп вірусів.
Інфекція, обумовлена коронавірусом людини (Сом) (сімейство коронавірусів), традиційно становить низький річний відсоток інфекцій верхніх і нижніх дихальних шляхів. У людей похилого віку, з ослабленим імунітетом і дітей спостерігається більш важкий перебіг захворювання. Віруси НСоУ-ОС43 (0С43) і НСом-229Е (229ЄЕ) належать до перших зареєстрованих коронавірусів людини. В останні роки відзначена поява ще двох вірусів НСомМ-
МІ63 (МІ 63) ї НСоУ-НКИОї (НКИ). Ці чотири віруси звичайно викликають гостру інфекцію верхніх дихальних шляхів і рідко пов'язані з ураженням нижніх дихальних шляхів. Важкі захворювання рідкі й, як правило, пов'язані з наявністю супутніх захворювань і/або імуносупресивних станів.
Серед представників роду ентеровірусів на даний час найбільшу проблему становлять людські риновіруси. Риновіруси викликають у людини й тварин запальні захворювання верхніх дихальних шляхів, розмножуючись у клітинах слизової оболонки носоглотки. Риновіруси відповідальні за як мінімум 8095 простудних захворювань. Крім величезного економічного збитку (20 млн. людино-годин у США щорічно), риновірусні інфекції викликають велику кількість ускладнень, таких як синусит і запалення середнього вуха, й часто виявляються при 60 вірусологічному обстеженні дітей, хворих на пневмонію. Також у дітей-астматиків риновірусна інфекція є причиною загострення в 8095 випадків. У дорослих риновіруси можуть викликати як загострення астми, так і хронічної обструктивної хвороби легенів, хронічного бронхіту, муковісцидозу. Риновіруси були ізольовані у хворих на пневмонію при імунодефіцитних станах.
У зв'язку з тим, що існує більше 100 антигенних різновидів риновірусів, створення ефективної вакцини не представляється можливим (Раітепрегу А.С.; рію 0О.; Ки2тісКав В.;
Мапа 5.; біікепд А.; Наїйне 9.А.; Егазег-ІГіддей С.М.; Гіддейн 5.В. (2009). "Зедоепсіпуд апа Апаїузев5 ої АЇЇ Кпом/п Нитап піпомігиз Сепотевз ВНеуєаїв Бігисійге апа Емоїшіоп". Зсіеєпсе, 324(5923):5-9. доі:10.1126/5сієпсе.1165557. РМІЮО 19213880.). Крім того, не існує ефективного хіміотерапевтичного засобу для лікування риновірусної інфекції.
Ентеровірус типу 71 (ЕМ71) був уперше виділений в 1970-1972 рр. у хворих на асептичний менінгіт і хворого на енцефаліт у Каліфорнії. Важливо відзначити, що у важких випадках вірус приводить до розвитку неврологічних порушень, таких як менінгіт, параліч і енцефаліт. Вірус поширюється в умовах антисанітарії. При зараженні вірусом ЕМ71 піднімається температура, з'являється висип на шкірі рук і ніг, на долонях, стопах, набряк кінцівок, виникають виразки в ротовій порожнині. У важкій формі ентеровірус може привести до летального кінця. Як відзначається, ентеровірус-71 - один з найбільш "важких" із загального числа ентеровірусів людини. Цей вірус може викликати великі спалахи з летальними кінцями. Вакцини проти ентеровірусу-71 не існує, а неспецифічна терапія не розроблена.
Коксаківірусна інфекція (НСХУ) являє собою велику групу захворювань, що характеризуються вираженим клінічним поліморфізмом. Маніфестація коксаківірусної інфекції може виражатися менінгітом, паралічами, гострими респіраторними розладами, пневмонією, геморагічним кон'юнктивітом, міокардитом, гепатитом, діабетом і іншими синдромами.
Відповідно до сучасної класифікації вірусів ентеровіруси людини в складі роду Епіегоміги5 розділені на п'ять видів (14): 1) поліовірус; 2) ентеровірус людини А; 3) ентеровірус людини В; 4) ентеровірус людини С; 5) ентеровірус людини О. Різні серотипи вірусу Коксакі увійшли в наступні види ентеровірусів: ентеровірус людини А (Коксакі А2-8, 10, 12, 14, 16); ентеровірус людини В (Коксакі А9, Коксакі В1-6); ентеровірус людини С (Коксакі АТ, 11, 13, 15, 17-22, 24).
Віруси Коксакі, як і інші ентеровіруси людини, поширені повсюдно на земній кулі. Для країн помірного клімату характерний максимум їх циркуляції в літньо-осінній сезон. Віруси мають високий ступінь інвазивності, що обумовлює їх швидке поширення в людській популяції. Віруси
Коксакі часто є причиною "раптового" виникнення спалахів в організованих дитячих колективах, лікарнях, спостерігається також внутрішньосімейне поширення інфекції. В епідеміології коксаківірусної і інших ентеровірусних інфекцій людини важливу роль відіграє високий рівень мінливості вірусного геному. Наслідком цього є здатність тих або інших серотипів викликати в певних обставинах різну патологію. З іншого боку, один і той же клінічний синдром може бути обумовлений різними серотипами й різними видами ентеровірусів. У результаті генетичної мінливості, селекції й швидкого поширення змінених вірусів виникають великі спалахи захворювань, в етіології яких раніше дані віруси не брали участі або їх циркуляція не спостерігалася протягом тривалого часу.
Первинне розмноження вірусу Коксакі відбувається в лімфоїдній тканині носоглотки й кишечнику. Він викликає локальні ураження, що виражаються симптоматикою ОРЗ, герпангіни, фарингіту й ін. У глотці вірус визначається до 7-ої доби, а з фекаліями він екскретується 3-4 тижн. (при імунодефіцитах - декілька років). Після первинного розмноження настає стадія віремії, у результаті якої збудник проникає в органи-мішені. Для вірусів Коксакі це можуть бути головний й спинний мозок, м'які мозкові оболонки, верхні дихальні шляхи, легені, серце, печінка, шкіра й ін. Віруси Коксакі В можуть викликати важкі генералізовані патологічні процеси у немовлят. При цьому в серці, головному й спинному мозку, печінці, нирках виникають осередки некрозів. Віруси викликають розвиток наступних клінічних синдромів: серозний менінгіт (Коксакі
А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксакі В1-6); гостре системне захворювання дітей з міокардитом і менінгоенцефалітом (Коксакі В1-5); паралічі (Коксакі АТ, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Коксакі В2-5); герпангіна (Коксакі А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); гострий фарингіт (Коксакі А10, 21); контагіозний нежить (Коксакі
А21, 24); ураження верхніх дихальних шляхів і пневмонія (Коксакі А9, 16, Коксакі В2-5) (16); перикардит, міокардит (Коксакі В1-5); гепатит (Коксакі А4, 9, 20, Коксакі В5); діарея немовлят і дітей молодшого віку (Коксакі А18, 20, 21, 24); гострий геморагічний кон'юнктивіт (Коксакі А24); ящуроподібне захворювання (Коксакі А5, 10, 16); екзантема (Коксакі А4, 5, 6, 9, 16); плевродинія (Коксакі ВЗ, 5); висип (Коксакі В5); пропасниця (Коксакі В1-6). Для лікування коксаківірусної інфекції специфічні хіміотерапевтичні препарати відсутні. Здійснюється патогенетична й симптоматична терапія, яка залежить від клінічної форми хвороби.
До сімейства параміксовірусів належать представники родів респіровірусів (вірус парагрипу людини 1, 2, 3, 4 і 5 типів), пневмовірусів (респіраторно-синтиціальний вірус) і метапневмовірусів (метапневмовірус людини).
Параміксовіруси є важливим класом вірусів, які пов'язані з респіраторними захворюваннями.
Респіраторно-синцитіальний вірус (РСВ), як відомо, є домінуючим патогеном нижніх дихальних шляхів в усьому світі.
РСВ є важливим патогеном немовлят і дітей раннього віку й відповідальний за 7095 важких вірусних бронхіолітів і/або пневмоній, більша частина з яких характеризується свистячим диханням і задишкою. Дані бронхіоліти є найпоширенішою причиною госпіталізації в зимовий сезон протягом першого року життя дитини. Також РСВ викликає бронхіоліт, пневмонію й хронічну обструктивну хворобу легенів у людей усіх вікових груп і значною мірою сприяє надлишковій смертності в зимовий сезон.
РСВ займає лідируюче місце по кількості смертельних кінців серед вірусних інфекцій. Тільки в США більше 2,4 млрд. доларів витрачається на лікування вірусних захворювань нижнього респіраторного тракту у дітей. До першого року життя 50-6595 дітей заражаються цим вірусом, і до двох років заражаються майже 10095 дітей. До групи підвищеного ризику, крім недоношених немовлят і літніх людей, належать люди, що мають захворювання серцево-судинної, дихальної й імунної систем. Грунтуючись на опублікованих і неопублікованих даних було підраховано, що у світі РСОВ викликає 33,8 млн. випадків епізодичних гострих інфекцій нижнього респіраторного тракту (ІНРТ), 3,4 млн. важких випадків ІНРТ, що вимагають госпіталізації, й 66000-99000 смертельних випадків серед дітей у віці до 5 років (Маїг Н., МоКез 0.9., Сеззпег В.О., Опегапі М.,
Маадні 5.А., Зіпдієїоп В.)., О'Вгієп К.Г., Носа А., М/гідні Р.Р., Вгисе М., Спапагап А., Тнеодогаюи
Е., 5міапіо А., зедуапіпдзій Е.В., Мдата М., Мипумжокі Р.К., Капазазтіїа С., 5ітоев Е.А., Нидап
І. Мебрег М.МУ., Сатррбеї! Н. Спіоба! Бигаеєп ої асше Іомег гезрігайогу іп'есіп5 дае о гезрігаюгу в5упсуйа! міти іп усипуд спійдгеп: а зубзієтаїййс гемієж апа теїа-апаїувзіб5. Іапсеї; 375:1545-55).
Тільки в США щорічно лікування потребують 90000 недоношених немовлят, 125000 госпіталізованих немовлят, більше 3,5 млн. дітей у віці до 2 років і 175000 госпіталізованих дорослих (5іогеу 5. Кезрігаїгу зупсуца! міги5 птагкеї. Маї Кем Огид Оізсом 2010; 9:15-6.).
Приблизно у третини дітей, госпіталізованих з гострим бронхіолітом у перший рік життя, виникає епізодична задишка і відзначається підвищена чутливість до загальних алергенів (Ззспацег .,
Нопап 5., Віїбспеїйаї у., Коспіїпуд А., Неттів 5., Вопданя 5., Зїерпап М. АЗМ ргопспіоїйів апа гів5К ої м/пееге апа аїІегдіс зепойізайоп іп Ше Пи5ї уваг ої Ше. Еиг Незріг у 2002; 20:11277-83).. Ці симптоми можуть повторюватися в наступні роки (бідиге М., Сивіаїєбзоп Р.М., Віатавзоп В.,
Гипабего Р., Зсптіаї 5., Зідитрегдвззоп Е., К)еПтап В. 5емеге гезрігаїгу зупсуйаї міги5 бгопспіоїйів іп іпїтапсу апа азійта апа айПегау аї аде 13. Ат У. Везріг. Стій. Саге Мей. 2005; 171:137-41).
Бронхіоліт може бути викликаний також риновірусом, коронавірусом, вірусом грипу, парагрипу й аденовірусом, однак РСВ є найбільш частою причиною госпіталізації із приводу бронхіоліту серед усіх перерахованих вірусів. Адаптивний імунітет, що формується в результаті перенесеної РСВ-інфекції як у дітей (із ще незрілою імунною системою), так і у дорослих, є короткостроковим і не забезпечує повний противірусний захист. Цей факт приводить до появи реінфекцій, спостережуваних протягом усього життя. У крові немовлят у перші місяці життя містяться материнські анти-РСВ антитіла.
Найбільш близьким до респіраторно-синцитіального вірусу є метапневмовірус людини (НМРМ). Цей вірус був уперше виявлений в 2001 році в Нідерландах у дітей із бронхіолітом.
НМРМУ також містить геномну (-) 55РНК їі належить до роду пневмовірусів. НМРМУ циркулює по усьому світу й викликає майже універсальну інфекцію у дітей. Подібно грипу й респіраторно- синцитіальному вірусу, активність НМРУ найбільш висока в зимовий період у помірному кліматі.
Більшість наявних даних про клінічні прояви НМРУ-інфекції свідчать про те, що вірус викликає інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіоліт і пневмонію. Реінфекції з НМРМ відбуваються протягом усього дорослого життя. Хвороба, як правило, протікає м'яко, а у молодих дорослих часто безсимптомно. До групи підвищеного ризику належать літні люди, дорослі із захворюваннями легенів і з неповноцінною імунною системою. Спалахи НМРМ були зареєстровані в стаціонарах, при цьому смертність досягала 5095 серед ослаблених людей похилого віку. Крім того, спостерігалося 6-1295 загострень хронічної обструктивної хвороби легенів. У реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурових клітин НМРУ був пов'язаний з важкими ідіопатичними пневмоніями.
У загальному числі гострих інфекцій дихальних шляхів віруси парагрипу становлять близько 2096 у дорослого населення й 30-4095 у дітей раннього віку, поступаючись за частотою тільки респіраторно-синцитіальному вірусу. На даний час відомо 4 типи вірусів парагрипу (1, 2, 3, 4Аї 60 4В), виділені від людини. Їм не властива, як вірусам грипу, варіабельність антигенної структури.
У більшості хворих парагрип протікає як короткочасне захворювання (не більше 3-6 днів) без вираженої загальної інтоксикації. Однак, у дітей часто спостерігається гіпоксія, інфекція нижніх дихальних шляхів і неврологічні прояви, які вимагають госпіталізації. Крім того, захворювання можуть протікати у формі крупу, бронхіоліту й пневмонії. Віруси парагрипу 1-го й 2-го типів найчастіше асоціюються із крупом, тоді як найбільш патогенними вважаються віруси парагрипу
З-го й 4-го типів, які частіше інших викликають бронхіти, бронхіоліти й пневмонії (Рго5ії Н.М.,
Вобіпзоп С.С., Оотіпдиег 5.8. Ерідаетіоіоду апа сіїпіса! ргезепіайоп ої рагаіпПнепга їуре 4 іп спіїдгеп: а З-уєаг сотрагаїйме в5ішау їо рагаіїпПцепга їуреб5 1-3. У. Іпіесі. Оіб5. 2014 Маг 1; 209(5):695-702. дої: 10.1093/іпгаіб/й552. Ериб 2013 Осі 16). Особливо вразливі для парагрипу діти 1-го року життя. У зв'язку із цим необхідно відзначити роль парагрипозної інфекції в смертності дітей раннього віку й імуносупресивних дорослих пацієнтів, оскільки, ускладнюючись бактеріальною інфекцією, парагрип є причиною смертності від інфекцій нижніх дихальних шляхів в 25-3095 випадків у цих групах. Реінфекція парагрипу можлива протягом усього життя.
Найбільш часта причина катарального запалення верхніх дихальних шляхів - бактеріальна або вірусна інфекція (наприклад, назофарингіт, фарингіт, ларингіт, нежить), таким чином запалення слизової оболонки носоглотки, найчастіше інфекційної етіології. До даного захворювання відносять також гострі й інфекційні риніти, а також ринорею (гострий нежить).
Назофарингіт є найбільш частим проявом гострої респіраторної інфекції, пов'язаним з обмеженням активності й необхідністю одержання консультативної допомоги лікаря. 8295 усіх гострих назофарингітів викликаються риновірусами.
За останні десятиліття ідентифіковані віруси, що визначають важкий перебіг гострих респіраторних захворювань із обструкцією дихальних шляхів, особливо у дітей перших років
Життя. Особлива увага приділяється ролі респіраторно-синцитіального вірусу, метапневмовірусу, коронавірусу, бокавірусу, риновірусу, парагрипу в розвитку обструктивного синдрому дихальних шляхів. Їх роль у розвитку гострого обструктивного синдрому дихальних шляхів у дітей незаперечна, разом із цим існують дані, які свідчать про їх роль у розвитку бронхіальної астми у генетично схильних осіб.
Респіраторно-синцитіальний вірус, метапневмовірус, риновірус, парагрип, коронавіруси, аденовіруси й вірус герпесу можуть викликати первинну пневмонію, бронхіт, бронхіоліт. Вірусні захворювання респіраторного тракту часто супроводжуються бактеріальною інфекцією.
Респіраторні бактеріальні патогени часто присутні в носоглотці у здорових людей. Ушкодження дихальних шляхів у результаті вірусної інфекції може привести до підвищення бактеріальної адгезії в інфікованому респіраторному тракті й до вторинної бактеріальної пневмонії, бронхіту, бронхіоліту, тонзиліту, що є тяжкими ускладненнями.
У переважній більшості випадків ларинготрахеїт має інфекційну природу - його викликають віруси (аденовірус, віруси грипу, парагрипу) або бактерії (стафілокок, стрептокок, пневмокок, мікоплазма і т. д.). Ларинготрахеїт може виникнути як самостійне захворювання або як ускладнення запального процесу в інших відділах дихальних шляхів (риніт, тонзиліт, синусит і т. д.).
Визначальне значення у формуванні хронічного бронхіту у дітей надається інфекційним факторам. При впливі вірусів на незрілі тканинні структури розвиток хронічного запалення в бронхах можливий вже в ранньому дитячому віці. Гострі респіраторні вірусні інфекції сприяють приєднанню бактеріального запалення. Розмноження мікроорганізмів сприяє подальшому прогресуванню запалення як за рахунок самостійного ушкодження структури бронха, так і внаслідок активації ензимів запальних клітин. Наслідком цього є порушення мукоциліарного очищення. Це призводить до розвитку панбронхіту й перибронхіту, сприяє формуванню деформуючого бронхіту.
Слід зазначити, що єдиним хіміотерапевтичним засобом, який надає деякий позитивний ефект при інфекціях, що викликаються (ж) і (-) РНК-вмісними вірусами, є рибавірин. Однак рибавірин є відносно токсичним засобом, що часто викликає анемію. Основною його особливістю є тривале депонування в еритроцитах. У результаті, сліди рибавірину виявляються навіть через 6 місяців після закінчення курсу терапії. Згадується також про тератогенну дію рибавірину. Ефективних препаратів для лікування аденовірусної інфекції не існує. Для лікування ВГП використовують ліцензований препарат ацикловір і інші деривати нуклеозидних аналогів, однак є гостра необхідність у створенні нових більш ефективних противірусних засобів.
Часто респіраторні захворювання можуть викликатися змішаними інфекціями, тобто інфекційними процесами, що розвиваються в організмі при одночасному сумісному впливі двох і більше збудників, наприклад асоціаціями вірусів, що говорить про необхідність розробки 60 лікарських засобів, ефективних одночасно відносно таких інфекцій.
Етіологічними агентами змішаних інфекцій можуть бути мікроорганізми одного і того ж сімейства або більш крупних таксонів і царств у комбінаціях типу вірус-вірус, вірус-бактерія і т. д.
Останнім часом часто виявляються змішані респіраторно-вірусні інфекції, обумовлені, у тому числі, риновірусами, вірусом Коксакі, респіраторно-синцитіальним вірусом, метапневмовірусом людини, парагрипом, коронавірусом, аденовірусом людини, вірусом герпесу простого 1-го або 2-го типу.
Суть винаходу
Даний винахід стосується нових сполук загальної формули | або їх фармацевтично прийнятних солей для профілактики й лікування захворювань, що викликаються РНК- і/або ДНК- вмісними вірусами, причому загальна формула І має наступний вигляд: во в! м
Ш-к о з де
А" являє собою
В св п- .
Не і СН у ре Шен м и те ві с і цбшт --щ ра: Б ге | Н О- ! ре дяжти дя яті я чх а р , І Й й
С | й А ще жу м Й щ ' - за м т являє собою ціле число 0, 1 або 2; п являє собою ціле число 0, 1 або 2;
Вг являє собою Н або С.-Св-алкіл;
ВЗ ї 7 кожний незалежно являє собою Н, О, Сі-Св-алкіл, -МНг, -МНС(-О)СН», ОН і -
Мнею)сньсоон;
М й г су
В являє собою -СООН, -С(О)МН», М ші | ;-МН2, НМАС(МНгІМН- ; МН2г(О)2-, (МН22гСНМН- або СНІС(О)МН-; де КЕ? може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним із групи, що складається з бензилу, бензил-ОС(О)-, Сі-Св-алкілу, ОН і -МН»; ве ран: (Сн ев
О являє собою В ,
ОО ії Кк? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати цикл
М шк | у;
М.
(ФІ і разом із фрагментом -С(О)М-, до якого вони приєднані, можуть утворювати цикл
Мом Д ден
Я х ще х, ; необов'язково заміщений по аміногрупі групою -С(О)СНз; о являє собою ціле число 0 або 2; р являє собою ціле число від 0 до 3;
Ве ї К" кожний незалежно являє собою Н, С1-Св-алкіл, -С(О)МН», -СООН, -СНгОН або С:-Св- алкіл-МН»; де Кб і ВК" можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С.і-Св-алкілами, -
СснснОнснНзуС(Ою с» Нв), -сн(ІсСн(Оон)СНз)(СООН), -СсСН(сСн(СНз:ХС(ООСснН 5), - сн(існН(СНзЗІХС(О)МН»), -СН(СНзІС(ОЮснН», -«СН(СНІІС(ОМНн», -«СНІСНСН(СНаз)гС(О)ОСсН), -
СснН(СнНСнН(СНЗгС(О)ОМН), -сн(СнНгОонусСОоОнН), -сН(ІСН(ІОНІНСНІІС(ООСН 5), - сн(снНаОонуС(ОюснН»), -СН(С(ОМНгСНгОН), -СНгСН(ОН)СНз, -(СНг)25ОН, -(СНег)зОН, -
СнНС(ОМН», -СНС(О)ОСН», -СНгСООН, -С(О0)ОСН:»: або -«СН(ІС(ОМНгІСН(ОН)СН);
ВЗ являє собою
М
Н,-СООН, МН», Му Нм ОМ , -си
Ш М НМ МН
М Б. й З У нн
М
-7к -7к т З - щу , щу | о, Ше ай "М .
М Мах І
ХО з й щі нм ь
М Ж Хо, М о М -0 со в, риВ ше лин
М М ше
М - -
М 2
М М М сх Ех М Ех ЕХ
Ай -ЖЩ-О де" дЙЩщ0О ЩО М
М М М М- -4
Я ,; о ноу
У і м й й
Фо; ох в; ло и у
М с Ме х
Осо
М дО д- -ХО М три с
Ж теки Ж М , М я М
Фо; со Фо;
З - М ра Же Со те
М
ИЙ й м' ех
Х т пав Й м : и
Мі
Шинон,
М
4 ут
З з в; . у , н М М д- Зо
КИ - т Ше й в с-м й у / о ле ши: а о М их х / . ХМ -и ! " й ж й м ' о У ії ей М я М ее | ї | Й | і | Н нд
М оту М сту и Ше -е Ту у / - . / М / х й ре Ше
ГУ
М- и Н І н Який - х с Й де В? може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С1-
Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, галогену, -СООН, -ОН, піридилу, -О-бензилу й фенілу; або сполука вибрана з наступних структурних формул:
Ж ко я М т в шо сан 7 ккд виь ! Її Ї їй в ще ж Бо т шт
ГІ пе т ви дтним, ша т за умови, що сполука не вибрана з наступних сполук:
Померза заявкою жормула в ВМ г
ЩШ - М не: 211 й
М
КА В Ми у ов ц ї і ян їх в- о пад чада: дич тм. зі т а сли? Ки з- т й
Би га со я Генні ре ри Ше МБ сет у ї 214 мне ни ї -й ом о сяк
М
Ї век
Б
Са ко одн дела пика чі ди з18 тре
З а в ви ЧИ овен В дит -
М о в зів ша и ша. т;
З й
Є ша
Кт ча . А чо р МК п дк
У ей й ЕЙ шо І з ; і
Го. КН. дея ев я ва кома шо І ї І іме їх щ н ча ма о ва Бе
М
Фк до 4 т и
Ех ме, я -к
КД суху Шоях х не ї й ее ев ня ни т да, «У
Б а Кот
ТХ й
З : 1-й
Гч ї
З
5
М я вх є т
Ку шани ж сля
А й й й
З он-
ОН ом ді
В
Е тт: не «Мой дБ пути ши т щ шт сну свв файна Ж ак овен тд ою Он
АК їз. З сш Де а што га й; я ЯМ шт я т ее шва а ' Ше ге - - т У де А фра нак З й ять п о Шок але х 228 ру туя
М й « Кк мі с ознм 229 Ї : --- ТК один соня ван
ЕН ЕН ї й у ру ії пл а 5 ГУ Й їЖ
ВК й ру 3. Ж пт де шк дю мк ван Б т соду чи що зн Ки 31 З і лк й и се
Се и и и 233 Е Ї Ще дк Гео Баш я ко: я ска о
Си ит и и им, 233 ій | шк щи щш За пн нн ті й ! ї : 234 |! : і
Х ї так, й шия ї і їм -жк е Н Б я м
А 5 нн зи т І: 1 н- -е ми ов фр нь й су й мч Зауи я ки дове г
Іза і роя соч Ге м х гетннї
В май
ЗА Зедвими и дит чив, З їх. У у
КД 7 ре ах ще, с : а аа ди мали З нт, Її ор їж Не А
Кк
На ШЕ ; й й "де ж М І ер Й ли аа аа рен и г як зе а ша за рощю пи кидки й х Я 7 Й щ- й М т в В Моя
ВАХ печу ше й бля, : ї ж го й я на тям з В
Ех Є о в свя
Н кН а Му
Фан й х Кк й з тла я : Й св т
ЕЕ ща Мане оба й г. ї ее : п х ко тру зу дн ра ши поь ех, «ак що я з о з 45 5 т те Ко
М не: чо
У ет тк рос ек рало шим ро а т хм її - ЕЕ з а 5 М ші
А а а а сьо тт шт аа Т ї Том ось в май
КО Й
Ж Де х зах нок в и в й з,
Н 3: ми це 5 о
КУ фан сов - У 1 ї І зх Мой хх - й М
Ек ж Як й дян с Я
І Ї
З пен ден НЕ че
КА її ш й
З В ше ЯК, нти ср Шк
Г и и о ііі и з т ГО ще.
Ел К Х Ч Ь ії я «сх с роса .-щі очно ще
З я ту 7 зи тить дх-ї Е ї Д с ї ї г в як. 86 обом я ве й Те Гай шт Бе: ва в и о и ва а НИ, аа йо поши ат ря ся т З их д 5 з во . ша ше й Бе щі ше: ї : х й чи рес ; ; ге сени а Да ШИК (Я
З « 5 з кі з щи те туя М
У А дить ит рт її а спожи у я лак Я 5 за Я я і о. а» с Мох що она ов о ес 357 ї ЕН Ай
З мм. я в ія як з хіх дет ре че ее Мена соня зай ! ша ще» -- - їх Мини ше: НН
І ех
КЕ ри пу Ноя т со ! г шт Моя ц й зда «ее се я у, -
КМ " ЩО х у СЯ с не" сей злет на Не пе ен я ни ЦК Ко лк сани и 51 дна ХХ яш Бой о М
Сх ту ри кт Мт що Я М й жи ку пк 262 ! В НЕ я сн о К. т 7- аканта бічутстя за3 ії. й Ї вра (Я тя ві дек і а і а
ЩА Т Ко -св, сх я Ми
Я Плюти аа с в о 265 | ї То внев «З с ші лк дю тт ти тв, о ! і І й с ГЯ ше
У ух що рак Я ху
ЗА й в пий пр Ми
Її
КН шк ра сн
Її те о. р и ЯЧОячч КО 268 вати ит
ЕН Ки ще й й
Зате рве рі шив й я є і х К їб69 ій ши У; їж МО Я сао стов т и ве я ТВ з ж
МИ ЕВ) Щеня не ія ди лю д ожи вим зт ! ТЕ о с ге Ше ш и и М дних, трете Фі ФО, ох й я ит ит ше ня й мк що і й Е ї к- 273 те ї ї ш "а їх У яю и м І Я - а с пов ов
Ме В НІ ї з й Ек п-4е і. й их зу ас хч ери НУ 3 |. її 2 75 в. В ЩІ У ий, м Н
Н чт г) с нх. У їх «М зт6 зи чити тин, ї Ї з
Н І 5 й на о Щ- й я пед с вон я шо Мезджих че зт п би ій знах ч З і ї ; ; з Щ їн
Бе т
ТЕ ВЕК нн уд і ди не ек -- ох ї КУ
Б м и Но дн са о та В ї : -е що Бо Й
Фе со сне
Іри
Меси ай и сь
Кк і сви лод ІН ї Й КУ
ХЕ Я би й
МУ - щи бий ни ск пет
Н - к Е й пов й ит й зві ВН що - З дев, зх
ОО М я
Ян ї- яке
ЩІ вх. Води с її сви и а Б 82 і ща шо Мода й.
З. як ще «Мету ши СУ зи м юю й о вся у 253 : оку
ХК ооаву В
М одежу рез М її
М М н зе сема Мина ви г І ї й о
На ни й " ння с "ех з85 х і і
Тк Ц Е
Е; І - х тн ї2 щ
Н її т о с Не НЯ зва а и с
ВА
М тех ся ее ча / С зат ве й ни шт і Ж Ї Ох схе ре ж шботено
Кт : - і ей З се, тя 788 ние вн
ЕН Ві Пп й мн ле: о и 389 Неахя й «ле Б ше набото НИ їх Мт м шк ит тих те их ку
Гху ей тет
З ї пе олаамі я Я
Мі Г ча " Ко ую а ла БУ рок я рн яке
Уа Ї Я:
У Є ет чех їяаши нс о ее ї. Кі їй - ще о а А Я й люд М с-ще шах 293 ши «А Б
М що 704 Мао рт тех т дет
Бо ект -
Поти
Ех пед а ЧО НЯ - - и й ще 595 т -
Бу м -щ
Гая ин зу
У зат7 яп точні ймЙ
За І тд дк ж ре й ї ЕК я Гн ге ВІ а в - Щ- ЩА
Те нд тя и Я дяки дюн Пк гу
ГА ан в о а ха ИН лав о ав со ов
В Я : й
З Й в г
НИЄ щ як
ЕТКНІ Мити тн я не як
СЯ ї ї гони . р а нь зп1 дя най Ж - тп туї
У Хі в п Її
БІК Нд ресхща я ї Шк: г ой г 7
ВЕ - о -е протея» и В ІЗ Поу
З кни що жю ї і як
За Ху її ення я
В р; Я | ех за5 как шини
ІЗ к х Е я я ем ч їі і й ун а, ЧИ
БІБ т М 306 я ще
Ком н
ГО
:
В ше кш и щей
В
308 ясно
Кох а я нс З ит
ЕЯ М п зов ше я ЯМ ит ас ше шк
Ка: с ще я ї 1 х ие і; вк 19 й й й т З
В
КВ) го цих й до тММ
З ЕЙ
З
У вк г
ЗІ ких з риття т
ЕН
ГУ щі ж я ук т
І А : 3 і З дек т те щ х В р Чи г ї г 21 ЕВ я тах 31 3 я І й Мт дн ї - щ А с пес - тку -- ше ле вно зії ї хз - хі км дитя їі ниття . - диня й Уют пд 315 В /
ЕІ т, - йно, ян ЗЕ ст
Зв висту ють 315 ї 0 що ве р
ГИ я Моя щ зі м в о и В я 317 ї х
ВІ Ще м бек іє
К
- ні а и оц ав с зів с в ша ї гм Су м дит ВО м Ми и чіт Й ІЗ Ах
ЗІЗ Гая ї. я я шу зе ов
Н ї Я г Н з І й ї 320 за тн
З
З ла Я 7 а Мн. дн 324 5 Го д тт ния тр дит т а с вкл - т І
А. й М с ГУ Я 323 не анна й
Й я відав їх Вод ие
Й т пос й екон 324 не ши щи щи х й й
Кох Ша
Й рт Мік ни в
КЕ ІЗ
: В і як 1: х Ї ї й их ем То в
Й пк я риса то; рн 536 і Я ! і: вк 1 Ше
Ге нащо , й кт рен й У ци -- 137 Ї г
З Н Н Н
У із о по я сь» а І ЩІ зв т я з Ко тр
В о б МЕ жу У
ЯК ж 34129 сю, я жк й За. щи їх Хе і де ве са ЧШя 330 х ЕХ в ша в шк
С не и що у м дюни В ден Мтидйть, шо; ї51 ну сіно нолЯ ї
М ом,
Як їв Є А и а Метр
Ї й Ї В ом ш К ш 333 гру ух т он В: я т
Хе А МН ин ет 334 ій Ї С твн -- св Ооий та Ме ек я . су я ди и щи зи М, 3135 | ро н о чно
В ши а п
ШИ о п п о
Крім того, даний винахід стосується застосування ряду сполук формули І, які розкриті раніше й підпадають під загальну структурну формулу сполук, розкритих у публікації міжнародної заявки МО 99/01103, за новим призначенням. Більш конкретно, авторами винаходу несподівано виявлено, що сполуки загальної формули !/ можуть використовуватися як нетоксичні противірусні засоби при інфекціях, що викликаються вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів або сімейства коронавірусів (без обмеження перерахованими). Зокрема, цими сполуками є наступні сполуки: ват пт т
ЗІ А м н у пи 1 Й ше: х-й її у- щкч р шия
Й ї з щ дя ї зе Шо ав ни ви ЧИ ни мої о
Кк ви -х тлжх й 3 ТЯ я 21х є: шиття ябуй нит и
Мне п пт зіК ди ки т мас
Ех; : ЇЇ с, шН м 5-й т. т Ще де шо Пе ай Я 217 В З
Кз В їй
ММ ки Ша
ЕЕКх
І Бе т-к се се М 7 ї В ДЖЕ ноя ше й ит Ше шк 3 Е «Я г Іщ :
ТЯ
215 я а о о, ях Ше : кВ г в тету о Фо р и ЩІ пря й ем лих тн х не я о Щ - Н г ї БО щя Си У ЕВ Я
М їй щи За Шо
Ту ї х в 1 се Фей ї ї ї й - КЯ Кк т 3 ання ЗИ б те, вче, я :
УМ
М дин
СК
НУ з Єооя шо Мно рови інн ЧИ й ном ци ся ой т З б с 5 я У селу зв то т т
Под нав п сть
Я Мао ре
У ня Б. роси пра із аа в Ві ШУ сов ЦІНИ - сом га де тек иа ле й - еВ Бай кн те ре
Н ї і «Же с ху ї «са
З сі У -Х же о - ---д ви Ту Шви й Шо ер
МІ ШУ Я з ЩЕ
Зк й се о
Як, яю 7 Ко шк дико У -ЩИ, їй у п в а и ; 327 пт в т слу - з ща
Моди йо дно М, жи 4 2 338 ве и и они и шва х - З КУЩ ще З і су
КЕ я я бек за й С мн и ас ін
З М НУ зх
В Х Іще
Км м ше
Й о с боту лу й КЕ Ж
Я й НУ ІЗ Ж
ША В й : й - руля па пен шо асня
Щи речо шах в. я 331 Її ще
Ц- Го чл ши сх пи ни ни т ! ній ї : я я ск М шо ні і ес оди ни 1. туя 3 К У ї ав: КЕ ; Н рія о НЯ б з ми и и ни
То ой шк реа
Е : -
ЗЕ я Кя У щ с ин Мт з р
В я о ї
Ще Ї ; се а нн м 236 зртрту ї- З Ко - шия тт з з Га
В ав он на ин й ше З у Я Яка п кл З: Х
Фе У ру
ЕН у . 4 жо Кк тах ее, пом о; х й ей,
Соні ло у - Х й 239 нн нн о
БО я і я кп чу зи пк рою люди ОМ | щі Ук
ЕН Ах Фон щас а и о а ня тт
Х п й мо айву за1 нн а о шк У. І) "В в--ї
Ко м ех тях о я ке жа дат оту " ие :
ЕН м х
НУ ни ун з43 НІ 23 ХМ» жи
Г ТІ ва ре -й а а ТЯ зом
2 их . ками хх ри ку ух ху о ОА з й ше 7 чк т з ї їк я МЕ я ц пи кава а я Мийте за Б: ВІ ше - щі з, А СЯ ро що На
Ба сід ри ен те 216 ше ши ще г Ко с Ма те, кое ан т ша І 347 Ї ї мія й со сн є Мащи т і я НЕ я м як Зо в - : со я я чик ав ЯУ й м Уиит ї з
Н х ї ме й і
У х ї т ві ЩІ с СЯ ї щ- І і щі Я ска ЕЕ пиття ще оз ее ї щ й ї у м
Гай я:
Є, ах де КО виш: ши в я щй ! іо дк. кон мой на т 351 Т. Го шх -Х пі сх до. -5 що | обом В ра: сил р ИН я що
Киеві Кун Ку чу Ше ше я ІЗ ї їх хх т 5. ках. іа їх ес км.
