CN116763898A - 一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 - Google Patents
一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116763898A CN116763898A CN202311052904.4A CN202311052904A CN116763898A CN 116763898 A CN116763898 A CN 116763898A CN 202311052904 A CN202311052904 A CN 202311052904A CN 116763898 A CN116763898 A CN 116763898A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- compounds
- acid
- protease inhibitor
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 116
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 title claims abstract description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 24
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 24
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 title description 14
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 claims abstract description 23
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 11
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 abstract description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- BRDWIEOJOWJCLU-LTGWCKQJSA-N GS-441524 Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC=NN2C=1[C@]1(C#N)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BRDWIEOJOWJCLU-LTGWCKQJSA-N 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N nirmatrelvir Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)C(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)C#N)C LIENCHBZNNMNKG-OJFNHCPVSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000004176 Alphacoronavirus Species 0.000 description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 229940125674 nirmatrelvir Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001016 Picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 3
- 101800000596 Probable picornain 3C-like protease Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 2
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000725579 Feline coronavirus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 description 2
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical compound OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010966 qNMR Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000008904 Betacoronavirus Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N Fluocinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 UUOUOERPONYGOS-CLCRDYEYSA-N 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010061926 Purulence Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000944 RNA Helicases Proteins 0.000 description 1
- 102000004409 RNA Helicases Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010058556 Serositis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010717 cat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012628 flowing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229960001629 fluorometholone acetate Drugs 0.000 description 1
- YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N fluorometholone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 YRFXGQHBPBMFHW-SBTZIJSASA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC JNONJXMVMJSMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FKVUDBWXNAFSPB-MKXDVQRUSA-N methyl (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1NC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]12 FKVUDBWXNAFSPB-MKXDVQRUSA-N 0.000 description 1
- XRWDDUUNORZRFV-RGMNGODLSA-N methyl (6S)-5-azaspiro[2.4]heptane-6-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CC2(CC2)CN1 XRWDDUUNORZRFV-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125675 paxlovid Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开一种蛋白酶抑制剂化合物及其药物物在制备猫传染性腹膜炎药物中的应用，本发明提供的化合物具有症状缓率高、症状缓解快、显著降低致死率、复发率低，抗FIPV病毒活性好、选择性高、白球比恢复正常水平时间短、治疗指数高、药效持久等优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，提供一种蛋白酶抑制剂化合物及其药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗治疗猫冠状病毒的方法，尤其是治疗猫传染性腹膜炎的方法。
技术背景
猫传染性腹膜炎(简称猫传腹，FIP)是一种具有传染性，复杂且严重的猫类高发疾病，整体发病率达10％左右，且最终易导致死亡。该疾病的特征是纤维蛋白性和肉芽肿性浆膜炎、体腔内富含蛋白质的浆液性积液和/或肉芽肿性病变(脓性肉芽肿)，这种致命疾病的病原体是来自猫肠道冠状病毒(FECV)猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)。两种病毒都属于猫冠状病毒(FCoV)。FCoVs是属于Alpha corona virus冠状病毒物种的一部分，主要由核衣壳(N)蛋白、跨膜(M)蛋白和(S)蛋白组成。FECV在猫中是无症状的，但FIPV感染会诱发猫传染性腹膜炎(FIP)。FIP是猫的进行性免疫相关疾病。FIP疾病可以采取"湿"或"干"FIP 的形式。湿FIP与内脏浆膜和网膜的炎症相关，导致流体渗出到腹部和/或胸腔中。干FIP的特征在于诸如肝脏、中枢神经系统或眼睛等薄壁组织器官(paracnchymatous organs) 的肉芽肿性受累。湿或干形式的FIP 的发展总是致命的。FIP是一种免疫介导且难以治疗的病毒感染，死亡率达到100％。猫传腹致死率较高，然而仍缺乏有效的治疗方法。目前，猫传腹的主要治疗药物为免疫抑制药物和抗炎作用药物，如皮质类固醇药物，具有免疫调节作用的干扰素类药物等。这些药物虽然可在一定程度上延长病猫的生命期，但无法治愈。因此，猫传腹也被认为是兽医中已知的最具挑战性的猫传染病之一。因此，开发安全、高效的猫传腹治疗药物具有重要的社会意义和经济价值。
3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），全称由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠病毒多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。Paxlovid的作用靶点是3C样蛋白酶（3CLpro），通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制β冠状病毒的复制。
本分发明化合物的作用靶点是3C样蛋白酶（3CLpro），通过抑制病毒3CLpro，抑制RNA复制及相关非结构蛋白的生成，从而抑制α冠状病毒的复制。
综上所述，本领域迫切需要更加安全、有效、便捷的抗FIPV的药物。抗FIPV药物不仅是国际抗新病毒研究的热点，也是我国人、畜传染病防治的重要工具。
发明内容
本发明提供了提供一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物，以及使用该组合物用于预防或治疗猫传染性腹膜炎的方法。
本发明提供了一种如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
其中：
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
和/或，
其中：
n为0～3；
R1为氘、H；
R2为CD3、CH3；
R3为CD3、CH3、CHF2、H、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、环烷基.