ТУ: пос ті І М нт і й
ЗХ нт я жит них в Но 53 й г тя 5-22 Я Х ой тт Кн БУ Хот
Кн : м
М вн пе МО ит, А «Миті
Ох 4 Ж г В: З й я цит її Ге х гівнт ана а а а : БУ 355 |З нМ и я Б й Ех ри й нд й
ТВ ре ша су а ї ця й тк ва щу Є з з І т 3 Кр З. наш ом М МниХ
Тит у
С пічка чути іч ва их ї - па зе ; Ї : Я 258 й Мой
ВЖК о
- пет за пн а пас и ГЕ їх М г ек
Н -- ж Ко : 7 о Бей я Ї чл х н Е і
З дее ше
Ес и а З Я Її й зе пря з2а1 Кий Кк Й , ВЕ: пек т ж ай мити ср хх Я ї КЕ Н ма ! и К : ніна м о Мне я ше в суж з Й т Км с я? то одн й айс но 264 ї ! Гоннов ще У щі лк Меса и Метт, й
А Я В роде» см: її вчи тео пос я нти ср ж І: дн Б бій сс
Ти -о й т тал По иа БИ Бе о з Пити п нн
І
Ічня та сх ся тя р я зЕВ Є донки вдяки а но тах - т
Хі М Ка ри З ГК ве ж, що ї. наш а р ІНК
Он : ойчоц й о во яч Ин вен Но они то ЕЕ я ск го ен од кети оленя й! СІ но вс 371 Ї ї ті вч її Щи
Шк Ге на щи 3 в 1 Тож ! и лю с с й що
З 7 ий кота - мух ее р и ЩЕ з -- ХМ ун т м оте ій
Б Ж
Хит г. гг ї вна і а ит,
БЕИЕЯ ї ЦІ и лллгя в В З КИ і лов
Зо ет дих М я Є ях зх ї ї рент --їУ У гу З У я - о і мі - 270 З ит Ат, нак
З с й : НН но Ко щ- речі я, да МН очну тт т й Я вишу зе
ЕД Н гЕ ї ій дн с їз ія
Зї5 «ут с Шо не я отут
Ка : ї | р те со
Фе хх я -й якщо ЯМКОшя
ЩЕ т й й и Шсай й ср її І КА до З й. Й
ФУ й що ма т Гана
Н : Й - й зу наятя че ку, че пе, ЩІ . КУ Я і зві ше з ОТ яд се я пен и хе а 282 ятрртря що у сет М ї і: хх ще
Ес те «М з х зе Ми т нн -ї
А й З В ою
Мис нн пботано с 5 2 сот по кн ве М см
Б іх З й
ТЕЗ г
У ній сь, че шко р» тик п й я пре 5 Ї 55 Ї | ЇЇ о ша і
Б щ ст, їх шк. зак в ве и ве ов а
Кк т й 1
В- щих ге І тт тех й я - . хе й 787 вин І 282 ше ще пе Мо, -к ве Ву ях х. Ко мм "жу ух сит ша ще ви
ЕВ ши а
М чл
Ед тий те и и т р то пн ї ши ще 258 - З ддеюо о т є сто 03. м ля ву кає ТЕ х Має я я ? Мо
З ТЯ г М - кое і хи ШИ 291 нн М у ЗК тА її Є вот о нем ма п ден оку те нео о НН ная 292 ЕТ ВУ т бук
Я обу, Май
Мало е дн! ес р род ч нь - з 93 с на ши у І Ж щв -- х то КІ й зай вини, в що їх ї В
Бк Хе
СВЙ
Між д жд, ев 95 М: б рання 5 хостах 5 де це Ик п рве о со і зав Оле ї со я по ця та жиди и ї 297 ери 7 Я бе ра Пса
Щ Я ще тий 255 вот тре осн ння и х в і, х 2 м. . руль й а ни век и а ав т м и ХУ КхЯ и Мох н й щ- майя зх ї х т гу с зи у ех, Ме оо А ж -
Мк же ас - а їв
У
Ї її но НО ке - ї 301 сих оо анти зу 5 ще
М
БІК НІ техн и уцітя
ЦІ пе ех р зи я 7
ЕН зал вед я я й тод ек и мат
БАБА м й; р с би ся -зух У У цк
З й 4 хуя тет х пк п ло
М ЩІК й за5 ше мне 7 ря ЖЕ
ЕН по ще - Ан зоб м мав я ГУ я х хе ц Ба , «ех тай
Не
У з зах ФМ
ТК. мит поні
НУ к
Е ше 3 ця здо і оту Ши Мк Ї з м ї
І шБези як
Я
К дк их шк п й я НК ян ж чо Ше Зк ре
ЕН ю ше г Її ї ві с щ-к злити щ г І
Н Н ЕН
Бе й ли
З Зчх
КЕ
ЗЕ Шо й тт т ті
М дей щас
ІН Н ще Б о й
З шк о дитя ес !
З бий па ди і ті Ди ЧИХ хв Ка й - їй з 314 ї й І 1 нео й Й Бах, Пет тем, - шов
ЗЕ ХЕ - т ди се в са ви а 315 І В ДЕ т З 317 ЇЇ Що» я АК вч под У - ра в а а и
З18 не мМ І не " Я 4 же к хх те В п - т З 415 НУ й (34 бе я де яз зв В й ашич 328 дл ую
М мя. он : еще хл хе МА ; 371 зу мини проти»
В й ТУ, ще жу ли с хг я м али іо
Ва т М нн у 323 і ї ІН й той пт ад прис зл: кн не Я. 34 Н НИ ш Я ха че 7 о
Ми У ее дрочий
Падло
Дщ 7 ше те зе Моя я
ЗВ й ооо за й смх слух ну т ін й з76 і; Її 2
М ше ши ит с «кит з77 й Ї й Я ре. ки што й еф и ЩЕ ЦИ 328 Кр
У а й ра ММ хе 329 тих Кй ва шк: т о ов суей Х с че 330 ие ве п олис ом м і ; ;
Кк вочсли
КД Моя есе: ше он
Ну |: Н рон и й х ж ея 331 м жи ШИ шк
З. ен її щк ха Ж я Му дет з що я 333 ти ся Га шо ра; 1 лем. А сем 313 ев а о 4 те -е я НО
Мн
Ме-я Аню ЯН, 334 вини ши:
Ж Га обо Ед би, ра па 3435 Се що п п Ше и п о о п о о р пи п
З урахуванням викладеного, даний винахід стосується засобу для лікування й/або профілактики захворювань, які викликаються РНК-вмісними вірусами, що належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа- коронавірусів, або ДНК-вмісними вірусами, що належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який являє собою сполуку загальної формули І.
Винахід далі стосується способів одержання сполук загальної формули і або їх фармацевтично прийнятних солей, охоплює спосіб профілактики й лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, спосіб профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, спосіб профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, спосіб профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які передбачають введення пацієнту ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Далі, винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які містять ефективну кількість сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також стосується набору для лікування захворювань, що викликаються РНК- вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, набору для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, набору для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа- коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, набору для профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які включають композицію за винаходом й інструкції з її застосування.
Крім цього, винахід стосується застосування сполук загальної формули !/ або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або
ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, (або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування ринореї, 60 гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту,
ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів.
Здійснення винаходу
Даний винахід стосується сполук загальної формули І, які відповідають наступній формулі
Ї
В М о ; або їх фармацевтично прийнятних солей, де
В' являє собою т І св у т ї що (Си | рае за Ї х ит - я підви нвй т ей тю ви ря с й і У к х - г й Я ж о «й отр дет рн ЯК и рот У
М . - ни -
Минай хх ! й
М Ї збе Її : т являє собою ціле число 0, 1 або 2; п являє собою ціле число 0, 1 або 2;
В2 являє собою Н або С.:-Св-алкіл;
ВЗ ї В" кожний незалежно являє собою Н, 0, Сі-Св-алкіл, -МНг, -МНОС(хО)СН», ОН і -
МНесФ)снгсоон; н
М й
ЧИ:
В: являє собою -СООН, -С(О)МН», м но ! ;-МНг, НМ-С(МНг)МН-,
МН» (О)2-, (МН2гСНМН- або СНУС(О)МН-; де РЕ? може бути необов'язково заміщений замісником, вибраним із групи, що складається з бензилу, бензил-ОС(О)-, Сі-Св-алкілу, ОН і -МН»; ра Пе (сно, дя
О являє собою в ,
ОО ії Кк? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати цикл
М шк | у;
М.
О Її К разом із фрагментом -С(О)М-, до якого вони приєднані, можуть утворювати цикл
М Ж. ть ; необов'язково заміщений по аміногрупі групою -С(О)СНз; о являє собою ціле число 0 або 2;
р являє собою ціле число від 0 до 3;
Вб її К" кожний незалежно являє собою Н, С1-Св-алкіл, -«С(О)МН», -СООН, -СН»ОН або С1-Св- алкіл-МН»; де Кб і ВК" можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С.і-Св-алкілами, -
СснснОнснНзуС(Ою с» Нв), -сн(ІсСн(Оон)СНз)(СООН), -СсСН(сСн(СНз:ХС(ООСснН 5), - сн(існН(СНзЗІХС(О)МН»), -СН(СНзІС(ОЮснН», -«СН(СНІІС(ОМНн», -«СНІСНСН(СНаз)гС(О)ОСсН), -
Ссн(іСНсСн(СНзІ СОМ), -сн(СнНгОонусСОоОнН), -сН(ІСН(ІОНІНСНІІС(ООСН 5), - сн(снНаОонуС(ОюснН»), -СН(С(ОМНгСНгОН), -СНгСН(ОН)СНз, -(СНг)25ОН, -(СНег)зОН, -
Ссн(ОМН», -СНгС(О)ОснН», -СНСООН, -ФС(О)ОСН: або -«СН(С(О)МНг(СН(ОН)СН);
ВЗ являє собою ра ра "М -3-3-47 хін щ-- щ--4 р писк, у ше - Ше м -У С тт й тк : Ше й шт Що ;
М тн ри кт й: ям ; о. А - м І
Ше й й Си й 7 х й Й - м : ри З ДЕ тн, у Й І ! | і Х й
М. й Ме ; й м я р ше М, о Ци, у т ч Ши ХУ ще Ше й 1 й пори
М З | чі В й ви Й ,;
М. -ї. г Зи що ро і т ки я б ї : ШИ: і і Шо АВМ т її Ж і -х - и ї
Й а | і Ку Мн, й 5. а: т -7 - я -х зе я й: і ий хі ! і ї М ї ї, - сем я / й Венно, Хек . - У дея (що рр ну а орних й -- с-Е тн : | х
Ку и ж ДІ фен ен, Не, вух дет ЛА й бу а що п чи ше
Я р. КА ке : мн я я Ї и
З , че т з й
27 р. /й шо ак ук
Н с І й 3-1 Иих щі р Ї; ще Хо й и
Ша . -й ,; В ше й ка Й й З як гі з рак т ії с
НИ І ері
Ще | рі ; и й і оте М й - й ро Я ях «М с я шо нин
М і М Х й й
Хе ці Мн, Ве дн «М дит а: св пара НО но В НН з
А х м іч Н хі / х Й Х Й
Мн, ху Мем, Мен,
Ці Мак У р ре йе Сен Ша я Хв ш- - - я. ХХ «М ас - Ко дн шеж, б бо дет Х у мА : - 4 : - дЕ - и сені | 2 Шк:
Х ше М І род т їдь
Її Ві и з ул ше: ! й Е їй і Я
І х і Н Н ї Я й х ЩІ і ш- тв | У й ел о
Х Шо Щ з і рак Без Е | у жов кт з - р; Я я я. у М п їх ;
Ах, І х а яяй
- ре ч-7 іч ки У
Н х. Н І - і М ! : і. Х Й ї- порно й хе п, й -х т а: ши зн ни т і о с Й ши ем ан
У с ! 1 р У и ра НН в 4 | що ай | о й сот А
Ша
І р р М. ле
Ж зе И Й ше й і ! у М і " ня й; і я У / т й Ки чи
Ка 4 З
А у рн ЧНІ й ! Е зи ( | | і ран дик т,
Е Н Й М М ак: у М р ав ра 7ху в Ка Н й у, Я -х
В с їх ! Ї сен с | - й і Н хі оия ле х й Шо й 5 Ше й Гек хх ий ще втечу 7, х й | 7 нний, . Хлті вв м
Ше ( З ( хх З
Кс у, Кі г ман и Ко. Н ну
М Отит М - кі вх Й л Б -К, не
І -- о Н Х і х її
М й н М шкі Гм є 5 У
Х
Йон 4 й У те
М ті 7 х
Коран й я або о : де В? може бути необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з С1-
Св-алкілу, Сі-Св-алкокси, галогену, -СООН, -ОН, піридилу, -О-бензилу й фенілу; або сполука вибрана з наступних структурних формул: ду овен Б я і миття т, їн о чі т лк
З
Ї я
Ге за умови, що сполука не вибрана з наступних сполук:
Номер за заявкою Формула тих М дж шт мі Т Я
Й НІ кій виш де ко Мей я яке
Си с ї м і-й
Е -- й на нах
ЗІЗ ; ак ит їжі го р я сини ве й ни я: - х шк
Кк т ї тп
Її В : м 315 дитя о піти 7
БУК че а я ях з І 5 й ка Дій Здии? ка й ко КК : з х и М -Е с ня Я щит на 317 З о»
І З и ра С -
Гой М 718 сн не ша
А і ї є т 1 оботт нави пт, і
Щ З Ко 5 вних
В сх шк пику МЕ жк, - г ви ай ча сот о 7 Ні || в я м а х шт Тих бдко са тож 231 прикм м, я
Фо й
СД я г ють: Є дя ТА
ХХ, ма соц т я
Н
КЕ. Н
Ш їй фа сли; пяти 223 тру
З Ме
ПИ в мм ет зл4 ОМ --- о шк. шлтаноя ін же
Може злу се а за й г Ко ї й пн «В Же х деки ому
І- и я е мод й аа Ех ГУ хх не ни я шо ї о,
КІ сс тп чи КоЯ дих с, У
ЕВ В Е роя
МОУ Е ЕЕ
М ою й и я щу с ох з м як МК 4 роз «НО ку ни як не ве: Ме ва
ГУ В й її а й -
Х Н й - 5 гу ма 230 ї Її і пав ня у
Ся ди ди 231 м ї т З що НК ра ож в о с о 332 ї т с тт де р Ма
Сх ск - псує
Зо биті ок бори о 13 ІЗ З Ї ша х ї :
Зх с М б х т й ; ше ія Три й лу с т т. (У Її 234 Н Н Ї " ве не ї : Кк яз о о Є ЧАК 235 хі Мк
І ж а Хей й т пе - о Моя ій ж дит нед я с не й 316 и и я б г і
ВН дек ве 7 и це о й
Вк і: я є ве Я
З 5 ра х
У хх. ше тт В -К а ЧІ; с он МД: п х рі не 239 нь ЩЕ
Її ВІ о їх у бе я
Моя хн, й ї Й шк ролях. ще ВЗ си
З он в в о ї г р хх 7 - і. птн ЖК а вже с в ще є й г: - й
КО мч
М М
ЗА пуд нт, вин вас й її Со
Ії їх Є ж пиши вич те Б 2 І Щ 32 гай шо Я дюн тм,
ПІ пи
ЕЕ хм не
Кз я й ї ве р а вв и не жна ке
КЕ в-- ї
М " жди че их хе лак поиск та їй Я Її ум ів. ів: чна т
Ся рас ик пи я
ЖК й: леж год тай тат ї ї Ш сх ран ря -
Ме я дик: я що т ту Во зт Сеул 47 Ї ом ші Ї Е Е; -Е Ян. Кей
ІН я з48 Ними Й ші 7 ВТ з
КЕ ї йо й Бе р ре зн свя 245 і п: ай вовна с и
В ки х
Ки У 250 м ши
Е и ст ет иит мі ах шва -- с оон і са: я -ц «ж я тп Пе З есе . ра Ї Ї шк
ЄЮ оон МН
Яке «Н т чт з реа сл ж 4 КУ м. Її я зд зи тт це ди шк гЯ
ЮТЬ. ах нат вх Т НІ її; чт дм нд ва я кл я 54 З дя се, ев ї Т КИ
Гі 5 мимо
Ми ях Кі Й й пек сохрани о На о ЩЕ дБ З т ЕЙ Я ТЕ й т Тит ТЕ їй ие м с зад Я Ю по І т йечх т
І
ЖК Он ет у Мт рдйм, 327 ЗД Га ши нах. НО Б ча ї ща дн рим, 58 па І | Ка вожІ -- З 4 брав бу и тт ШК, веде І ох я нот ния я ча
ЕЙ З ве пн ж ух чат де а нн В; зва ще еще: Му
Ге ше жінк. скУТ оба Не
Го скраю дк Клин В) що ср сад титю совно ЧК --к буки
З В і до ї М Хе сло М с; те я я тео т лк а і ше с: еВ : й Ю : ав ке Е К я не не Шона ет дин дж 363 ї Й З
ХМ їй щи а рин он ЦІ ке ой т я - в - 264 йо т 2 ев, : : ії ,;
ГК а Ма р при тож У ие ки дит, ще 385 ї т ХК ян,
БК що Хоча ри рун в я ан 265 т 2 «В ш ї-фК
У, здк7 в я С: 26; в в в у ій Ї сом й ря лі ї - т Коо шк дно НО сечу В,
За з ее б еще ти З чу
БИ їн ок її В реа о а чия зва 7 ї В т» аа 1. КЕ Н г Кг сн ХК нн што вс чн вчи с я се -- в о ва г я ох т - ЕВ 5 а ск Ко Дреннй ка пи по ла я зт | Ї і к- СИ ке ІЗ бі яльіІ ха М о з сту Не бр ляея й " Я «їК
М Ки й 277 Ге о зх мноУ о вяУ ве а щу 2 ла с Й ї Н ї я
КЕ: НД їх рт
Я пе ви т с нн я а у зта ту ї КО - й о в-ї х шій о ні ан 375 ї г ши я р о я-Е й
У їй
УНІ Й
2 н й з ше шт, з М - М
За Ср и М шт и за
І ГА ні ЇЇ у і о В се са с. м о т в 277 Е осн їМЗ й їшей т т і З Ї - Щи Я з ре 278 на нан ун пе солені су : Е Й дк 7 ух суто ін
Яну
Мел он - КЕ ї Її сн зва С Я вт
Мій Ка : і пев м а Шк зві вні; Я зве йо ех сх я (й дл оси, з 782 й пе: он швах ще ШУ с х
Ко Я па
ЗЕ Са а в й ож І 7 т : рі я
НЕ ее я сиве я Ен нти т, зе м" Ко Ї з ак В Шк ро ча зп де - нал КО ох 285 і ої ха ке хх їж зеє му дн м я сем зв Є туя с
В дей Мк. т ЕК, с ; 5 287 сиди те Ко ше що і В й
Кей М Я пт одну тя г ій: ній зак чи ди ще Я
ШУМ ние ше
Б й дя яти вах . М я Я « 389 Її. в щ ; зн Моди М
Фо З й па а а же ла ння У се г
НИ м що і. шк моя Моя М ов ей ій З- Ше й ща х й
Снаб'ояд ренти ро М Коди на й й ї 7 ї єм 5 й вчу М
Ган Кк я пика наб оба шок т сек чо у їх тр поем ее чо У 253 ше а ша ши З кі про ох ЕВ ав 294 жертв
У и
М ож с Ку ї її 1 зак са в ве бе дея р їх Ух те
К- ак а и Її; 95 ї чу се Хом я бух удо Ну ит ші Ми
Кк х х оту ї ших
Ух КЕ р; ЇЇ м К а 298 ниття ут
ВІ ан і х 23 799 шк шк а нок ДІ і М пис - ї т Щек зи Яся, я ие зов ут отчий мас ДИ дв
З 5 ген м не Но - й 301 сна ни а - ї І ЩУ
ТУ -і
Ви ще 1 302 й нн ! те го. кокс
КУ й за х п зо3 ей дитям, у: В ач
І Сагщ
СЕ Мая тд Я че ща Б шк й питна, Й
Ди ке Май т я
Ка : » тт аю Мод - й 305 сок нн в
У щу
Гаї я
КО с еп, и ЩІ зп пт,
А іще н я х зе 2
М
397 певен: ни ї
З ве
Зк! ж - тм і 08 вно
Ви ший бен о зпа сн ре ри
Я ще
ЩЕ я : ЗО т, що ши
З
М
З ре іх в дон зії сир те ї
КЕ й Б
Ям СУ я онх 312. пайки тот
Її х Зоди роти й рі г зх х їх ШКО й
ЗІЗ сви вся ї т х іш во Ин спите ск ай ша со
ЗЕ її о»
КІ м Це
ТК я тю як вся м с о с ан
М Машщии -вж вал и всі
ЗІ й Кооп д Кий м хна і а ЧИ ще Хр ж пи вних 317 те ту й У
Н по
Ко. Ян - ї ге
НЕ. Х рам ДЕ я М т р ай В ща нн и
ЗВ а Ї и "в в
Й В Ка я
Ух
Кк пе КІ и т ні Шк и, кі й ІЗ СК й 319 я 1. й що - я я
Ва СЯ ок
Н ї ; 47 І ї ій Ї 20 ев ень ЯМА
Ф о й- 0 в, зв 521 б им | Ма зе й Шоу ря МІЙ ше ча д 0
Дх ен лю Х ств, МК я ки дз-х ох ший п сала ння п
ВТ и пчя вищ ря ва 13 В : Н й й КК ее 374 у Ша: най ве ше:
С Н Е Н НУ
-- хе ой ще ге З др чий шах рони
НН з
ГХ М І з Ми х Ї | у - ве Я дибки Ме й ІН п з'к о о пон ан
Б і ї ї ра
В - - я о х дин ев кю рев 327 - ї Ї 23, : Н ,
Не з мая ки -ко- ще -О Н ще д. со нь І; І ЧО
ЗВ У й ї й ка "ян : І, їх о ре ще жу ло
ГУ ще НН ту т вс ж род ес я 329 рт че М ще що в ех ЯЕоянях з 4 а сек от зв з ї ке ке ке
Я АК ож се й з ва ак : Н М 3 " й В Кит ал 3 ік 2 2 в прии й :
І
- сне вет дя сх А р а но нь 1333 й Ше: Ж айви З
З Я Її , їх : сн о а ве 3311 ання аль : я З
З Ї С ки а ва і а нь я 334 І Щі он род: сх 5 цех з мо їж су
Ох па жи шт их
Гая З Тане о ин о п
Еш о млн
Ка ш
Найбільш переважними сполуками даного винаходу є сполуки, представлені в таблиці 1.
Таблиця 1 «ТА он Ге) М н (8); МН он (в, МН
МА М он (в; МН (в) МН он (в) Ма й вав
М н зи п о о о
МН
; зт он о МН о МА зате ту тін о МА зате ту ттн он (в) (о)
НН
МН М рт що он в о МА З он (в) М. ем о МН М
ГО он (в; М Я чн аа (ен! (в) ММ (в) МН (он! (в) МН / в! МН и ше; он (в) М---кі н зоре 16 і Ї, ди
Е-/
коном з ий 17 (о) (в) со
Га Ч (9; МН М й те он о ка н
Го! МН М М то он (в) шо аа (9; МН М. М. тло он (в) 24 ро ери .
Б
" во (са М ог МН
М ШИЯ; он о М---в о ктА он (в; пі п Не а а ОЙ он (в; | / о ів мМ Шо; он о Мо
КА сова, он о) с п о ак о Й -ОН о | / ї М он о - о МА тром он г) М-сї
СНуз (6) в (6) ми;
З ві но МН рр (9) (в) Мн. он (в) но М ун, 83 І 0 Щ он (в) ко ит М он (в)
(в) МН їх зв отр он 9) СЕ СІ о МА 37 зате Туя он (в о--ї о-сна 38 кроні он о гої аа о он (в) ит - там 1 зи | ре он кН зт Ї Її 42 он (в) ве є
СН
СН
МН
13 зт ма оно сьо Му є сНз дА но МН нас ма (в) мні (в) сну но МН ню ма: (в) МнАЙ
Го МА 46 мае: оно Мн о Меу/ би ни МН 47 лева: но. (9) Мн (в) о о но МН Мі
М но МН
М ва
Б 9 9 юн і З
І; МН М но - - «- і р; то
Го)
НМ МН й
Кто ш М
Ї К й (в) (9) Мн. ур 58 Нас им МН р. 61 о - й (в) М не й ретро (7 62 не о о й ни а зрятри ! 63 НС о о шо, доб сен,
о МН ва ролу те наст о | і; о МН й 65
С «АЖ ТТ ШИ;
ОН но МН ур (в) (в) мн.
ОН но МН (в) (в) мн.
М поши
З в)
Н
М Б он
МН в) дй щ он як г - (в)
М
М мн я но (в) М 71 зт м (в; о) | / о М
І х 72 «Коли (в)
ПОС МН
73 Ах мн по Сну о ше о Тон
Го)
СіНз 74 вже -4 о ів) он
СНУ но Мн 75 нс а; о Ма (о, Он
СН но Мн т туру (в) О о он мн ваше фа
МН
(в) (он
СНЗ но МН 78 у-ту у о о Мн.
І); ОН
НО МН ре тех й й о Тон
ШИ : й о Мет ге) он он
Ге) но. МН я омана
Ге) ГФ) Мн. (в) он но МА вав ай ж (в) (он н но МН 83 т де м
ІФ) (в) Мн (в; (он! Н (о) МН М 84 ит
НО. о
АС о
Суто н ря Ї (ут
Нн он о ГА те М;
НМ о 87 зу н г, о МН, мМ о, он о го 88 НМ 0
ОН ОН рр ре он (в) Мн. нм 9) нс з о МА зр 7 он о р, нм в) зичу
МН сн о МН зи са он (в ро,
НМ о 91 зер сна ре; нзс о МН ит а он о ре, до нм о окр он,
Мн,
Го ГК оте са
Н (в р,
НМ о насос сн,
Го) МН ит дж к
НМ 1) 94 о
Мн. нос сн, т ни - ит 95 он (в) нм о он он т р ме лави он (ве) ни (9)
Мн; ОН
Нз
Н
97 щ і нео он
М жи, (в)
СН нн с і нео
А оюоліл (в)
Ше но о М (в)
ШИ рад кл
МН М
(8) он голу ном 8 з МА ном 6 -е-К (9) 5 102 шле жири 103 Мн 8 ном М р -еКа (9) (в) 104 ші "гурт (в) 5 о 106 Н єитре м 2 г
СН
МН
107 ном аа пил ее са
Н т он (в) ін о. МН отр он (є) чно 9 он 110 рол,
М он (6) Мн 114 ва й сн он в! 7О- й о МН с го
НЕ у
М зт он о сн о мн й М 114 зи -Ф он о І 7
Н
(в) МН М 115 зт ве
ПІ Ве п о мо ВИЙ
НН о Мн М сло он о й шея о у ц 117 мМ ша;
М нн
М круте он в! - кри н он (в) зртротру о. МН з : іо ни о і Й
Го) МН (он! (в) Ше, он (в) т
Го) МН чу 124 зоре т нт по п оо ДИ ан х н о МА он (9) Мі н, (в) Мн М он о М-ї т он (в) М--КИ о МН ріц 129 ит ша є он в) пу ит вч 130 он (в) що
Го; МА хе то он є) М
Ге) МА хм 132 Ба-тр он є) М о МН М он Ге) в сг о МН М сеач зе зт он 8) М й о. МН он о ср (о; МН / їх
М о. МН -д- 140 й А С
МО о, іон
М
ОН 5 ге) МО, ? н 142 ще Ще й
І нн нм МН Мн М гема п
МН о й чн М пут 145 і З--Фф М; н як МН МА МН 146 НЯ -5трг мно (в)
о мно (в) й сан ай дщ- он о ре; нм Ге) 148 оку о он не що нс: ТЕ нем. ж
Ху ть авт я о 152 Кут нт, юри н н 153 м М
Ф,
М
МН М
МН М лу о З
МА уро о М
МН М
НІ М о (в)
МН о нм
МН М
НМ й
Н то
МН Зм дО о така 162 Би
МН
2 скла
МА М нм й ех ша;
МА М
НьМ се соми 166 о пиче
ХМ. ін
МА М
НОМ доти нм ій й
ВІ Ша; мн М / 169 ном тр
С а сто НИЙ йо М 170 о; он сн к- 171 пертри й н
М
ГАК но (в)
ОН у 172 ни о ? Щ ТІ
ДУ о Он (в) 173 іч (9 МН
ХОтМн но МН че й - чН он ч 176 потр о; (в; он 5 но МН о 7 тр о; (9); (он!
178 но у,
Ге; ік сна н 179 М. ла о шт Я я о Го) ї- Мн 181 І н до п т п Во; 182 о І н но. т а тр шк; 183 т н на но МН М рт р; 184 ? я ном
МН
185 о в й (6) ної
З
МН М
187 (в; М шо теру
МН М
Го) З
МН; злу 189 ія 5 ЖДлЛО» нс сн о МН М лето он (в) є
Мо он (в; о
МН
(в) МН М он (в) 5 (о) о. МН :Ф)
МН
ЯМмно сн»
Му го) (в; МН Ге)
МН
1в4 м шо
Ян
М/ о о М- й
М ме 197 і (в) в) 5 їх
СТ о ба. і) (в) М дж 199 М- ев стрирд о М. і -тО | сен
Ге) о Її нано о о -еМ у, мМ
ГФ) М 203 вт ваша: о (в) о 204 юю и,
(в) о п
Ж А ф 205 но ща 206 (в) (в) ЇЇ їх
М ті (в) М- 207 А
М М що) МО
М о) о І
Е
(в)
Го; МН ут (он! (в) (в) о
МН но д 337 чн о о Ме (в) Мне но МН тр д- щ 338 о о Машу/ (в) Ї" но МН - ша Я МН 339 о о Машу (в) М /х но МН М те но МН М жо
МН
342 о Те
Н о Меу/
Сполуки загальної формули І, згідно з винаходом, вводять у твердій лікарській формі.
Даний винахід так само стосується способів одержання сполук загальної формули І або їх 5 фармацевтично прийнятних солей.
Зокрема, даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до моноамідів дикарбонових кислот або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає взаємодію відповідного ангідриду з аміном або дипептидом у придатному органічному розчиннику необов'язково в присутності органічної основи.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до
С1і-Св-алкіламідів або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає взаємодію відповідного аміну, що містить Сі-Св-алкільний замісник по аміногрупі, із глутаровим ангідридом в органічному розчиннику.
Даний винахід стосується способів одержання сполук загальної формули Ї, що належать до амідів дикарбонових кислот, які містять у глутарильному залишку карбоксильну групу, заміщену
С1і-Св-алкілом, або їх фармацевтично прийнятних солей, які включають: (1) (а) взаємодію відповідного ангідриду з аміном необов'язково в придатному органічному розчиннику й при кип'ятінні; (5) суспендування одержаного аміду в Сі-Свє-спирті, додавання по краплях триметилхлорсилану при кімнатній температурі; (2) (а) синтез моно-С1-Св-складного ефіру глутарової кислоти з глутарового ангідриду й відповідного Сі-Све-спирту методом активованих М-оксисукцинімідних ефірів у безводному органічному розчиннику; (5) взаємодію одержаного С1і-Св-складного ефіру глутарової кислоти з відповідним аміном у присутності конденсуючого агента, переважно 1,1"-карбонілдіїмідазолу, в органічному розчиннику.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули Ї, що належать до амідів дикарбонових кислот, які містять у глутарильному залишку моно- або диметильні замісники, або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: (а) відповідний моно- або диметилзаміщений монометиловий ефір глутарової кислоти одержують у результаті розкриття моно- або диметилзаміщеного глутарового ангідриду шляхом перемішування його в метанолі при кімнатній температурі протягом 24 годин; (б) введення у взаємодію моно- або диметилзаміщеного монометилового ефіру глутарової кислоти з відповідним аміном в органічному розчиннику, переважно М,М-диметилформаміді, у присутності конденсуючого агента, переважно 1,1"-карбонілдіїмідазолу.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до амідів дикарбонових кислот, які містять у глутарильному залишку як замісник гідроксильну групу в а-положенні, або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: (а) одержання 5-оксотетрагідрофуран-2-карбонілхлориду з 5-оксотетрагідрофуран-2- карбонової кислоти шляхом її взаємодії з оксолілхлоридом в органічному розчиннику при охолодженні; (5) взаємодію 5-оксотетрагідрофуран-2-карбонілхлориду з відповідним аміном в органічному розчиннику в присутності поташу, з наступним гідролізом лактону в присутності лугу до цільового аміду.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до глутарильних похідних дипептидів або їх фармацевтично прийнятних солей за п. 1, який включає: (а) синтез дипептидів, виходячи з ди-Вос-захищеного гістидину й відповідної амінокислоти, методом активованих паранітрофенілових ефірів в М,М-диметилформаміді; (р) зняття Вос-захисту обробкою захищеного дипептиду трифтороцтовою кислотою; і (с) додавання глутарового ангідриду до трифторацетатного похідного дипептиду в М,М- диметилформаміді в присутності 2 еквівалентів М-метилморфоліну.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до похідних у-аміномасляної кислоти й відповідного аміну або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: (а) одержання імідазоліду М-Вос-у-аміномасляної кислоти шляхом взаємодії М-Вос-у- аміномасляної кислоти з 1,1'-карбонілдімідозолом у середовищі безводного органічного розчинника; і (р) введення імідазоліду М-Вос-у-аміномасляної кислоти у взаємодію з відповідним аміном при нагріванні в середовищі безводного органічного розчинника.
Даний винахід стосується способів одержання сполук загальної формули Ї, що належать до похідних піроглутамінової кислоти, М-ацетилглутамінової кислоти по а-карбоксильній групі або глутамінової кислоти по у-карбоксильній групі, З-аміносульфонілпропіонової кислоти й відповідного аміну або їх фармацевтично прийнятних солей (1) методом активованих М-оксисукцинімідних ефірів, який включає взаємодію М- оксисукцинімідного ефіру відповідної кислоти з відповідним аміном у середовищі безводного 60 органічного розчинника при кімнатній температурі;
(2) способом, який полягає у використанні конденсуючих агентів, переважно М,М,М'М'- тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууроніуму тетрафторборату, у присутності органічної основи в органічному розчиннику; (3) способом, який полягає в тривалому витримуванні, переважно протягом тижня, відповідного аміну і піроглутамінової кислоти в органічному спирті.
Даний винахід стосується способів одержання сполук загальної формули І, що належать до амідів, утворених 3-(4-імідазоліляуакриловою кислотою й 3-(4-імідазоліл)упропіоновою кислотою й відповідною амінокислотою: 2-амінопентановою кислотою, 4-аміномасляною кислотою й 6- аміногексановою кислотою, або їх фармацевтично прийнятних солей (1) хлорангідридним методом, який включає: (а) одержання хлорангідридів відповідних кислот з використанням переважно тіонілхлориду, (б) введення у взаємодію одержаного хлорангідриду без додаткового очищення з відповідною амінокислотою в середовищі безводного органічного розчинника при кімнатній температурі; (2) способом, який полягає у використанні конденсуючих агентів, переважно 1,1'- карбонілдіїмідазолу; реакцію проводять в органічному розчиннику в присутності органічної основи й при нагріванні, переважно до 80 "С.
Даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули І, що належать до похідних, які містять -0-0-С(-0)-зв'язок, або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає одержання відповідного складного ефіру реакцією Міцунобу з відповідного спирту й кислоти.
За необхідності для синтезу сполук за даним винаходом застосовують захист атома азоту в гетероциклах, наприклад захисну групу карбаматного типу, таку як трет-бутоксикарбонільна (Вос), а також бензоїльну захисну групу.
Винахід далі охоплює спосіб профілактики й лікування захворювань, що викликаються РНК- вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який передбачає введення пацієнту ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Вірус, що належить до роду ентеровірусів, може бути вибраний із групи, яка включає риновіруси, віруси Коксакі й ентеровірус типу 71. Вірус, що належить до роду пневмовірусів, являє собою респіраторно-синцитіальний вірус, а до роду метапневмовірусів - метапневмовірус людини. Вірус, що належить роду респіровірусів, являє собою парагрип. Вірус, що належить до роду альфа-коронавірусів, являє собою коронавірусє. Сімейство аденовірусів включає рід мастаденовірус, до якого належить аденовірус людини. Сімейство герпесвірусів включає рід симплексвірус, до якого належать віруси герпесу простого 1-го й 2-го типів (ВГП-1 і ВГП-2).
Винахід далі стосується способів одержання сполук загальної формули і або їх фармацевтично прийнятних солей, охоплює спосіб профілактики й лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, спосіб профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, спосіб профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, спосіб профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які передбачають введення пацієнту ефективної кількості сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Доза сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі може становити приблизно 0,1-30, переважно 0,1-10 мг/кг ваги тіла пацієнта. При цьому разова доза сполуки загальної формули І може становити приблизно 2-300 мг. Переважна тривалість приймання сполуки загальної формули І становить від З днів до 14 днів.
Далі, винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, яка містить ефективну кількість сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі й 60 фармацевтично прийнятні носії й наповнювачі. Ефективна кількість сполуки загальної формули
Ї або її фармацевтично прийнятної солі, переважно, становить 0,1-30 мг/кг ваги тіла. При цьому доза сполуки загальної формули І може становити 2-300 мг при введенні 1 раз на день.
Далі, винахід стосується фармацевтичної композиції для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК- вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, фармацевтичної композиції для профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які містять ефективну кількість сполуки загальної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Винахід також стосується набору для лікування захворювань, що викликаються РНК- вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який включає композицію за винаходом й інструкції з її застосування.
Винахід також стосується набору для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, набору для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або
ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, набору для профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, які включають композицію за винаходом й інструкції з її застосування.
Крім цього, винахід стосується застосування сполук загальної формули і або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва фармацевтичної композиції для лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або
ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легенів, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
Винахід також включає застосування сполук загальної формули І або їх фармацевтично прийнятних солей для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування ринореї, гострого й інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів.
Як фармацевтично прийнятні солі сполук загальної формули І у даному винаході можуть бути використані їх солі з лужними й лужноземельними металами, переважно натрієва, калієва, літієва солі.
Крім того, як фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом можуть бути використані адитивні солі органічних кислот (наприклад, форміат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат і ін.), адитивні солі неорганічних кислот (наприклад, гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і ін.), солі з амінокислотами (наприклад, сіль аспарагінової кислоти, сіль глутамінової кислоти і т. д.), переважно хлоргідрати й ацетати.
Сполуки загальної формули І або їх солі вводять в ефективній кількості, яка забезпечує 60 бажаний терапевтичний результат. бо
Сполуки загальної формули І або їх солі можуть бути введені пацієнту в дозах, що становлять від 0,1 до 30 мг/кг ваги тіла людини на день, переважно в дозах від 0,3 до 1,5 мг/кг один або більше разів на день.
При цьому слід зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох факторів, таких як вік, вага тіла, стать, загальний стан здоров'я й режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, а також тяжкість захворювання у даного індивіда, що піддається лікуванню.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом містять сполуки загальної формули І або їх фармацевтично прийнятні солі в кількості, ефективній для досягнення бажаного результату, і можуть бути приготовлені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формах), що містять сполуки загальної формули І або їх солі як активний інгредієнт в суміші з носієм або наповнювачем, придатним для внутрішньом'язового, внутрішньовенного, перорального, сублінгвального, інгаляційного, інтраназального, інтраректального й трансдермального застосування. Активний інгредієнт може бути включений у композицію разом зі звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пігулок, капсул, драже, супозиторіїв, емульсій, суспензій, мазей, гелів, пластирів і будь-яких інших лікарських форм.
Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад глюкоза, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози й/(або фосфати кальцію, наприклад трикальцію фосфат або кислий фосфат кальцію; як зв'язувальний компонент можуть бути використані такі як крохмальна паста, наприклад кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози й/або полівінілпіролідон. За необхідності можуть бути використані розпушувальні агенти, такі як вищезгадані крохмалі й карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Можуть бути використані необов'язкові добавки, такі як агенти, що регулюють плинність, і мастильні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь.
Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники й віддушки.
Як мазева основа можуть бути використані вуглеводневі мазеві основи, такі як вазелін білий і жовтий (Мазеїїпит аірит, Мазеїїпит Яйамит), вазелінове масло (ОІешт Мавеїїпі), мазь біла й рідка (Шпдиепішт аірит, Опдиепішт Йамит), а як добавки для надання більш щільної консистенції - твердий парафін і віск; абсорбтивні мазеві основи, такі як гідрофільний вазелін (Мазеїїпит Ппуагорпуїїсит), ланолін (І апоїїпит), кольдкрем (Шпдиепічт Іепіеп5); мазеві основи, змивані водою, такі як гідрофільна мазь (Шпдиепішт Ппудгорпуїшт); водорозчинні мазеві основи, такі як поліетиленгліколева мазь (Опдиепішт сСіусоїї5 Роїуаеїпуїепі), бентонітові основи й інші.
Як основа для гелів можуть бути використані метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, оксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь або полієтиленоксид, карбопол.
Як основа для супозиторія можуть бути використані основи, нерозчинні у воді, такі як масло какао; основи, розчинні у воді або змішувані з водою, такі як желатино-гліцеринові або поліетиленоксидні; комбіновані основи - мильно-гліцеринові.
При приготуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, від конкретного способу введення лікарського засобу.