所述的如式(I)、式(II)和/或式(III)所示的蛋白酶抑制剂优选具有如下任一结构式所示的结构：
、/>、/>、/>。
本发明的蛋白酶抑制剂化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2-羟基乙基胺等)。因此，术语化合物的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
对于立体异构体，蛋白酶抑制剂化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物。此外，蛋白酶抑制剂化合物的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述蛋白酶抑制剂化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物，如水合物和叔丁醇溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员应理解，任何蛋白酶抑制剂化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本发明所涉及的蛋白酶抑制剂化合物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例（即超过氘的天然丰度）的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的蛋白酶抑制剂化合物均在本发明的保护范围之蛋白酶抑制剂化合物内。例如，可以理解，通过相同或类似于本发明实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的相应蛋白酶抑制剂化合物，均在本发明保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本发明化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。
根据本发明在下文中所公开的具体实施例，本领域技术人员可采用与之相同或相似的原理和方法，制得蛋白酶抑制剂的各具体化合物。
本发明进一步还提供了一种蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗FIPV药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备预防、治疗和/或缓解与FIPV相关的疾病中的应用。其中，所述的与FIPV感染相关的疾病具体是指猫传染性腹膜炎。所述的症状包括但不限于例如猫早期症状主要为发烧、嗜睡、体重下降、腹泻、腹围增大、呼吸困难等；后期症状可分干、湿两种类型；湿性猫传腹最显著的症状为胸、腹腔积液，腹围增大；干性猫传腹的主要症状为身体消瘦、发热。另外可能导致眼部、肾和中枢神经病变，如眼睛浑浊、结膜炎、眼睛蓄脓、视力障碍等。
本发明进一步还提供了一种预防、治疗和/或缓解FIPV病毒感染相关的疾病的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药。其中，所述的FIPV病毒感染相关的疾病具体如上所述。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其不仅包含治疗有效量的蛋白酶抑制剂化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体，还包含其他药物活性成分。所述的其他药物活性成分选自抗体药物、RNA药物、病毒蛋白酶抑制、亲溶酶体药物、M2质子通道抑制剂、RNA聚合酶抑制剂（如瑞德西韦、Molnupiravir、GS441524及GS441524前药）、GC376、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、抑制病毒进入细胞药物、干扰素（如I、II、III型）、核苷类药物、新冠病毒中和抗体、药代动力学增效剂、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）抑制剂和细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)抑制剂（如利托那韦Ritonavir，奈非那韦Nelfinavir，达芦那韦darunavir）。
本发明化合物可为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物成分组合使用。所述的其他药物成分选自抗体药物、RNA药物、病毒蛋白酶抑制、亲溶酶体药物、M2质子通道抑制剂、RNA聚合酶抑制剂（如瑞德西韦、Molnupiravir）、神经氨酸酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、抑制病毒进入细胞药物、干扰素（如I、II、III型）、核苷类药物、新冠病毒中和抗体、药代动力学增效剂、还原型辅酶Ⅱ（NADPH）抑制剂和细胞色素P450 3A4酶(CYP3A4) 抑制剂（如利托那韦Ritonavir，奈非那韦Nelfinavir，达芦那韦darunavir）。
本发明化合物可为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组合使用。其他药物制剂如糖皮质激素类，包括减轻口服类固醇的严重副作用的吸入的皮质类固醇，可以与本发明化合物或组合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、依碳酸氯替泼诺、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、双丙酸倍氯美松、甲泼尼龙、氟轻松、氟西奈德、氟尼缩松、氟可丁-2-丁酯、氟米松、新戊酸氟米松、布地奈德、丙酸卤贝他索、糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松、环索奈德、或其药学上可接受的盐。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药物组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药物组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