Так, наприклад, при використанні сполук загальної формули І або їх солей у вигляді розчинів для ін'єкцій, вміст активного агента в них становить 0,1-595. Як розріджувачі можуть бути використані 0,995 розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполук загальної формули І або їх солей у вигляді таблеток і супозиторіїв їх кількість становить 100-300 мг на стандартну лікарську форму.
Лікарські форми даного винаходу одержують по стандартних методиках, таких як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення й ліофілізації.
Визначення
Термін "алкіл", використовуваний у даному описі, означає насичений прямий або розгалужений вуглеводень. У деяких варіантах здійснення, алкільні групи містять 1-6 атомів вуглецю. В інших варіантах здійснення, алкільні групи містять 1-5 атомів вуглецю. У ще інших варіантах здійснення, алкільні групи містять 1-4 атоми вуглецю, і, в ще інших варіантах 60 здійснення, алкільні групи містять 1-3 атоми вуглецю.
Термін "алкокси", використовуваний у даному описі, стосується алкільної групи, визначеної вище, приєднаної до молекули за допомогою атома кисню ("алкокси", наприклад -О-алкіл).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
Методики синтезу
Індивідуальність одержаних сполук перевіряли методом ТШХ на пластинках "КіезеїЇде! 60
Е254" (фірми "МегсК", Німеччина). Хроматограми проявляли хлортетраметилбензидиновим реактивом і реактивом Паулі.
РХ-МоО-система аналізу багатокомпонентних сумішей ОРІ С/М5 Зпітайдли 2020, що включає: хроматограф Апаїмісаи! НРС СВМ-20А, насоси ГС-З0АО, автосамплер 51 -З0АС, детектори
ЗРО-М2ОА, ЕЇ 50-І ТІЇ (емарогаїїме Ідні зсацегіпд аесесіог) і мас-спектрометр І СМ5-20.
Колонка - У/аїегє АСОШІТМ ОРІ С ВЕН С18 1,7 мкм 2,1х50 мм; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - вода з 0,195 НСООН, розчинник В - ацетонітрил з 0,195 НСООН (умови А).
Колонка УМО-Опйгант Нуагозрпеге С18 2,0 мкм 50х2,0 мм; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - вода з 0,195 НСООН, розчинник В - ацетонітрил з 0,196 НСООН (умови Б).
Колонка Зупегді Гизіоп-ЕР 150х2 мм, 4 мкм, 80А; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - вода з 0,196 НСООН, розчинник В - ацетонітрил з 0,195 НСООН (умови В).
Колонка Зпіт-раск ХА-0О5 ІІ 75х3 мм; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник
А-вода з 0,195 НСООН, розчинник В - ацетонітрил з 0,196 НСООН (умови Г).
Колонка Зупегді 2и Нуаго-КР Мегсигу 20х2,0 мм; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - вода з 0,0595 ТФОК, розчинник В - ацетонітрил з 0,0595 ТФОК (умови Д).
РХ-МоО-система аналізу багатокомпонентних сумішей ОРІ С/М5 Зпітайдли 2020, що включає: хроматограф (Зиглеуог МБО, виробник Тпегто Різпег 5сіепійіс), насоси (С Ритр, виробник
ТВепто Різпег Зсіепійіс), автосамплер (РАЇ в5убіет, виробник СТС апаїуїіс5), детектори (Зйигмеуог РОА Ріи5, виробник Тпегпто Рібпег) і мас-спектрометр (Зигмеуог М5О, виробник
Тнепто Рівпег Зсіепійіс).
Колонка Зипіге С18 3,5 мкм, 2,1х30 мм, виробник фірма МУуаїеге; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - 0,195 розчин мурашиної кислоти у воді, розчинник В - 9595 ацетонітрил, 595 вода, 0,190 мурашина кислота (умови Ж).
Аналітичну оберненофазову ВЕРХ проводили за допомогою системи аналізу багатокомпонентних сумішей органічного походження НРІС бпітайд7ли, що включає: хроматограф АпаїуїйсаиІ НРГС СВМ-20А, насоси І С-20А0, автосамплер 51ІІ-20А, УФ-детектор
ЗРО-20А.
Колонка Зутітеїйу С18 150х4,6 мм, 5 мкм; градієнт елюювання в системі: розчинник А - водний розчин з 1-гексилсульфонатом натрію 0,0025М, рн 3, розчинник В - ацетонітрил (умови 1).
Колонка Гипа С18 (2) 100А 250х4,6 мм (сер. 599779-23), градієнт елюювання в системі фосфатний буферний розчин, рн 3,0, - метанол (умови 2).
Колонка Х-Вгідде С18, 150х4,6 мм, 3,5 мкм, градієнт елюювання в системі: розчинник А - водний розчин з 1-гексилсульфонатом натрію 0,0025М, рн 3, розчинник В - ацетонітрил (умови
З).
Колонка бЗутітейу С18 150х4,6 мм, 5 мкм; градієнт елюювання в системі фосфатний буферний розчин, рН 3,0, - метанол (умови 4).
Колонка Метгк.ГіСпгоСАКТ 250х4 мм, 5 мкм. ГіСпгозрпег ТООКР-8Е 5 мкм. С8. Зегіа!І питбег 1.50837.0001; градієнт елюювання в системі ацетатно-аміачний буфер, рН 7,5:ацетонітрил (умови 5).
Аналітичну оберненофазову ВЕРХ проводили за допомогою системи аналізу багатокомпонентних сумішей органічного походження, що включає: хроматограф (Адіїепі 1100), насоси (Нем/іей-РасКага 5егпез 1100, Віп Ритр С1312А), УФ-детектор (БАО 013158 Адіїепі 1100).
Колонка ЕІ! 5ІСО Кергобії-Риїб18-АО 5 мкм, 250х4,6 мм; гадієнт елюювання в системі розчинників: розчинник А - водний форміатно-амонійний буфер, рН 8,6, розчинник В - ацетонітрил (умови 6). "Н-ЯМР-спектри реєстрували на приладі ВгикКег ОРХ-400 (Німеччина).
Моноаміди дикарбонових кислот одержували шляхом взаємодії відповідного ангідриду з аміном або дипептидом в органічному розчиннику при різних температурних режимах у присутності або без органічної основи. У деяких випадках використовували захищені по МН- групі гетероциклу похідні амінів. Переважно використовували Вос-захист. Переважними 60 органічними розчинниками для проведення реакції конденсації є тетрагідрофуран, хлороформ,
хлористий метилен, М,М-диметилформамід, дихлорметан, ацетонітрил і суміш діоксану з М,М- диметилформамідом у співвідношенні 3:11. Реакцію переважно проводять при охолодженні до 0 С або 3-5 "С, при кімнатній температурі або при нагріванні до 45 "С або 60 "С, а також при температурі кипіння розчинника.
Сі-Св-алкіламіди дикарбонових кислот одержували шляхом взаємодії відповідного аміну, що містить Сі-Св-алкільний замісник по аміногрупі, з глутаровим ангідридом в органічному розчиннику, переважно в ізопропанолі, при охолодженні.
Аміди дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку карбоксильну групу, заміщену С:і-Св-алкілом, одержували шляхом взаємодії відповідного ангідриду з аміном необов'язково в придатному органічному розчиннику при кип'ятінні. Потім проводили суспендування одержаного аміду в Сі-Св-спирті й додавали по краплях триметилхлорсилан при кімнатній температурі.
Синтез моно- (С1-Св-складного ефіру глутарової кислоти проводили за допомогою глутарового ангідриду й відповідного Сі-Све-спирту методом активованих М-оксисукцинімідних ефірів у безводному органічному розчиннику. Потім проводили взаємодію одержаного С1-Св- складного ефіру глутарової кислоти з відповідним аміном у присутності конденсуючого агента, переважно 1,1"-карбонілдіімідазолу, в органічному розчиннику.
Аміди дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку моно- або диметильні замісники, одержували шляхом розкриття моно- або диметилзаміщеного глутарового ангідриду шляхом перемішування його в метанолі при кімнатній температурі протягом 24 годин. Потім вводили у взаємодію моно- або диметилзаміщений монометиловий ефір глутарової кислоти з відповідним аміном в органічному розчиннику, переважно М,М-диметилформаміді, у присутності конденсуючого агента, переважно 1,1'-карбонілдіїмідазолу.
Аміди дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку як замісник гідроксильну групу в а-положенні, одержували, використовуючи 5-оксотетрагідрофуран-2-карбонілхлорид, одержаний з 5-оксотетрагідрофуран-2-карбонової кислоти шляхом її взаємодії з оксолілхлоридом в органічному розчиннику при охолодженні, а потім приводили у взаємодію 5- оксотетрагідрофуран-2-карбонілхлорид з відповідним аміном в органічному розчиннику в присутності поташу, з наступним гідролізом лактону в присутності лугу до цільового аміду.
При одержанні глутарильних похідних дипептидів спочатку здійснювали синтез дипептидів, виходячи з ди-Вос-захищеного гістидину й відповідної амінокислоти, методом активованих паранітрофенілових ефірів в М,М-диметилформаміді. Вос-захист знімали обробкою захищеного дипептиду трифтороцтовою кислотою. Глутарильне похідне дипептиду одержували додаванням глутарового ангідриду до трифторацетатного похідного дипептиду в М,М-диметилформаміді в присутності 2 еквівалентів М-метилморфоліну.
Похідні у-аміномасляної кислоти й відповідного аміну синтезували з використанням конденсуючих агентів, переважно з використанням 1,1'-карбонілдіімідозолу. Як вихідну сполуку використовують захищене похідне у-аміномасляної кислоти, переважно М-Вос-у-аміномасляну кислоту. При реакції М-Вос-у-аміномасляної кислоти з 1,1"-карбонілдіїмідозолом одержують активоване похідне - імідазолід М-Вос-у-аміномасляної кислоти, яке вводять у взаємодію з відповідним аміном. Обидві реакції проводять у безводних органічних розчинниках, переважно в безводному ацетонітрилі. Реакцію конденсації проводять при нагріванні, переважно при 45 "С.
Похідні піроглутамінової кислоти, М-ацетилглутамінової кислоти по а-карбоксильній групі або глутамінової кислоти по у-карбоксильній групі, З-аміносульфонілпропіонової кислоти й відповідного аміну одержували (1) методом активованих М-оксисукцинімідних ефірів, який включає взаємодію М- оксисукцинімідного ефіру відповідної кислоти з відповідним аміном у середовищі безводного органічного розчинника при кімнатній температурі; (2) способом, який полягає у використанні конденсуючих агентів, переважно М,М,М'М'- тетраметил-О-(бензотриазол-1-ілууроніуму тетрафторборату, у присутності органічної основи в органічному розчиннику; (3) способом, який полягає у тривалому витримуванні, переважно протягом тижня, відповідного аміну і піроглутамінової кислоти в органічному спирті, переважно в метанолі або ізопропанолі.
Синтез амідів 3-(4-імідазоліл)іакрилової кислоти й 3-(4-імідазоліл)упропіонової кислоти або їх фармацевтично прийнятних солей переважно з 2-амінопентановою кислотою, 4-аміномасляною кислотою й б-аміногексановою кислотою здійснюють (1) хлорангідридним методом, в якому одержують хлорангідрид відповідної кислоти з використанням переважно тіонілхлориду, одержаний хлорангідрид без додаткового очищення вводять у взаємодію з відповідною амінокислотою в середовищі безводного органічного розчинника при кімнатній температурі; (2) способом, який полягає у використанні конденсуючих агентів, переважно 1,1'- карбонілдіїмідазолу; реакцію проводять в органічному розчиннику в присутності органічної основи й при нагріванні, переважно до 80 "С.
Похідні, що містять -0-0-С(-0)-зв'язок, одержували з відповідного складного ефіру, одержаного реакцією Міцунобу, з відповідного спирту й кислоти.
Інші сполуки були синтезовані із застосуванням стандартних методів органічної хімії. 1. Синтез похідних моноамідів дикарбонових кислот на прикладі синтезу сполуки 196 1 вв мн Ше о ій - ще оф це ие, НН пт ри ша сь аа «є вто то ча м 9 а хи М 1 ? 3
Розчин глутарового ангідриду (2) (2,850 г, 25 ммоль) у дихлорметані (25 мл) додавали по краплях до розчину М-(1-(2-аміноетил)-1Н-піразол-5-іл|Ііацетаміду дигідрохлориду (1) (3,588 г, 15 ммоль) і триетиламіну (3,440 г, 4,8 мл, 34 ммоль) у дихлорметані (50 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин до повного зникнення вихідного аміну (контроль ТШХ, ІСМ5). Сіль триетиламіну, що випала в осад, відфільтровували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок обробляли ацетоном. Осад, що утворився, відфільтровували, промивали ацетоном, діетиловим ефіром і сушили на повітрі й при зниженому тиску. Сполука З була одержана у вигляді білої твердої речовини (1,101 г, 2695). ГЕ (3) 0,52 (ДХМ/ізопропіловий спирт, 5:142 краплі оцтової кислоти). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,06 хв.,
ІМАНІ-265 (умови А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,4 хв. Спектр "Н-
ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 1,81 (пент., 2Н, СНАСНоСН», 9У-6,5 Гц); 1,97 (с, ЗН, Ме), 2,55 (т, 4Н, СНЕСНеоСН, У-6,5 Гц), 3,96 (т, 2Н, СН2МСО, 9-63 Гц), 4,05 (т, 2Н, СНеРуг, У-6,3 Гу), 6,38 (с, 1ТН, СН), 7,52 (с, ТН, СН-М), 10,35 (с, 1Н, МН). 2. Синтез глутарильних похідних дипептидів на прикладі синтезу сполуки 94
До розчину 10 г (28,4 ммоль) паранітрофенілового ефіру Вос-лейцину в 20 мл диметилформаміду додавали 4 мл 2595 водного розчину аміаку, реакційну суміш витримували З години при кімнатній температурі, упарювали досуха, залишок розтирали в ефірі, відфільтровували, промивали ефіром, одержували 2,5 г (10,87 ммоль) Вос-лейцинаміду (КІ 0,6 хлороформ:метанол:32906 оцтова кислота 15:4:1). Осад розчиняли в 25 мл трифтороцтової кислоти, витримували 1 годину, упарювали, залишок розтирали в ефірі, відфільтровували, розчиняли в 50 мл диметилформаміду, додавали МММ до рн 8,5, до розчину додавали 5,14 г (10,8 ммоль) паранітрофенілового ефіру ди-Вос-і -гістидину, реакційну суміш залишали на ніч при кімнатній температурі, диметилформамід упарювали, залишок розчиняли в 10 мл суміші етилацетат-гексан 842 мл і пропускали через колонку розміром З3х17 см, заповнену суспензією силікагелю в тій же суміші. Продукт елюювали етилацетатом, фракції, що містять цільову речовину, об'єднували, упарювали досуха. Одержували 3,95 г (9,6 ммоль) продукту з КІ 0,8 (хлороформ:метанол:3295 оцтова кислота 15:4:1). Амід дипептиду розчиняли в 25 мл трифтороцтової кислоти, витримували 1 годину при кімнатній температурі, упарювали, залишок розтирали в ефірі, відфільтровували, розчиняли в 25 мл диметилформаміду, додавали МММ до рН 8,5, до одержаного розчину додавали трьома порціями з інтервалом 15-20 хвилин 1,14 г (10 ммоль) глутарового ангідриду, реакційну суміш витримували 2 години при кімнатній температурі, упарювали, до залишку додавали 100 мл етилацетату, залишали на ніч, осад, що випав, відфільтровували, розчиняли в 100 мл води, екстрагували 50 мл етилацетату, водний шар упарювали до половини об'єму, обробляли активованим вугіллям, упарювали, розчиняли в 100 мл 295 оцтової кислоти, ліофілізували. Одержували 3,5 г (9195) цільового продукту КІ 0,75 (хлороформ:метанол:3295 оцтова кислота 5:3:1). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., ІМАНІ-382 (умови А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 11,8 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 0,82, 0,87 (д, 6Н, СН-СН(СНЗ)», 9-61 Гу); 1,51 (м, ЗН, СНеСН(СНЗ)»); 1,67 (пент., 2Н, СНСНеСН», 9-7,5 Гц); 2,15 (м, 4Н, СНСНоСН»); 2,86, 2,98 (м, 2Н, ССНоСН); 4,19 (м, 1Н, МСН); 4,52 (м, ІН, ССНоСН); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,07 (с, /Н, ССН); 7,90 (д, 1Н, МН, 9У-8,2 Гц); 8,08 (д, 1Н, МН, 9У-7,9 Гц); 8,23 (с, ІН, МСНМ). 3. Синтез амідів у-аміномасляної кислоти на прикладі синтезу сполуки 103 дк | я ло (9) он (в) - ХА --0--0- рай ри | що 0-- , І ЩО (в) ном ж орав | с
М -
До розчину 1,36 г (0,01 моль) 2-(З-амінопропіл)піридину в 25 мл безводного ацетонітрилу додавали розчин імідазоліду М-Вос-у-аміномасляної кислоти, одержаний з 2,23 (0,011 моль) М-
Вос-у-аміномасляної кислоти й 1,95 г (0,012 моль) карбонілдімідазолу в 10 мл безводного ацетонітрилу. Реакційну суміш перемішували 4 години при 45 "С, розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в 300 мл ефіру, промивали насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію (3х100 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, розчинник видаляли у вакуумі, залишок сушили у вакуумі масляного насоса до постійної ваги. Залишок розчиняли в 80 мл безводного ефіру й додавали 35 мл 595 розчину хлористого водню в безводному метанолі.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до зникнення (за даними ТШХ) вихідної сполуки (близько 4 годин), розчинники видаляли у вакуумі, залишок розтирали з безводним ефіром, ефір декантували, після чого повторювали процедуру. Залишок під ефіром залишали при 0 С на 8 годин. Осад, що випав, відфільтровували, промивали безводним ефіром (3х10 мл) і сушили у вакуумі. Вихід 1,62 г (6395) Кг (хлороформ-метанол 4/1) 0,48. РХ-
МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв., |ІМАНІ|-222 (умови Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 4,00 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 56, м.ч.,
У/Гц): 1,78 (пент., 2Н, СНАСН.СНеоМН», 9-7,5 Гц); 1,87 (пент., 2Н, СНАСН».СНеМН, 9-7,3 Гц); 2,20 (т, 2Н, СНАЕСОМН, 9-7,3 Гц); 2,77 (м, 2Н, СНА2МН»); 3,01 (т, 2Н, СНе-Руг, У-7,5 Гц); 3,09 (кв., 2Н,
СНеМН, 9У-7,5 Гц); 7,80 (м, 1ТН, 5-Руг); 7,89 (д, 1Н, 3-Руг, У-7,8 Гц); 8,15 (м, 1Н, 4-Руг); 8,39 (ушир.т, 1Н, МН); 8,74 (д, 1Н, 6-Руг, У-4,1 Гу). 4. Синтез амідів піроглутамінової кислоти на прикладі синтезу сполуки 178 й рес ок ин о ох соон и оно - 5 5265-5 Н ща, нН о (в) (в) (в ше (в) ном о УСНз 00 ЕБМ ок ин
Н що 6 як п-оНнк т, ? шк: но
Моне о
ІФ) / р М ла,
М Неї їх о й М нН
До охолодженого до 0 "С розчину 3,5 г (27,1 ммоль) піроглутамінової кислоти в 25 мл ДМФА додавали 3,4 г (29,8 ммоль) НОМзЗи і розчин 6,4 г (29,8 ммоль) ОСС в 10 мл ДМФА. Реакційну суміш перемішували 1 год. при 0 "С і 16 год. при кімнатній температурі. Осад відділяли фільтруванням і промивали 3х10 мл етилацетатом. Розчинник з об'єднаних фільтратів видаляли у вакуумі до утворення стійкої піни. Вихід 5,8 г (9595). КІ 0,6 (хлороформ-метанол (17)).
До розчину 2,2 г (9,7 ммоль) М-оксисукцинімідного ефіру піроглутамінової кислоти в 20 мл
ДМФА додавали 2,35 г (9,7 ммоль) дигідрохлориду гістидину й 2,87 мл (19,4 ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш перемішували 30 хв. при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в 20 мл етилацетату й промивали З3х10 мл 1905 лимонною кислотою, водою до нейтральної реакції й насиченим розчином хлориду натрію.
Органічний шар висушували над безводним сульфатом натрію. Розчинник видаляли у вакуумі.
Вихід 2,36 г (8095), КГ 0,3 (хлороформ-метанол (4:1)). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,23 хв. (МАНІ-281 (умови В). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 7,0 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-св, б, м.ч., 9У/Гц): 1,83-2,23 (м, 4Н,
СНеСНеСН); 2,93 (м, 2Н, СНоСН); 3,61 (с, ЗН, ОСН»); 4,02 (м, ІН, СНеСНоСН); 4,50 (м, 1Н,
СНеСН); 6,84 (с, ІН, ССН); 7,60 (с, ІН, МСНМ); 7,78 (с, 1Н, МН); 8,05 (д, 1Н, МН, 9У-7,8 Гц).
5. Синтез амідів 3-(4-імідазоліл)лакрилової кислоти й 3-(4-імідазоліл)пропіонової кислоти на прикладі синтезу сполуки 85 ї й ї низи ше
Ми Тан восі, ни ді з 5, : шлдильникОю й
Ме я р. -Й ши кон в- Ши ай ін цит не ще ж носити онко - обо ' З
До 5 мл холодного тіонілхлориду невеликими порціями при інтенсивному перемішуванні додавали кислоту 1 (1 г, 0,007 моль). Після додавання всієї кількості кислоти 1 реакційну суміш перемішували при кипінні протягом 3-4 годин, потім охолоджували до кімнатної температури.
Відганяли при зниженому тиску тіонілхлорид. Одержаний продукт 2 ретельно промивали на фільтрі Шотта абс. толуолом (3х20 мл). Вихід технічного продукту 2 склав 1,4 г (9995). Продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Суспендували вихідний хлорангідрид кислоти 2 (1,4 г, 0,009 моль) у сухому ДМФА й при перемішуванні додавали гідрохлорид аміну З (1,34 г, 0,0098 моль) і триетиламін (4 мл, 0,036 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 10 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції відфільтровували гідрохлорид триетиламіну, розчинник видаляли у вакуумі при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі, система розчинників хлористий метилен-метанол (15:1). Вихід чистого напівпродукту 4 склав 0,65 г (35965).
Розчиняли вихідний ефір 4 (0,65 г, 0,0026 моль) в 10 мл 5095 етанолу й при перемішуванні додавали КОН (0,18 г, 0,0032 моль). Перемішування продовжували протягом 5-6 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (ТШХ-контроль у системі хлористий метилен- метанол (10:1)), розчин фільтрували через невеликий шар целіту, розчинник видаляли у вакуумі. Одержану калієву сіль кислоти промивали на фільтрі ацетоном, перерозчиняли в абс. етанолі й осаджували цільовий продукт 5 додаванням конц. НСІ (1 екв.). Вихід продукту 5 0,55 г (9095). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., (МАНІ -238 (умови А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 11,8 хв. 6. Синтез амідів дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку моно- або диметильні замісники, на прикладі синтезу сполуки 45 м Й и
М М М дети 1 2 З 4 0-- 5 (в)
Розчиняли сполуку 1 (2,6 г, 0,018 моль) в 50 мл метанолу й перемішували 24 години при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, і одержаний технічний продукт 2 (3,2 г, 10095) використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
До розчину сполуки 2 (6,4 г, 0,037 моль) в 50 мл диметилформаміду додавали при кімнатній температурі 1,1"-карбонілдіїімідазол (8,3 г, 0,052 моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, після чого додавали розчин гістаміну (4,1 г, 0,037 моль) в 20 мл диметилформаміду й суміш перемішували протягом 10 годин при кімнатній температурі.
Розчинник видаляли у вакуумі Залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригавзії"м 60А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Уупайтап) (колонка: діаметр 50 мм, висота 400 мм, елюент хлороформ-метанол (4:1)). Одержували продукт З 2,6 г (2695) у вигляді ясно-жовтого масла.
До розчину сполуки З (2,6 г, 0,010 моль) в 25 мл етанолу додавали при кімнатній температурі розчин гідроксиду калію (0,65 г, 0,052 моль) в 25 мл води, після чого реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 годин. Далі суміш підкисляли концентрованою соляною кислотою (1,2 мл, 0,052 моль), розчинник видаляли у вакуумі, а залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригазії м 60ОА, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (М/пайтап) (колонка: діаметр 30 мм, висота 300 мм, елюент хлороформ-метанол (1:1)). Вихід продукту 4 1,1 г (4495). Біла кристалічна речовина, добре розчинна у воді, КІ 0,23 у системі хлороформ-метанол (1:1). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,55 хв., (МАНІ -254 (умови Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 11,1 хв. Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО- ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,05 (с, 6Н, СН»); 1,67 (м, 2Н, СНСНСООН); 2,06 (м, 2Н, СНСООН); 2,62 (т, 2Н, СНоСНеС, 9У-7,4 Гц); 3,26 (кв., 2Н,
СНСНеМН, 9-7,4 Гц); 6,77 (с, ТІН, ССН); 7,51 (с, 1Н, МСН); 7,60 (ушир.с, 1Н, МН). 7. Синтез амідів дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку як замісник гідроксильну групу в а-положенні, на прикладі синтезу сполуки 67 о
М М юс 5. | то -- й --- ши каш 4 2 но З сі п С 5
НМ. М
До суспензії сполуки 1 (18,0 г, 122,0 ммоль) в 140 мл води додавали по краплях одночасно розчин нітриту натрію (10,0 г, 144,0 ммоль) в 140 мл води й розчин концентрованої сірчаної кислоти (7,2 г, 73,0 ммоль) в 140 мл води при температурі реакційної суміші не вище 30 "С, їі залишали перемішуватися на 10 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок екстрагували гарячим ацетоном (3х100 мл). Розчинник видаляли у вакуумі, залишок екстрагували гарячим хлористим метиленом (2х100 мл). Розчинник видаляли у вакуумі й одержували 8 г (5195) продукту 2 у вигляді безбарвного сиропу.
До розчину сполуки 2 (10,0 г, 77,0 ммоль) в 150 мл хлористого метилену додавали декілька крапель диметилформаміду. Потім реакційну масу охолоджували до 5 "С і додавали по краплях розчин оксалілхлориду (9,78 г, 77,0 ммоль, 6,6 мл) в 30 мл хлористого метилену при 5-10 76.
Реакційну масу перемішували З години при кімнатній температурі, розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в 70 мл тетрагідрофурану й додавали по краплях при температурі 0"С до суспензії гістаміну (5,0 г, 45,0 ммоль) і поташу (12,7 г, 92,0 ммоль) в 100 мл диметилформаміду. Реакційну масу перемішували 10 годин при кімнатній температурі, відфільтровували, фільтрат видаляли у вакуумі. Одержаний у вигляді масла залишок промивали ефіром (1х50 мл), гарячим тетрагідрофураном (2х50 мл), потім ацетонітрилом (1х50 мл). Розчинник декантували, залишки видаляли у вакуумі й одержували 8 г (4695) продукту 4 у вигляді темно-червоного масла.
До розчину сполуки 4 (3,0 г, 13,4 ммоль) у суміші ацетонітрил-вода (10:1, 40 мл) додавали розчин гідроксиду натрію (0,52 г, 13,0 ммоль) в 1 мл води й перемішували 10 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в 10 мл води й очищали іонообмінною хроматографією (ЮОоулгех 50УУХ8-400, фільтр: 8-60 мм, п-35 мм; елюент вода 250 мл, потім 595 водний аміак 250 мл). Контроль тонкошаровою хроматографією (хлороформ-метанол-595 водний розчин аміаку (1:1:0,1), КГ0,7). Одержані фракції об'єднували, розчинник видаляли у вакуумі, залишок кип'ятили в суміші ацетонітрил-метанол (4:71, 70 мл), фільтрували, осад сушили в сушильній шафі при температурі 70 "С до постійної ваги.
Одержували 1,6 г (4995) продукту 5. Біла кристалічна речовина, добре розчинне у воді, КГ 0,15 у системі хлороформ-метанол (1:11). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв.,
ІМАНІ-242 (умови Г). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 7,4 хв. Спектр "Н-
ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,65, 1,87 (м, їТН-АТН, СН.СНоСН), 2,23 (м, 2Н,
СНеСНеСН), 2,64 (т, 2Н, СНоСНеС, 9-7,2 Гц); 3,31 (кв., 2Н, СНеСНМН, -6,7 Гц); 3,85 (дд, 1Н,
СнНСНнН, -4,2, 7,7 Гц); 6,79 (с, ТН, ССН); 7,52 (с, ІН, МСНМ); 7,82 (т, 1ТН, МН, 9У-5,7 Гц). 8. Синтез амідів, утворених /3-(4-імідазоліл)уакриловою кислотою Й 3-(4- імідазоліл)/пропіоновою кислотою, на прикладі синтезу сполуки 68
Я он ЩЕ що М м
Н 1 о Н 2 о З у З
М М Ом нон кий п
М о Й о 4 5
До розчину сполуки 1 (21,3 г, 0,154 моль) в 3095 водному розчині метанолу (1200 мл) додавали каталізатор 1095 Ра/С (5,0 г) і реакційну суміш гідрували подачею водню при 1 атм. і 50"С протягом 48 годин. Після цього суміш охолоджували до кімнатної температури, каталізатор відфільтровували через паперовий фільтр на лійці, розчинник видаляли у вакуумі.
Залишок кристалізували з діетилового ефіру (150 мл). Одержаний осад відфільтровували й сушили на повітрі до постійної ваги. Продукт 2 одержували з виходом 16,5 г (76965).
До розчину сполуки 2 (16,5 г, 0,118 моль) в 200 мл диметилформаміду при перемішуванні додавали (19,1 г, 0,118 моль) 1,1"-карбонілдіїімідазол. Реакційну суміш нагрівали до 80 с і перемішували протягом 2 годин. Суміш охолоджували й невеликими порціями при інтенсивному перемішуванні додавали триетиламін (13,1 г, 0,129 моль) і сполуку З (19,9 г, 0,129 моль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин, потім суміш фільтрували. Фільтрат видаляли у вакуумі. Одержаний у вигляді масла продукт очищали за допомогою методу колонкової хроматографії (колонка: діаметр 90 мм, висота шару сорбенту 75 мм, елюент етилацетат-метанол (15:1)). Продукт 4 одержували у вигляді жовтуватого масла, вихід склав 18 г (63905).
До розчину сполуки 4 (18 г, 0,075 моль) в 200 мл води при перемішуванні додавали сухий
КОН невеликими порціями (8,44 г, 0,15 моль). Реакційну суміш перемішували протягом 9 годин при кімнатній температурі. Після завершення реакції (ТШХ-контроль вихідного реагенту в системі хлороформ-метанол (5:1), КІ 0,7) розчинник видаляли у вакуумі. Одержану калієву сіль кислоти промивали на фільтрі ацетоном, перерозчиняли у воді й підкисляли додаванням концентрованої НСІ (15,2 мл, 2 екв.) до рН 5-6. Воду видаляли у вакуумі, залишок суспендували в метанолі (50 мл) і фільтрували. Фільтрат видаляли у вакуумі, залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригазіїтм 60А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (У/паїтап) (колонка: діаметр 60 мм, висота шару сорбенту 80 мм, елюент хлороформ-метанол- 2595 водний розчин аміаку (1:1:0,05)). Одержаний продукт 5 у вигляді жовтуватого масла, добре розчинного у воді, сушили на повітрі до постійної ваги. Вихід продукту 5 склав З г (1895).
Жовтувата кристалічна речовина, добре розчинна у воді, КІ 0,2 у системі хлороформ-метанол (171). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,28 хв., (МАНІ -226 (умови Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 9,6 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч., 9У/Гц): 1,59 (пент., 2Н, СНаСНоСН», 9У-7,2 Гц); 2,18 (т, 2Н, СНСООН, У-7,2 Гу); 2,34 (т, 2Н,
СНеСОМН, -7,8 Гц); 2,70 (т, 2Н, СНеС, 9-7,8 Гц); 3,03 (кв., 2Н, СНАМН, -6,7 Гц); 6,70 (с, 1Н,
ССН); 7,48 (с, ІН, МСНМ); 7,86 (ушир.т, 1Н, МН). 9. Синтез амідів, що належать до похідних З-аміносульфонілпропіонової кислоти, на прикладі синтезу сполуки 145 о (9) о) о (9) К 2 соиттвн пк соло --Щ сов, -т- но нн, 1 2.9 з 9 4 ло о о щ в ня н хНої ц с ж Ці 2 у; М
Янв жита 5 б 7
До суміші (84,14 г, 0,883 моль) дрібноподрібненого нітрату калію й сполуки 1 (36,9 мл, 0,333 моль) при температурі 0 -10"С, при інтенсивному перемішуванні додавали по краплях сульфурилхлорид (64,8 мл, 0,8 моль) (температура реакційної суміші не повинна перевищувати 0 С). Реакційну суміш перемішували при 0"С 1 годину. Охолодження припиняли й перемішували при кімнатній температурі додатково 16-18 годин. Додавали насичений водний розчин МансСоОз до рН 7-8, екстрагували хлористим метиленом (2х200 мл), органічну фазу сушили над сульфатом натрію, розчинник видаляли у вакуумі. Технічний продукт у вигляді залишку жовтуватого кольору використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Вихід технічного продукту 2 склав 46,5 г (75 90).
При охолодженні до 0 "С протягом 30 хв. насичували аміаком 500 мл діетилового ефіру й додавали його однією порцією при інтенсивному перемішуванні при 0 "С до розчину сполуки 2 (46,5 г, 0,249 моль) в 500 мл дієтилового ефіру. Реакційну масу перемішували 1 годину при кімнатній температурі. Осад, що випав, відфільтровували. Фільтрат видаляли у вакуумі досуха, до залишку додавали 30 мл холодного ефіру, осад, що випав, фільтрували, промивали 20 мл холодного ефіру, сушили на повітрі до постійної ваги. Одержували білий або злегка жовтуватий кристалічний продукт, вихід 24,7 г (60 905).
До розчину сполуки З (10 г, 0,066 моль) в 50 мл води додавали водний розчин гідроксиду калію (6,71 г, 0,120 моль) в 50 мл води. Реакційну масу кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, додавали 1095 соляної кислоти до рН 2-3 і видаляли у вакуумі досуха. До одержаного осаду додавали 150 мл ацетону й перемішують 30 хв., осад фільтрували, промивали ацетоном (100 мл). Фільтрат відділяли й видаляли у вакуумі, одержували безбарвний кристалічний продукт 4, сушили на повітрі до постійної ваги, вихід 8,8 г (96 905).
До розчину сполуки 4 (4,2 г, 0,027 моль) і гідроксисукциніміду (3,47 г, 0,030 моль) у суміші розчинників діоксан-ацетон (9:1, 400 мл) додавали по краплях при кімнатній температурі розчин
М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (6,2 г, 0,030 моль) в 50 мл діоксану. Реакційну масу перемішували протягом 12 годин. Осад, що випав, відфільтровували, промивали 50 мл діоксану, органічний шар видаляли у вакуумі. До одержаного залишку додавали 50 мл етилацетату, осад, що випав, відфільтровували, промивали 30 мл етилацетату, сушили на повітрі до постійної ваги. Одержували білий кристалічний продукт 5, вихід 3,3 г (48965).
До розчину сполуки 6 (1,33 г, 0,012 моль) в 30 мл диметилформаміду додавали сполуку 5 (3,3 г, 0,013 моль). Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Надлишок розчинника видаляли у вакуумі, одержаний залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригазії"м 60А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (УУпайтап) (висота шару сорбенту 40 мм, діаметр колонки 20 мм, елюент метанол-хлороформ (1:5)).
Одержане ясно-жовте масло розчиняли в 20 мл метанолу, додавали 4М розчину НСІ (10 мл) в етилацетаті залишали на 10 годин при кімнатній температурі Осад, що випав, відфільтровували, промивали невеликою кількістю метанолу й сушили на повітрі. Одержували білий кристалічний продукт, добре розчинний у воді, вихід 1,88 г (82965), КІ 0,45 у системі хлороформ-метанол (1:1). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв., (МАНІ -247 (умови Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 7,9 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13
МГц, ДМСО-О6, 5, м.ч., У/Гц): 2,53 (т, 2Н, СНеС, У-7,8 Гц); 2,79 (т, 2Н, СН»С-О, У-6,7 Гц); 3,16 (т, 2Н, СНеоб5, У-6,7 Гц); 3,34 (кв., 2Н, СН»МН, -6,4 Гц); 6,84 (с, 2Н, МН»); 7,43 (с, ІН, ССН); 8,26 (т, 1ТН, МН, У-5,6 Гу); 9,00 (с, 1ТН, МСНМ); 14,51 (ушир.с, 1Н, МН). 10. Синтез амідів дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку карбоксильну групу, заміщену С:і-Св-алкілом, на прикладі синтезу сполуки 63
Й Єв й о З ст Оз є
Ї Кв и й |. Дж Ві Д сш. -оЯ
СК Я ОЯ думду ТИ ТОВ ув в н
Суміш глутарового ангідриду (10 г, 87,6 ммоль), М-гідроксисукциніміду (З г, 2,1 ммоль), 4- диметиламінопіридину (1,07 г, 8,8 ммоль), безводного трет-бутанолу (24 мл, 26,2 ммоль) і триєтиламіну (3,6 мл, 25,8 ммоль) у сухому толуолі перемішували при кімнатній температурі 30 хв., потім кип'ятили протягом 8 год. і залишали на ніч при кімнатній температурі. Суміш розбавляли етилацетатом (250 мл), промивали 1095 розчином лимонної кислоти (3х100 мл), потім насиченим розчином солі (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник видаляли у вакуумі. Продукт виділяли за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат-гексан (1:11). Одержували 4,5 г (27965) ефіру (1) у вигляді безбарвного масла, (М-НІ-187,49.
До розчину моноефіру (1) (2,2 г, 11,7 ммоль) в 50 мл безводного тетрагідрофурану додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (2,26 г, 14 ммоль) і кип'ятили суміш протягом 1 год. Потім охолоджували до кімнатної температури, додавали гістаміну дигідрохлорид (2,15 г, 11,7 ммоль) і триетиламін (3,28 мл, 23,4 ммоль). Реакційну масу перемішували протягом 8 год. при кімнатній температурі, виливали в 100 мл 1095 розчину поташу, екстрагували дихлорметаном (3х75 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник видаляли у вакуумі. Цільовий продукт виділяли за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан- метанол (10:1). Після перекристалізації з етилацетату одержували 1,1 г (3395) цільової речовини у вигляді білих кристалів. РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,93 хв., (МАНІ: -282 (умови Ж). ВЕРХ в умовах 6, індивідуальний пік, час утримування 13,4 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,38 (с, УН, СНІСН); 1,68 (пент., 2Н, СНСНоСН»5», 9У-7,5 Гу); 2,06 (т, 2Н, СНг2СОМН, 9-7,4 Гц); 2,15 (т, 2Н, СНЬСОО, -7,4 Гц); 2,60 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,4 Гу; 3,24 (м, 2Н, СНМ); 6,73 (ушир.с, ІН, ССН); 7,46 (д, 1ТН, МСНМ, 9-1 Гщ); 7,70 (ушир.с, 1Н, МН); 11,67 (ушир.с, 1Н, МН). 11. Синтез амідів дикарбонових кислот, що містять у глутарильному залишку карбоксильну групу, заміщену С:і-Св-алкілом, на прикладі синтезу сполуки 64 о (в) 5й о) о о ня о о
М ТНЕ о РеОН/ТМ5СІ о о й за НМ ни
М 2 о
Суміш глутарового ангідриду (4,8 г, 42 ммоль), гістаміну дигідрохлориду (6 г, 32,6 ммоль) і триетиламіну (13,7 мл, 97,8 ммоль) кип'ятили в 150 мл безводного тетрагідрофурану протягом 24 год., охолоджували до кімнатної температури, осад відфільтровували, промивали тетрагідрофураном і сушили при 70 "С протягом 10 год. Одержували 10 г (9495) кислоти (1) у вигляді триетиламонієвої солі, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. (МАНІ -225,99.