本发明药物组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药物组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药物组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅; 甜味剂，例如蔗糖或糖精; 调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂; 和着色剂。
在制备用于口服给予的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(如悬浮液、糖浆剂、自由剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等:或在固体组合物的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，如用于重构的粉剂。
当药物组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药物组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药物组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药物组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药物组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药物组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药物组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药物组合物可经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药物组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药物组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药物组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药物组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性;化合物的代谢稳定性和作用时间长度;患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食;投药模式和时间;排泄速率;药物组合;特定病症或病状的严重程度;以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予;组合疗法应理解为包括所有这些方案。
在用于治疗冠状病毒感染的本发明的方法中，本发明的化合物可以在任何时间施用于可能与其他患有冠状病毒感染或已经患有冠状病毒感染的猫科动物接触的猫科动物。在一些实施方案中，本发明的化合物可以预防性地施用于与患有冠状病毒感染的其他猫科动物接触的猫科动物。在一些实施方案中，本发明化合物可以施用于对冠状病毒感染测试呈阳性但仍未显示冠状病毒感染症状的猫科动物。在一些实施方案中，本发明化合物可以在冠状病毒感染症状开始时施用于猫科动物。本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)感染的药物中的用途，本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗治疗猫传染性腹膜炎(FIP) 的药物中的用途。
本发明的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。口服给药，考虑每日的抗病毒有效剂量为0.01mpk至1000mpk，更优选0.1mpk至500mpk。更为合适的是，以一、二、三、四或多次的亚剂量在一整天以适当的时间间隔给予所需剂量。所述亚剂量可配成单位剂型，例如每单位剂型含0.1至1000mg，更优选0.55至50mg的活性成分。在幼龄猫应用、或当被具有实质性不同体重的患者使用时的情况下应该重新计算。
考虑用于施用本发明化合物的任何合适的时间段。例如，施用可以是1 天至100天，包括2 、3 、4 、5 、6 、7 ， 8 、9 、10 、15 、20 、25 、30 、40 、50 、60 、70 、80或90天。施用也可以是1 周至15周，包括2 、3 、4 、5 、6 、7 ， 8 、9 、10 、11 、12 、13或14 周。还考虑了更长的施用期。施用时间取决于化合物是预防性施用还是治疗患有冠状病毒感染的猫科动物施用。例如，当猫科动物与患有冠状病毒感染的其他猫科动物经常接触时，预防性施用可持续一段时间，并且在最后一次接触患有冠状病毒感染的猫科动物后持续适当的一段时间。对于已经患有冠状病毒感染的猫科动物，施用期可以是治疗动物所需的任何时间长度，以及在冠状病毒感染阴性测试后的适当时间段，以确保冠状病毒感染不会复发。
本发明提供蛋白酶抑制剂化合物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗FIPV病毒感染的方法。本发明提供的化合物具备较高的抑制3CL蛋白酶抑制活性，具有症状缓率高、症状缓解快、显著降低致死率、复发率低，抗FIPV病毒活性好、选择性高、白球比恢复正常水平时间短、治疗指数高等优点。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者ChemDraw®软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
附图说明
图1是猫传染性腹膜炎(FIP)猫存活率试验结果。
具体实施方式
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
实施例1.