До суспензії кислоти (1) (3,26 г, 10 ммоль) в 50 мл безводного н-пропанолу додавали по краплях 2,54 мл (20 ммоль) триметилхлорсилану. Реакційну масу перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год., розбавляли 100 мл етилацетату, промивали 1095 розчином поташу (2х100 мл), потім насиченим розчином солі (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію, розчинник видаляли у вакуумі. Продукт виділяли за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол (10:1). Після перекристалізації з етилацетату одержували 2 г (7495) цільової сполуки у вигляді білих кристалів. РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., |МАНІ-268 (умови Ж). ВЕРХ в умовах 6, індивідуальний пік, час утримування 11,8 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч.,
У/Гц): 0,87 (т, ЗН, СНіСнН», 9У-7,4 Гц); 1,56 (г, 2Н, СНАСНоСН», 9У-7,1 Гц); 1,73 (п, 2Н, СНАСНоСН ); 2,07 (н, 2Н, СНоСО, 9У-7,5 Гц); 2,06 (т, 2Н, СНг.СОО, 9-7,5 Гц); 2,60 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,4 Гц); 3,25 (м, 2Н, СНе2М); 3,95 (т, 2Н, СНО, 9У-6,7 Гц); 6,73 (ушир.с, ІН, ССН); 7,46 (д, 1ТН, МСНМ, 9-1 Гц); 207,72 (ушир.с, 1Н, МН); 11,7 (ушир.с, 1Н, МН). 12. Синтез амідів піроглутамінової кислоти на прикладі синтезу сполуки 185
Ми в); в);
Суспензію кислоти (1,55 г, 12 ммоль), М.,М,М'/М'-тетраметил-О-(бензотриазол-1-іл)ууроніуму тетрафторборату (3,85 г, 12 ммоль) і триетиламіну (1,66 мл, 12 ммоль) в 50 мл дихлорметану перемішували 10 хв., додавали амін (1,54 г, 12 ммоль) і перемішували ще 1 годину, розчинник видаляли у вакуумі досуха й виділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан-метанол-водний аміак (5:1:0.01). Додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ на сорбенті Сів у градієнті 0,195 мурашиної кислоти у воді-0,1 мурашиної кислоти в ацетонітрилі, сушили у вакуумі. Одержували 1,43 г (5095) цільового продукту у вигляді жовтих кристалів. РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв.,
ІМАНІ-240 (умови Ж). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 8,2 хв. Спектр "Н-
ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,43 (м, 2Н, СНаСН.СНоСНоСН»); 1,59 (м, 4Н,
СН.СнНа.СНоСН: СНг); 1,87 (дддд, 1Н, СНеСНоСН, -12,0, 9,0, 5,6, 4,5 Гц); 2,11 (м, 2Н,
СНСНгСО); 2,24 (дддд, 1Н, СНАСНоСН, 9-12,0, 9,8, 8,4, 6,8 Гц); 2,62 (ушир.с, 6Н, МОН»); 3,28 (м, 2Н, МНОН»СН2М); 3,96 (ддд, 1ТН, МНОНСН», 9У-8,6, 4,6, 1,0 Гц); 7,68 (ушир.с, 1Н, МН); 7,94 (ушир.с, 1ТН, МН). 13. Синтез сполук, що містять -0-0-0(-0)-зв'язок, на прикладі синтезу сполуки 72
М х СОН
С - б у ото ОН о сООМа ОН СООоВп М 1 2 З й 4 о (в)
М хи ше жк Й о СОВИ ся Носов
М М
Нв Н в
До нагрітого до 45 "С розчину Маон (13 г, 0,32 моль) в 100 мл метанолу додавали сполуку 1 (25 мл, 0,32 моль). Реакційну масу перемішували 12 годин при 60 "С, після чого метанол видаляли у вакуумі. Одержаний залишок промивали діетиловим ефіром (2х250 мл) і сушили в сушильній шафі при температурі 40 "С протягом 12 годин, одержували 38 г продукту 2 з виходом 9595.
До суспензії сполуки 2 (38 г, 0,30 моль) в 100 мл диметилформаміду додавали бензилбромід (29 мл, 0,25 моль). Реакційну масу витримували при перемішуванні 2 години при температурі 60 "С. Розчинник видаляли у вакуумі, одержаний залишок розбавляли додаванням 1095 водного розчину МаНСОз (200 мл) і екстрагували ССі. (3х250 мл). Органічні фракції об'єднували, сушили над Маг2505. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок сушили на повітрі до постійної ваги. Одержували продукт З (47 г, 8090).
До розчину сполуки З (9,0 г, 0,046 моль) і трифенілфосфіну (15,0 г, 0,056 моль) в 100 мл диметилформаміду додавали сполуку 4 (6,3 г, 0,046 моль). Одержану суспензію охолоджували до -5 С і повільно додавали діїзопропілазодикарбоксилат (11 мл, 0,056 моль) при температурі не вище ж5 "С. Реакційну суміш перемішували 12 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригазіїм 6ОА, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (Уупайтап) (колонка: діаметр 50 мм, висота шару сорбенту 75 мм, система гексан-етилацетат-метанол (300:150: 1)). Одержували 6,7 г продукту 5, вихід 45 905.
До розчину сполуки 5 (4,9 г, 0,016 моль) у тетрагідрофурані (50 мл), додавали 1095 Ра/С (0,5 г). Реакційну суміш гідрували воднем при 80 атм. протягом 12 годин. Після проходження реакції суміш пропускали через шар целіту (10 мм). Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою методу колонкової хроматографії на силікагелі Ригавії"м 60А, 230-400 мкм сито (38-63 мкм) (УМпайтап) (колонка: діаметр 20 мм, висота шару сорбенту 40 мм, система хлороформ-метанол (4:1)). Одержували продукт 6 2,7 г (75 95 ). Безбарвні кристали, розчинні у воді, КГО0,2 у системі хлороформ-метанол (4:1). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,9 хв., ІМАНІ-227 (умови Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 13,6 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,78 (пент., 2Н, СНаСНеСН», 9У-6,9 Гу); 2,25 (т, 2Н,
СНеСООН, 9-71 Гц); 2,58 (т, 2Н, СНЬСО, 9У-7,5 Гц); 2,74 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,5 Гц); 4,01 (т, 2Н,
СНгО, У-6,5 Гц); 6,74 (с, 1Н, ССН); 7,50 (с, 1Н, МСНМ). 14. Синтез амідів піроглутамінової кислоти на прикладі синтезу сполуки 188 о
Фо ду м (в)
ГФ) 2 1 З
Розчин свіжоперегнаного (або свіжоодержаного) аміну 1 (З г, 0,0168 моль) і піроглутамінової кислоти 2 (2,4 г, 0,0168 моль) в 10 мл метанолу витримували тиждень, розбавляли 10 мл ефіру, відфільтровували осад, що випав. Продукт промивали сухим ефіром з додаванням 10905 метанолу. Вихід 4 г (82,290). РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 3,6 хв., МАНІ: -290 (умови Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,6 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,85-2,23 (м, 4Н, СНАСНОСН); 3,26 (м, 2Н, ССН.СНМ); 3,55 (м, 2Н, ССНоСНМ); 3,95 (м, ТН, СНеСНоСН); 7,41 (т, 2Н, бензотіазол, У-7,6 Гц); 7,49 (т, 2Н, бензотіазол, 9У-7,6 Гц); 7,77 (с, 1Н, МН); 7,95 (д, 2Н, бензотіазол, У-8,0 Гц); 8,06 (д, 2Н, бензотіазол, У-8,1 Гц); 8,19 (т, 1ТН, МН, У-5,7 Гу). 15. Синтез Сі-Св-алкіламідів на прикладі синтезу сполуки 141 нм
М щ мав(одс)» ПОД ЧІ о о о у ря шо о- на СУ
М Нв н 1 2 4 ре - схе й он о ж 5
Добре перемішувану суміш гістаміну (12 г, 0,108 моль), ацетону (6,27 г, 0,108 моль), оцтової кислоти (9,7 г, 0,162 моль), триацетоксиборогідриду (22,9 г, 0,108 моль) в 400 мл метилену витримували З дні при температурі 30-35 "С. Додавали 100 мл 2095 гідроксиду натрію. Шари розділяли, екстрагували хлористим метиленом з додаванням ізопропанолу (5х50). Розчин фільтрували через гідроскопічну вату. Розчинник видаляли у вакуумі. Одержували 2,2 г (13,395) сполуки 3, використовували Її далі без додаткового очищення.
До розчину сполуки З (2,2 г, 0,014 моль) в ізопропанолі (20 мл) додавали при перемішуванні й охолодженні глутаровий ангідрид (46 г, 0,053 моль). Після додавання, реакційну суміш витримували 12 годин. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі на колонці довжиною 30 см, діаметром 5 см. Елюент хлороформ-хлороформ-метанол (5:1). Вихід 1,5 г (39,195). (МАН) -268,17. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9/Гц): 1,12 (с, 6Н, СНУ»); 1,75 (пент., 2Н, ССНСНоСНЕеС, 9-7,0 Гц); 2,17 (т, 2Н, ССНСНСНоС, 9У-7,0 Гц); 2,39 (т, "-Н, ССН»СНоСНеС, 9-71 Гц); 2,90 (т, 2Н, ССНоСНМС, 9У-7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,60 (с, ІН, ССН.СНоМСН); 3,69 (т, 2Н, ССН».СНоМС, 9У-7,0 Гц); 6,90 (с, ІН, МСНС); 7,49 (с, 1Н,
МОНМН); 8,24 (с, 1Н, МН).
Аналогічно з наведеними методиками одержані наступні сполуки (без обмеження перерахованими), наведені в таблиці 2.
Таблиця 2
Номер за Формула Константи заявкою м РХ-МС, індивідуальний пік, час он о М А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
Щ час утримування 9,8 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час ? зору утримування 0,3 хв., МАНІ -229 (умови би й чн А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 12,1 хв. ще М РХ-МС, індивідуальний пік, час
З зт ма утримування 2,1 хв., (МАНІ--228 (умови он у М, Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 11,7 хв.
ІМАНІ-228,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,62 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гщу; 1,65 (дт, 2Н, МСНСНСНеМН, о МН 911,2 Гц, 9-65 Гц); 2,04 (т, 2Н, 4 зт ма ССНеСНоСНоС, 9-7,0 ГЦ); 2,37 (т, 2Н,
Он У Ме ССНа.СНоСНгС, У-7,1 Гц); 2,92 (д, 2Н,
МОНСНеМН, 9-7,5 Гц); 3,19 (т, 2Н,
МОНСН»СНоМН, У-6,5 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 4,01 (м, ІН, МСНСНоСНеМН); 5,70 (с, 1Н, МОНСНоМН); 7,28 (с, ІН, МОН); 7,65 (с, ЯН, МСНСНоСНаМН (в) МН РХ-МС, індивідуальний пік, час 5 зт ше утримування 0,7 хв., МАНІ -243 (умови он о М А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
Н час утримування 10,6 хв.
МН РХ-МС, індивідуальний пік, час зиму утримування 0,7 хв., МАНІ -243 (умови он (в) що А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,8 хв.
МН РХ-МС, індивідуальний пік, час 7 з-ту щФ утримування 0,7 хв., (МАНІ-243 (умови
ОН о МН А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 5,02 хв.
ІМНІ-244,17
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,52 (дт, 2Н, СНСН-СНоМНе, 99,2 Гц, 9У-6,8 Гу); 1,62 (пент., 2Н,
ССНа.СНоСНоС, 9У-7,0 Гц); 2,10 (с, ЗН,
МНОнНеНСНеМН); 2,12 (т, 2Н, о МН МН ССНеСНеСНеС, 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, зр тр ССНеСНоСНоС, 9-7,1 Гц); 2,61 (д, 2Н, он о т МНОСНеСН, 3-ш9,9 Гщш; 2,67 (т, 2Н,
МНОН»СНоМН, 9У-7,5 Гц); 2,86 (т, 2Н,
МНСНеСНеМН, -7,5 Гц); 2,97 (м, 1Н, СН); 3,04 (т, 2Н, СНСН.СНМНОо, -6,8 Гу); 3,37 (с, ЯН, ОН) 4,07 (с, 1Н,
МНОНеСНеМН); 7,65 (с, ІН, снен.НнМно в! МН РХ-МС, індивідуальний пік, час зе ма; утримування 2,2 хв., МАНІ -245 (умови
ОН о - Г). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 8,6 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -245 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 5,4 хв.
Н Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
Мн М м.ч., У/Гц): 1,30 (м, 2Н, СНОоСН); 1,70 (п, зт не З 2Н, СОСНТСНЬСНЬСО, 9-74 Гу); 2,07 (т, он о о 2Н, СНаСОМН, 9-7,4 Гц); 2,18 (т, 2Н,
СНеСООН, -7,4 Гц); 2,59 (м, 1Н, тогрі); 2,68 (м, 2Н, тогрі); 2,97 (т, 1Н, тогріи, 910,2 Гц); 3,07 (кв., 2Н, СНСНАМН, 9-6,9
Гц); 3,29 (м, 1Н, тогрі); 3,62 (м, 2Н, тогрі); 7,79 (т, 1Н, МН, У-5,3 Гц)
ІМяНІ-238,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС,
В ит т ЧУеТО ГЦ) 2,37 (т, 2Н, ССНСНеСНЬС, он (о) М. лем 9-71 Гу); 3,13 (т, 2Н, ССНоСНАМНе, 9-72
Гц); 3,32 (т, 2Н, ССН.СНАМНе, 9-72 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 6,51 (д, ІН, МСНеСНС, 95,1 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,62 (д, 1Н,
МСНеСНС, У-5,1 Гу); 8,92 (с, ІН, МСНМ)
ІМАНІ-238,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 56, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН М 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСнНЬСНеС, 12 ит т Хе Че-Т,0 ГЦ); 2,37 (т, 2Н, ССНСНЬСНЬС,
Он о М. 0 9-71 Гц); 3,37 (с, ЗН, ОН); 3,38 (т, 2Н,
ССНо.СНаМНС, 9У-7,0 Гц); 3,48 (т, 2Н,
ССНо.СНаМНС, У-7,0 Гц); 7,26 (с, 1Н,
МОНеСНеСН); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,69 (с, 2Н,
МсненеНн
ІМАНІ-238,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 56, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСнНЬСНеС,
Мн -4 9-70 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 13 зиму Чет Гц); 3,05 (т, -Н, ССНСНоМНС, 9-72
ОН о МАМ Гц); 3,36 (т, ЗН, ССН»СНоМНе, 9-7,2 Гу); 3,37 (с, М1Н, ОН); 7,36 (д, /1Н,
СНеССНеСНеМН, 9-8,0 Гц); 7,63 (дд, 1Н,
СНеСНеНС, 9-5,1 Гу, 9У-8,0 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,80 (д, ІН, СНСНСНС, 9-5,1 Гц)
ІМАНІГ-225,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 56, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСнНЬСНеС, о МН 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНСнНЬСНеС, 14 зу 2-4 У-7,1 Гц); 2,82 (т, 2Н, МНССНоСНМН,
Он Щ мн ЧУ-7,2 Гц); 3,15 (т, 2Н, МНССНоСНеМН,
У-7,2 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 5,87 (дд, 2Н,
СНеНСН, СНССНСНеМН, -4,0 Гц, уУ-4,0
Гц); 6,33 (с, ІН, СНСНСН); 7,94 (с, 1Н,
МНОСНеСНеМН); 11,18 (с, 1Н,
МнесНнгсНнаМН (в; МН РХ-МС, індивідуальний пік, час зр етрУ утримування 2,6 хв., (МАНІ -226 (умови он (в) Мк Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
Н час утримування 11,5 хв.
ІМАНІ-278,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 56, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, кН М 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСнНЬСНеС, зи тр ту Че-Т,0 ГЦ); 2,37 (т, 2Н, ССНЯСНЬСНЬС, 16 сн о яд Ч-7,1 Гу); 3,28 (т, 2Н, ССН2СНоМНе, 9-7,0 ке Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,47 (т, 2Н,
ССНо.СНаМНС, У-7,0 Гц); 7,94 (с, 1Н,
ССНгСНеМНе); 9,03 (с, ІН, МНОМСНМ); 9,21 (с, ІН, МСОСНМ); 13,60 (с, 1Н,
МнесНнгсНнаМН
ІМНІ-278,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, но МН м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
ЗА у ЧТО Гц); 216 (т, 2Н, ССНСНеСНЬС, 17 о о Ї. У ЧеТ7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНеСНЬС,
ММ У-7,1 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,48 (м, 4Н, й ССНеСНеМНо, ССНгСНеМНе); 7,94 (с, 2Н,
ССНеСНеМНе); 7,96 (с, ІН, МНСНМ); 8,40 (с, ІН, МСНМС); 13,65 (с, ІН, МНСССМ)
ІМНІ-278,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, о мн - 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 18 зе ши; У-7,1 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,54 (т, 2Н,
Н ССНоСНеМНС, 4-7,0 Гц); 3,60 (т, 2Н,
ССНоСНеМНС, 4-7,0 Гц); 7,94 (с, 1Н,
ССНеСНеМНе); 8,61 (с, ІН, МНСНМ); 8,81 (с, МН, МНОСНМС); 12,55 (с, /1Н,
МНССНМС
ІМАНГ-290,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о точи УТОГ) 287 (ООН, ССНеСНІСНЕС, роя т, Ц); 2, т, ; гоп тго, 19 ву що Ч-7, Гц); 3,37 (с, ІН, ОН); 3,56 (т, 2Н,
ССНоСНеМНС, 4-7,0 Гц); 3,60 (т, 2Н,
ССНеСНеМНС, 9-7,0 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,83 (с, ІН, МСНСНМ); 9,18 (с, 1Н,
МОНеСНМ); 9,31 (с, ІН, МСНСМ)
ІМАНГ-290,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о щ мм 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ссНнесньстьс, ва: 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, у що: 9-71 Гц); 3,21 (т, 2Н, ССНСНоМНе, -6,8
Гц); 3,37 (с, ІН, ОН); 3,48 (т, 2Н,
ССНеСНеМНС, -6,8 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 9,03 (с, ЛН, ССНМ); 9,39 (с, ІН, МСНМ); 9,81 (с, ІН, МСНССМ)
ІМНІ-290,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, но МН У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 4 З ут ЧУ-70 ГЦ); 2,37 (т, ?2Н, ССНеСНеСНЬС, о о (І р А У-7,1 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,53 (т, 2Н,
МОм ССНеСНеМНС, 9У-7,2 Гц); 3,55 (т, 2Н,
ССНеСНеМНС, 9-72 Гу); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,69 (с, ІН, МСОСМСН); 8,90 (с, 1Н,
Мен); 9,18 (с, ІН, СНМССС
ІМ-НІ-209,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 2о зж-те то 9-7,0 ГЦ); 2,37 (т, 2Н, ССНСНЬСНЬС,
Он 4 М. в 9-7,1 Гц); 2,81 (т, -Н, МССНоСНеМН, 9-7,2
Гу); 3,29 (т, 2Н, МССН»СНоМН, 9-7,2 ГЦ); 3,37 (с, МІН, ОН; 6,79 (д, 1Н,
СНОСНеСНеМН, 9-46 Гц); 7,40 (д, 1Н,
МЗСН, 9-4,6 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН)
ІМ-НІ-209,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о мн - У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 23 ие ТС» Ч-ТО0 ГЦ); 237 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, он о кед 9-7,1 Гц); 2,57 (т, -Н, ССНеСНеМНе, -7,0
Гу); 3,37 (т, ЗН, ССН»СНоМНС, ОН, у-7,0
Гц); 7,07 (с, ІН, 5СНС); 7,67 (с, 1Н,
МОН); 7,92 (с, ІН, МН)
ІМНІ-209,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН в У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 2А зт УК У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬьС, вн Щ | / 9-7,1 Гц); 2,80 (т, -Н, ЗССНеСНЬМН, 9-7,0
Гу); 3,33 (т, "-Н, ЗССНоСНЬМН, 9-7,0 Гу); 3,37 (с, МЛН, ОН); 6,79 (с, 1Н,
СНеОСНеСНьеМН); 7,71 (с, ІН, 5МСН); 7,94 (с, ІН, МН)
ІМАНК-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС,
Б зт то У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, он І Мо 9-7,1 Гц); 2,80 (т, -Н, МССНоСНеМН, 9-7,2
Гу); 3,27 (т, 2Н, МССНоСНоМН, 9-7,2 Гу); 3,37 (с, МЛН, ОН); 6,76 (с, /1Н,
СНОСНеСНеМН); 7,03 (с, ІН, МОСН); 7,94 (с, ІН, МН)
ІМНІ-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
МН дб Ч-7,0 Гцщ); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНьС, 26 о» Че70 ГЦ); 2,37 (т, 2Н, ССНСНСНЬС, он о с 9-71 Гц); 2,48 (т, 2Н, ССНСНоМНе, 9-7,0
Гу); 3,35 (т, ЗН, ССНеСНМНС, 9-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,27 (с, 2н, МСНС, СНССН»СНоМН
ІМНІ-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН о 9-7,0 Гц); 2,19 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 27 ет У Ч-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНТСНСНЬС,
І І Ї 7 Чет гц); 36 (т, 2Н, СНОСНоСНоМН,
Ч-7,0 Гц); 3,31 (т, 28, СНССНСНеМН,
У-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 5,88 (с, 1Н,
СНеСНеСНЬоМН); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,46 (с, 1н, МСНСН
ІМНІ-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН М 9-7,0 Гц); 2,19 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 28 ит м; У-7Т,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНСНЬСНЬС, он о о 9-71 Гу); 3,29 (т, 2Н, ССН»СНоМНе, 9-7,0
Гу); 3,36 (т, ЗН, ССНеСНМНС, 9-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,06 (с, 1Н, СОСН); 8,34 (с, ІН, СМОН
ІМНІ-228,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-б, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 29 тр ми 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, он о М--о 9-7,1 Гц); 2,87 (т, -Н, МССНоСНеМН, 9-7,0
Гу); 3,36 (т, ЗН, МССН»СНоМН, 9-7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,65 (с, 1Н, СН); 7,94 (с, 1Н, МН
ІМАНІ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-св, 5, м.ч., У/Гц): 1,03 (д, ЗН, СНз, 9У-6,7 Гц); 1,95 сна (дт, -Н, ССНеСНСНеН», 9-10,5 Гц, 9У-7,0
Гц); 2,44 (т, 28, ССНСНнНоСНенН», 9-7,0 ана Гц); 2,73 (т, -Н, МССН»СНЬМН, -6,8 Гц);
І 1, ШИ 3,23 (т, "-Н, МССНСНЬМН, -6,8 Гу); 3,35 (ткв., 1ТН, ССН».СНо.СНеСНн», -10,5 Гу,
У-6,7 Гц); 7,05 (с, ІН, МНОНС); 7,56 (с, 1ТН, МеНМН); 7,67 (с, ІН, МССН»СНеМН); 7,70 (с, ІН, МСНМН); 10,57 (с, 1ТН, ОН)
ІМАНІ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-св, 5, м.ч., У/Гц): 0,93 (д, ЗН, СНз, 9-74 Гц); 1,97 (тд, -Н, ССН-СНЬСНОН», 9-7,0 Гц, 9-94
СН Гц); 2,14 (т, 2Н, ССНеСНеСНеН», 9-70 34 вер р. Гц); 2,23 (ткв, ІН, ССН-СНоСНе НН, 9-94 ма: Гц, 9-7,4 Гц); 2,73 (т, -Н, МНССНеСНМН, о ій Мн. У-6,8 Гц); 3,24 (т, 2Н, МНССНСНМН, 9-68 Гц); 7,05 (с, ІН, МСНС); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,94 (с, 1ТН, МНеСНоСНеМН); 8,24 (с, ІН, МНССНоСНеМН); 11,93 (с, 1Н, (он!
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,8 хв., МАНІ -240 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 12,0 хв. Спектр "Н-ЯМР о ще Ам (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9/Гц): 1,69 32 зр о (м, 4Н, СсНСНеСНг); 2,07 (т, 2Н, б і, СНеСОМН, 9у-7,5 Гц); 2,19 (т, 2Н,
СНеСООН, -7,5 Гу); 2,59 (т, 2Н, СНеС,
У-7,68 Гц); 3,06 (кв., 7Н, СНеМН, 9-76 Гц); 6,09 (м, 1Н, фуран); 6,33 (м, 1Н, фуран); 7,50 (м, 1Н, фуран); 7,84 (ушир.т, 1Н, МН)
ІМУННІ -25711
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-св, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, цо БИТИ У-7,2 Гц); 2,19 (т, 2Н, ССНСНСНЬС,
З3 чт 5 й СНУ 97,2 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, в) о 9-71 Гу); 3,14 (т, 2Н, ССНСНоМНО, -7,0
Гу); 3,32 (т, -Н, ССНеСНМНС, 9-7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,92 (с, ЗН, СН»); 5,01 (с,
ІН, СН); 8,01 (с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 2,0 хв., МАНІ -256 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 10,2 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,63 о чн АЖ (пент., -Н, СНЯСНаСНЬСООН, 9-7,3 Гу); 34 зате 8 1,72 (пент., 2Н, СНЄСНоСНЬМН, 9-7,5 Гу); он (в) 1,85 (т, 2Н, СНСООН, -7,3 Гц); 2,03 (т, 2Н, СНаСОМН, 9У-7,3 Гц); 2,79 (т, 2Н,
СНеС, 9-7,5 Гц); 3,06 (кв., 2Н, СНАМН, 3-7,5 Гц); 6,86 (м, 1Н, тіофен); 6,93 (м, 1Н, тіофен); 7,28 (д, 1Н, тіофен); 8,11 (ушир.т, ТН, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -251 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 16,0 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,70 сх (пент., 2Н, СНСНСНСООН, -7,3 Гу); о А 1,78 (пент., 2Н, СНАСНоСНеМН, 9-7,5 Гу); ит М 2,09 (т, 2Н, СНеСОМН, 9У-7,3 Гц); 2,20 (т, он о 2Н, СНСООН, 9У-7,3 Гц); 2,71 (т, 2Н,
СНесС, 9У-7,5 Гц); 3,03 (кв., 2Н, СНАМН,
У-7,5 Гц); 7,19 (м, 1Н, 5-Руг); 7,25 (д, 1Н,
З-Руг, 9-7,8 Гц); 7,68 (м, 1Н, 4-Рукг); 7,82 (ушир.т, 1Н, МН); 8,46 (д, 1Н, 6-Руг, У-41
Гщш)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,5 хв., МАНІ -271 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 8,9 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,66 о МН й (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,04 (т, 36 зт ту оН, СНеСОМН, 9-7,5 Гц); 2,15 (т, 2Н, що 5 зм СНеСООН, у-7,5 Гц); 2,71 (т, 2Н, СНЬС, 9УЕ7,0 Гц); 3,28 (кв., 2Н, СН»МН, 9-7,0 Гу); 7,42 (д, 1Н, 5-Руг, У-7,4 Гц); 7,68 (дд, 1Н, 4-Руг, уУ-7,4, 22 Гц); 7,86 (ушир.т, 1Н,
МН); 8,23 (д, 1Н, 2-Руг, У-2,2 Гщ)у; 12,02 (ушир.с, 1Н, -СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,5 хв., (МАНІ -261 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 8,9 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН д (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,68 37 яр Туя (пент., Н, СНАСНеСН», 3-7,5 ГЦ); 2,08 (т, он (о) о-к 2Н, СНаСОМН, 97,5 Гц); 2,18 (т, 2Н,
СНегСООН, -7,5 Гу); 2,91 (т, 2Н, СНО, 97,3 Гц); 3,32 (кв., 2Н, СН»МН, 9-73 Гц); 6,61 (с, ІН, СН); 8,00 (ушир.т, 1ТН, МН); 12,02 (ушир.с, 1Н, -СООН
ІМАНІ-271,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о--сну У-7,0 Го); 1,82 (пент., 2Н,
ССН.СНоСНоМН, 9У-7,2 Гц); 2,12 (т, 2Н, 38 о МН Аж ССНеСНоСНоС, 9У-7,0 Гц); 2,39 (т, 2Н, ит о ССНСНоСНоС, 4-71 ГЦ) 2,67 (т, 2Н, он о ССНгСНаСНеМН, 9-7,3 Гц); 3,10 (т, 2Н,
ССН.СНоСНоМН, 9У-7,2 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 3,91 (с, ЗН, СН»); 4,96 (с, 1Н, СН); 7,65 (с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,7 хв., (МАНІ -275 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 11,4 хв. Спектр "Н-ЯМР ді (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,63 39 Ше: (пент., 2Н, СНСНСНСООН, -7,3 Гу); зи о" 1,74 (пент., 2Н, СНЄСН.СНОМН, -7,5 Гу); он о 1,684 (т, 2Н, СНСООН, -7,3 Гц); 2,03 (т, 2Н, СНаСОМН, 97,3 Гц); 2,78 (т, 2Н,
СНесС, 9У-7,5 Гц); 3,07 (кв., 2Н, СНАМН,
У-7,5 Гц); 6,64 (с, 1Н, СН); 8,18 (ушир.с, 1Н, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,8 хв., (МАНІ -274 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 15,6 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,66
МН (пент., 2Н, СНСНоСН», 9У-7,5 Гц); 1,90 (т, й сорту ще 2Н, СТСООН, Ш-7,5 ГЦ); 2,06 (т, ?Н, о СНегСОМН, -7,5 Гц); 2,84 (т, 2Н, СНО, 9У-7,2 Гу); 3,38 (м, 2Н, СН»МН); 6,13 (с, 1Н,
З-індол); 6,90 (т, 1Н, 5-індол, 9-7,4 Гу); 6,97 (т, 1Н, 6-індол, уУ-7,4 Гц); 7,28 (д, 1Н, 7-індол, 9У-7,4 Гц); 7,38 (д, 1Н, 4-індол,
У-7,7 Гц); 8,25 (ушир.т, 1Н, МН); 11,43 (ушир.с, 1Н, -СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -251 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 16,5 хв. Спектр "Н-ЯМР
АЛ (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,71
А о МН 2 (м, 4Н, сСНСнНосСНн:г); 2,09 (т, 2Н, тро СНеСОМН, 9-7,3 ГЦ); 2,20 (т, 2Н,
СНегСООН, -7,5 Гу); 2,58 (т, 2Н, СНО, 9уЕ7,З Гц); 3,04 (кв., 2Н, СН»МН, 9-73 Гц); 7,23 (д, 2Н, 2-руг, 9У-5,2 Гц); 7,83 (ушир.т, 1ТН, МН); 8,44 (д, 2Н, 3-руг, У-5,2 Гу)
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,2 Гц); 2,16 (її 2Н, ССНСНСНоС, о МН У-7,2 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, ух зитр - ЧУ-7И Гц); 2,68 (т, Н, ССН»СНЬМНе, -6,9 он о ве У Гц); 3,16 (т, 2Н, ССН.СНоМНеС, -6,9 Гу);
СН 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,85 (с, ЗН, СН»); 6,56 (д,
ІН, ССнНеНС, 2-92 ГЦ); 7,50 (д, МН,
ССНеНС, 2-92 Гу); 8,01 (с, 1ТН, МН); 8,29 (с, ІН, МСНС)
СНЗ РХ-МС, індивідуальний пік, час 43 рути утримування 0,75 хв., МАНІ|"-254 (умови
МН В). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, оно сь о Ме час утримування 11,3 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,2 хв., МАНІ -254 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, о сна час утримування 11,7 хв.
Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5, з жо м.ч., 9/Гцу: 1,07 (с, 6Н, СНз); 1,68 (м, 2Н,
З їв) мно СНСНгСО); 2,01 (м, 2Н, СНоСО); 2,60 (т, 2Н, СНеСНеС, 9У-7,3 Гц); 3,24 (кв., 2Н,
СНеСНеМН, 9-7,3 Гц); 6,77(с, 1Н, ССН); 7,53 (с, ЯН, МСНМ); 7,85 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, ча утримування 0,55 хв., (МАНІ -254 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, (в; час утримування 11,1 хв. ле Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО- в, 5, 45 но МН м.ч., У/Гц): 1,05 (с, 6Н, СН»); 1,67 (м, 2Н,
Нас ме. СНгСНоСООН); 2,06 (м, 2Н, СНСООН); о Мн 2,62 (т, 2Н, СНеСНеС, 9-7,4 Гц); 3,26 (кв., 2Н, СНаСНеаМН, 9-7,4 Гц); 6,77(с, 1Н,
ССН); 7,51 (с, ІН, МСНМ); 7,60 (ушир.с, 1Н, МН
ІМЕНІ -241,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б, м.ч., 9/Гцу: 2,31 (д, 2Н, ССНоСНСНЬС,
У-10,2 Гу); 2,41 (д, 2Н, МНАСНСНСОН, о МН р 9-91 Гу); 2,71 (т, -Н, МССНоСНМН, 9-6,8 46 тр ме Гу); 3,16 (т, -Н, МССНоСНЬМН, -6,8 Гц); оно Мн, о Ме 3,49 (пент., ІН, МНеСНСНЬСОН, .-10,2
Гщ); 3,92 (с, 2Н, МНг); 7,05 (с, 1Н,
МНеНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,94 (с, ІН, МНОСНоСНМН»); 12,36 (с, ІН, ОН)
ІМЕНІ -283,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б, м.ч., 9/Гц): 1,80 (с, ЗН, СН»); 2,35 (д, 2Н, ме й ССНеСНМНС, 9-11,5 Гц); 2,53 (д, 2Н,
ЩІ чн МНОНСНеСОН, 9-8,2 Гц); 2,71 (т, 2Н, 47 ма: МНОСНеСНеМН, 9-6,8 Гц); 3,15 (т, 2Н, но Ї інА МНОСНеСНМН, -6,8 Гу); 4,22 (пент., 1Н,
МНОНСНеСОН, 9-11,5 Гц); 7,05 (с, 1Н, 8 МеНС); 7,70 (с, ІН, МСНМН); 7,85 (с, 1Н,
МНСНСНЬСОН); 7,94 (с, ІН,
МНОСНеСНМН); 8,24 (с, ІН,
МНОСНеСНеМН); 11,82 (с, ІН, ОН
ІМНІ-269,19
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б, м.ч., У/Гц): 1,11 (м, 4Н, СНСНоСНеН»,
СНСНеСНеН»); 1,58 (тд, 2Н,
МОСНСНеСНоМН, 9-6,8 Гц, уУ-9,8 Гц); 1,62 (пент., 2Н, ССНСНьСНеС, 9-7,0 Гц); 1,66 48 (Ї о м) (д, 2Н, СТСНСНСНЬМН, У-8,3 Гц); 1,70 рок (с; їн, СТСНСНСН; 2,16 (т, 2Н, но МН М ССНеСНеСНеС, 9У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н,
ССнНгСНеСНеС, У-7,1 Гу); 2,53 (пент., 1Н,
МОНСНеСНеМН, 9-8,3 Гц); 2,63 (м, 4Н,
СНеСНеМСНн», СНСНеСНеН»»); 2,93 (т, 2Н,
МОНСНеСНМН, 9У-6,8 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 7,65 (с, 1Н, МН)
ІМАНІ-269,19
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,33 (м, 6Н, СНАСНСНоСНеМН,
СН.СнНеНеНесН 5); 1,36 (т, 1Н,
СНСнНенНеСНесСН», 9У-8,3 Гц); 1,37 (с, 1Н,
М СНОСНСНоСНоМН); 01,62 (пент., 2Н, 19 о о щу ССНоСНоСНС, 0-7,0 Гцу 2,13 (т, ?Н, ррочу є ССНеСНоСНоС, 4-7,0 ГЦ); 2,37 (т, 2Н, но МН ССнНгСНеСНеС, У-7,1 Гу); 2,45 (пент., 1Н,
СНаСНеСНСНеМН, у-8,2 Гу); 2,58 (м, 6Н,
СнН.СнНаСНеН:?, МОСНоСН»); 2,61 (д, 2Н,
СНаСнНеСНСНеМН, 9-8,2 Гц); 3,02 (т, 2Н,
СНаСнНеСнН.СНеМН, -6,5 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 7,65 (с, 1Н, МН)
ІМАНІ-283,20
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,01 (т, 2Н, ССНСНоМНеС, 97,0 Гц); 1,46 (м, 8Н, МСНСНС,
М СнНаССнНа.СНаМН, СНгССНСНеМН); 1,47 (пент., 2Н, ССНо.СНоСНоСН», 9-7,5 Гу); 5О о (9) 1,57 (пент., -Н, ССНеСНоСНоСН», .-6,9 риучує гц); 218 (т, 2Н, ССНТЬСНЬСНЬСНЬ, 4-69 но МН Гц); 2,23 (т, 2Н, ССН.СНоСНнНеСсН», 9-72
Гц); 2,49 (м, 6Н, МСНоСН», МОСНСсН»,
МОНеСНегС); 3,13 (т, 2Н, ССН.СНОМНС, 97,0 Гц); 7,93 (с, 1Н, МН); 11,99 (с, 1Н,
ОН
ІМАНІ-269,19
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 1,53 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 97,2 Гц); 1,88 (м, 6Н, СНСНСНМ,
СнН.СнНаСНнеН:?, СНгСНеМоН»); 1,95 (м,
БІ о о ФІ 1ТН, СН); 2,28 (т, 2Н, ССНОСНСНеС, 9-72 речук м Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНСНоСНеС, 9-71 Гу); но Мн 3,37 (с, МН, ОН); 3,52 (т, 2Н,
МОН»СНоМНС, 9-7,1 Гц); 3,67 (м, 6Н,
СснгЯСнгсСНнеМН, СсненесНеМ,
СнНгМСНнасСНеМН); 4,12 (т, 2Н,
МОНгСНеМНе, 9-71 Гц); 8,32 (с, 1Н, МН)
СНУ РХ-МС, індивідуальний пік, час
Б? (9) МН Кі утримування 0,9 хв., |МАНІ-259 (умови зт м; А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, он (9) час утримування 13,3 хв.