化合物 CN-08：(S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺
合成路线如下：
中间体20的制备
向反应瓶中加入9.3g(48.6mmol) (S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸甲酯盐酸盐、12.4g(53.4mmol) N-叔丁氧羰基-3-甲基-L-缬氨酸、20ml DMF和180ml MeCN，然后加入20.4g（53.4mmol）HATU，搅拌降温至0℃，滴加25.4ml（145.8mmol）DIPEA，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩反应液。加水和乙酸乙酯萃取，有机层水和1M盐酸各洗一次，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得13.0g无色油状物为中间体20。
LC-MS: ESI 369.3[M+H]+。
中间体21的制备
14.5g(39.3mmol)中间体20溶于40ml THF，然后加入2.8g（117.7mmol）LiOH和10ml水，室温搅拌反应2.5hr，TLC监测反应完全，减压蒸去有机溶剂，加入1M盐酸调节PH至2左右。加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得10.1g白色固体为中间体21。
中间体22的制备
9.6g(27.1mmol)中间体21溶于30ml DCM，然后加入35ml 4M HCl-1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应14hr，TLC监测反应完全，过滤，得10.9g白色固体为中间体22。
中间体23的制备
16.2g(56mmol)中间体22溶于40ml甲醇，加入30ml（215mmol）三乙胺，然后加入12.8g(90.2mmol)三氟乙酸乙酯，反应液升温至50℃，搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸去有机溶剂，加入水，盐酸调节PH至3～4。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得13.2g白色固体为中间体23，含量87.9%（qNMR）.
LC-MS: ESI 351.1[M+H]+。
中间体24的制备
向反应瓶中加入11.6g(27.9mmol)中间体23（含量：87.9%）、6.5g(31.7mmol) 中间体6和100ml 2-丁酮，然后加入0.8g（7.2mmol）羟吡啶酮，搅拌降温至0℃，滴加15ml（85mmol）DIPEA，然后加入6.4g（33.5mmol）EDCI，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，加入50ml乙酸乙酯/50ml MTBE混合溶剂，加40ml水和40ml饱和氯化钠溶液水萃取，有机层饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗两次，分出有机层，减压浓缩得11.6g白色固体为中间体24。
LC-MS: ESI 504.4[M+H]+。
化合物CN-08的制备
9.2g(18.3mmol)中间体24溶于100ml DCM，然后加入10.8g（45.2mmol）N-（三乙胺基硫酰）氨基甲酸甲酯（Burgess伯吉斯试剂），室温搅拌反应2hr，TLC监测反应完全，滴加50ml饱和碳酸氢钠溶液和25ml饱和氯化钠溶液萃取，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，减压浓缩得5.7g白色固体为化合物CN-08。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：0.57-0.88 (4H，m)，0.97 (9H，s)，1.22-1.63 (1H，m)，1.64–1.75 (2H, m)，2.04–2.13 (1H, m)，2.14- 2.91(3H, m)，3.03-3.17 (2H, m)，3.53-4.10(2H, m)，4.29-4.48 (2H, m)，4.66-4.87(1H, m)，7.68 (1H, br)，9.01(1H, d)，9.39(1H, d)。LC-MS: ESI 486.3 [M+H]+。
实施例2.
化合物 CN-09：(S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-d2]乙基}-2-[(2S)-3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酰胺
合成路线如下：
中间体25的制备
中间体25的制备工艺参见中间体24的制备，区别在于，把中间体6替换成中间体7.
LC-MS: ESI 506.4[M+H]+。
化合物CN-09的制备
化合物CN-09的制备工艺参见化合物CN-08的制备，区别在于，把中间体24替换成中间体25.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：0.58-0.90 (4H，m)，0.99 (9H，s)，1.21-1.62 (1H，m)，1.64–1.75 (2H, m)，2.03–2.14 (1H, m)，2.15- 2.93(3H, m)， 3.51-4.11(2H, m)，4.30-4.49 (2H, m)，4.68-4.89(1H, m)，7.69 (1H, br)，9.05(1H, d)，9.36 (1H, d)。LC-MS:ESI 488.3 [M+H]+。氘代率：99.1%（LC-MS）。
实施例3.
化合物 CN-10：(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基-5,5-d2]乙基}-3-[(2S)-3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺
合成路线如下：
中间体27的制备
向反应瓶中加入10g(48.6mmol) (1R,2S,5S)- 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸甲酯盐酸盐、12.4g(53.4mmol) N-叔丁氧羰基-3-甲基-L-缬氨酸、20ml DMF和180ml MeCN，然后加入20.4g（53.4mmol）HATU，搅拌降温至0℃，滴加25.4ml（145.8mmol）DIPEA，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩反应液。加水和乙酸乙酯萃取，有机层水和1M盐酸各洗一次，分出有机层，减压浓缩，快速硅胶柱层析，乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱，减压浓缩得16.3g无色油状物为中间体27。
LC-MS: ESI 383.3[M+H]+。
中间体28的制备
15g(39.3mmol)中间体27溶于40ml THF，然后加入2.8g（117.7mmol）LiOH和9ml水，室温搅拌反应2.5hr，TLC监测反应完全，减压蒸去有机溶剂，加入1M盐酸调节PH至2左右。加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得12g白色固体为中间体28。
中间体29的制备
15g(40.6mmol)中间体28溶于40ml DCM，然后加入51ml 4M HCl-1，4-二氧六环溶液，室温搅拌反应14hr，TLC监测反应完全，过滤，得11.4g白色固体为中间体29。
中间体30的制备
17.1g(56mmol)中间体29溶于40ml甲醇，加入30ml（215mmol）三乙胺，然后加入12.8g(90.2mmol)三氟乙酸乙酯，反应液升温至50℃，搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸去有机溶剂，加入水，盐酸调节PH至3～4。乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，分出有机层，减压浓缩得13.7g白色固体为中间体30，含量83.4%（qNMR）.
LC-MS: ESI 365.1[M+H]+。
中间体31的制备
向反应瓶中加入12.2g(27.9mmol)中间体30（含量：83.4%）、6.6g(31.7mmol) 中间体7和110ml 2-丁酮，然后加入0.78g（7.1mmol）羟吡啶酮，搅拌降温至0℃，滴加14.6ml（84mmol）DIPEA，然后加入6.4g（33.5mmol）EDCI，反应液升温至室温，然后搅拌反应15hr，TLC监测反应完全，加入50ml乙酸乙酯/50ml MTBE混合溶剂，加40ml水和40ml饱和氯化钠溶液水萃取，有机层饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗两次，分出有机层，减压浓缩得13.6g白色固体为中间体31。
LC-MS: ESI 520.4[M+H]+。
化合物CN-10的制备
9.5g(18.2mmol)中间体31溶于90ml DCM，然后加入10.8g（45.2mmol）N-（三乙胺基硫酰）氨基甲酸甲酯（Burgess伯吉斯试剂），室温搅拌反应2hr，TLC监测反应完全，滴加40ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml饱和氯化钠溶液萃取，分出有机层，饱和氯化钠溶液洗两次，1M盐酸洗一次，分出有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，快速硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，减压浓缩得7.5g白色固体为化合物CN-10。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm：0.84 (3H, s)，0.97 (9H，s)，1.02 (3H, s)，1.31 (1H,d)，1.58 (1H, dd), 1.64–1.75 (2H, m)，2.04–2.13 (1H, m)，2.14–2.15 (1H, m)，2.39-2.41(1H, m)，3.70 (1H, d)，3.93 (1H, dd)，4.16 (1H, s)，4.43 (1H, d)，4.96-5.00(1H, m)，7.69 (1H, br)，9.04(1H, d)，9.45 (1H, d)。LC-MS: ESI 502.4 [M+H]+。氘代率：99.1%（LC-MS）。
化合物CN-10能与甲基叔丁基醚(MTBE)形成溶剂化物.