ІМяНІ-240,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, о м.ч., 9У/Гц): 2,57 (т, 4Н, МОСНСНоМН, 96,8 Гц); 2,58 (т, Н, ССНСНоСОН, У-6,0 53 в чут Гц); 2,84 (т, -ЗН, ССНСНЬСОН, -6,0 Гц);
НИ! З ін 3,39 (т, 2Н, МССНоСНеМН, -6,8 Гц); 6,87 (с, ІН, МНОНС); 7,56 (с, ІН, МЕСНМН); 7,81 (с, їн, МСНМН); 8,40 (с, 1Н,
МОСНСНеМН); 10,34 (с, 1Н, ОН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 2,5 хв., МАНІ -243 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 7,5 хв. Спектр "Н-ЯМР що МН М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,69
БА Я ма (пент., 2Н, СНАЄСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,08 (т, й В (7 2гН, СНаСОМН, 9У-7,5 Гц); 2,18 (т, 2Н,
СНегСООН, -7,5 Гц); 3,11 (т, 2Н, СНО, 97,5 Гц); 3,40 (кв., 2Н, СНАМН, 9-7,5 Гц); 7,58 (д, ІН, ЗСН, 9У-3,2 Гц); 7,71 (д, 1Н,
МСН, 93,2 Гц); 7,98 (ушир.т, 1Н, МН); 11,91 (с, ІН, -СООН о МН
Ї х-/ РХ-МС, індивідуальний пік, час
ББ утримування 1,4 хв., МАНІ -316 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 4, індивідуальний пік, час утримування 18,2 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -225 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 5,4 хв. Спектр "Н-ЯМР ном МН ц (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,69
Б арт м; (пент., -Н, СНСНСН», 4-74 Гц); 2,03 (м, (в) (в) Кк АН, СНеСНоСНХ»); 2,59 (м, 2Н, СНМ); 3,26 (м, 2Н, СН2М); 6,61, 6,84 (ушир.с, 1Н,
ССН); 6,65, 7,23 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,51 (ушир.с, 1Н, МСНМ); 7,86 (ушир.с, 1Н,
МН); 11,8 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -253 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 16,4 хв. Спектр "Н-ЯМР
Ге (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,69
М МН (пент., 2Н, СН.СНоСН», 9-74 Гц); 2,07 (т, 97 и мн а 2Н, СНСОМН, 0-7, ГЦ); 2,23 (т, 2Н, о о чн-Й СНеСООН, 9-74 Гц); 2,59 (м, 2Н, СНоМ); 2,80, 2,92 (с, 6Н, МОН»); 3,25 (м, 2Н,
СНеМ); 6,63, 6,84 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,50 (ушир.с, ТТН, МСНМ); 7,82 (ушир.с, 1Н,
МН); 11,8 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -281 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 22,5 хв. Спектр "Н-ЯМР ніс (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 0,99, й 1,07 (т, 6Н, СНоСН», 9У-7,3 Гц); 1,70 (пент., 58 НИМ МН 2Н, СНаСНоСнН», -7,4 Гц); 2,07 (т, 2Н, озер ме. СНСОМН, 9-74 Гц); 2,23 (т, ОН, 9 9 Мн СНеСООН, 9-7,4 Гц); 2,59 (м, 2Н, СНеМ); 2,80, 2,92 (с, 6Н, МСН»з); 3,24 (м, 6Н,
СНеМ, СНоСН»); 6,76 (с, 1Н, ССН); 7,49 (с, 1ТН, МСНМ); 7,82 (ушир.т, 1Н, МН); 11,8 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -241 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 4,4 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,70
АН МН (пент., 2Н, СНСНеСН», 9-7,5 Гц); 1,91 (т, 59 рр ше; ОН, СНСООН, 4-7,5 Гц); 2,03 (т, 2Н, о о МН СНеСОМН, 9-7,5 Гц); 2,59 (м, 2Н, СНМ); 3,23 (м, 2Н, СН2М); 6,62, 6,84 (ушир.с, 1Н,
ССН); 7,52 (ушир.с, 1Н, МСНМ); 7,83 (ушир.с, ІН, МН); 8,68 (ушир.с, 1Н,
МНОН); 10,37 (ушир.с, 1Н, МНОН); 11,8 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -281 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 22,5 хв. Спектр "Н-ЯМР
МН МН (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,69
НА мая ма: (пент., -Н, СНАСНоСН», 9-74 Гц); 2,03 (м,
В Мн АН, СНеСНоСНХ»); 2,59 (м, 2Н, СНМ); 3,26 (м, 2Н, СН2М); 4,13 (ушир.с, 2Н, МН»); 6,63, 6,84 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,51 (ушир.с, 1ТН, МСНМ); 7,86 (ушир.с, 1Н, МН); 8,94 (ушир.с, 1Н, МНМН»); 11,8 (ушир.с, 1Н,
МН
ІМНІ-254,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,20 (т, ЗН, СН», У9-7,1 Гц); 1,66 о МН (пент., -Н, ССН2СНоСНЬеС, 9-7,0 Гц); 2,15 г ТИ тн (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 4-7,0 Гц); 2,43 (т, 61 о (в) М- 2гН, ССнНСНеСНеС, 9-71 Гц); 2,73 (т, 2Н, г МОСН»СНоМН, У-6,8 Гц); 3,24 (т, 2Н,
Нас МОСНеСНеМН, 4-6,8 Гц); 4,07 (кв., 2Н,
СОСНеСН:І, 9-7,1 Гц); 7,05 (с, 1Н,
МНеСНС); 7,56 (с, ІН, МЕСНМН); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,94 (с, ЯН, МеССНСН»МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., (МАНІ -266 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 15,5 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН н (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,18 тр Ми; (д, ЄН, СНУСН, 9-6,3 Гц); 1,71 (пент., 2Н, 62 не й / СНеСНоСН:, 9-7, Гц); 2,07 (т, 2Н, т СНеСОМН, 9-74 Гу); 222 (т, 2Н,
Сн» СнНеСОО, 2-74 Гц); 2,60 (т, 2Н, СН, 9У-7,1 Гу); 3,24 (м, 2Н, СН2М); 4,87 (п, 1Н,
СНСН, 9У-6,3 Гц); 6,77 (с, ІН, ССН); 7,49 (с, /Н, МСНМ); 7,83 (ушир.с, 1Н, МН); 11,8 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,93 хв., (МАНІ -282 (умови
Ж). ВЕРХ в умовах 6, індивідуальний пік, час утримування 13,4 хв. о МН ц Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, тр м.ч., У/Гц): 1,38 (с, 9Н, СНзС); 1,68 (пент., 63 нс Ге) о м; гН, СНаСНоСН», -7,5 Гц); 2,06 (т, 2Н, рій й СНеСОМН, 9-74 ГЦ; 215 (т, ОН,
Нзс З СНСОО, -7,4 Гц); 2,60 (т, 2Н, СНС, 9-74 Гш; 3,24 (м, 2Н, СН2М); 6,73 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,46 (д, 1Н, МСНМ, 9-1
Гц); 7,70 (ушир.с, 1ТН, МН); 11,67 (ушир.с, 1Н, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., (МАНІ -268 (умови
Ж). ВЕРХ в умовах 6, індивідуальний пік, час утримування 11,8 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, о МН й м.ч., У/Гц): 0,87 (т, ЗН, СНзСнН», 9-74 Гу); ва тр 1,56 (г, 2Н, СНЕСНоСН», 9У-7,1 Гц); 1,73 (п, чу. І | гн, снсНеснУ; 2,07 (н, 2Н, СТЬСО,
Нзе М 9У7,5 Гц); 2,06 (т, 2Н, СНЬСОО, 9-7,5 Гц); 2,60 (т, 2Н, СНеС, 9У-7,4 Гц); 3,25 (м, 2Н,
СНеМ); 3,95 (т, 2Н, СНО, 9У-6,7 Гц); 6,73 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,46 (д, 1Н, МСНМ, 9-1
Гц); 7,72 (ушир.с, 1Н, МН); 11,7 (ушир.с, 1Н, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,0 хв., МАНІ -282 (умови
Ж). ВЕРХ в умовах 6, індивідуальний пік, час утримування 14,5 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 0,87 (т, ЗН, СНзСнН», 9-74 Гу); о МН НЯ 1,31 (г, 2Н, СНнНІСНнНоСнН», У-7,4 Гц); 1,53 (п, 65 щ т ме, гН, СНУСНеСНеСН», -6,8 Гц); 1,72 (п, 2Н, ит (в) й СОоСНСнНСНоСОо, -7,4 Гц); 2,07 (т, 2Н,
СНеСОМН, 9-74 Гу); 225 (т, 2Н,
СнНеСОО, 9-7,5 Гц); 2,60 (т, 2Н, СНСН, 3-6,8 Гц); 3,23 (м, 2Н, СНоМН); 4,00 (т, 2Н,
СНгОСО, 4-6,6 Гц); 6,73 (с, ІН, ССН); 7,46 (с, ІН, МСНМ); 7,71 (ушир.с, 1Н, МН); 11,7 «ушир.с, 1Н, МН)
ІМяНІ-256,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,71 (пент., 2Н,
СнН.СНСНеСНнОН, 9-6,9 Гц); 1,91 (тд, 2Н, он СНаСНо.СН.СНнОН, У-7,3 Гц, У-9,5 Гу); 2,30 (т, 2Н, СНеСН.СНСНнОН, -6,9 Гу); вер итут 2,71 (ї, 2Н, МНОСНоСНоМН, 9-6,8. Гц); и 3,23 (т, 2Н, МНОСНоСНеМН, 9-6,8 Гу); о 9 МН 4,13 (т, ІН, СНЄСНСНСНОН, -9,5 Гу); 5,71 (с, ІН, СНАЕСНеСНСНОН); 7,05 (с, 1ТН, МОН); 7,70 (с, ІН, МСНМН); 7,94 (с,
ІН, МНноСнН.СНоСН:); 8,24 (с, НН,
МНОоСНСНеМН); 9,75 (с, ІН, СНСНСОН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв., МАНІ -242 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 7,4 хв. он Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-в, 5, 67 вер м.ч., 9У/ц): 1,65, 1,87 (м, МНН, ма: СНеСНЬСН); 2,23 (м, 2Н, СНСНЬСН); 2,64 (в) (в) Мн. (т, 2Н, СНЬСНоС, 9У-7,2 Гц); 3,31 (кв., 2Н,
СНеСНоМН, 9-6,7 Гц); 3,85 (дд, 1Н,
СНеСНеСН, 9-42, 7,7 Гц); 6,79 (с, 1Н,
ССН); 7,52 (с, ІН, МСНМ); 7,82 (т, 1Н, МН, 9-5,7 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,28 хв., ІМАНІ-226 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, (в) час утримування 9,6 хв.
Н он Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
М г м.ч., З/Гц)у: 1,59 (пент., 2Н, СНеСНеСН»5,
Кк | о 97,2 Гуц); 2,18 (т, 2Н, СНСООН, У-72
М Гц); 2,34 (т, 2Н, СНСОМН, -7,8 Гц); 2,70 (т, 2Н, СНЬС, 9-7, Гц); 3,03 (кв., 2Н,
СНеМН, 9-6,7 Гц); 6,70 (с, 1Н, ССН); 7,48 (с, ЯН, МСНМ); 7,86 (ушир.т, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, ча утримування 0,45 хв., ІМАНІ-224 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, (в) час утримування 10,3 хв.
М що ОН Спектр "Н-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
Да и м.ч., 9/Гц): 1,69 (пент., 2Н, СН»СНеСН», ч / уе72 Гц); 2,25 (т, 2Н, СНСООН, 3-72
М Гу); 3,18 (кв., 2Н, МСН», 9У-6,7 Гц); 6,69 (д, 1Н,-АСНСО, -15,9 Гц); 7,34 (д, 1Н,
СОСНУ, 0-15,9 Гц); 7,92 (с, 1Н, ССН); 8,37 (т, 1Н, МН, У-5,4 Гу); 9,10 (с, ТН, МСНМ)
ІМяНІ-236,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, о М.ч., У/Гц): 1,81 (пент., 2Н,
МНОНгСНоСНегС, 9У-7,2 Гц); 2,07 (т, 2Н, й поши МНСНеСНоСНоС, 4-7, Гц); 2,62 (с, 2Н, 70 СССНеСМН); 3,04 (т, 2Н, МНСН-СНоСНеС, ху о У-7,2 Гу); 6,48 (д, ІН, ССНСНСН», 9У-11,0
Кк Гц); 6,85 (д, ІН, ССНСНСН», 9-11,0 Гц);
МН 7,40 (с, ІН, МНСНССС); 7,89 (с, 1Н,
МНОН.СНоСНегС); 7,77 (с, 1Н, МеНМН); 8,40 (с, ІН, МНСНССС); 12,31 (с, 1Н, ОН)
ІМАНІ-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
Н м.ч., 9У/Гц): 2,39 (т, 2Н, ССНСНСНеС, но Ге) М 97,5 Гц); 2,49 (її 2Н, ССНСНСНоС, 7 зр Ми, ЧеТ7,5 Гц); 2,56 (пент., -Н, ССНЯСНЬСНЬС,
І І / У-7,5 Гц); 314 (т, 2Н, ССНоСНо с, 9-73
Гц); 4,29 (т, 2Н, ССНоСНосс, 9-7,3 Гу); 7,03 (с, ІН, МОНО); 7,71 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, ІН, МН); 11,00 (с, 1Н, ОН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,9 хв., МАНІ -227 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о М час утримування 13,6 хв.
Ху, Ї У Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, 72 що о М м.ч., 9У/Гц): 1,78 (пент., 2Н, СНСНеСН»,
Н 96,9 Гц); 2,25 (т, 2Н, СНСООН, 9-71 (9) Гц); 2,58 (т, 2Н, СНоСО, У-7,5 Гц); 2,74 (т, 2Н, СНеС, 9У-7,5 ГП); 4,01 (т, 2Н, СНО, 3-6,5 Гц); 6,74 (с, 1Н, ССН); 7,50 (с, 1Н,
МОН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., (МАНІ -298 (умови о не Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік,
З МН в. час утримування 18,5 хв. Спектр "Н-ЯМР 73 от а; (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 0,95
СВО ож он Ме (с, ЄН, СНз); 2,14, 2,19 (АВ-зуві, 4Н, СН»); 2,84, 2,96 (м, 2Н, СНоСН); 4,39 (м, 1Н,
СНеСН); 6,79 (с, ІН, ССН); 7,53 (с, 1Н,
МСНМ); 8,04 (д, 1Н, МН, 9У-7,3 Гц)
ІМАНІГ-298,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9/Гц): 1,18 (с, 6Н, СН); 1,76 (т, 2Н, о ССНеСНеСОН, 9-74 Гц); 2,49 (т, 2Н, на ССНеСНеСОН, 9-7, Гц); 3,12 (д, 2Н, 74 но Мч с- ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 444 (т, 1Н, п у ще; ССНеСНСОН, -7,5 ГЦ); 7,20 (с, МН, обоон МОНО); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, 2Н,
МНОСНСНс, СМНОНСОН); 10,57 (с, 1Н,
СсНсНьсОон); 12,37 (с, 1Нн,
СсснН.нСОоНн
ІМАНІГ-298,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9/Гц): 1,18 (с, 6Н, СН); 1,76 (т, 2Н, о ССНоСНеССН», 9У-8,3 Гц); 2,24 (т, 2Н,
СН ССНеСНоССсН», 9У-8,3 Гц); 3,12 (д, 2Н, 75 і МН дщг ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 4,44 (т, 1Н,
Щ о ща; ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 7,20 (с, 1Н, ох тон МНеНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 8,10 (с, 1Н,
МСНМН); 8,20 (с, 1Н, МНОСНеСНЬС); 12,17 (с, ІН, СНІССОН); 12,37 (с, 1Н,
СсснН.нСОоНн
ІМЖАНІг-284,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,09 (д, ЗН, СНз, 9У-6,7 Гц); 1,96 (дт, 2Н, ССНеСН»СНеН», 9У-10,5 Гц, 9-7,0
СН з Гц); 2,48 (т, 2Н, ССНСНеСНеН», 3-7,0 76 иа ре Гц); 3,12 (д, 2Н, ССНеСНСОН, -7,5 Гц); ще; 3,38 (ткв., ІН, ССНСНеСНеН», 9-10,5 ГЦ, о о ожтчоц 9-6,7 Гу); 4,45 (т, ІН, ССНСНСОН, 9-75
Гц); 7,20 (с, ІН, МСНС); 8,10 (с, 1Н,
МСНМН); 8,20 (с, 2Н, МНеСНСНС,
СМНСНСОН); 10,57 (с, 1Н, СОН); 12,37 (с,
Ін, ССННснсон
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., (МАНІ -284 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 5, індивідуальний пік, но МН час утримування 2,0 хв. Спектр "Н-ЯМР я нава а; (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 0,82
Ост о Му (д, ЗН, Ме, -6,5 Гу); 1,98, 2,08, 2,19 (м,
ООН 2нанНагН, СНеСНеСН 5); 2,83, 2,92 (м, 2Н,
СНЬСН); 4,41 (м, 1Н, СНоСН); 6,80 (с, 1Н,
ССН); 7,56 (с, 1Н, МСНМ); 8,06 (д, 1Н, МН, 9-7,8 Гц)
ІМАНІ-284,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 0,93 (д, ЗН, СНз, 9-74 Гц); 1,98 сн (тд, "Н, ССНСНоСНОСН», 9-7,0 Гц, 9-94 з Гц); 2,27 (тквл, ЗН, ССНСНСНнеН», 78 ери р ССНеСНеСНеН», 9-94 Гц, 9-7,4 Гц, 927,0 ше, Гу); 3,12 (д, -Н, ССНЬСНСОН, 9-7,5 Гу); о 9 ожчон Мн 4,45 (т, ІН, ССНТСНСОН, 9-7,5 Гц); 7,20 (с, ІН, МСНС); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, -"Н, МНССНЬСНС, СМНОНСОН); 11,93 (с, МН, СНІСНСОН); 12,37 (с, 1Н, сснснсОН
ІМАНГ-285,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., 9/Гц): 2,44 (д, 2Н, ССНеСНСНьС, 9-10,2 Гц); 2,45 (д, 2Н, МНАСНСНСОН, но МН 9-91 Гц); 3,10 (д, -Н, ССНСНСОН, -7,5 79 шва ще; Гц); 3,47 (пент, МІН, МНСНСНСОН, є) Мн. о Мн. 910,2 Гц); 3,92 (с, 2Н, МН»); 4,42 (т, 1Н, ог он ССНеСНСОН, -7,5 ГЦ); 7,20 (с, 1Н,
Мен); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, 2Н,
МНОСНеСНС, МНОСНеСНМН»); 12,36 (с, 2Н, МНеСНСНоСОН); 12,37 (с, 1Н,
СсснсНнсОН
ІМАНК-341,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,81 (с, ЗН, СН»); 2,36 (д, 2Н, нс о ССНаСНеСНоС, У-9,6 Гц); 2,37 (д, 2Н, ва ССНеСНМНС, 4-96 Гщ); 310 (д, 2Н, нм МН р ССНеСНСОН, -10,3 Гц); 3,53 (с, 1Н,
МН ССНеМНеН); 3,80 (с, 2Н, ССНеМНОНС); зраз 411 (т, ІН, ССНеСНСОН, -10,3 Гц); 4,56 (пент., "ІН, ССНСНМНС, 9-96 Гц); 6,72 що (с, ІН, МНСНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 7,85 (с, ІН, ССНеСНМНС); 8,21 (с, 1Н,
МСНМН); 10,30 (с, 1Н, ССНеСНСОН); 11,82 (с, ІН, МНСНСНСОН
ІМяНІ-284,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 2,86 (т, 2Н, ССНСНСОН, о 3-6, Гц); 3,05 (т, 2Н, ССНСНСОН,
НО МН 3У-6,0 Гц); 3,18 (д, 2Н, ССНСНОСОН, 2-7,5 81 м Гц); 4,52 (т, ІН, ССНеСНСОН, -7,5 Гу); о о Мн. 7,24 (с, І/Н, МОНО); 7,60 (с, ІН, МСНМН); ого он 8,74 (с, ІН, МНОСНоСНС); 9,09 (с, 1Н,
СМНеНСОН); 11,90 (с, ІН,
СсСснНсНнесСОон); 12,37 (с, ІН, соснснсоНн
ІМяНІ-286,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц)у: 2,41 (д, 2Н, ССНСНнНеНС,
У-8,5 Гц); 2,67 (д, 2Н, ОНСНСНСОН, но МН 9Уж11,5 Гц); 3,13 (д, 2Н, ССНСНСОН, до ж т М 9У-7,5 Гу); 4,28 (пент., ІН, ОНСНСНСОН, о оно чн 3-8,5 Гц); 4,49 (т, ІН, ССНСНСОН, 2-7,5 07 он Гц); 4,67 (с, ІН, ОНСНСНСОН); 7,20 (с, 1ТН, МОН); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, 2гнН, МНОСНгСНе, МНОоСНеСНОН); 11,75 (с, ІН, ОНСНСНСОН); 12,37 (с, 1Н, соснснсоНн
ІМяНІ-286,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,92 (тд, 2Н, ССНСНСНнОН, 9У7,0 ГЦ, 97,5 Гу; 2,39 (т, 2Н, он ССНеСНеСНОН, 9-7,0 Гц); 3,12 (д, 2Н, 83 ери дп ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 4,27 (т, 1Н, я; ССТСНСНОН, 4-7,5 ГЦ); 444 (т, 1Н, 9 о ожечон Й ССНеСНСОН, -7,5 ГЦ); 5,71 (с, 1Н,
ССНСНеСНнОН); 7,20 (с, ІН, МОНО); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, 2Н, МНССНСНО,
СМНеНСОН); 9,75 (с, ІН, ОНСНСОН); 12,37 (с, ЯН, ССННСНСОН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,43 хв., (МАНІ -226 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік,
Н час утримування 7,9 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,69 ва зр М; (пент., -Н, СНАСНоСН», 4-7,5 Гц); 2,08 (т, 2Н, СНаСОМН, 97,5 Гц); 2,18 (т, 2Н,
СНСООН, 9-7,5 Гу); 2,72 (т, 2Н, СН, 97,8 Гц); 3,32 (кв., 2Н, СНАМН, 9-7,8 Гц); 6,86 (с, 2Н, МСН); 7,90 (ушир.т, 1Н, МН) о? 9 РХ-МС, індивідуальний пік, час 85 ул фе утримування 0,3 хв., МАНІ -237 (умови
М Й МН Сн А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
Н час утримування 12,0 хв.
м о РХ-МС, індивідуальний пік, час ул о утримування 0,3 хв., МАНІ-252 (умови
М лай А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, й он час утримування 11,4 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -399 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о щі де час утримування 11,33 хв. Спектр "Н-ЯМР
Бр в, (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,04 ни (д, ЗН, ССН»з, 9У-6,3 Гц); 1,17 (т, ЗН, 87 о СЯ ОСНеСН»з, 9У-7,1 Гц); 1,66 (пент., 2Н, ц СНаСНосСН», У-7,5 Гц); 2,15 (м, 4Н, г СН.СНеСН»); 2,75, 2,94 (м, 2Н, ССНОСН);
Н 4,08 (м, ЗН, ОСНСН», ОСНеСНХ»); 4,22 (м, 1Н, МОН); 4,58 (м, ТН, ССНоСН); 6,76 (с, 1ТН, ССН); 7,51 (с, ІН, МСНМ); 7,79 (д, 1Н,
МН, 9У-8,0 Гц); 8,07 (д, 1Н, МН, У-8,5 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -371 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, а кн час утримування 9,7 хв. Спектр "Н-ЯМР ет го (40013 МГЦ, ДМСО- ав, 5, м.ч., 9/Гц): 0,91 вв он о ние чн. (д, ЗН, ССНз, 9У-6,0 Гу); 1,69 (пент., 2Н, зи СНеСНоСН», 9е7,7 ГЦ); 214 (м, 4Н, її СНгСНеСсНХ); 2,87 (м, 2Н, ССНОСН); 3,91 (м, 2Н, ОСНСН»з, МСН); 4,43 (м, 1Н,
ССНеСН); 6,73 (с, ІН, ССН); 7,46 (д, 1Н,
МН, -6,9 Гц); 7,51 (с, ІН, МСНМ); 8,08 (д, 1Н, МН, уУ-7,8 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,8 хв., МАНІ -383 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, (в) МН р час утримування 12,2 хв. Спектр "Н-ЯМР зт ше, (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 0,85 он 5 нижо МИ (м, ен, СН(СН»)»); 1,06 (пент., 2Н, ви СНСНеСН:, 9-74 Гц); 2,03 (м, 1Н,
З СНеН»); 2,13 (м, 4Н, СНСНоСН»); 2,73, н, 2,89 (м, 2Н, ССНоСН); 3,62 (с, ЗН, ОСН5»); вс 4,15 (м, 1ТН, МОН); 4,56 (м, ІН, ССНСН); 6,76 (с, ІН, ССН); 7,53 (с, ІН, МСНМ); 8,04 (д, 1Н, МН, 9У-8,0 Гц); 8,10 (д, 1Н, МН, 9-8,2 Гц); 11,9 (ушир.с, 1Н, -СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., (МАНІ -368 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,9 хв. Спектр "Н-ЯМР о мн - (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 0,81 тре я; (м, еН, СН(СНз)»); 1,67 (пент., 2Н, он они жо СНеСНоСН», 9-7,5 Гц); 1,99 (м, 1Н, зр СНСН»); 2,14 (м, 4Н, СНаСНеСН»); 2,78, 2,92 (м, 2Н, ССНОСН); 4,09 (м, 1ТН, МСН);
МНа СНз 4,54 (м, ІН, ССНОСН); 6,85 (с, 1Н, ССН); 7,06, 7,53 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,59 (д, 1Н,
МН, 9-8,7 Гц); 7,72 (с, ІН, МСНМ); 8,10 (д, 1ТН, МН, 9У-7,9 Гц); 12,19 (ушир.с, 1Н, - (ооо)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -355 (умови (в) МН А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, тр Як час утримування 11,12 хв. Спектр "Н-ЯМР он о чн. (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,26 91 Но (д, ЗН, СНСН», уУ-7,3 Гу); 1,65 (пент., 2Н, (в) СНСНеСН:, 9-74 ГЦ); 211 (м, 4Н, чию СНеСНеСНае); 2,72, 2,91 (м, 2Н, ССНЬСН); ро) 3,60 (с, ЗН, ОСН»); 4,26 (п, ІН, МСНеН»5», нзе 9-7,3 Гц); 4,50 (м, ІН, ССНСН); 6,78 (с, 1ТН, ССН); 7,57 (с, ІН, МСНМ); 7,98 (д, 1Н,
МН, 9У-8,2 Гц); 8,35 (д, 1Н, МН, 9У-7,2 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -340 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о МН час утримування 9,7 хв. Спектр "Н-ЯМР зт с (40013 МГц, ДМСО-ов, 5, м.ч., З/Гц): 1,20 он о дл (д, ЗН, СНеСН», 9У-7,2 Гу); 1,67 (пент., 2Н, 92 СНСНеСН:, 9-74 Гц); 215 (м, 4Н, зерен, СН.СНеСН»); 2,78, 2,91 (м, 2Н, ССНОСН);
Мн; 4,26 (п, ІН, МСНеСН», 9У-7,2 Гц); 4,43 (м, 1ТН, ССНеСН); 6,78 (с, ІН, ССН); 7,00, 7,64 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,50 (с, 1Н, МСНМ); 7,97 (м, 2Н, МН); 11,9 (ушир.с, МН, - (ооо)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,9 хв., МАНІ -397 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 12,5 хв. Спектр "Н-ЯМР 9 щі и (400,13 МГц, ДМСО- б, б, м.ч., З/Гц): 0,82, ре р, 0,87 (д, 6Н, СНСН(СНЗ)»2, У-6,1 Гц); 1,53 93 що о (м, ЗН, СНСН(СНз)г); 1,66 (пент., 2Н, о СНСНеСН»:, 9-7, Гц); 212 (м, 4Н, і СНеСНеСН»); 2,72, 2,89 (м, 2Н, ССНОСН);
Наст нас сн 3,60 (с, ЗН, ОСН»); 4,27 (м, 1Н, МОН); 4,51 (м, ІН, ССНСН); 6,75 (с, 1Н, ССН); 7,51 (с, ТЯН, МСНМ); 8,00 (д, 1Н, МН, У-8,2 Гу); 8,23 (д, 1Н, МН, 9-7,7 Гц); 11,9 (ушир.с, 1н, --СООНн
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -382 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, ит Ек час утримування 11,8 хв. Спектр "Н-ЯМР р, (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 0,82, що о ун о М 0,87 (д, 6Н, СНеСН(СНЗз)», 9-6,1 Гц); 1,51 94 о (м, ЗН, СНСН(СНз)г); 1,67 (пент., 2Н,
СНаСНосСН», У-7,5 ГЦ); 2,15 (м, 4Н,
Мн; СН.СНеСНХ); 2,86, 2,98 (м, 2Н, ССНОСН);
Ніс сн, 4,19 (м, 1ТН, МОН); 4,52 (м, ІН, ССНСН); 7,02, 7,51 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,07 (с, 1Н,
ССН); 7,90 (д, 1Н, МН, 9У-8,2 Гц); 8,08 (д, 1ТН, МН, 9У-7,9 Гу); 8,23 (с, ІН, МСНМ) м РХ-МС, індивідуальний пік, час / т утримування 0,2 хв., МАНІ -357 (умови
НМ. 22 А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 8,6 хв. Спектр "Н-ЯМР й вв ай (400,13 МГц, ДМСО-ов, б, м.ч., 9/Гц): 1,66 95 (пент., 2Н, СНАСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,14 (м, що 9 ни Жо АН, СНеСНеСН»); 2,87 (м, 2Н, ССНЬСН); з 3,66 (м, 2Н, СНСНоОН); 4,20 (м, 1Н, МСН); 4,54 (м, ІН, ССНОСН); 6,87 (с, 1Н, ССН); дно дн 7,74 (с, ІН, МСНМ); 7,94 (д, 1Н, МН, У-8,0
Гц); 8,05 (д, 1Н, МН, 9У-7,6 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час
М утримування 0,3 хв., МАНІ -356 (умови г А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, ша час утримування 8,8 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-адв, 56, м.ч., У/Гц): 1,67 и (пент., -Н, СНЕСНЬСН», 9У-7,5 Гц); 2,15 (м,
АН, СНеСНоСН»); 2,87 (м, 2Н, ССНСН); що о уко 3,60 (м, 2Н, СНСНОН); 4,14 (м, 1Н, МСН); а 4,46 (м, ІН, ССНоСН); 6,82 (с, ІН, ССН); 7,09, 7,61 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,52 (с, 1Н,
Мн, ОН МСНМ); 7,83 (д, 1Н, МН, 9У-7,7 Гц); 7,97 (д,
ІН, МН, 9-7, Гц); 11,9 (ушир.с, 1Н, - соон
ІМАНІ:-283,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,77 (пент., 2Н,
СНз МНОНгСНоСНеС, 9У-7,2 Гц); 1,93 (с, ЗН, н А СН»); 2,00 (т, 2Н, МНСНТЬСНЬСНЬС, 9-71 97 с | НМ оо он Гц); 3,01 (т, 2Н, МНСНо.СнНоСНнеС, 9-72 х пра Гц); 3,04 (д, 2Н, ССНоСНСМН, 9-88 Гу); о 4,51 (т, ІН, ССНоСНеСМН, -8,8 Гц); 7,04 (в) (с, ІН, МНОНС); 7,48 (с, ІН, МСНМН); 7,53 (с, їн, МСНМН); 7,90 (с, /1Н,
МНОоНСНеСНеС); 8,14 (с, 1н,
СМНеСНеСМН); 12,31 (с, 1Н, ОН)
ІМАНІ-254,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,51 (пент., 2Н,
СНз МНОНгСНСНеМН», 9-6,6 Гу); 1,93 (с, ЗН, н ра СНІ); 2,82 (т, ?2Н, МНСНСНЬСНАМНЬ, 4 | Нім о 9-6,5 Гц); 3,03 (д, 2Н, ССНСНеМН,
МН МН» 9у-10,1 Гц); 3,06 (т, 2Н, МНСНгСНоСНнаМН»5»,
М --кЛщ Ч-66 ГЦ) 4,48 (т, 1Н, ССНСНСМН, (о) 9-10,1 Гу); 6,92 (с, ІН, МНеНС); 7,48 (с, 1Н, МСНМН); 7,79 (с, 2Н, МН»); 7,83 (с, 1Н,
МОСНМН); 7,93 (с, Т/Н, СМНОНСМН); 7,97 (с, ІН, МНСНСНо.СНоМНг
ІМНІ-327,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,84 (тд, 2Н, ССН-СНоСНМН, нс о но о н У-7,3 Гц, У-9,5 Гц); 1,86 (с, ЗН, СН»); 2,28 7 о й (т, 20, ССНСНСНМН, 9-7,3 Гщш); 3,12 (д, нм Ї р 2Н, ССНеСНеСОН, -7,5 Гц); 4,13 (т, 1Н,
МН м СМНОНСОН, -9,5 Гц); 4,32 (т, 1Н,
ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 7,20 (с, 1Н, о он МНеСНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 8,10 (с, 1Н,
МСНМН); 8,20 (с, ІН, СМНОНСОН); 8,23 (с, 1Н, СМНОНСОН); 12,37 (с, 2Н,
СсМненеОон, ССНснесОоН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,1 хв., МАНІ -227 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 7,4 хв. Спектр "Н-ЯМР чн АЖ (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,74 100 а й 5 (м, 4Н, СсСНСНоСН»); 2,19 (т, 2Н,
І СНеСОМН, 9У-7,3 Гу); 2,79 (м, 4Н, СН2МН»,
СНегС); 3,08 (кв., 2Н, СНоМН, 9У-7,5 Гу); 6,85 (м, 1Н, тіофен); 6,93 (м, 1Н, тіофен); 7,30 (д, 1Н, тіофен); 7,94 (ушир.с, 2Н,
МН»); 8,04 (ушир.т, 1Н, МН
ІМяНІ-246,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССнНгСНаСНаМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
ССнНгСНаСНаМН», 9-6,0 Гц); 2,95 (т, 2Н,
ССНаСНаМНС, 9-7,2 Гц; 3,00 (т, 2Н,
Со ССНеСНеСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,19 (т, 2Н, 101 о МН ССНаСНаМНС, 9-72 Гц); 6,15 (с, 1Н,
ССНеСН); 7,04 (дд, ІН, МНОСНеНСеН,
У-74 Гц, 97,9 Гц); 710 (дд, 1Н,
МНеОСНеНеСН, 9-7,9 Гц, У-7,4 Гц); 7,23 (д, 1нН, МНССНеНСН, -7,9 Гц); 7,36 (д, 1Н,
МНОССН, 9У-7,9 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, 1Н, ССН.СНоМНС); 11,03 (с, 1Н,
МнесНнгсНнаМН
ІМАНІ-193,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССнНг.СНаСНаМН», 9У-6,0 Гц); 1,72 (пент., дей 2гН, ССНаСНоСНеМН, 9-7,3 Гу); 1,94 (т, о я 2гН, ССН.СНоСНеаМН», 9У-6,0 Гу); 2,29 (т, 102 ма 2гН, ССНаСНоСНеМН, 9-7,3 Гу); 2,91 (т, щи 2гН, ССНаСНоСНеМН, 9-7,2 Гу); 3,02 (т, нм 2гН, ССН.СнНоСНеМН», 9У-7,0 Гу); 6,68 (д, 1ТІН, ССН, 9-34 Гц); 7,03 (дд, 1Н,
СНеНСН, 9У-5,0 Гц, 9-34 Гц); 7,20 (д, 1Н,
СНеНСН, 9-5,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,93 (с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -222 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 4,0 хв. Спектр "Н-ЯМР с (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ: 1,78
АХ (пент., 2Н, СНЄСНо.СНоМН», 9У-7,5 Гц); 1,87 103 МН 2 (пент., 2Н, СНАСНоСНоМН, 9-7,3 Гц); 2,20 ша " (т, -Н, СНЕСОМН, 9-7,3 Гц); 2,77 (м, 2Н, о СНеМН»); 3,01 (т, 2Н, Сне-Руг, 9У-7,5 Гу); 3,09 (кв., 2Н, СНоМН, 9-7,5 Гц); 7,80 (м, 1Н, 5-Руг); 7,89 (д, 1Н, 3-Руг, У-7,8 Гу); 8,15 (м, 1Н, 4-Руг); 8,39 (ушир.т, 1Н, МН); 8,74 (д, 1Н, 6-Руг, У-41 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,8 хв., МАНІ -222 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, / | час утримування 12,5 хв. Спектр "Н-ЯМР о о (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ: 1,77 104 ке (п, 9у9-7,2 Гу, 2Н, СН»); 2,18 (т, 9-7,2 Гу, 2Н, СН»); 2,46-2,54 (м, 2Н, СН»); 2,66-2,78 но (м, 4Н, -СН»СН»-); 3,28 (дд, 9У1-13,1 Гц, 926,1 Гу, СН»); 6,15 (д, 1Н, Н-фуран); 6,34 (т, 1Н, Н-фуран); 7,51 (с, 1Н, Н- фуран); 8,06-8,22 (м, 4Н, МНа-МН
ІМАНІ-180,11
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
МН М ССН.СНСНаМН», 9У-6,0 Гу); 2,13 (т, 2Н, 105 вт ме, ССН.СНСНоМН», 9У-6,0 Гу); 2,99 (т, 2Н,
І що ССНеСНеМН, 4-7,0 Гц); 3,00 (т, 2Н,
ССН.СНСНеМН», 9У-7,0 Гц); 3,37 (т, 2Н,
ЗССНаСНаМН, 9-7,0 Гц); 7,50 (д, 1Н,
СЗСН, 9У-3,3 Гц); 7,67 (д, 1Н, СМСН, 9У-3,3
Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, ІН, МН)
ІМАНГ-211,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,41 (пент., 2Н,
ТЗ Н ССНоСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,08 (т, 2Н, 106 М М ССНг.СНаСНаМН», 9У-6,0 Гц); 2,74 (с, ЗН, а й м; МН); 2,79 (т, 2Н, ССНоСНоМС, 9-72. ГЦ); о М 3,02 (т, 2Н, ССН»СНоСНеМН», 9-7,0 Гу); 3,36 (т, 2Н, СНІМСН», 9-7,0 Гц); 6,94 (с,
ІН, ССНМ); 7,52 (с, ІН, МСНМН); 7,70 (с, 2Н, МН); 8,24 (с, ІН, МН
ІМАНГ-211,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н, сн ССНСНоСНеМН», -6,0 Гц); 2,12 (с, ЗН, чих СНЗ); 2,13 (т, 2Н, ССНЬСНСНоМН», 9-6,0 107 ву ом Гу); 2,78 (т, "-Н, МНССН»СНМН, 9-7,0 Гу); й м 3,00 (т, 2Н, ССН»СНоСНеМН», 9-7,0 Гу);
Н 3,21 (т, 2Н, МНОСНоСНоМН, -7,0 Гу); 7,52 (с, 1Н, СН); 7,70 (с, 2Н, МН»); 8,01 (с,
ІН, МНноСНеСНеМН); 8,34 (с, 1Н,
МНСсСНСНоМН
ІМАНІ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,12 (с, ЗН, СН»); 2,16 (т, 2Н, сна ССНоСНоСНеС, 9У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, 108 окт, ССНоСНеСНоС, 9У-7,1 Гц); 2,79 (т, 2Н, он о чн. МНОСНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,23 (т, 2Н,
МНОСНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 7,52 (с, 1Н, СН); 7,94 (с, 1Н,
МНОСНеСНеМН); 8,34 (с, 1Нн,
МНССсНсНоМН
ІМНІ-302,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС,
У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС,
Ч-7,1 Гц); 3,04 (т, 2Н, МНССНоСНеМН, 109 У-7,0 Гцщ); 3,25 (т, 2Н, МНССНоСНеМН, о МН у-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,29 (дд, 1Н, зт я СНеНСНеН, 4-74 ГЦ, 9-74 ГЦ); 7,33 (м, он о Мн 2нН, МСССНСН, МоССНеН); 7,68 (с, 1Н,
МСНМН); 7,71 (дд, 2Н, МСоСсСНеН,
МСССНеСН, 9-7, ГЦ, 9-7, ГЦ); 7,94 (с,
ІН, МНноСНеСНеМН); 8,34 (с, 1Н,
МНоесссН
ІМЯНГ-270,11
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, ох он У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 110 о ще У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, зр ськ Ч-7,1 Гу); 3,12 (т, 2Н, МНССНоСНМН, он о и У-7,0 Гц); 3,37 (т, ЗН, МНССНеСНЬМН,
СОН, 9-7,0 Гц); 7,77 (с, 1Н, СН); 7,94 (с,
ІН, МНноСНеСНеМН); 8,34 (с, 1Н,
МНоССОН); 10,37 (с, ІН, СНМССОН
ІМАНІ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,2 Гц); 2,09 (с, ЗН, СН»); 2,16 (т, 2Н, о Мн н ССНоСНоСНеС, у-7,2 Гц); 2,37 (т, 2Н, 111 ит тр у-о» ССНоСНоСНоС, 9-7,1 Гц); 2,69 (т, 2Н, он в) Є ССНеСНеМНС, -7,0 Гц); 3,24 (т, ОН,
ССНеСНеМНС, -7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 6,84 (с, МН, СН); 8,01 (с, 1Н,
СсснеснеМнс); 11,70 (с, 1Нн,
МНеСсНеСсНоМН
ІМАНГ-302,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС,
У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, н 9-71 Гц); 2,78 (т, -Н, ССНеСНеМНе, -6,8 112 й 7 5-5 Гц); 3,23 (т, "ІН, ССНеСНМНС, -6,8 Гу);
М ше; 3,37 (с, ТН, ОН); 7,11 (с, ІН, МНОНС); 7,61 (м, ЗН, МСССНСН, МСОССНСН); 7,62 (дд,
ІН, СНСНСеНСН, у-7,4 Гц, 9У-7,4 Гц); 7,94 (с, 1Н, ССНеСНеМНС); 8,00 (д, 2Н,
МОССНСН, 3-7,8 Гу); 11,83 (с, 1Н,
МНССсНеН
ІМАНГ-252,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, в М.ч., У/Гц): 1,76 (пент., 2Н,
С ССНоСНоСНеСМ, 9-6,5 Гц); 2,03 (т, 2Н, 113 м ССНоСНоСНеСМ, 9-7,0 Гц); 2,39 (т, 2Н, ит ССНеСНеСНЬСМ, 9-7,2 ГЦ); 2,99 (т, 4Н, он о МСНеСНегС, 97,1 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,68 (т, 4Н, МСНеСНЬСМ, 9-71 Гу); 7,39 (с, ІН, СН); 8,34 (с, 1Н, МН)
ІМеНЕ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,16 (д, ЗН, СНз, 9У-7,0 Гц); 1,66 (пент., -Н, ССНСНЬСНЬьС, 9-7,0 Гц); 2,16 б (т, 2Н, ССНоСНеСНЬС, 9-7,0 Гц); 2,42 (т, 114 о МН М 2гН, ССНаСНоСНеС, 9У-7,1 Гц); 3,08 (кв.т, зт що, ІН, МСНССНСН», 94-7,0 Гц, У-14,7. ГЦ); он о й 3,37 (с, ЗН, ОН; 340 (д, ОН,
СМНСНеСНеН», 9-14,7 Гц); 6,84 (с, 1Н,
МНН); 7,25 (с, ІН, МСНССНСН»); 7,67 (с, їн, СМНСНоСНоН»); 8,37 (с, 1Н,
МНОСНСНаМН
ІМеНЕ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,11 (д, ЗН, СНз, У-6,5 Гц); 1,64 (пент., -Н, ССНаСНоСНеС, 9У-7,0 Гц); 2,15 о МН у (т, 2Н, ССНоСНеСНЬС, 9-7,0 Гц); 2,37 (т, 115 ж В, 2н, ССТСНеСНЬьС, 3-71 ГЦ); 2,95 (д, 2Н, он (в) СН й МНОСНСНеН», 9У-10,2 Гц); 3,37 (с, 1Н,
ОН); 3,92 (кв.т, ІН, МНССН»СНСН»5, 9-6,5
Гц, 9-10,2 Гц); 7,14 (с, ІН, МСНС); 7,65 (с,
ІН, МСНМН); 7,82 (с, ІН, МНССНоСНМН); 8,24 (с, ІН, МНССНСНСоНЗз
ІмеНГ-256,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,66 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
ЧТО Гц); 2,19 (т, 2Н, ССНоСНеСНЬС,
Ч-Т,0 Гц); 2,36 (т, 2Н, ССНоСНеСНЬС, о чи й ЧТ Гц); 2,77 (д, 2Н, ССНСНСНОН, 116 зититр р; у-10,4 Гц); 3,37 (с, ІН, СОН); 3,44. (д, 2Н, он о о х ССНеСНСНеОН, -7,6 Гц); 3,76 (пент., 1Н,
ССНеСНСНОН, 9-7, ГЦ); 5,90 (с, 1Н,
ССНеСНСНеОН); 7,17 (с, ІН, МСНС); 7,70 (с, ЯН, МСНМН) 7,83 (с, 1Н,
СМНСНеНеОН); 8,24 (с, 1Нн,
МНОСНаСНМН
ІМеНЕ-240,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,75 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, сне у ЧеТ,.2 Гц); 2,14 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 117 о М М Ч-Т,2 Гц); 2,39 (т, 2Н, ССНоСНеСНЬС, зр Ми; Чет, Гц); 2,75 (с, ЗН, СН); 2,80 (т, ?2Н, он о Кі ССНеСНеМ, 9-7,1 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,38 (т, -Н, ССНоСНМ, у-7,1 Гц); 6,94 (с,
ІН, ССНМ); 7,52 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с,
ІН, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,45 хв., (МАНІ -240 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, н час утримування 10,0 хв.
М Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, 020, 6, м.ч., 118 о ча; У/Гуц): 1,72 (пент., 2Н, СОСНЬСНоСНоСО, тр Ч-7,А ГЦ); 1,80 (пент., 7Н, СНЯСНеСНМ, 9-64 ГЦ); 213 (м, 4нН, СНСОМН,
СНСООН); 2,67 (т, 2Н, СНоСН, 9-7,5 Гу); 3,14 (т, 2Н, СНАМН, -6,7 Гц); 7,14 (с, 1Н,
СНМ); 8,47 (с, 1ТН, МСНМ)
ІМАНІ-212,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,62 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,2 Гц); 2,22 (ї, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 119 пит М 97,2 Гу; 2,34 (її 2Н, ССНСНСНоС, он ці й 97,1 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 4,27 (с, 2Н,
МОНеСНеМН); 7,10 (с, "ІН, МСНССНеМН); 7,14 (с, ЯН, МСНМН); 8,28 (с, 1Н,
МНОСНеМНе); 8,55 (с, ІН, МСНОСНоМН
ІМАНІ-225,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 97,0 Гу; 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, а Я х У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНСНЬС, 120 фн і 5 У7,1 Гу); 2,44 (т, 2Н, ССНСНоМНО, -6,9
Н Гц); 3,23 (т, 2Н, ССН.СНоМНС, У-6,9 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 5,83 (с, /1Н,
СНОоСНеСНеМН); 6,68 (с, 2Н, МНОНСН); 6,70 (с, 71Н, МНСНС); 7,2 (с, 1Н,
ССНгСНоМНе); 12,05 (с, ІН, МНСНС)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -243 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 27,7 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ): 1,69 121 зе мб; (пент., 2Н, СНСНоСН», 9У-7,6 Гц); 2,07 (т, он о 5 2Н, СНаСОМН, 9У-7,6 Гц); 2,17 (т, 2Н,
СНеСООН, -7,5 Гц); 2,87 (т, 2Н, СНеС, 9УЕ7,2 Гц); 3,34 (кв., 2Н, СН»МН, 9-72 Гу); 7,36 (д, 1Н, МОН, 9У-2,0 Гц); 7,88 (ушир.т, 1Н, МН); 9,01 (д, 1Н, ССНЗ5, 9-20 Гц)
ІМАНІ-209,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, (о) МН 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, 122 ат шеф; -70 Гц 2,37 (т, 2Н, ССНСНСНЬС, он о 8-7 У-7,1 Гу); 2,680 (т, 2Н, БССН».СНАМН, 9-7,0
Гц); 3,33 (т, 2Н, ЗССН»оСНАМН, 9-7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,67 (с, 1ТН, МОНО); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,70 (с, ІН, ЗСНМ)
ІМНІ-227,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, (в; Мн 9-7,0 Гц); 2,19 (т, 2Н, ССНСНСНоС, 123 ат ще; ЧТО ГЦ); 2,37 (т, 2Н, ССНСНЬСНЬС, он о 0-7 9-71 Гу); 3,16 (т, 2Н, ССНСНАМНе, 9-7,0
Гц); 3,31 (т, 2Н, ССН.СНМНеС, -7,0 Гу); 3,37 (с, 1ТН, ОН); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,24 (с, 1Н, МОН); 8,59 (с, ІН, СНОС)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,2 хв., МАНІ -227 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 8,8 хв. о МН н Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, 194 зи ме; м.ч., 9У/Гц): 1,70 (пент., 2Н, СНСНоСН»;», он (в) с 9-7,4 Гц); 2,07 (т, 2Н, СНгСОМН, 4-74
Гц); 2,18 (т, 2Н, СНеСООН, 9-74 Гц); 2,59 (т, 2Н, СНеС, 97,2 Гц); 3,26 (м, СН2МН, 2Н); 7,84 (с, ІН, ССНО); 7,87 (т, 1Н, МН, 95,8 Гц); 8,26 (с, ІН, МСНО); 12,00 (с, 1н, --СООНн
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., (МАНІ -226 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 21,05 хв. Спектр "Н-ЯМР мав я С (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,70 125 Ффн І М; (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,08 (т, н 2Н, СНаСОМН, 97,5 Гц); 2,19 (т, 2Н,
СНегСООН, -7,5 Гу); 2,54 (т, 2Н, СНО, 97,3 Гц); 3,18 (кв., 2Н, СНАМН, 9-73 Гц); 7,А1 (с, 2Н, МСН); 7,85 (ушир.т, 1Н, МН); 12,15 (ушир.с, 1Н, -СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,45 хв., (МАНІ -227 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о МН час утримування 5,6 хв. 126 ит ми Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-сб, 5, он о М--мі м.ч., У/Гц): 1,70 (пент., 2Н, СН.СНоСН», й Ч-7,3 Гц); 2,07 (ї, 2Н, СНеСОМН, -7,3
Гц); 2,18 (т, 2Н, СНгСООН, У-7,3 Гц); 2,77 (т, 2Н, СНеС, 9У-7,0 Гц); 3,29 (м, СН2МН, 2Н); 7,61 (с, 1Н, СНМ); 7,90 (с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -227 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік,
Н час утримування 16,8 хв. Спектр "Н-ЯМР 197 зар т (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9/Гц): 1,63 у; (пент., -Н, СНЕСНЬСН», 9-7,5 Гц); 1,88 (т, що о Мм--К 2Н, СНеСООН, -7,5 Гц); 2,03 (т, 2Н,
СНеСОМН, -7,5 Гц); 2,82 (т, 2Н, СН, 9У-7,2 Гц); 3,30 (м, 2Н, СНоМН); 7,88 (с, 1Н,
МСН); 8,35 (ушир.т, 1Н, МН)
ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 5,5 хв. н Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, 128 зи то м.ч., 9/Гц): 1,67 (пент., 2Н, СНеСНеСН», у Ї, І / 9-7, Гц); 2,06 (т, 2Н, СНеСОМН, 4-74
М Гц); 2,17 (т, 2Н, СНгСООН, -7,4 Гц); 3,00 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,0 Гц); 3,40 (м, 2Н,
СНеМН); 7,97 (т, 1Н, МН, У-5,2 Гц)
ІМАНІ-210,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, о МН М м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССНСНоСНеС, яр ДУ ЧеТ,0 Гц); 2,16 (ї, 2Н, ССТЬСНСНЬС, 129 5 У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, он (о) о уЕ7,1 Гу); 2,90 (т, 2Н, МССНоСНАМН, 9-7,0
Гц); 3,37 (с, ЗН, ОН); 3,38 (т, 2Н,
МОСНеСНеМН, 9-7,0 Гу); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,10 (с, 1Н, СН)
ІМяНІ-238,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН хм 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, 130 тр шо У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, он о МЕ 9-71 Гц); 2,75 (т, 2Н, ССНСНоМНе, 9-7,0
Гц); 3,37 (с, 71Н, ОН); 3,44 (т, 2Н,
ССНеСНеМНС, 9-7,0 Гц); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,32 (с, 2Н, МСНС); 8,87 (с, ЯН, МСНМ)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., МАНІ -238 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 23,2 хв. Спектр "Н-ЯМР (9; Мн (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,66 131 тр нев (пент., 2Н, СНСНоСН», 9У-7,5 Гц); 2,05 (т, с 2Н, СНеСОМН, 9-7,5 Гц); 2,15 (т, 2Н,
СНСООН, 9-7,5 Гу); 2,89 (т, 2Н, СН, 97,5 Гц); 3,41 (кв., 2Н, СН»МН, 9-7,5 Гц); 7,88 (ушир.т, 1Н, МН); 8,47 (с, 1Н, СН); 8,52 (с, 1Н, СН); 8,56 (с, 1Н, СН)
ІМНІ-238,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, о мн с У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, 132 зро ши: 9-71 Гу; 2,75 (т, 2Н, ССНСНАМНО, У-6,9 4 Гц); 3,37 (с, ЗН, ОН); 3,40 (т, 2Н,
ССНаСНаМНо, У-6,9 Гц); 7,06 (д, 1Н,
МСНеСНС, -5,0 Гц); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,80 (с, ІН, МСНС); 8,88 (д, 1Н, МОСНеНС, 9-5,0 Гц)
ІМяНІ-260,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, о МН м 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, 133 зт ту, У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬьС, он (в) я 9-71 Гу); 2,79 (т, 2Н, ССНСНАМНе, 9-7,0
Гц); 3,35 (т, ЗН, ССН2СН2МНеС, -7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 7,18 (д, ІН, ССНеСНС, 98,3 Гц); 7,73 (с, ІН, МОСНОС); 7,92 (с, 1ТН, МН); 8,09 (д, ІН, ССНСНС, 9У-8,3 Гц)
ІМАНІ-277,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, н- У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС,
Ї Ам 9-71 Гу); 3,12 (т, 2Н, ССНСНАМНе, 9-7,0 134 ваша Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,45 (т, 2Н, он о ССНаСНаМНоС, 9У-7,0 Гц); 7,11 (д, 1Н,
СНеССНеСНеМН, 9-7,5 Гц); 7,28 (дд, 1Н,
СНеНСН, 9-7,5 Гц, 958,2 Гц); 7,92 (с, 1Н,
ССНеСНМНе); 8,00 (д, 1Н, МСССН, 9У-8,2
Гц); 15,40 (с, ІН, МНМСССН)
ІМНг-277,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 97,0 Гу; 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС, о МН М 97,0 Гу; 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, 135 тр ше; У-7,1 Гц); 2,82 (т, -Н, ССНСНеМНе, У-7,0 н Гц); 3,35 (т, ЗН, ССНеСНеМНС, -7,0 Гу); 3,37 (с, 1Н, ОН); 3,40 (с, ІН, МНССНСНС); 7,11 (д, ІН, МНССНСеНС, 9-81 Гц); 7,58 (с, ІН, МССНЄС); 7,70 (д, ІН, МНСЕСНеНС, 9-81 Гц); 7,92 (с, ІН, ССН-СНг.МНо
ІМАНІ-261,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, що УеТ,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНеСНЬСНЬС, 136 ит У-7,0 Гц); 2,37 (т, 2Н, ССНеСНЬСНС, он о М. лам 97,1 Гц); 3,37 (с, ЗН, ОН); 3,38 (т, 2Н,
ССН.СНаМНС, У-7,2 Гц); 3,50 (т, 2Н,
ССНеСНеМНе, у-7,2 Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,73 (с, ІН, МСНМС); 9,15 (с, ІН, ЗСНМ)
ІМНГ-276,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,0 Гц); 2,16 (т, 2нН, ССНСНСНоС, 97,0 Гу; 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, о ще Що У-7,1 Гу); 2,84 (т, 2Н, ССНСНоМНО, -7,0 137 ит я Гц); 3,37 (с, ІН, ОН); 3,41 (т, 2Н, он о сер ССН».СНаМНо, У-7,0 Гц); 6,88 (дд, 1Н,
ММСНеНСеН, -6,9 Гц, 9У-6,8 Гц); 7,06 (дд, 1Н, МУЯСНеНеН, -6,8 Гу, У-8,9 Гц); 7,38 (д, їн, ММССН, У-8,9 Гц); 7,56 (с, 1Н,
МСНС); 7,92 (с, ІН, МН); 8,58 (д, 1Н,
ММСНеНеН, 9У-6,9 Гц)
ІМАНІ-276,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС,
У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, о ч- 9-71 Гу); 2,73 (т, 2Н, ССН2СНоМНе, 9-6,5 138 зт ГА Гу); 3,35 (т, ЗН, ССНеСНоМНС, 9-6,5 ГЦ); що й ІВ 3,37 (с, 71Н, ОН); 6,95 (дд, /1Н,
СССНеНеН, 9У-5,6 Гц, 9У-8,1 Гц); 7,33 (с, 1ТН, МНеНС); 7,73 (д, ІН, СССНеНСН, 9-81 Гу); 7,92 (с, ІН, ССН-СНоМНеС); 8,40 (д, 1Н, СССНСНСН, -5,6 Гу); 12,04 (с, 1нН, МНСеМСН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., (МАНІ -276 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 18,0 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,70 о МН (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,08 (т, 139 яж-тре ма: 2Н, СНеСОМН, 9-7,5 Гц); 2,19 (т, 2Н, он 9 У СНегСООН, -7,5 Гу); 2,80 (т, 2Н, СНО, - 9УЕ7,З Гц); 3,38 (кв., 2Н, СНАМН, 9-73 Гц); 6,81 (т, 1Н, 6-ІтРуг, 9У-6,4 Гц); 7,16 (т, 1Н, 7-ІпРУуг, 9У-8,0 Гц); 7,44 (д, 1Н, 8-ІтРУг,
У-8,0 Гц); 7,70 (с, 1Н, 3-ІтРуг); 7,89 (ушир.т, 1Н, МН); 8,44 (д, 1Н, 5-ІтРуг, 35-6,4 Гц)
ІМАНІ-276,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,64 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, 9-7,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, ССНСНСНоС,
У-7,0 Гц); 2,37 (її 2Н, ССНСНСНоС, 7 9-71 Гу); 3,17 (т, 2Н, ССН2СНоМНе, 9-7,0 140 кру Гц); 3,33 (т, 2Н, ССНеСНоМНС, 9-7,0 Гу); бн і І 0 3,37 (с, 1Н, ОН); 6,98 (дд, ІН, МСМСНСН,
У-7,0 Гц, 9У-6,8 Гц); 7,29 (с, 2Н, МОН); 7,30 (дд, ІН, СНСНСНМС, 9-66 Гц, У-9,0
Гу); 7,36 (д, ІН, МССНеСН, -9,0 Гу); 7,94 (с, ІН, МН); 8,11 (д, 1/Н, МСМСНеСН, 9-7,0
Гщш)
ІМАНГ-268,17
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9У/Гц): 1,12 (с, 6Н, СНУ»); 1,75 (пент.,
НІС СН 2Н, ССНоСНеСНьС, 9-7,0 Гц); 2,17 (т, 2Н, ва ССНе.СНеСНоС, 9-7,0 Гц); 2,39 (т, 2Н, 141 о М р ССНоСНеСНоС, 9У-7,1 Гц); 2,90 (т, 2Н, зт ме: ССНеСНеМС, 9-7,0 Гц); 3,37 (с, 1Н, ОН); он () мн-/ 3,60 (с, ІН, ССН»СНоМСН); 3,69 (т, 2Н,
ССНоСНеМС, 4-7,0 Гц); 6,90 (с, 1Н,
МОНО); 7,49 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н,
МН
ІМЖАНг-210,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, мно м.ч., 9/Гц): 2,70 (т, 2Н, МНОСНеСНоМН,
А. МН й У-6,8 Гц); 3,26 (т, 2Н, МНССНоСНеМН, 142 НМ Хай 4-6,8 Гц); 4,05 (с, 2Н, ССНоМНСМ); 6,60 у М; (с, 2Н, МН»); 7,05 (с, ІН, МСНС); 7,52 (с, м ІН, ССНоМНСМ); 7,70 (с, 1Н, МСНМН); 7,80 (с, ІН, МНОСНеМНС); 8,03 (с, 1Н,
МНОМНеН г); 8,24 (с, ІН, МНССНаСНоМН
ІМЖАНІг-224,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., 9У/Гц): 2,43 (т, 2Н, ССНСНоМНеС,
Н У-68,8 Гц); 2,71 (т, 2Н, МНССНоСНеМН,
НМ. МН МН М У-6,8 Гц); 3,26 (т, 2Н, МНССНоСНМН, 143 ж ее М; 4-68 ГЦ); 3,30 (т, 2Н, ССНЯСНЬМНС, -6,8
МН в; й Гц); 6,60 (с, 2Н, МН»); 7,05 (с, 1Н, МСНС); 7,64 (с, ІН, ССНеСНеМНС); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,94 (с, 1ТН, МНОСНеСНМН); 8,03 (с, 1ТН, МНСМНСН»); 8,24 (с, 1Н,
МНОеСНСНаМН
ІМЖАНГ-238,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
М.ч., У/Гц): 1,35 (пент., 2Н,
ССНоСНеСНМН, 9-6,0 Гц); 2,22 (т, 2Н,
Ж Н ССНеСНеСНеМН, 9-6,0 Гц); 2,72 (т, 2Н,
МН М МНОСНоСНеМН, 9У-6,8 Гц); 3,22 (т, 2Н, 14 нт м; МНССНоСНоМН, 4-68 Гц); 3,29 (т, 2Н, о М ССНоСНеСНеМН, 4-7,0 Гц); 6,60 (с, 2Н,
МНег); 7,05 (с, ІН, МСНС); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,79 (с, ТН, ССНоСНеСНоМН); 7,94 (с, ІН, МНССНоСНЬМН); 8,03 (с, 1Н,
МНОМНеН г); 8,24 (с, ІН, МНССНаСНоМН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,5 хв., МАНІ -247 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о. ИН» час утримування 7,9 хв. хв Мн М Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, 145 т Ме м.ч., 9/Гц): 2,53 (т, 2Н, СНеС, 9-7,8 Гу); о М 2,719 (т, 2Н, СНС-О, У-6,7 Гц); 3,16 (т, 2Н, н СН», 9-6,7 Гц); 3,34 (кв., 2Н, СНМН, 96,4 Гц); 6,84 (с, 2Н, МН»); 7,43 (с, 1Н,
ССН); 8,26 (т, 1Н, МН, У-5,6 Гц); 9,00 (с, 1ТН, МСН); 14,51 (ушир.с, 1Н, МН)
ІМяНІ-187,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,52 (пент., 2Н,
МНОнН.НСНеМН», 9У-6,6 Гу); 2,42 (т, 2Н,
Ном МН МН и МН ССНаСНаМНС, 9-6, Гц); 2,85 (т, 2Н, 146 НЯ г МНОСнН.НСНеМН», 9У-6,5 Гу); 3,11 (т, 2Н,
МН» о МНОонН.НСНеМН», 9У-6,6 Гу); 3,29 (т, 2Н,
ССНаСНаМНоС, 9-68 Гц); 6,60 (с, 2Н,
МНеСМН); 7,64 (с, ІН, ССНгСН2МНО); 7,79 (с, 2Н, МНОН».СНеСНеМН»); 7,93 (с, 1Н,
МНОСНСНеМН); 8,03 (с, ІН, МНСМНСН»
ІМяНІ-230,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,35 (пент., 2Н, о ССНа.СНоСНаМН, У-6,0 Гц); 1,79 (пент., гН, ССНаСНоСНоМН, 9У-7,1 Гц); 2,06 (т, 147 Нм МН пари 2гН, ССНаСНоСНеМН, 9-7,1 Гу); 2,17 (т, г г он 2Н, ССНеСНеСНеМН, 4-6,0 ГЦ); 3,02. (т,
МНЬ (9) гН, ССНаСНоСНеоМН, 9-7,2 Гц); 3,28 (т, гН, ССН.СНоСНеМН, -7,0 Гц); 6,60 (с, 2Н, МН»); 7,79 (с, "ІН, ССНСНСНеМН); 7,93 (с, ІН, ССН-СНоСНеМН); 8,03 (с, 1Н,
МНОМНеН»Х); 12,31 (с, 1Н, ОН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -385 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, ів; МН д- час утримування 10,6 хв. Спектр "Н-ЯМР яр ІФ, (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,03 он о ко мні (д, ЗН, ССНз, 9У-6,5 Гц); 1,66 (пент., 2Н, 148 зии СНаСНоСН»?, У-7,4 ГЦ); 2,13 (м, 4Н, з СН.СНеСН»); 2,75, 2,93 (м, 2Н, ССНОСН); б он 3,61 (с, ЗН, ОСН»); 4,10 (м, ІН, ОСНеСН); нт 4,26 (м, 1ТН, МОН); 4,58 (м, ІН, ССНСН); 6,76 (с, ІН, ССН); 7,51 (с, ІН, МСНМ); 7,80 (д, 1Н, МН, 9У-8,5 Гц); 8,10 (д, 1Н, МН, -8,0 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -371 (умови
І Б). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
Ше час утримування 10,4 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,67 149 Бр (м, он, СНСН»СНІ; 20 (м, 4Н, н о СН.СНеСН»); 2,74, 2,93 (м, 2Н, ССНОСН); иа 3,60, 3,72 (м, 2Н, ОСНСН); 3,61 (с, ЗН, фін ОСНХ»); 4,28 (м, ІН, ОСНоСН); 4,54 (м, 1Н, нс ССНеСН); 6,74 (ушир.с, 1Н, ССН); 7,50 (с, 1ТН, МСНМ); 8,03 (д, 1Н, МН, 9У-7,8 Гу); 8,33 (д, 1Н, МН, 9У-7,5 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -370 (умови м А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, "і час утримування 9,4 хв. Спектр "Н-ЯМР їд (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 0,99 о МН (д, ЗН, ССН», 9У-6,2 Гу); 1,68 (пент., 2Н, 150 тр в. СНеСНоСН», 9-74 ГЦ); 25 (М, 4Н, но СНгСНеСН»); 2,80, 2,93 (м, 2Н, ССНОСН); -е 4,05 (м, 2Н, ОСНеНМ); 4,51 (м, 1Н, ном, ССНеСН); 6,79 (с, ІН, ССН); 7,08,7,39 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,50 (м, 2Н, МСНМ,
МН); 8,09 (д, ЯН, МН, 9-7,5 Гц); 11,9 (ушир.с, 1Н, -СООН
ІМяАНІ-193,11
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,52 (пент., 2Н, о МНОонН.НСНеМН», 9У-6,6 Гу); 2,97 (т, 2Н, 151 Кут тв, МНОнН.НСНеМН», 9У-6,5 Гу); 3,22 (т, 2Н,
М м МНонН.НСНеМН», У-6,6 Гц); 6,91 (д, 1Н,
Н ССНСНСО, -14,0 Гц); 7,53 (с, 1Н,
ССНеНСО); 7,79 (с, 2Н, МН»); 7,83 (с, 1Н,
МСНМН); 8,19 (с, Т/Н, МНСН.СНоСНеМН г); 8,54 (с, АН, МОНО); 11,52 (с, ЯН, МСНМН
ІМяНІ-197,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,54 (пент., 2Н, (в) МНОонН.НСНеМН», 9У-6,6 Гц); 2,77 (т, 2Н,
ССНаСНоСМН, 9-7, Гц); 2,81 (т, 2Н, 152 Кут зт, ССНеСНеСМН, 9-7,8 Гц); 2,87 (т, 2Н,
М м МНОСнН.НСНеМН», 9У-6,5 Гу); 3,11 (т, 2Н, н МНОонН.НСНеМН», 9У-6,6 Гц); 6,85 (с, 1Н,
МСНС); 7,66 (с, ІН, МНСН.СНоСНеМН 5); 7,19 (с, 2Н, МН»); 7,89 (с, ІН, МСНМН); 8,24 (с, ІН, МНЕССНЬСНС
ІМАНІ-211,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,15 (д, ЗН, СНз, 9У-7,0 Гц); 1,32 (пент., 2Н, ССН».СНоСНоМН», У-6,0 Гц);
Н Н 2,13 (т, 2Н, ССНСНоСНаМН», 9У-6,0 Гу); 153 ша М 3,05 (т, 2Н, ССН.СНоСНеМН», -7,0 Гу); у; 3,10 (кв.т, "ІН, МСНССНеСН», 9У-7,0 Гу, о М Дука гу); 3,38 (д, 2Н, СМНСН»СНОН», й 4-14,7 Гц); 6,84 (с, 1Н, МСНМН); 7,25 (с,
ІН, МонНеСсСНнСНшз) 7,67 (с, /1Н,
СМНОНеСНнеН); 7,70 (с, 2Н, МН»); 8,37 (с, 1н, МНССНеНо.МН
ІМАНІ:-197,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
Н ССнНгСНаСНаМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
МН М ССнНгСНаСНаМН», 9У-6,0 Гц); 2,72 (т, 2Н, 154 ай 7 МНОСНеСНМН, 9-6,8 Гц); 3,00 (т, 2Н,
У Х М ССнНгСНаСНаМН», 9У-7,0 Гц); 3,22 (т, 2Н,
МНОСНоСНеМН, 9-6, Гц); 7,05 (с, 1Н,
МОНО); 7,70 (с, ЗН, МСНМН, МН»); 7,94 (с,
ІН, МНноСНноСНеМН); 8,24 (с, 1Н,
МнеснгсНнаМН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,4 хв., | МАНІ -214 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 2, індивідуальний пік, час утримування 14,6 хв. Спектр "Н-ЯМР
МН М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,75 155 ми й ме, (пент., 2Н, СНЕСНоСН», 9-7,6 Гц); 2,17 (т,
І і 2Н, СНСОМН, у-7,6 Гц); 2,74 (м, 2Н,
СНеМН»); 2,89 (т, 2Н, СНеС, 9У-7,3 Гц); 3,38 (кв., 2Н, СНОМН, 9У-7,2 Гц); 7,38 (д, 1Н,
ССН5, 0-1,8 Гц); 7,86 (ушир.с, ЗН,
МНН); 8,05 (ушир.т, 1Н, МН); 9,02 (д, 1Н, Мен, 9У-1,8 Г
ІМяАНІ-180,11
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
МН 5 ССнНгСНаСНаМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, 156 те 7 ССНеСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,79 (т, 2Н,
І х / 5ССНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,00 (т, 2Н,
ССнНгСНаСНаМН», 9У-7,0 Гц); 3,31 (т, 2Н,
ЗССНаСНоМН, 9-7,0 Гц); 7,67 (с, МН,
МСНОС); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,70 (с, ІН, БСНМ)
ІМНІ-198,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
М М ССНеСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, 157 ние У ССНеСНеСНеМН»г, 3-6,0 Гц); 2,79 (т, 2Н, і, хо МОСНеСНеМН, 4-7,0 Гцу 3,00 (т, ?Н,
ССНеСНеСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,25 (т, 2Н,
МОСНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН); 7,94 (с, МН, МН); 842 (с, 1Н,
СНеоСНоСНеМН); 8,59 (с, ІН, СНМС
ІМАНІ-198,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н, щ- о ССНеСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,16 (т, 2Н, 158 яр ме, СснНеснНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 3,00 (т, 2Н,
І, х Й ССНеСНЬСНоМН»г, 4-7,0 ГЦ); 3,15 (т, 2Н,
ССНеСНеМНС, -7,0 Гц); 3,29 (т, 2Н,
ССНеСНеМНе, 9-7,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,24 (с, ІН, МОНО); 8,59 (с, ІН, СНОС)
ІМНІ-198,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
МН М ССНеСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, ва Я ме, ССНеСНеСНоМН», 4-6,0 Гц); 3,00 (т, 2Н, у МА-М ССНеСНеСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,25 (т, 2Н,
Н МНОСНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,43 (т, 2Н,
МНОСНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 6,03 (с, 1Н,
МНОСНеСНЬМН); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, 1Н, МНОСНоСНеМН); 8,04 (с, 1Н, СН)
ІМНІ-209,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ов, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
МН ССНеСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, 160 в ни ССНеСНеСНМН», 4-6,0 Гц); 2,74 (т, 2Н, і чу ССНоСНоМНС, 9-70 Гцу 3,00 (т, 2Н,
М ССНоСНоСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,42 (т, 2Н,
ССНеСНеМНе, 9-7,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,32 (с, 2Н, МОНО); 8,87 (с, ІН, МСНМ)
ІМНІЕ--209,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО-ов6, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНоСНоСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
МН ССНеСНоСНеМН», У-6,0 Гц); 2,98 (т, 2Н, 161 тре шив ССНеСНоМНС, 4-6,8 ГЦ 3,00 (т, ?Н,
З Мк, ССНеСНоСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,34 (т, 2Н,
ССНеСНоМНе, У-6,8 Гц); 7,70 (с, 2Н, МНг); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,18 (д, 1Н, МСНСНМ, 9-8,0 Гц); 8,64 (д, ІН, МСНСНМ, 9У-8,0 Гц); 8,73 (с, ІН, ССНМ)
ІМНІГ-250,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО-ов6, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н, ак ССНоСНоСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, 162 г; й ССНоСНоСНоМАН»:, 9-6,0 Гц); 3,00 (т, 2Н, ц пучуч що М ССН.СНСНМН», 9-7,0 Гу); 3,19 (т, 2Н, 2 МН ССНоСНаМНС, У-7,0 Гц); 3,63 (т, 2Н,
ССНеСНоМНе, У-7,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МНг); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,30 (с, 1Н, МСНС); 9,74 (с, ІН, МММСНМ)
МНЕ -249,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО-ов6, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНоСНоСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, и і ссносноснамнь. у-6,0 Гц); 2,72 (т, 2Н, нок д-х НеСНеМНС, 9-6,9 Гц); 3,00 (т, 2Н, 163 ту ІФ; ССНеСНеСНеМН», 4-7,0 Гц); 3,35 (т, 2Н,
ССНоСНоМНС, 9-6,9 Гц); 7,45 (Дд, МН,
СНОСНоСНоМН, 9-9,2 Гц); 7,70 (с, 2Н,
МНг); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,02 (д, 1Н,
ММОСНСН, 9-92 Гц); 8,80 (с, 1Н,
МММоСНС
ІМНЕ-249,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГЦ, ДМСО-ов6, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
МН м ССНоСНоСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н, 164 и й що У ССНеСНеСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,90 (т, 2Н, у - ССНеСНоМНС, 4-70 ГЦ) 3,00 (т, 2Н, мим ССНоСНоСНоМН», 9-7,0 Гц); 3,54 (т, 2Н,
ССНеСНоМНе, У-7,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МНг); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,11 (с, ІН, ССНМ); 8,64 (с, ІН, МСНМ); 8,80 (с, ІН, МСМСНС)
ІМЕНІ -248,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
МН м ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,86 (т, 2Н, 165 ий 4 7 ССНеСНоМНС, 4-7,0 Гц) 3,00 (т, 2Н,
К «ЧИ ССНеСНоСНеМН», 9-7,0 Гц); 3,41 (т, 2Н, й ССНеСНоМНС, 9-7,0 Гц); 6,96 (д, 1Н,
ММСНСНС, 9-7,0 Гц); 7,48 (с, МН,
МСОСНеС); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,92. (с, 1Н,
МН); 8,32 (д, ІН, ММСНСНС, 9-7,0 Гу); 8,49 (с, ІН, МСНМ)
ІМЕНІ -248,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
Мн м ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 3,00 (т, 2Н, вв ер ро ССНеСНЬСНЬМНЬ, 4-70 ГЦ); 3,41 (т, 2Н, м ССНеСНоМНС, 9У-7,2 Гц); 3,42 (т, 2Н,
М мн ССНеСНеМНС, 9-7,2 Гц); 7,53 (д, 1Н,
МОССНеСН, у-5,9 Гу); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,82 (с, 1Н, МНСНМ); 7,94 (с, 1Н,
ССНеСНоМНС); 8,17 (д, ІН, МСССНСН, 9-5,9 Гц); 12,55 (с, ІН, МНСССМ)
ІМЕНІ -247,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-дв, б,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
ССНеСНоСНеМН», 9У-6,0 Гц); 2,78 (т, 2Н, етос ССНоСНеМНС, 9-6,9 Гц); 3,00 (т, 2Н, 167 В; ССНСНоСНоМН», 9-7,0 Гц); 3,35 (т, 2Н, щі а: ССНеСНоМНС, 9-6,9 Гц); 6,55 (с, 1Н,
ССНМССН); 7,04 (д, ІН, СНССНоСНЬМН, 9-8,0 Гц); 7,38 (д, 1Н, СНСНССНСеН,
У-8,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,84 (с, 1Н,
ССНММСН); 7,92 (с, 1Н, МН); 8,39 (с, 1Н,
ММСНеСН
ІМЖАНІг-247,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНоСНеСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
ССНоСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 2,86 (т, 2Н,
МН ССНоСНаМНС, 9-6, Гц); 3,00 (т, 2Н, вв а ша ССНеСНеСНоМН», 4-7,0 Гц); 3,28 (т, 2Н, 9 У ССНеСНеМНС, 9У-6,8 Гц); 6,78 (дд, 1Н, - МОСНеНСН, --6,8 Гц, У-7,0 Гу); 7,18 (дд, 1ТН, МССНеНСН, у-9,0 Гц, У-6,8 Гц); 7,36 (д, ЛН, МССНСНСН, -9,0 Гц); 7,45 (с, 1Н,
ССНМСНеСН); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с,
ІН, МН); 8,32 (д, ІН, ССНМСНСН, -7,0
Гщш)
ІМЖАНІг-247,16
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
М.ч., У/Гц): 1,30 (пент., 2Н,
ССНоСНеСНоМН», 9-6,0 Гц); 2,13 (т, 2Н,
ССНоСНеСНеМН», 9-6,0 Гц); 3,00 (т, 2Н, ще /" / ССНоСНеСНоМН», 9-7,0 Гц); 3,16 (т, 2Н, 169 са Я те ССНоСНеМНС, 9У-7,0 Гц); 3,31 (т, 2Н, о й ССНоСНеМНС, 9У-7,0 Гц); 6,98 (дд, 1Н,
МСМСНеСН, 9-7,0 Гц, 9У-6,8 Гц); 7,29 (с, 2Н, МОНО); 7,30 (дд, 1Н, СНСНСНМС,
У-6,8 Гц, 9У-9,0 Гц); 7,36 (д, 1Н, МССНСН, 9-9,0 Гц); 7,70 (с, 2Н, МН»); 7,94 (с, 1Н,
МН); 8,11 (д, ІН, МСМСНСН, 9-7,0 Гц)
ІМЖАНІг-284,12
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5,
М.ч., У/Гц): 1,51 (пент., 2Н, он СН.СнН.СНоСНнесС, У-7,5 Гц); 1,60 (пент., ц 2Н, СНгСНоСнНеСНеС, 9У-6,9 Гу); 2,25 (т, 170 й м 2Н, СНеСНоСНеСНьоС, 9У-7,2 Гц); 2,40 (т, у, он, СНаСНеСНеСНьС, 3-6,9 Гц); 3,10 (д, 9 он Я 2Н, ССНСНСОН, -7,5 Гц); 4,50 (т, 1Н,
ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 7,20 (с, 1Н,
МОНО); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, 2Н,
МНОСНСНеС, СМНОНСОН); 11,99 (с, 1Н,
СНЬСОН); 12,37 (с, ІН, ССНгСНСОН
Імені -327,13
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,81 (с, ЗН, СН); 1,94 (дт, 2Н,
Сн МНОНСНСНьС, 9-11,5 Гц, 9-6,7 Гц); 2,28 вч (т, -Н, МНСНСНоСНЬС, 9-6,7 Гц); 3,09 (д, 17 но 2Н, ССНСНСОН, -7,5 Гц); 4,25 (т, 1Н, що Ді ССНеСНСОН, -7,5 Гц); 442 (т, 1Н,
Ї КО МНОНСНоСНоС, 9-11,5 ГЦ); 7,20 (с, 1Н, но МНеСНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 7,81 (с, 1Н,
МНССНМНе); 8,10 (с, ТН, МСНМН); 8,29 (с, їн, МНСНСНоСН»С); 12,37 (с, МН,
ССНеСНСОН); 12,40 (с, 1Н, СОН)
ІМжНІЕ-385,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч., 9У/Гц): 1,96 (дт, 2Н, МНСНСНоНеС, ч-6,5 Гц, 9-7,5 Гц); 2,19 (д, 2гН, он ССНоСНМНС, 9-8, Гц); 2,37 (т, 2Н, с МНСНСНоСНоС, 0-75 Гцу 2,92 (с, ?Н,