参考以上实施例制备对照化合物：(1R,2S,5S)-N-{(1S)-1-氰基-2-[(3S)-2-氧代-3-吡咯烷基]乙基}-3-[(2S)-3,3-二甲基- 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺（PF-07321332）。
PF-07321332
LC-MS: ESI 500.4 [M+H]+。
效果实施例1 FIPV 病毒CPE活性评价
（1）受试化合物
名称：实施例化合物
来源：嘉兴安谛康生物科技有限公司
配制方法：用100 % DMSO配制成20 mM的母液，保存在-20 ℃
（2）对照化合物
名称：GS-441524
来源：萨恩化学技术（上海）有限公司
配制方法：用100 % DMSO配制成20 mM的母液，保存在-20 ℃
（3）细胞株
猫肾(CRFK)细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC)商购)。细胞于添加了10 %胎牛血清（Gibco）和1 %双抗（Beyotime）的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium（DMEM，Gibco）中培养。添加了2 %胎牛血清和1 %双抗的DMEM培养液用作实验培养液。
（4）病毒株
猫传腹病毒FIPV-79-1146(美国典型培养物保藏中心(ATCC)商购)
（5）试验方法
CPE指病毒在宿主细胞内大量增殖，导致细胞病变甚至死亡的现象。通过检测细胞活性，CPE实验被广泛用于药物对可引起细胞病变的病毒的抑制活性测定。本研究应用CPE实验评价受试化合物对FIPV病毒在CRFK细胞中的抗病毒活性。病毒感染实验在BSL-2实验室进行，MOI=0.1。
将CRFK细胞以每孔10,000个细胞的密度接入96孔细胞培养板中并于5 % CO2、37℃培养箱中培养过夜。第二天分别加入稀释的化合物（3倍梯度稀释、8个浓度点、三复孔+2uM 利托那韦）和病毒。平行设置细胞对照孔（细胞，无化合物处理或病毒感染）和病毒对照孔（细胞感染病毒，无化合物处理）。细胞培养液中DMSO终浓度为0.5 %。细胞培养板随后在37 ℃、5 % CO2条件下继续培养4天后，用细胞活力检测试剂检测每孔细胞活力。数据用于化合物抗病毒活性计算。如样品处理孔的细胞活力较病毒对照孔高，即CPE减弱，则表明样品对测试病毒有抑制作用。除了无病毒感染，细胞毒性实验与抗病毒活性测试一致。
化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由不同浓度下化合物对病毒引起的细胞病变效应的抑制率（%）和细胞活率（%）表示。计算公式如下：
抑制率（%）=（样品值–病毒对照平均值）/（细胞对照平均值–病毒对照平均值）×100
细胞活率（%）=（样品值–培养液对照平均值）/（细胞对照平均值–培养液对照平均值）× 100
使用GraphPad Prism（version 8）软件，对化合物的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析并计算化合物EC50和CC50值，拟合方法为log(inhibitor) vs. response --Variable slope。EC90计算公式为：EC90 = EC50 × 9 ^ (1/slope)。
表1 实施例化合物抑制FIPV 病毒CPE活性评价试验结果
| 实施例化合物编号# | CRFKEC50 (nM) | CRFKCC50 (nM) | CRFKSI50 |
| CN-08 | 77.9 | 446000 | 5725 |
| CN-09 | 33.3 | 562000 | 16877 |
| CN-10 | 30.9 | 673000 | 21780 |
| PF-07321332 | 68.5 | 458000 | 6686 |
| GS-441524 | 689.8 | 276000 | 400 |
由以上结果可知，所有受试化合物显示较出较高的抗FIPV 病毒效果，且具有较高的选择性指数（治疗指数），化合物CN-09和CN-10的抗FIPV病毒效果约是GS-441524的10倍，尤其化合物CN-09和CN-10的抗FIPV病毒效果是GS-441524的20倍以上，治疗指数化合物CN-09和CN-10是GS-441524的40倍及以上。因此，实施例化合物可以制备用作由FIPV病毒感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物，且具有更高的治疗指数以及更低的毒性。
效果实施例2 猫传染性腹膜炎的药效实验
实验天数定义：将病毒接种当天定义为实验第0天，往后一天为第1天，依此类推。给药4周，总计观察40天。
分组：临床确诊的湿性金额干性猫传染性腹膜炎患病的猫24只，分四组，每组6只。
给药：用化合物或溶媒口服给药，每天给药一次，连续给药4周，给药方式为灌胃。剂量：对照组5mpk GS-441524；实验组1 30mpk 化合物CN-10；实验组2 10mpk 化合物CN-10+ 5mpk 利托那韦（RTV）；实验组3 30mpk 化合物PF-07321332, 给药体积：10mL/kg。给药溶媒： 2% (v/v)吐温80 + 0.5% (w/v)甲基纤维素纯化水溶液。
健康监测: 实验期间，每日观察FIP猫，记录FIP猫体重、存活状况及临床症状，每隔1周进行采血，进行血常规及相应生化指标测定。
临床症状评分: 为FIP猫临床症状评分，检查体腔浆液性积液和肉芽肿性病变，根据病变程度分无明显症状、轻度、中度和重度4个等级，无明显症状和轻度症状为症状缓解，症状缓解的数量占该组总数量的比例为症状缓率。
人道终点：根据IACUC方案规定，实验期间任何体重下降超过35%（以第0天体重为基准体重），或表现出濒死状态，将被执行安乐死，并在结果中记为死亡动物。
实验结果：计算FIP猫症状缓解率和FIP猫存活率，白球比恢复正常水平时间。
FIP猫经过各组治疗后，症状缓解率如表2.
表2 FIP猫症状缓解率
| 临床评分 | DAY 1 | DAY 14 | DAY 28 | DAY 40 |
| 对照组5mpk GS-441524 | 16.7% | 30% | 66.7% | 50% |
| 实验组130mpk CN-10 | 16.7% | 30% | 66.7% | 83.3% |
| 实验组210mpk CN-10 + 5mpk RTV | 0 | 66.7% | 83.3% | 100% |
| 实验组330mpk PF-07321332 | 0 | 30% | 50% | 66.7% |
体腔浆液性积液和肉芽肿性病变是FIP猫发病的最典型症状，随着猫个体身体恢复，体腔浆液性积液和肉芽肿性病变会显著减轻和消失，统计FIP猫症状缓解率具有重要的临床意义。根据FIP猫症状缓解率实验结果，所有实验组FIP猫症状均有不同程度的缓解，其中实验组1、实验组2和实验组3在治疗结束后症状缓解率在50%及以上，且恢复期症状持续改善，而对照组在停药后出现了复发的趋势。尤其，实验组2 10mpk CN-10 + 5mpk RTV，经过4周治疗和12天恢复症状缓解率达到100%.
FIP猫经过各组治疗后，存活率如图1.
FIP猫临床致死率接近100%，开发挽救FIP猫生命的药物是本领域药物研究的最终目标。本发明化合物治疗后的FIP猫存活率在66.7%及以上，尤其，实验组2 10mpk CN-10 +5mpk RTV，经过4周治疗存活率100%，且没有复发。因此，实施例化合物可以制备用作预防/治疗FIPV病毒感染所诱发的症状/疾病的口服药物，且具有症状缓率高、症状缓解快、显著降低致死率，复发率低，抗FIPV病毒活性好、选择性高、治疗指数高等优点。
实施例化合物白球比恢复正常水平时间比对照组快，其中，实验组2白球比恢复正常水平疗效最好，且具有持续改善的临床优势。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。
Claims (6)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)感染的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
、/>、/>、。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎(FIP)的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
、/>、/>、。
3.一种含有权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)感染的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
、/>、/>、。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，该药物组合物还包含其它药物活性成分，其特征在于，所述药物活性成分选自治疗有效量的利托那韦。
5.一种含有权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂的药物组合物制备用于预防或治疗猫传染性腹膜炎(FIP)的药物中的用途，其特征在于，所述化合物的结构式如下所示：
、/>、/>、。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，该药物组合物还包含其它药物活性成分，其特征在于，所述药物活性成分选自治疗有效量的利托那韦。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311052904.4A CN116763898A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311052904.4A CN116763898A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116763898A true CN116763898A (zh) | 2023-09-19 |
Family
ID=87986235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311052904.4A Withdrawn CN116763898A (zh) | 2023-08-21 | 2023-08-21 | 一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116763898A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN114805478A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-07-29 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 氘代拟肽类化合物及其用途 |
| CN114957381A (zh) * | 2021-10-22 | 2022-08-30 | 广州谷森制药有限公司 | 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用 |
| CN115385983A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-11-25 | 嘉兴安谛康生物科技有限公司 | 氮杂双环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
-
2023
- 2023-08-21 CN CN202311052904.4A patent/CN116763898A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021250648A1 (en) * | 2020-09-03 | 2021-12-16 | Pfizer Inc. | Nitrile-containing antiviral compounds |
| CN114957381A (zh) * | 2021-10-22 | 2022-08-30 | 广州谷森制药有限公司 | 新型氘代氰基类化合物、其制备方法、组合物及应用 |
| CN114805478A (zh) * | 2021-12-28 | 2022-07-29 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 氘代拟肽类化合物及其用途 |