МНОСНЬСОН); 3,09 (д, 2Н, ССНСНСОН, 172 ни 9У-7,5 Гц); 3,97 (пент., ІН, МНСНСНЬСНЬС, о чн ра 9-8,6 Гц); 4,42 (т, ІН, ССНСНСОН, -7,5 і го Гц); 7,20 (с, ІН, МНСНС); 7,56 (с, 1Н, ой тон МСНМН); 7,82 (с, 1Н, МНСНСНоСНеС); 8,10 (с, ІН, МСНМН); 8,20 (с, МН,
МНОСНоСНМН); 011,93 (с, МН,
МНОСНСОН); 11,99 (с, ІН, СОН); 12,37 (с, ІН, СССНСОН
ІМеНІЕ-283,14
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, 5, м.ч., У/Гц): 1,81 (с, ЗН, СН»); 1,93 (дт, 2Н, о МНСНСНСНеС, у-11,5 Гц, 9-6,7 Гц); 2,24 вч (т, -Н, МНСНСНЬСНЬС, 9-6,7 Гц); 2,70 (т, 173 вия 2Н, МСОСНеСНЬМН, -6,8 Гц); 3,19 (т, 2Н,
Я турів МОСНеСНеМН, 9-6,8 Гц); 4,39 (т, 1Н, но о М-/ МНОНСНоСНС, 9-11,5 Гц); 7,05 (с, 1Н,
МНеСНС); 7,56 (с, ІН, МСНМН); 7,70 (с, 1Н,
МСНМН); 7,78 (с, ІН, МНССНМНС); 8,29 (с, ІН, МНСНСНЬСНеС); 12,40 (с, 1Н, ОН)
ІМАНГ-253,08
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,65 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС, ер | Ч-7,0 Гц); 2,29 (т, 2Н, ссносНьснес, х У-7,0 Гц); 2,41 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 174 у / ра; ЧЕТ, Гу); 3,07 (д, 2Н, ССНСНСОН, -8,3
Гц); 3,37 (с, ІН, СОН); 4,29 (т, 1Н,
ССНеСНСОН, -8,3 Гц); 7,32 (с, МН,
ЗСНС); 8,20 (с, ІН, МН); 9,23 (с, 1Н,
ЗНМ); 12,37 (с, ІН, ССНЄСНСОН
ІМЕНІ -281,11
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,65 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
Ч-7,0 Гц); 2,29 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС,
У-7,0 Гц); 2,41 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, зрету с 9-7,1 Гу); 3,26 (д, -Н, ССНеСНСОН, -8,7 175 | Ї а Гц); 3,37 (с, ІН, СОН); 4,42 (т, МН, ес СМНСНСОН, -8,7 Гц); 7,18 (дд, МН,
МСНеНеСН, 9-7,5 Гц, 9У-4,7 Гц); 7,31 (д,
ІН, СНССНеСНС, У-7,8 Гц); 7,75 (дд, 1Н,
МСНеСНеСН, у-7,8 ГЦ, 9У-7,5 Гц); 8,20 (с,
ІН, МН); 8,83 (д, ІН, МСНСНСН, -4,7
Гу); 12,37 (с, ІН, СМНСНСОН
ІМАНІ-252,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,65 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
Ч-7,0 Гц); 2,29 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, но ще У-7,0 Гц); 2,41 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 176 зл те го Чет Гу); 310 (д, 2Н, ССТЬСНСОН, 4-5,0 о я Гц); 3,37 (с, ІН, СОН); 4,37 (т, 1Н, опон ССНеСНСОН, -5,0 Гц); 7,01 (д, 1Н,
СНССНеСНС, 9-48 ГЦ); 7,21 (с, 1Н,
ЗСНС); 7,43 (д, ІН, ССНСН, 9-4,8 Гу); 80 (с, МН, МН); 1269 (с, МН, сснснсоН
ІМАНІ-270,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гц): 1,65 (пент., 2Н, ССН-СНоСНеС,
У-7,0 Гц); 2,32 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, но щ о У-7,0 Гц); 2,41 (т, 2Н, ССНеСНСНЬьС, 7 п Фо; Чет Гц); 3,37 (с, ЗН, СОН); 3,38 (д, 2Н, ї і / ССНеСНСОН, 9-10,0 Гц); 4,30 (т, МН, пен ССНеСНСОН, -10,0 Гц); 6,20 (д, 1Н,
СНССНеСНС, 9-3,0 Гц); 6,23 (д, 1Н,
СНСНСН, 39-3,0 Гц); 7,15 (с, 1Н,
СНеНСН); 8,29 (с, 1Н, МН); 12,37 (с, 1Н, сснсНнСОн
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., (МАНІ -281 (умови
В). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о МН час утримування 7,0 хв. Спектр "Н-ЯМР 178 й й; (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,83- (в) М 2,23 (м, 4Н, СНеСНоСН); 2,93 (м, 2Н, каш СНеСН); 3,61 (с, ЗН, ОСН»); 4,02 (м, 1Н, що СНеСНеСН); 4,50 (м, 1Н, СНеСН); 6,84 (с, 1ТН, ССН); 7,60 (с, ІН, МСНМ); 7,78 (с, 1Н,
МН); 8,05 (д, 1Н, МН, У-7,8 Г
ІМяНІ-254,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,16 (пент., 2Н,
СнН.НнНнсСНеснН»5», 9-6,5 Гу); 1,31 (пент., о 2гН, СНаСнНо.СНосСНесСН», 9У-6,4 Гц); 1,37
Н о (пент., 2Н, СНЯСН.СНоСНеСН», 9У-7,5 Гц); 179 М те 2,17 (т, 2Н, СНЕСНаСНЬСНеСН», 9У-7,3 ГЦ); «| ІЙ 2,78 (т, -Н, ССН»СНеСМН, -7,6 Гц); 2,81 " (т, 2Н, ССНеСНеСМН, -7,6 Гц); 3,02 (т, 2гн, СНгСнН.НнесСНесн;», 9-6,4 Гу); 6,85 (с, 1ТН, Мене); 7,65 (с, "ІН, ССНСНСМН); 7,89 (с, "ЯН, МСНМН); 8,24 (с, 1Н,
МНОСНСНеС); 12,03 (с, ІН, ОН
ІМяНІ-24013
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,27 (пент., 2Н,
МНОонН.нНСНнсН», 9У-6,0 Гу); 1,46 (пент., о 2 2гН, МНСНаСнН.НесН», -7,5 Гц); 2,22 (т, 180 М рр 2Н, МНСНаСнН.НесН», -6,8 Гц); 2,76 (т,
Кк | 2гН, ССНоСНеСМН, 9-7,6 Гц); 2,82 (т, 2Н,
М ССНаСНоСМН, 9-7, Гц; 3,07 (т, 2Н,
МНОнНгсСНесСНнесНн», 9У-6,0 Гц); 6,85 (с, 1Н,
МОН); 7,65 (с, ІН, МНСН.СНоСНеСН»»); 7,89 (с, /Н, МСНМН); 8,15 (с, 1Н, ОН); 8,24 с, ІН, МНССНоСНоС
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -327 (умови
В). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, но МН М час утримування 10,15 хв. Спектр "Н-ЯМР ншй го (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гц): 0,96 181 о мно (д, ЗН, ССН»з, 9У-6,2 Гу); 1,66 (пент., 2Н, що СНаСНосСН», У-7,4 ГЦ; 2,13 (м, 4Н, и СНеСНеСН»г); 2,75-3,06 (м, 4Н, ССНОСН, но СНеНеМН); 3,61 (м, ІН, СНСНМН); 4,48 (м, ІН, ССНСН); 6,92 (с, 1Н, ССН); 7,79 (т, 1Н, МН, -5,8 Гу); 7,94 (с, 1Н, МОНМ); 7,99 (д, 1Н, МН, У-8,2 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -313 (умови
Б). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, но мн М час утримування 9,7 хв. Спектр "Н-ЯМР у-тре о; (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ): 1,67 182 боби (м, 2Н, СсНеСНоСН»); 2,08 (м, 4Н,
СНеСнНоСНг); 2,74 (дд, 1Н, ССНСН, г 914,7, 8,6 Гц); 2,90 (дд, ІН, ССНСН, й 3-14,8, 51 Гц); 3,09 (м, 2Н, ОСН.СНеМ); 3,36 (м, 2Н, ОСНоСН2М); 4,38 (м, 1Н,
ССНеСН); 6,72 (с, ІН, ССН); 7,48 (с, 1Н,
МСНМ); 8,05 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -327 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, но МН М час утримування 9,7 хв. Спектр "Н-ЯМР зт Фо, (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,51 о Он З (пент., -Н, ОСН:СНеСНеМ, -6,4 Гц); 1,66 183 (пент., 2Н, СНАСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,14 (м,
АН, СНоСНосСН»); 2,75-3,06 (м, 4Н,
ССНа.СН, ОСН.СНоСНоМ); 3,36 (т, 2Н,
Що ОСНеСНоСНеМ, 9-6,4 ГЦ); 4,52 (м, 1Н,
ССНеСН); 7,26 (с, ІН, ССН); 7,95 (т, 1Н,
МН, 9-5,7 Гц); 8,16 (д, 1Н, МН, 9У-8,2 Гу); 8,83 (с, 1Н, МСНМ)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -326 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, но Мн м час утримування 8,9 хв. Спектр "Н-ЯМР тр ше; (40013 МГЦ, ДМСО- ов, 5, м.ч., У/Гцу: 1,67 184 ож тні (пент., 2-Н, СНАСНоСН», 9У-7,4 Гц); 2,15 (м, о АН, СНоСНоСН»); 2,79, 2,92 (м, 2Н, чи ССНеСН); 3,60 (м, 2Н, ССНМН); 4,38 (м, пах 1Н, ССНСН); 6,80 (с, 1Н, ССН); 7,08, 7,49 (ушир.с, 2Н, МН»2); 7,51 (с, 1Н, МОНМ); 7,99 (д, 1Н, МН, 9У-7,4 Гц); 8,17 (т, 1Н, МН, 9-5,9 Гц); 11,9 (ушир.с, 1Н, -СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,2 хв., МАНІ -240 (умови
Ж). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 8,2 хв.
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б,
М.ч., У/Гц): 1,43 (м, 2Н,
СнНсСНнНнсНесн»); 1,59 (м, АН, 185 Кир СНеСНоСНоСНоСН»); 1,87 (дддд, 1Н, н о СН.СНеСН, 9-12,0; 9,0; 5,6; 4,5 Гц); 2,11 (м, 2Н, СНСНоСО); 2,24 (дддд, 1Н,
СНСНеСН, 9-12,0; 9,8; 8,4; 6,8 Гц); 2,62 (ушир.с, бН, МСНг); 3,28 (м, 2Н,
МНОНеСНегМ); 3,96 (ддд, 1Н, МНОНСН;», 9у-8,6; 4,6; 1,0 Гі); 7,68 (ушир.с, 1Н, МН); 7,94 (ушир.с, 1Н, МН)
ІМАНІ-206,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 2,20 (т, 2Н, МНСОСНеСНоСН», 9У-7,2 Гц); 2,29 (дт, 2Н, МНССНОСНоСН»,
МН М 98,5 ГЦ, 97,2 пу; 2,80 (т, 2гН, 186 А то МОСНоСНеМН, 3-7,0 Гц); 3,30 (т, 2Н, (в) 5 МОСН»СНеМН, 9-7,0 Гц); 4,11 (т, 1Н,
МНОСНМНС, У-8,5 Гц); 7,10 (с, 1Н,
ЗОН); 7,82 (с, ІН, МНССНМНОС); 7,99 (с, 1Н, МНССНМНС); 8,95 (с, 1Н, ЗСНМ)
ІМАНІ-206,09
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 2,20 (т, 2Н, МНСОСНеСНоСН», 9У-7,2 Гц); 2,29 (дт, 2Н, МНССНОСНоСН»,
Ки М 98,5 ГЦ, 97,2 ГП); 2,99 (т, 2Н, 187 с ма ЗССНоСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,40 (т, 2Н,
Н І (7 ЗССНаСНаМН, 9-7,0 Гц); 4,13 (т, 1Н,
МНОСНМНе, 9У-8,5 Гу); 7,50 (д, 1Н, СЗСН, уУ3,3 Гц); 7,67 (д, 1Н, СМСН, 9У-3,3 Гу); 7,82 (с, ІН, МНОСНМНОС); 7,99 (с, 1Н,
МНОСНМНС
РХ-МС, індивідуальний пік, ча утримування 3,6 хв., МАНІ -290 (умови
Г). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,6 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,85-
МН М 2,23 (м, 4Н, СНСНоСН); 3,26 (м, 2Н, 188 А ме ССНСНЬМ); 3,55 (м, 2Н, ССНАСНЬМ): 3,95 о 5 (м, їн, СсСНоСНоСН); 741 (т, 2Н, бензотіазол, 9-7, Гц); 7,49 (т, 2Н, бензотіазол, У-7,6 Гц); 7,77 (с, 1Н, МН); 7,95 (д, 2Н, бензотіазол, У-8,0 Гц); 8,06 (д, 2Н, бензотіазол, 9У-8,1 Гц); 8,19 (т, 1Н,
МН, 9У-5,7 Гц)
ІМАНІ-313,15
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., У/Гц): 1,11 (т, ЗН, СН», У9-7,1 Гц); 1,83
МН (тд, 2Н, ССН-СН»СНМН», 9-7,9 Гц, 9У-10,5 ан - Гщ); 2,13 (т, Н, ССНСНеСНМН», 4-7,9 189 і І ие; Гщ); 3,26 (д, 2Н, МССНоСНС, 9-7,5 Гу); оо 3,45 (т, ТІН, ССН.СНоСНМН», 9У-10,5 Гу);
С 4,03 (кв., -Н, СОСНоСН», 9У-7,1 Гц); 4,22
СН (т, ІН, МССНоСНОС, -7,5 Гц); 6,75 (с, 1Н,
МНеНС); 7,50 (с, 1Н, МСНМН); 7,56 (с, 1Н,
МСНМН); 8,20 (с, ІН, МССНОСНМН); 8,38 (с, 2Н, МНге); 10,39 (с, 1Н, ОН)
ІМАНІ-224,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,80 (тд, 2Н, ССН-СНоСНМН»,
Мо 97,9 Гу, 910,5 пу; 2,07 (т, 2Н, 190 (в; МН М ССН.СНаСНМН», 9У-7,9 Гу); 2,81 (т, 2Н, мб; МОССНеСНоМН, 9-7,0 Гц); 3,28 (т, 2Н, он о 8 МОСН»СНеМН, 9-7,0 Гц); 3,48 (т, 1Н,
ССН.СНСНМН», 9У-10,5 Гц); 7,10 (с, 1Н,
ЗСНО); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,38 (с, 2Н, МН»); 8,95 (с, ТН, БСНМ); 10,39 (с, 1Н, ОН
ІМАНІ-224,10
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,80 (тд, 2Н, ССН-СНоСНМН»,
Мн 97,9 Гц, 910,5 ГПО; 2,07 (т, 2Н, 7 ССНеСНоСНМН», 9У-7,9 Гц); 3,00 (т, 2Н, 191 злу ЗССНеСНеМН, 9-7,0 Гц); 3,38 (т, 2Н, он й 7 ЗССНаСНаМН, 9-7,0 Гц); 3,48 (т, 1Н,
ССН.СН.СНМН», 9У-10,5 Гц); 7,50 (д, 1Н,
СЗСН, 9У-3,3 Гц); 7,67 (д, 1Н, СМСН, 9У-3,3
Гц); 7,94 (с, 1Н, МН); 8,38 (с, 2Н, МН»); 10,39 (с, 1Н, ОН)
ІМАНІ-27412
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., 9У/Гц): 1,80 (тд, 2Н, ССН-СНоСНМН»,
У7,5 Гц, 910,5 Гц); 2,16 (т, 2Н, мно ССНг.СНСНМН», 9-7,5 Гц); 3,14 (т, 2Н, о Мн М ССН.СНаМНС, У-7,0 Гц); 3,44 (т, 2Н, 192 -те ССНоСНоМНС, 4-7,0 Гц) 3,48 (т, МН, он о З ССнНгСНаСНМН», 9У-10,5 Гц); 7,44 (дд, 1Н,
ЗССНеНСН, 9-81 Гу, У-7,4 Гц); 7,49 (дд, 1ТН, ЗССНеНСН, 9-74 Гц, 9У-8,0 Гц); 7,71 (д, ІН, МССНеНСН, -8,0 Гц); 7,95 (д, 1Н,
ЗССНеНеН, уУ-8,1 Гц); 8,01 (с, 1Н, МН); 8,38 (с, 2Н, МН»); 10,39 (с, 1Н, ОН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -341 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, о час утримування 10,5 хв. Спектр "Н-ЯМР о МН о (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,66 193 зр с (пент., 2Н, СНАСНоСН», 9-7,4 Гу); 2,11 (м, но ТОН АН, СНСНоСН»); 2,73, 2,93 (м, 2Н,
Маші ССНеСН); 3,60 (с, ЗН, ОСН»); 3,82 (м, 2Н,
ССНеМН); 4,49 (м, ІН, ССНОСН); 6,75 (с, 1ТН, ССН); 7,50 (с, ІН, МСНМ); 8,01 (д, 1Н,
МН, 9У-8,2 Гу); 8,29 (т, 1Н, МН, У-5,9 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,3 хв., МАНІ -327 (умови о А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 9,2 хв. Спектр "Н-ЯМР зт и (400,13 МГц, ДМСО- об, 5, м.ч., У/Гц): 1,66 194 (пент., 2Н, СНАСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,13 (м, он 9 дк б 4Н, СНСНСН»); 2,79, 2,95 (М, ОН, іш/ ССНЬСН); 3,74 (м, 2Н, ССНОМН); 4,50 (м, 1ТН, ССНеСН); 6,86 (с, ІН, ССН); 7,73 (с, 1ТН, МСНМ); 7,98 (д, 1Н, МН, 9У-8,2 Гу); 8,21 (т, 1Н, МН, У-5,9 Г.
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,0 хв., (МАНІ -286 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 11,5 хв. Спектр "Н-ЯМР о о М-М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,84 195 ААЖМХ АЖ Х І (пент., 2Н, СНСНоСН», У-6,5 Гц); 2,58 (т, о М з / 4Н, СНеСНеСН», 9У-6,5 Гц); 2,91 (т, 2Н,
СНеС, 9У-7,3 Гц); 3,98 (т, 2Н, СНеМ, 9-73
Га); 7,49 (дд, 1Н, 5-Руг, У-4,9, 7,8 Гу); 8,29 (дт, 1Н, 4-Руг, 9-1,9, 7,9 Гц); 8,60 (д, 1Н, 6-Руг, уУ-4,7 Гц); 9,14 (д, 1Н, 2-Руг, 9У-1,5
Гц); 14,01 (с, ІН, СООН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,06 хв., (МАНІ -265 (умови о о М- А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік,
А АХ і у час утримування 10,4 хв. Спектр "Н-ЯМР 196 (в) ши (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,81
С (пент., 2Н, СНаСНеСН», 9У-6,5 Гц); 1,97 (с, ї, ЗН, Ме); 2,55 (т, 4Н, СНСНоСН», 9-6,5
Гц); 3,96 (т, 2Н, СН2МСО, -6,3 Гц); 4,05 (т, 2Н, СНеоРУуг, 9У-6,3 Гц); 6,38 (с, 1Н, СН); 7,52 (с, ЯН, СНАМ); 10,35 (с, 1Н, МН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,15 хв., (МАНІ -257 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 11,2 хв. Спектр "Н-ЯМР (в; (в) У. (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,63 197 ХХ АХ рух (пент., -Н, СНСНЬСН», 9-7,1 Гц); 1,86 (т, о) М М 2Н, СНеСООН, 9У-7,0 Гц); 2,04 (т, 2Н,
СНСОМН, 9У-7,2 Гц); 2,32 (с, ЗН, Ме); 3,03 (т, 2Н, СНС, у-7,3 Гц); 3,33 (кв., 2Н,
СНеМН, -6,9 Гц); 7,08 (с, 1Н, СН); 8,21 (т, 1ТН, МН, 9У-5,7 Гу)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,3 хв., (МАНІ -281 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, (в) (в) З їх час утримування 16,6 хв. Спектр "Н-ЯМР 198 ХХ АД АЖУК (400,13 МГЦ, ДМСО- об, 5, м.ч., У/Гц): 1,26 о) М М (с, 9Н, 1-Ви); 1,81 (пент., 2Н, СНеСНоСН», 96,5 Гц); 2,58 (т, 4Н, СНЕСНоСН», У-6,5
Гц); 3,06 (т, 2Н, СНЬС, 9У-7,3 Гц); 3,95 (т, 2Н, СНоМ, 9У-7,3 Гц); 7,09 (с, СН, 1Н)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,15 хв., (МАНІ -282 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 11,2 хв. Спектр "Н-ЯМР о М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,61 199 зе Я- (пент., Н, СНАСНеСН», 3-7,3 Гц); 1,84 (т, о о с 2Н, СНСООН, 9-7,3 Гц); 2,01 (т, 2Н,
СНеСОМН, 9У-7,3 Гц); 2,03 (с, ЗН, Ме); 2,10 (с, ЗН, Ме); 2,37 (т, 2Н, СНоС, 9У-7,5 Гц); 2,98 (кв., 2Н, СН»МН, 9У-7,5 Гц); 3,58 (с,
ЗН, ММе); 8,01 (ушир.т, 1Н, МН, У-5,7 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,3 хв., МАНІ -303 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 15,0 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,64 о М (пент., 2Н, СНСНеСН», 9-74 Гц); 1,85 (т, 200 пе Як- 2Н, СНСООН, 3-7,3 Гц); 2,03 (т, 2Н, о СНеСОМН, 9У-7,3 Гц); 2,33 (с, ЗН, Ме); 2,76 (т, 2Н, СНЬС, 9У-7,5 Гц); 3,15 (кв., 2Н,
СНеМН, 9-7,5 Гц); 3,63 (с, ЗН, ММе); 6,96 (т, 2Н, 5-індол, у-7,3 Гц); 7,04 (т, 2Н, 6- індол, 9-7,4 Гц); 7,32 (д, 2Н, 7-індол, 98,0 Гц); 7,46 (д, 2Н, 4-індол, У-7,6 Гу); 8,05 (ушир.т, 1Н, МН, У-5,7 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,25 хв., ІМАНІ-272 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 17,3 хв. Спектр "Н-ЯМР в) (в, І (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,70
М (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,08 (т, 201 А й, 2Н, СНРСОМН, -7,5 Гц); 2,20 (т, ?Н,
М СНегСООН, -7,5 Гц); 3,03 (т, 2Н, СНев5,
ЧЕТ, Гц); 3,26 (кв., 2Н, СНАМН, 9-64 Гц); 3,56 (с, ЗН, ММе); 6,93 (с, 1Н, СН); 7,22 (с, 1ТН, СнНММе); 8,05 (ушир.т, 1Н, МН, 9-5,7
Гц); 12,02 (с, ІН, СООН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,29 хв., (МАНІ -302 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 13,7 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,65 о о - (пент., 2Н, СНСНеСН», 9У-7,4 Гц); 1,87 (т, 202 АЖ 2гН, СНСООН, 9У-7,3 Гц); 2,08 (т, 2Н, и, й СТСОМН, у-7,3 ГЦ); 2,01 (т, 2Н, СНоС, 9УЕ7,5 Гц); 3,26 (кв., 2Н, СН»МН, 9-7,5 Гц); 7,26 (т, 1ТН, р-РИ, 9-7,4 Гц); 7,47 (т, 2Н, т-
РИ, У-7,8 Гц); 7,59 (с, СНМ, 1Н); 7,79 (д, 2Н, о-РИ, 9У-8,0 Гц); 8,17 (ушир.т, 1Н, МН, 9-5,7 Гц); 8,33 (с, СН-М, 1Н)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,35 хв., (МАНІ -252 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 11,1 хв. Спектр "Н-ЯМР ф (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,64 в) (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-74 Гц); 1,86 (т, 203 мур й: 2Н, СТСООН, Ш-7,3 ГЦ); 2,05 (т, ?Н, ів) о СНеСОМН, 9-7, Гу); 317 (т, 2Н,
СНеаМНСО, 3-64 Гц); 3,26 (кв., 2Н,
СНеаМНР»Уг, У-6,4 Гу); 6,45 (м, 2Н, 3-Руг, 5-
Руг); 7,33 (т, 1Н, 4-Руг, 9У-7,7 Гц); 7,94 (д, 1Н, 6-Руг, У-4,9 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,27 хв., ІМАНІ-290 (умови
А). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 12,1 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,64
ОДУ 0 нобнсоон, ота пу ов ан ; 2 бот, Ц/, ге, т, ; 204 юки Ки СНЬСОМН, 9-7,3 Гц); 2,99 (т, 2Н, СНеС, 9-7,5 Гу); 3,47 (м, 2Н, СН»МН); 3,74 (с, ЗН,
ММе); 7,14 (т, 1Н, бензімідазол, 9)-7,5 Гу); 7,19 (т, 1Н, бензімідазол, У-7,4 Гц); 7,48 (д, 1Н, бензімідазол, 4-7,9 Гц); 7,55 (д, 1Н, бензімідазол, 9У-7,8 Гц); 8,20 (ушир.т, 1ТН, МН, 9У-5,7 Гц
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,27 хв., ІМАНІ-240 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 10,1 хв. Спектр "Н-ЯМР о (9) Тв (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,68 205 рок М (пент., Н, СНЯСНЬСН», 4-7,5 Гц); 2,08 (т,
Но МН йо 2Н, СНеСОМН, 9-7,5 Гц); 2,18 (т, 2Н,
СНеСООН, -7,5 Гц); 2,24 (с, Ме, ЗН); 3,29 (кв., 2Н, СН2МН, 9У-6,1 Гц); 3,90 (т, 2Н, СНеМ, У-6,2 Гц); 6,70 (с, СНМ, 1); 6,98 (с, СНМСН», 1Н); 7,96 (т, 1Н, МН, 9-5,7 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,3 хв., МАНІ -304 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 16,1 хв. Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 6, м.ч., У/Гц): 1,61 206 о о м (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-74 Гц); 1,83 (т, рОчуе АЖ М 2Н, СНСООН, У-7,3 Гц); 2,03 (т, 2Н, о М о СНеСОМН, 9У-7,3 Гц); 3,12 (т, 2Н, СНеС, 9-6,8 Гц); 3,49 (кв., 2Н, СН»МН, 9-68 Гц); 7,57 (м, РИ, ЗН); 8,01 (д, о-РИ, 2Н, 9У-6,0
Гц); 8,38 (т, 1Н, МН, 9У-5,9 Гц)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,36 хв., (МАНІ -227 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 4,8 хв. Спектр "Н-ЯМР о о М (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ): 1,67 207 оч к г (пент., 2Н, СНСНоСН», 9-7,5 Гц); 2,06 (т, но МН дет 2Н, СНаСОМН, 9У-7,5 Гц); 2,17 (т, 2Н,
СНеСООН, -7,5 ГЦ); 3,42 (кв., 2Н,
СНеМН, 9-6,0 Гц); 4,22 (т, 2Н, СНОМ, У-6,0
Гц); 7,91 (с, ЯН, МН); 7,95 (с, 1Н,
МОНМСН»); 8,43 (с, 1Н, МОНМ); 12,01 (с, ін, СООН
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,23 хв., (МАНІ -293 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, час утримування 14,2 хв. Спектр "Н-ЯМР о м (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, м.ч., У/Гщ): 1,65 о І (пент., 2Н, СНСНоСН», 9У-7,1 Гц); 1,88 (т, 208 АЛ КО 2гН, СНСООН, У-7,0 Гц); 2,05 (т, 2Н, » СНеСОМН, 9У-7,2 Гц); 2,76 (т, 2Н, СНеС, 9у7,3 Гц); 3,27 (кв., 2Н, СН»МН, 9-6,9 Гц); 6,88 (т, 1Н, б-індол, У-9,2 Гц); 7,22 (с, 1Н, 2-індол); 7,26 (д, 1Н, 4-індол, У-10,6 Гу); 7,32 (дд, 1Н, 7-індол, 9-46, 8,8 Гц); 8,09 (т, ЯН, МН, 9У-5,7 Гц); 11,10 (с, ІН, СООН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 0,36 хв., (МАНІ -243 (умови
А). ВЕРХ в умовах 1, індивідуальний пік, 0 о час утримування 10,47 хв. "Н-ЯМР 209 УКХ, М (ДМСО-сйв, 400 МГц) бн, 1,22-1,44 (м, 2Н,
СнНгСНеСН»); 1,54-1,74 (м, 5Н, СН»); 1,81- 2,05 (м, 7Н, СН»); 2,17 (с, ЗН, МОН»); 2,88 (м, ІН, СН); 2,97-3,08 (м, 2Н, СН2СНеМН); 7,80 (ушир.с, 1Н, МН)
РХ-МС, індивідуальний пік, час утримування 1,0 хв., (МАНІ -226 (умови
Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 12,0 хв. о МН Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, 5, 210 жу мб м.ч., 9/Гц): 1,69 (пент., 2Н, СНеСНеСН»,
І І и Чет, ГЦ); 2,08 (т, 7Н, СТСОМН, 4-74
Гц); 2,18 (т, 2Н, СНгСООН, 9-74 Гц); 2,51 (м, 2Н, СНС); 3,20 (кв., 2Н, СН2МН, 9-72
Гу; 6,38 (с, 1Н, фуран); 7,45 (с, 1Н, фуран); 7,45 (с, 1Н, фуран); 7,86 (т, 1Н,
МН, уУ-5,8 Гу); 12,00 (с, АН, -СООН
ІМяНІ-268
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,68 (пент., 2Н, СНаСНеСН», но МН 97,5 Гуц); 2,06 (т, 2Н, СНСОМН, 9-74 38 зр о Гц); 2,15 (т, 2Н, СНЬСОО, у-7,4 Гц); 2,60 (о) (о) Ме (т, 2Н, СНоС, 9-74 Гу); 4,4 (т, 2Н, СНМ); о МНЬь 6,73 (ушир.с, ІН, ССН); 7,46 (д, 1Н,
МСНМ, 9-1 Гц); 7,53 (ушир.с, 2Н, МНае); 7,10 (ушир.с, 1Н, МН); 11,67 (ушир.с, 1Н,
МН
ІМяАНІ-282
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,38 (д, 2Н, СНІМН, 9-7,5 Гу); пря д 1,68 (пент., 2Н, СНеСНЬСН», 9-7,5 Гц); 2,1 389 ші (т, 2Н, СНСОМН, 9-74 Гц); 2,18 (т, 2Н, ів; о жен" СНеСОО, 2-74 Гц); 2,65 (т, 2Н, СНЬС,
У-7,4 Гу); 4,5 (т, 2Н, СНМ); 6,73 (ушир.с, 1ТН, ССН); 7,5 (д, 1ТН, МСНМ, 9-1 Гц); 7,53 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,70 (ушир.с, 1Н, МН); 11,60 (ушир.с, 1Н, МН)
ІМяНІ-296
Спектр "Н-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-ав, б, м.ч., У/Гц): 1,36 (д, 2Н, СНзМ, 9У-7,5 Гц); но МН д 1,7 (пент., "Н, СНЕСНЬСН», 9У-7,5 Гц); 2,05 340 зт де; (т, 2Н, СНгСОМН, 9-74 Гщ; 2,10 (т, 2Н, о о ужчм М/ СНеСОО, 9-74 Гц); 2,65 (т, 2Н, СНЬС,
Іх У-7,4 Гц); 4,3 (т, 2Н, СНМ); 6,75 (ушир.с, 1ТН, ССН); 7,5 (д, 1Н, МСНМ, 9-1 Гу); 7,55 (ушир.с, 2Н, МН»); 7,75 (ушир.с, 1Н, МН); 11,70 (ушир.с, 1Н, МН) но МН М РХ-МС, індивідуальний пік, час зді в шае те утримування 1,8 хв., МАНІ -307 (умови ів; о З Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 13,7 хв. но МН М РХ-МС, індивідуальний пік, час 342 в: те утримування 2,0 хв., МАНІ -321 (умови о о З Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік, час утримування 14,6 хв.
РХ-МС, індивідуальний пік, час 343 о Ше утримування 0,5 хв., (МНІ--237 (умови
М МА Д). ВЕРХ в умовах 3, індивідуальний пік,
Н о Мешу/ час утримування 8,6 хв.
Тести на біологічну активність
Далі наведений детальний опис експериментальних прикладів, що підтверджують ефективність сполук загальної формули І для профілактики й лікування захворювань відповідно до даного винаходу, де наведені приклади не призначені для обмеження обсягу винаходу.
Приклад 1
Противірусна дія сполук загальної формули І відносно вірусу Коксакі іп мімо
Для проведення досліджень був використаний трипсинзалежний штам НСХМ А2, який попередньо адаптований і викликає загибель мишей від коксаківірусної інфекції.
Експеримент проводили на самцях білих мишей вагою 6-7 г. Тварин інфікували вірусом внутрішньом'язово в об'ємі 0,1 мл/мишу. У досліді використовували дозу для зараження 101 О5о, що викликає летальність у мишей.
Про здатність сполук надавати лікувальний ефект робили висновок по загибелі інфікованих вірусом НСХМ А2 мишей у дослідній групі в порівнянні з групою тварин, що не одержували лікування.
Досліджувані сполуки й плацебо вводили тваринам перорально за лікувальною схемою. Як плацебо мишам вводили фізіологічний розчин. Негативним контролем служили інтактні тварини, які втримувалися в тих же умовах, що й дослідні групи, в окремому приміщенні.
Для проведення експерименту були сформовані групи по 14-15 мишей у кожній. Сполуки вводилися в дозі 30 мг/кг ваги тіла. Досліджувані речовини вводили перорально, 1 раз на добу, протягом 7 днів (перше введення - через 24 години після інфікування). Спостереження за тваринами здійснювали протягом 15 днів, щодня зважуючи й реєструючи смертність тварин.
Сполуки загальної формули !/ виявили захисну дію відносно експериментальної коксаківірусної інфекції, знижуючи загибель тварин і збільшуючи середню тривалість життя тварин. Дані по деяких конкретних сполуках формули | (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 3.
Противірусна активність досліджених сполук, описана в прикладі, свідчить про те, що дані хімічні сполуки можуть бути використані як ефективні лікарські засоби при Коксакі- ентеровірусній інфекції.
Таблиця З
Ефективність сполук загальної формули І відносно Коксакі
Аг-вірусної інфекції на моделі у мишей й й жуваних Усього Загальна доби Індекс
Досліджувані сполук і й тварин у | летальність, . . захисту сполуки препарату . о . У порівнянні з о . групі о Відносна (Ус) порівняння контролем мг/кг КЕ
Сполука3О 30 | 15 | 600 | 13 | 24 | 18
Контрольвірусу | 77717115 | 739 | 107 | г Щ( (Контрольвірусу | | 14 | 714 | 08 | |!
Контрольвірусу || 114 | 714 | 130 17777777 11 (Контрольвірусу | | 14 | 643 | ї22
Приклад 2
Противірусна дія сполук загальної формули І відносно адаптованого до мишей РеС-вірусу
Для визначення противірусної ефективності хімічних сполук відносно РСВ на експериментальній моделі мишей іп мімо використовували вірус людини ПК5У, попередньо адаптований до росту в легенях мишей. Тварин інфікували вірусом у дозі 5,0 ІсдТсСІЮво інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,05 мл/мишу. Досліджувані сполуки вводили тваринам перорально 1 раз на добу протягом 5 днів за лікувальною схемою в дозі 30 мг/кг. Перше введення здійснювали через 24 години після інфікування. Як плацебо мишам вводили фізіологічний розчин. Негативним контролем служили інтактні тварини, які утримувалися в окремому приміщенні в тих же умовах, що й дослідні групи. Експериментальні групи містили по 12 мишей. Препаратом порівняння служив Рибавірин у дозі 40 мг/кг.
Оцінку противірусної активності досліджуваних сполук проводили по ефективності запобігання зниженню ваги тіла й по пригніченню репродукції ПКЕЗМ у легенях інфікованих мишей шляхом вимірювання вірусного титру в дослідних групах у порівнянні з контрольною на
Б-у й 7-у добу після інфікування.
Результати визначення ваги тіла тварин по деяких конкретних сполуках формули І! (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 4. У групі вірусного контролю відзначали достовірне зниження ваги тіла мишей у порівнянні з інтактними тваринами. Противірусна активність сполук загальної формули І виявилася в збільшенні ваги тіла мишей у порівнянні з контрольними тваринами.
Таблиця 4
Середні значення ваги тіла мишей на 5-у й 7-у добу після інфікування ПЕ5М
Я - відмінності статистично значимі в порівнянні з контрольною групою (р«е0,05, ї - критерій
Стьюдента).
Крім того, терапевтичну дію сполук загальної формули | оцінювали по здатності пригнічувати репродукцію вірусу ПЕ5М у легенях мишей через 5 і 7 діб після інфікування. Титр вірусу визначали титруванням 10 95-ої суспензії легенів на культурі клітин Нер-2. Результат враховували через 2 доби інкубації при 37 "С по ЦПД. Результати визначення інфекційної активності ПКЗМ у суспензіях легенів мишей у культурі клітин Нер-2 після застосування досліджуваних сполук і препарату порівняння представлені в таблиці 5. Введення сполук загальної формули І тваринам приводило до зниження інфекційної активності ПК5М.
Вивчення противірусної дії сполук загальної формули І на моделі пК5М-інфекції у мишей показало, що заявлювані сполуки запобігають зниженню ваги тіла й знижують репродукцію вірусу в легенях у тварин.
Таблиця 5
Пригнічення репродукції ПКЗМ у легенях у мишей (Віруснийконтрольї | 4605030 | | 385029
Приклад З
Противірусна дія сполук загальної формули | відносно РС-вірусу на моделі у мишей із пригніченою імунною системою
Противірусну активність хімічних сполук відносно респіраторно-синцитіального вірусу людини (штам Аг, з інфекційним титром 5х106 ТСІЮво/мл) оцінювали на моделі вірусної пневмонії у мишей лінії ВаЇБ/с. Вірус вводили тваринам інтраназально в об'ємі 50 мкл під легким ефірним наркозом. Для пригнічення імунної реакції проти РС-вірусу за 5 днів до інфікування тваринам вводили внутрішньоочеревинно циклофосфан у дозі 100 мг/кг. Досліджувані сполуки застосовували за лікувальною схемою 1 раз на добу в дозі 30 мг/кг протягом 5 днів, починаючи через 24 години після інфікування. Активність сполук оцінювали по зниженню набряку інфікованої респіраторно-синцитіальним вірусом легені в порівнянні з контролем на п'ятий день після інфікування.
Як видно з наведених результатів по деяких конкретних сполуках загальної формули І (без обмеження зазначеними) у таблиці б, інфікування тварин вірусом приводило до формування важкого набряку легенів (3,15-2,05 бала з 4-х можливих). Досліджувані сполуки загальної формули І впливали на структуру легеневої тканини.
Таблиця 6
Ступінь набряку легенів при РС-вірусній пневмонії у мишей ВаїБ/с на 5 добу після інфікування (Ме50, п--5) порівняння " після інфікування, бали
Контрольвірусуї 77777711 2703025
Контрольвірусуї /////7777777711111Ї711111101111111Ї11111111111111 2055023
Контрольвірусуї 77777711 3и5022
Контрольвірусуї 77777711 томи
Контрольвірусуї 77777711 19овоМа
Контрольвірусуї 77777711 35022
Контрольвірусуї 77777711 2703025
Контрольвірусуї 77777711 2055023 "Відмічені значення, які відрізняються від контрольних у кожному досліді по ї-критерію
Стьюдента (р«0,05).
Приклад 4
Противірусна дія сполук загальної формули І відносно риновірусу
Для проведення досліджень був використаний авторський штам ПКМУ. Тварин інфікували вірусом інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,05 мл/мишу.
Для визначення ефективності сполук відносно ПКМ на експериментальній моделі іп мімо вірус попередньо титрували на мишах, потім проводили зараження мишей і перорально вводили досліджувані сполуки. На 4-у добу після інфікування проводили оцінку інфекційного титру вірусу титруванням легеневої суспензії в культурі клітин Неїа. Інфекційний титр ПКМ- вірусу в легенях тварин дослідної групи в порівнянні із групою тварин, що не одержували лікування, визначали по ЦПД.
Досліджувані сполуки й плацебо (фізіологічний розчин) вводили тваринам перорально 1 раз на добу, протягом 4 днів, починаючи через 12 годин після інфікування. Сполуки вводили в дозі 30 мг/кг ваги тіла тварини. Як негативний контроль використовували інтактних тварин, які утримувалися в окремому приміщенні в тих же умовах, що й дослідні групи.
Через 4 доби після інфікування проводили оцінку противірусної активності досліджуваних сполук по зниженню інфекційної активності вірусу, визначуваної в культурі клітин Неїа.
Розвиток інфекційного процесу був пов'язаний зі зменшенням ваги тіла тварин у групі вірусного контролю, при цьому вага тіла мишей, лікованих досліджуваними сполуками загальної формули І, була вище ваги контрольних тварин на З і 4 добу.
Дослідження ваги легенів мишей показало, що в процесі експерименту вага легенів інфікованих мишей перевищувала вагу легенів інтактних тварин, свідчачи про активно поточний інфекційний процес. Під впливом досліджуваних сполук загальної формули | вага легенів тварин достовірно відрізнялася (була нижче) від групи вірусного контролю й практично не відрізнялася від ваги легенів у інтактних мишей.
Результати визначення інфекційної активності ПКМ у суспензіях легенів мишей у культурі клітин Неїа після застосування деяких конкретних сполук загальної формули І (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 7.
Таблиця 7
Пригнічення репродукції ПКМУ у легенях мишей (4 доба після інфікування) (Контроль.//////777777СЇ 77771711 2303
Лікування сполуками загальної формули І приводило до зниження інфекційної активності "ВУ.
Вивчення противірусної дії сполук загальної формули І на моделі пкМ-інфекції у мишей показало, що заявлювані сполуки запобігають зниженню ваги тіла й збільшенню ваги легенів до значень, спостережуваних у групі інтактних тварин, а також знижують репродукцію вірусу в легенях у тварин.
Приклад 5
Противірусна дія сполук загальної формули І відносно вірусу парагрипу
Для проведення досліджень був використаний штам вірусу парагрипу 5епааї. Самців безпородних білих мишей вагою 10-12 г інфікували інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,05 мл/мишу адаптованим до легенів мишей штамом парагрипу 5епааї. Для зараження використовували дозу вірусу 10 О5о, що викликає 70-80 95 летальності у мишей. В експерименті використовували по 20 мишей у кожній групі. Як негативний контроль використовували інтактних тварин, які утримувалися в тих же умовах, що й дослідні групи, в окремому приміщенні. Вивчення противірусної дії сполук загальної формули | здійснювали шляхом перорального введення речовин зараженим тваринам 1 раз на день у дозі 30 мг/кг/мишу через 24, 48, 72, 96 і 120 год. після інфікування вірусом. Мишам контрольної групи вводили в тих же умовах плацебо (0,2 мл фізіологічного розчину). За тваринами спостерігали протягом 14 діб після зараження, враховуючи загибель мишей у групах.
Кожна тварина оглядалася щодня. Огляд включав оцінку загальної поведінки й стану тварин. У дні введення препаратів огляд проводився до введення препарату у встановлений час і приблизно через 2 години після введення. Поводження з тваринами здійснювалося відповідно до міжнародних стандартів.
Активність сполук оцінювали, порівнюючи летальність у групах тварин, що приймали препарат і плацебо.
Показник летальності для груп тварин, що одержували сполуки загальної формули І, був знижений на 30-60 95. Дані по деяких конкретних сполуках формули | (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 8.
Таблиця 8
Летальність в експериментальних групах тварин
Контрольвірусуї | 77777777777717171717171-11111111111111Ї11111111111117501111с1 пнтактнії///1С1Ї111111111111111111-1111111111Ї111111111111110011
Приклад 6
Противірусна дія сполук загальної формули | на моделі експериментальної аденовірусної інфекції
У роботі був використаний аденовірус людини 5 типу. З метою відтворення аденовірусної інфекції були використані новонароджені сірійські хом'яки, у яких цей вірус викликав дисеміновану вірусну інфекцію з ураженням печінки, легенів і серця. Дослідження проводили на тваринах через 48 годин після народження. У кожну групу включали по 5 хом'яків. Вірус вводили тваринам підшкірно в об'ємі 0,1 мл, у дозі 105 ТСІЮОво. Лікування здійснювали перорально сполуками загальної формули І у дозі 30 мг/кг ваги тварин через 12, 36 і 60 годин після інфікування. Тваринам групи плацебо вводили фізіологічний фосфатний буфер. Як негативний контроль використовували інтактних тварин, які утримувалися в тих же умовах, що й дослідні групи. Через 72 години після зараження тварин з кожної групи евтаназували, розтинали й ізолювали печінку. Лікувальний ефект оцінювали по дії на ультраструктурні особливості морфогенезу аденовірусної інфекції в печінці за допомогою електронної мікроскопії.
У результаті було показано, що лікування сполуками загальної формули | приводило до зниження інтенсивності деструктивних процесів і запальних реакцій у печінці, нормалізуючи її структуру як на рівні організації тканини в цілому, так і на рівні окремих гепатоцитів. Результати інтегральної оцінки ушкоджень по деяких конкретних сполуках загальної формули ! (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 9.
Таблиця 9
Оцінка інтенсивності деструктивних процесів у печінці нтактнії 77777771 |Відсутністьушкоджень./7/7/: /:/ «Ж ! (Контрольвірусу.ї | 77717171 - 11111110 фІнтенсивніушкодження//:/
Приклад 7
Противірусна дія сполук загальної формули І на моделі експериментального герпетичного менінгоенцефаліту у мишей
У дослідженні використовували вірус простого герпесу, 2-го антигенного типу. Безпородних білих мишей, самців, 7-8 г вагою, інфікували і/с (внутрішньомозковий шлях введення) в об'ємі 30 мкл/мишу, що містить дозу 10 О5о. Для зараження використовували дозу 10І О5о, що викликає 100 95 летальність у мишей. Експериментальні групи містили по 20 мишей. Як негативний контроль використовували інтактних тварин, які утримувалися в тих же умовах, що й дослідні групи, в окремому приміщенні. Вивчення противірусної дії сполук загальної формули здійснювали шляхом перорального введення речовин зараженим тваринам 1 раз на день у дозі 30 мг/кг/і мишу через 24, 48, 72, 96 ії 120 год. після інфікування тварин вірусом. Мишам контрольної групи вводили в тих же умовах плацебо (0,2 мл фізіологічного розчину). За тваринами спостерігали протягом 14 діб після зараження, враховуючи загибель мишей у групах.
Кожна тварина оглядалася щодня. Огляд включав оцінку загальної поведінки й стану тварин. Поводження з тваринами здійснювалося відповідно до міжнародних стандартів.
Активність сполук оцінювали, порівнюючи летальність у групах тварин, що приймали препарат і плацебо.
Показник летальності для груп тварин, що одержували сполуки загальної формули І, був знижений на 25-50 95. Дані по деяких конкретних сполуках загальної формули І (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 10.
Таблиця 10
Летальність в експериментальних групах тварин 2 |Сполукаб.//СЇ777717171717171717113011111111111 11111111 6восСсСсСс20 16 |Сполукаї4ї.ї////// Ї7777171717171717171178301111111111 11111111 500ССсСщС 18 |Сполукаї99//////.:.:/(НЕОЇ 77777301 | 6восСсСсСс2С 19 |Сполука2бї.///-:/ НОЇ 77777730 11111111 650сСсСшС 070 |Сполука2у5.//-/:/ ОЇ 77777777171/730111111111111 11111111 6осСсСсСс20
26 |Контрольвірусу.//-/:/ | 77777771 11111110 270 (нтавлтні////// ЇЇ -111111111111Ї111111111100с1
Приклад 8
Противірусна дія сполук загальної формули І на моделі експериментальної коронавірусної інфекції у мишей
У дослідженні був використаний авторський штам НСомМ, ідентифікований як вірус 2-ої групи, антигенно подібний прототипному штаму ОС-43. Вивчення ефективності сполук проводили на мишах лінії С57ВІ /5 шляхом порівняння летальності лікованих і контрольних тварин протягом 14 днів після інфікування. Експериментальні групи містили по 20 мишей. Тварин інфікували вірусом інтраназально під легким ефірним наркозом в об'ємі 0,03 мл/мишу.
Досліджувані сполуки вводили тваринам перорально в дозі 30 мг/кг ваги тіла. Тварини контрольної групи одержували фізіологічний розчин. Препарати вводили перорально 1 раз на добу протягом 5 днів. Лікування тварин починали через 24 години після інфікування.
Показник летальності для груп тварин, що одержували сполуки загальної формули І, був знижений на 30-50 95. Дані по деяких конкретних сполуках формули | (без обмеження зазначеними) представлені в таблиці 11.
Таблиця 11
Летальність в експериментальних групах тварин
Контрольвірусуї 77777711 Ї111111111600сСс1щС
Пнтактнії 11111111 Ї11111111100с1
Приклад 9
Оцінка ефективності сполук на моделі назофарингіту у щурів
Індукцію назофарингіту проводили шляхом інтраназального введення розчину формаліну щурам у кожний носовий хід.
Введення формаліну в носові ходи щурів приводить до поширення запалення на прилеглі тканини, у результаті чого розвивається клінічна картина, подібна з симптомами назофарингіту у людини.
Після акліматизаційного періоду були сформовані наступні групи тварин:
- інтактні тварини, що одержували фізіологічний розчин внутрішньошлунково в кількості 0,2 мл, індукція назофарингіту не проводилася; - контрольна група, тварини, що одержували фізіологічний розчин внутрішньошлунково в кількості 0,2 мл, протягом З днів після індукції назофарингіту; - тварини, що одержували досліджувані речовини в дозі 18 мг/кг протягом З днів після індукції назофарингіту.
Клінічний огляд кожної тварини проводився щодня не менше 2-х разів на день.
В експерименті на щурах лінії УмМізїаг шляхом індукції назофарингіту введенням у носові ходи розчину формаліну були одержані патологічні зміни в контрольній групі тварин, що характеризують розвиток гострого запального процесу у верхніх дихальних шляхах. Викликана патологія характеризувалася гіперплазією, збільшенням кількості бокаловидних клітин, вираженою інфільтрацією монононуклеарами й лейкоцитами, гіперпродукцією слизу залозами підслизової оболонки.
Після евтаназії у всіх групах щурів була вивчена картина запалення в носових ходах і глотці.
Носові ходи промивали 5 мл. фіз. розчину, визначали кількість клітинних елементів в 1 мкл.
Таблиця 12
Макроскопічна характеристика змін слизової носових ходів нтактнії 11 1201777771117120 11111110
Контроль. ЇЇ 120 17777777117101111111Ї111111111111111120111111с1
Сполукаб.ї////////// | 710 17777714 11111116
Сполукаї41ї. -/-/-/-/-/ ОЇ 70 1771/7411 17111116
Сполука!т97 --: | 70 (2 ((( 56б' Ї..777777777777171714
Сполука251ї.ї //-/-/-:/ | 70 17771741 11111116
Сполука | 710 17777176 11111114
Сполукат93 | 70 (77/76 11111114
СполукаЗ4ї ОЇ 70 17171611 11111114
Сполука7 С 710 17711176 11111114
Сполукаї44 /-/-/-/:/О| 70 1771/7411 11111116
Сполукаї04 - | 70 (0/6 17777774
І(Сполукаї26ї | 70 Її 740 Ї7771111111111116С1 п - кількість тварин.
Із представленої таблиці 12 видно, що сполуки загальної формули | (без обмеження зазначеними) виявляють протизапальну дію й показують свою терапевтичну ефективність на моделі назофарингіту. Фармакологічна дія досліджених сполук виражалася в зниженні припливу клітин запалення й гіперсекреції слизу. Більшість сполук загальної формули | знижувала кількість клітинних елементів у назальних змивах на 40-85 95 у порівнянні з контролем.
Приклад 10
Визначення ефективності сполук на моделі стафілококової пневмонії мишей
Ефективність сполук проводили на безпородних мишах (самки), заражених б5іарпуіососсив5 айгеи5 (штам, адаптований до мишей). Введення сполук мишам починали за 5 днів до зараження орально в дозах 15 і 30 мг/кг в об'ємі 0,2 мл. На п'ятий день мишей заражали під легким ефірним наркозом інтраназально введенням біарпуіососси5 ацгеи5 у дозі 109 КУО в об'ємі 0,05 мл. Через 1 годину після зараження мишам продовжували вводити сполуки у вищевказаних дозах ще 2 дні. Як препарат порівняння використовували ампіцилін, що вводиться однократно внутрішньовенно в дозі 20 мг/кг. Як контроль служили миші, заражені інтраназально Зіарпуіососсиз ашгецз і ліковані РВ5. Через дві доби мишей забивали, розтинали грудну порожнину й робили відбитки легенів на чашки Петрі з колумбійським агаром. Після інкубування протягом 24 годин при 36 "С фіксували наявність (або відсутність) бактеріального росту 5барпуіїососси5 ацгеи5 у порівнянні з контролем. Інтенсивність бактеріального росту оцінювали в балах і виражали в 95. Результати представлено в таблиці 13.
Із представленої таблиці 13 видно, що сполуки загальної формули | (без обмеження зазначеними) виявляють антибактеріальну дію й показують свою ефективність на моделі пневмонії.
Таблиця 13
Ефективність сполук загальної формули І на моделі стафілококової пневмонії мишей
Сполуба!97 77/17/7451 11111601, 11111111 |Сполукат98////////77777777/Ї771717171717117174511|1111111155ЮШЩЦГ 11111111 |Сполука2бї/////77777777717Ї7171717171711715511 11111120 11111111 |Сполука2у5.////////77/|Ї7171717171717117985.....
Пнтактнії 1101
О - росту немає, 25 - одиничні колонії (до 10), 50 - одиничні колонії (до 100), 75- множинні колонії (більше 100), 100 - суцільний ріст.
Приклад 11
Оцінка ефективності сполук загальної формули (І) на моделі перибронхіту у щурів
Самцям щурів лінії Вістар однократно інгаляційно вводили сефадекс -200 у дозі 5 мг/кг.
Досліджувані сполуки вводили тваринам внутрішньошлунково чотирикратно: за 2411 год. до, а також 24 і 45 год. після введення сефадексу. Через 48 год. після інгаляції сефадексу робили евтаназію тварин, легеню забирали на гістологічний аналіз. Зрізи товщиною 4 мкм забарвлювали гематоксиліном і еозином. Оцінювали запальні зміни легенів. Оцінка проводилася по 5-бальній шкалі: "- 1 бал - запальний інфільтрат займає 0-2095 площі досліджуваного гістологічного препарату, "2 бали - запальний інфільтрат займає 21-40 95 площі досліджуваного гістологічного препарату, "- З бали - запальний інфільтрат займає 41-60 95 площі досліджуваного гістологічного препарату, "- 4 бали - запальний інфільтрат займає 61-80 95 площі досліджуваного гістологічного препарату, "- 5 балів - запальний інфільтрат займає 81-100 95 площі досліджуваного гістологічного препарату.
Кількість щурів у групі - 7-10 шт.
Гістологічний аналіз легені показав, що однократне інгаляційне введення сефадексу щурам викликає виражений приплив клітин запального інфільтрату, в основному лімфоцитів, в область бронхіол (перибронхіт) (таблиця 14).
Внутрішньошлункове введення досліджуваних сполук щурам знизило ознаки перибронхіту.
Усі досліджувані сполуки загальної формули | (без обмеження зазначеними) проявляли активність у діапазоні тестованих доз.
Таблиця 14
Гістологічний аналіз легені на моделі перибронхіту у щурів (Мет, п--7-10)
Доза сполуки (мг/кг) Перибронхіт (бали) пнтаєтнад/// ЇЇ 1,5750,2
Контроль. ЇЇ 77777771 3,14ж0,26 2,14ж0,34 2,37 50,3 2,14ж0,14 2,3750,37 2,2150,36
Ко 2т0,З 2,2150,37 ков 243502 2,Ах0,31 кое 2х022 2,25:50,31
Міші 1715029
КОТ 1.865026 пнтаєтнад/// ЇЇ 1,86:0,34
Контроль. ЇЇ 77777771 30,31 2,440,34
Кот 2,44х0,29 2,44ж0,29
Май 2.050,31 2,08ж0,15 ст 250.29
Приклад 12
Лікарські форми сполук за винаходом
Сполуки за винаходом можуть бути введені перорально, інтраназально, внутрішньом'язово або внутрішньовенно у вигляді стандартних лікарських форм, що містять нетоксичні фармацевтично прийнятні носії.
Дані сполуки можуть вводитися пацієнту в дозах, що становлять від 0,1 до 10 мг/кг ваги тіла на день, переважно в дозах від 0,5 до 5 мг/кг, один або більше разів на день.
При цьому слід зазначити, що конкретна доза для кожного конкретного пацієнта буде залежати від багатьох факторів, включаючи вік, вагу тіла, стать, загальний стан здоров'я й режим харчування пацієнта, час і спосіб введення лікарського засобу, швидкість його виведення з організму, а також тяжкість захворювання у даного пацієнта, що проходить лікування.
Фармацевтичні композиції містять сполуки за винаходом в кількості, ефективній для досягнення позитивного результату, і можуть бути введені у вигляді стандартних лікарських форм (наприклад, у твердій, напівтвердій або рідкій формах), що містять дану сполуку як активний інгредієнт у суміші з носієм або наповнювачем, придатним для перорального, внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення. Активний інгредієнт може бути включений у композицію разом зі звичайно використовуваними нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями, придатними для виготовлення розчинів, таблеток, пігулок, капсул, драже й будь-яких інших лікарських форм.
Як наповнювачі можуть бути використані різні речовини, такі як сахариди, наприклад глюкоза, лактоза або сахароза, маніт або сорбіт, похідні целюлози й/або фосфати кальцію, наприклад трикальцію фосфат або кислий фосфат кальцію, як зв'язувальний компонент можуть бути використані такі як крохмальна паста, наприклад кукурудзяний, пшеничний, рисовий, картопляний крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози й/або полівінілпіролідон. При необхідності можуть бути використані розпушувальні агенти, такі як вищезгадані крохмалі й карбоксиметилкрохмаль, поперечнозшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Також можуть бути включені необов'язкові добавки, наприклад агенти, що регулюють плинність, і мастильні агенти, такі як діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота і її солі, такі як стеарат магнію або стеарат кальцію, і/або пропіленгліколь.
Як добавки можуть бути також використані стабілізатори, загусники, барвники й віддушки.
При приготуванні стандартної лікарської форми кількість активного інгредієнта, використовуваного в комбінації з носієм, може варіюватися залежно від пацієнта, що проходить лікування, і від конкретного способу введення лікарського засобу.
Так, наприклад, при використанні сполуки у вигляді розчину для ін'єкцій, вміст активного агента в них становить 0,01-5 ваг. 95. Як розріджувачі можуть бути використані 0,9 95 розчин хлориду натрію, дистильована вода, розчин новокаїну для ін'єкцій, розчин Рінгера, розчин глюкози, специфічні добавки для розчинення. При введенні в організм сполуки у вигляді таблеток їх кількість становить 5,0-500 мг на стандартну лікарську форму.
Лікарські форми сполук за винаходом для використання відповідно до даного винаходу одержують по стандартних методиках, таких як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення й ліофілізація.
Таблетована форма
Таблетовану форму одержують, використовуючи наведені нижче інгредієнти. 11111111 Активнаречовина7///7/://ОССС/С/С|СС77777771111111Ї11111111ССсС2С прийнятна сіль
Допоміжніречовини:д/ 77777111
Компоненти змішують і пресують для утворення таблеток.
Супозиторії
Приклад складу супозиторія
Маеюшию 00000000 |одорханясуювторн
Масло какао . одержання супозиторія
При необхідності можливе виготовлення ректальних, вагінальних і уретральних супозиторіїв з відповідними наповнювачами.
Розчин для ін'єкцій
Приклад складу розчину для ін'єкцій
Виготовлення лікарських форм
Лікарські форми сполук загальної формули І для використання відповідно до даного винаходу одержують по стандартних методиках, таких як, наприклад, процеси змішування, гранулювання, формування драже, розчинення й ліофілізація.
Таблетована форма
Таблетовану форму одержують, використовуючи наведені нижче інгредієнти.
Компоненти змішують і пресують для утворення таблеток вагою 300 мг кожна.
Желатинові капсули
Сполука загальної формули І або її сіль - 100 мг,
Лактоза (цукор молочний), крохмаль картопляний, кремнію діоксид колоїдний (аеросил), магнію стеарат - до одержання ваги вмісту капсули 220 мг.
Зазначені вище інгредієнти змішують, гранулюють, гранули поміщають у тверді желатинові капсули в кількості 220 мг.
Супозиторії
Приклад складу супозиторія прийнятна сіль супозиторія
При необхідності можливе виготовлення ректальних, вагінальних і уретральних супозиторіїв з відповідними наповнювачами.
Розчин для ін'єкцій
Приклад складу розчину для ін'єкцій прийнятна сіль
Як розчинник при приготуванні розчину для ін'єкцій можуть бути використані 0,9 95 розчин натрію хлориду, дистильована вода, розчин новокаїну. Форма випуску - ампули, флакони, шприц-тюбики, "іп5егі".
Склад 1 розчину для ін'єкцій
Сполука загальної формули І або її сіль - 100 мг, вода дистильована - 5 мл.
Як розчинник при приготуванні розчину для ін'єкцій можуть бути використані 0,9 95 розчин натрію хлориду, ізотонічний фосфатний буфер. Форма випуску - ампули, флакони, шприц- тюбики, "іпзегі".
Можливе виготовлення різних лікарських форм для ін'єкцій - стерильних розчинів, стерильних порошків і таблеток.

Claims (39)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб профілактики або лікування захворювань, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки ав а хх п в; о он Н або її фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, де вірус, який належить до роду ентеровірусів, вибраний з групи, яка включає риновіруси, віруси Коксакі і ентеровірус типу 71.
З. Спосіб за п. 1, де вірус, який належить до роду пневмовірусів, являє собою респіраторно- синцитіальний вірус, вірус, який належить до роду метапневмовірусів, являє собою метапневмовірус людини, вірус, який належить до роду респіровірусів, являє собою парагрип, вірус, який належить до роду альфа-коронавірусів, являє собою коронавірус.
4. Спосіб за п. 1, де сімейство аденовіруси включає рід Мастаденовірус, до якого належить аденовірус людини.
5. Спосіб за п. 1, де захворювання являє собою захворювання, викликане вірусом герпесу простого 1-го або 2-го типу.
б. Спосіб профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки (о) чн М то І» Он (о) мі о он Н або її фармацевтично прийнятної солі.
7. Спосіб профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки (о) чн М он (о) мі о он Н або її фармацевтично прийнятної солі.
8. Спосіб за п. 7, де ускладнення являє собою фарингіт, назофарингіт, тонзиліт, ларингіт, ларинготрахеїт, ларинготрахеобронхіт, бронхіт, бронхіоліт, пневмонію або обструктивний синдром дихальних шляхів.
9. Спосіб профілактики або лікування ринореї, гострого і інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки (о) чн М он (о) мі о он Н або її фармацевтично прийнятної солі.
10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де вказану сполуку вводять у твердій лікарській формі.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де ефективна кількість вказаної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить 0,1-10 мг/кг маси тіла.
12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де ефективна кількість являє собою разову дозу сполуки загальної формули І, що становить 2-300 мг.
13. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, де вказану сполуку вводять від З до 14 днів.
14. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування захворювань, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, яка містить ефективну кількість сполуки (8) чн М Он (о) Мі о он Н або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятні носії і наповнювачі.
15. Композиція за п. 14, де вірус, який належить до роду ентеровірусів, вибраний з групи, яка включає риновіруси, віруси Коксакі і ентеровірус типу 71.
16. Композиція за п. 14, де вірус, який належить до роду пневмовірусів, являє собою респіраторно-синцитіальний вірус, вірус, який належить до роду метапневмовірусів, являє собою метапневмовірус людини, вірус, який належить до роду респіровірусів, являє собою парагрип, вірус, який належить до роду альфа-коронавірусів, являє собою коронавірус.
17. Композиція за п. 14, де сімейство аденовіруси включає рід Мастаденовірус, до якого належить аденовірус людини.
18. Композиція за п. 14, де захворювання являє собою захворювання, викликане вірусом герпесу простого 1-го або 2-го типу.
19. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, що містить ефективну кількість сполуки ан ай хх Ії» он (о) р о он Н або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятні носії і наповнювачі.
20. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, іМабо ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, яка містить ефективну кількість сполуки ит хх Ії» Он (о) р о он Н або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятні носії і наповнювачі.
21. Фармацевтична композиція за п. 20, де ускладнення являє собою фарингіт, назофарингіт, тонзиліт, ларингіт, ларинготрахеїт, ларинготрахеобронхіт, бронхіт, бронхіоліт, пневмонію або обструктивний синдром дихальних шляхів.
22. Фармацевтична композиція для профілактики або лікування ринореї, гострого і інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, яка містить ефективну кількість сполуки ит хх Ії» Он (о) р о он Н або її фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятні носії і наповнювачі.
23. Набір для профілактики або лікування захворювань, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/(або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який включає композицію за будь-яким із пп. 14-22 і інструкції з її застосування.
24. Набір за п. 23, де вірус, який належить до роду пневмовірусів, являє собою респіраторно- синцитіальний вірус, вірус, який належить до роду метапневмовірусів, являє собою метапневмовірус людини, вірус, який належить до роду респіровірусів, являє собою парагрип, вірус, який належить до роду альфа-коронавірусів, являє собою коронавірус.
25. Набір за п. 23, де сімейство аденовіруси включає рід Мастаденовірус, до якого належить аденовірус людини.
26. Набір за п. 23, де захворювання являє собою захворювання, викликане вірусом герпесу простого 1-го або 2-го типу.
27. Набір для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту, який включає композицію за п. 19 і інструкції з її застосування.
28. Набір для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, які викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів, який включає композицію за будь-яким із пп. 20-21 і інструкції з її застосування.
29. Набір за п. 28, де ускладнення являє собою фарингіт, назофарингіт, тонзиліт, ларингіт, ларинготрахеїт, ларинготрахеобронхіт, бронхіт, бронхіоліт, пневмонію або обструктивний синдром дихальних шляхів.
30. Набір для профілактики або лікування ринореї, гострого і інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту,
бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів, який включає композицію за п. 22 і інструкції з її застосування.
31. Застосування сполуки ав а хх п в; Ге; он Н або її фармацевтично прийнятної солі для виробництва лікарського засобу для профілактики або лікування захворювань, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
32. Застосування за п. 31, де вірус, який належить до роду ентеровірусів, вибраний з групи, що включає риновіруси, віруси Коксакі і ентеровірус типу 71.
33. Застосування за п. 31, де вірус, який належить до роду пневмовірусів, являє собою респіраторно-синцитіальний вірус, вірус, який належить до роду метапневмовірусів, являє собою метапневмовірус людини, вірус, який належить до роду респіровірусів, являє собою парагрип, вірус, який належить до роду альфа-коронавірусів, являє собою коронавірус.
34. Застосування за п. 31, де сімейство аденовіруси включає рід Мастаденовірус, до якого належить аденовірус людини.
35. Застосування за п. 31, де захворювання являє собою захворювання, викликане вірусом герпесу простого 1-го або 2-го типу.
36. Застосування сполуки в ав й чу Он (о) р; о он Н або її фармацевтично прийнятної солі для профілактики або лікування загострення астми, хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, кон'юнктивіту, гастроентериту, гепатиту, міокардиту.
37. Застосування сполуки в ав й чу ие ря; о он Н або її фармацевтично прийнятної солі для профілактики або лікування ускладнень при інфекційних захворюваннях, що викликаються РНК-вмісними вірусами, які належать до роду ентеровірусів, роду метапневмовірусів, роду пневмовірусів, роду респіровірусів або роду альфа-коронавірусів, і/або ДНК-вмісними вірусами, які належать до сімейства аденовірусів і/або сімейства герпесвірусів.
38. Застосування за п. 37, де ускладнення являє собою фарингіт, назофарингіт, тонзиліт, ларингіт, ларинготрахеїт, ларинготрахеобронхіт, бронхіт, бронхіоліт, пневмонію або обструктивний синдром дихальних шляхів.
39. Застосування сполуки й ав ку ние ря; о он Н або її фармацевтично прийнятної солі для профілактики або лікування ринореї, гострого і інфекційного риніту, фарингіту, назофарингіту, тонзиліту, ларингіту, ларинготрахеїту, ларинготрахеобронхіту, бронхіту, бронхіоліту, пневмонії або обструктивного синдрому дихальних шляхів.
UAA201807924A 2014-03-12 2015-02-27 Амідна сполука та її застосування як засобу для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань UA123951C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014109441A RU2628800C2 (ru) 2014-03-12 2014-03-12 Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123951C2 true UA123951C2 (uk) 2021-06-30

Family

ID=54072150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610353A UA121468C2 (uk) 2014-03-12 2015-02-27 Амідні сполуки, способи одержання, застосування як засобів для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань
UAA201807924A UA123951C2 (uk) 2014-03-12 2015-02-27 Амідна сполука та її застосування як засобу для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201610353A UA121468C2 (uk) 2014-03-12 2015-02-27 Амідні сполуки, способи одержання, застосування як засобів для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20170183318A1 (uk)
EP (2) EP3118211B1 (uk)
JP (3) JP2017511374A (uk)
KR (2) KR20180088510A (uk)
CN (2) CN109288837B (uk)
AU (2) AU2015230061B2 (uk)
CA (1) CA2941900C (uk)
EA (3) EA202090465A1 (uk)
ES (1) ES2938085T3 (uk)
FI (1) FI3118211T3 (uk)
IL (1) IL247704B (uk)
MX (2) MX2016011771A (uk)
RU (1) RU2628800C2 (uk)
SG (2) SG11201607535VA (uk)
UA (2) UA121468C2 (uk)
WO (1) WO2015137846A1 (uk)
ZA (1) ZA201707951B (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
EP3594205A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
EP3594206A1 (en) 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-quinoline derivatives for treating a rna virus infection
KR20210032430A (ko) 2018-07-11 2021-03-24 에이치 리 모피트 캔서 센터 앤드 리서어치 인스티튜트 아이엔씨 세레블론-기반 메커니즘에 대한 이량체 면역-조절 화합물
US20210380538A1 (en) * 2018-11-01 2021-12-09 Ahammune Biosciences Private Limited Novel imidazole compounds, process for the synthesis and uses thereof
RU2726119C1 (ru) * 2019-11-22 2020-07-09 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
CN111467338B (zh) * 2020-04-07 2021-04-23 中国科学院深圳先进技术研究院 焦谷氨酸在制备预防和治疗抗新冠肺炎新型冠状病毒的药物中的应用
CN113105504B (zh) * 2021-03-30 2024-06-04 澳门科技大学 Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
CN114213336A (zh) * 2021-12-24 2022-03-22 深圳瑞德林生物技术有限公司 β-丙氨酰-L-组氨的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61194099A (ja) * 1985-02-20 1986-08-28 チバ‐ガイギー　アクチエンゲゼルシヤフト アシル化ヘキソース誘導体及び該誘導体を含む医薬製剤
RU2141483C1 (ru) * 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
RS51721B (en) * 2004-09-09 2011-10-31 Novartis Vaccines And Diagnostics Gmbh. Reduction of potential iatrogenic risks associated with influenza vaccines
RU2335495C2 (ru) * 2005-06-15 2008-10-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" N-ацильные производные аминокислот, их фармацевтически приемлевые соли, фармацевтическая композиция и применение в качестве гиполипидемических средств
RU2373934C1 (ru) * 2008-03-19 2009-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств
EP2350277A1 (en) * 2008-10-23 2011-08-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for prevention or treatment of rsv infection using modified duplex rna molecules
JP2012522012A (ja) * 2009-03-26 2012-09-20 パルマトリックス，インコーポレイテッド 粘膜内層の生物物理学的性質の改変のためのクエン酸カルシウムおよび乳酸カルシウム製剤
KR20120068235A (ko) * 2010-12-17 2012-06-27 한국식품연구원 포도상구균의 테이코산에 대한 ｒｎａ 앱타머
WO2013027858A1 (en) * 2011-08-24 2013-02-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Composition and method for controlling plant diseases
UA115431C2 (uk) * 2011-10-11 2017-11-10 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" Застосування глутарилгістаміну для лікування захворювань дихальних шляхів
CN102757387B (zh) * 2012-07-04 2015-10-28 四川百利药业有限责任公司 一种英加韦林的合成方法
RU2518314C2 (ru) * 2012-08-30 2014-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Способ и средство активации irf-3 для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых (+) phk-содержащими вирусами
SG11201508394UA (en) * 2013-04-12 2015-11-27 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu Pharmentpr Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP3118211A8 (en) 2017-09-06
JP2020097581A (ja) 2020-06-25
CA2941900A1 (en) 2015-09-17
UA121468C2 (uk) 2020-06-10
IL247704A0 (en) 2016-11-30
WO2015137846A1 (ru) 2015-09-17
EA035545B1 (ru) 2020-07-06
SG11201607535VA (en) 2016-10-28
RU2628800C2 (ru) 2017-08-22
MX2016011771A (es) 2017-04-27
EA202090465A1 (ru) 2020-05-21
KR102410255B1 (ko) 2022-06-20
EP3118211A1 (en) 2017-01-18
ES2938085T3 (es) 2023-04-04
JP2017511374A (ja) 2017-04-20
SG10201806681YA (en) 2018-09-27
EA201691694A1 (ru) 2017-01-30
KR20180088510A (ko) 2018-08-03
EP3118211B1 (en) 2022-10-12
AU2015230061A1 (en) 2016-09-22
US20180362481A1 (en) 2018-12-20
EA201891417A1 (ru) 2018-11-30
CN106459144A (zh) 2017-02-22
KR20160128416A (ko) 2016-11-07
JP2018203749A (ja) 2018-12-27
CN109288837A (zh) 2019-02-01
EP3118211A4 (en) 2017-11-08
CA2941900C (en) 2022-08-16
US20170183318A1 (en) 2017-06-29
MX2018009360A (es) 2020-09-14
AU2015230061B2 (en) 2019-09-05
FI3118211T3 (fi) 2023-01-31
IL247704B (en) 2022-07-01
EA035439B1 (ru) 2020-06-15
RU2014109441A (ru) 2015-09-20
EP3431469A1 (en) 2019-01-23
ZA201707951B (en) 2019-04-24
AU2018205206A1 (en) 2018-08-02
JP6915911B2 (ja) 2021-08-04
CN109288837B (zh) 2021-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123951C2 (uk) Амідна сполука та її застосування як засобу для лікування й профілактики захворювань, що викликаються рнк- і/або днк-вмісними вірусами, й супутніх захворювань
JP5969471B2 (ja) パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物
KR101996335B1 (ko) 약제학적 화합물
US20090280084A1 (en) Nucleoside derivatives for treatment of caliciviridae infections, including norovirus infections
UA121299C2 (uk) Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання
WO2020089455A1 (en) 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
WO2023185282A1 (zh) 类核苷广谱抗病毒药物的脂肪酸前药及其制备方法和用途
JP2015534943A (ja) Ｃｂｐ／カテニン阻害剤を用いるウイルス性及び感染性疾病の治療
RU2665638C1 (ru) Амидное соединение и его применение в качестве средства для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
Weber et al. A novel peptide aldehyde with activity against human cytomegalovirus in two different in vivo models
CN111447972A (zh) 治疗急性髓系白血病的方法
WO2017013410A1 (en) Selective inhibitors of i-nos for use against viral infection
MXPA06009292A (en) Viral polymerase inhibitors