| CN115385983A (zh) * | 2022-01-11 | 2022-11-25 | 嘉兴安谛康生物科技有限公司 | 氮杂双环类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
| CN115583984A (zh) * | 2022-01-11 | 2023-01-10 | 嘉兴安谛康生物科技有限公司 | 氮杂螺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JIAO, Z.等: "Adaptive Mutation in the Main Protease Cleavage Site of Feline Coronavirus Renders the Virus More Resistant to Main Protease Inhibitors", JOURNAL OF VIROLOGY, vol. 96, no. 17, pages 1 - 16 * |
| LAMB, Y.N.等: "Nirmatrelvir Plus Ritonavir: First Approval", DRUGS, vol. 82, pages 585 - 591 * |
| SUBARNA BARUA等: "Comparative Evaluation of GS-441524, Teriflunomide, Ruxolitinib, Molnupiravir, Ritonavir, and Nirmatrelvir for In Vitro Antiviral Activity against Feline Infectious Peritonitis Virus", VET. SCI., vol. 10, no. 513, pages 1 - 14 * |
| YUNJEONG KIM等: "Broad-spectrum inhibitors against 3C-like proteases of feline coronaviruses and feline caliciviruses", J VIROL, vol. 89, pages 4942 - 4950 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114426568B (zh) | 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途 | |
| US11660307B2 (en) | Methods for treating SARS CoV-2 infections | |
| CN115448924B (zh) | 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用 | |
| EP3466944B1 (en) | Nicotinyl alcohol ether derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical composition and uses thereof | |
| JP6043338B2 (ja) | 抗ウイルス治療用の１’−置換ピリミジンｎ−ヌクレオシド類似体 | |
| JP2023540225A (ja) | ウイルス感染症の治療のための化合物及び方法 | |
| US11325916B1 (en) | Spiropyrrolidine derived antiviral agents | |
| JP5969471B2 (ja) | パラミクソウイルス科ウイルス感染症を治療するための方法及び化合物 | |
| JP2024020274A (ja) | ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療における置換アミノプロピオン酸化合物の使用 | |
| JP2013521279A (ja) | Ｈｃｖ複製の阻害剤としての医薬併用剤 | |
| BR112015029463B1 (pt) | Bissulfato de inibidor da janus quinase (jak), seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica | |
| CN111686095A (zh) | 大麻二酚在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途 | |
| US20230120707A1 (en) | Compounds and Method of Treating COVID-19 | |
| CN109096219B (zh) | 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物 | |
| CN116763898A (zh) | 一种蛋白酶抑制剂化合物在制备猫冠状病毒感染药物中的用途 | |
| CN117205296A (zh) | 一种蛋白酶抑制的化合物及其组合物在制备猫传染性腹膜炎药物中的应用 | |
| TW202110433A (zh) | 一種西達本胺藥物組合物及其應用 | |
| TWI746532B (zh) | 作為人類鼻病毒抑制劑之炔基核苷類似物 | |
| JP2022544831A (ja) | デオキシシチジンの多形形態、それを含む組成物および使用 | |
| CN113952457A (zh) | 泰瑞米特或含有泰瑞米特的药物组合物在抗冠状病毒中的应用 | |
| WO2024098856A1 (zh) | 一种抗流感病毒衍生物及其用途 | |
| CN116687932B (zh) | ((3-氨甲酰-5-氟吡嗪-2-基)氧基)甲基异丁酸酯的医药用途 | |
| CN110092799B (zh) | 一种环状化合物、其制备方法和应用 | |
| US20230364074A1 (en) | Compounds and Compositions for Disrupting Programmed Ribosomal Frameshifting | |
| KR102497051B1 (ko) | 빅테그라비르의 대사물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20230919 |
|
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |