JP2022544831A - デオキシシチジンの多形形態、それを含む組成物および使用 - Google Patents

デオキシシチジンの多形形態、それを含む組成物および使用 Download PDF

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Abstract

デオキシシチジンの多形形態およびそれを調製するための方法が本明細書で提供される。デオキシシチジンの多形形態および少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物、ならびにこの組成物を使用してミトコンドリア疾患を処置する方法もまた提供される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／８８８，８９３号の優先権を主張し、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、デオキシシチジンの多形形態；デオキシシチジンの多形形態と、ＩＣＨ限度値の１０％未満の濃度の少なくとも１種の残留溶媒と、を含む組成物；および不均衡なヌクレオチドプールを特徴とする疾患または障害、特にミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群において見出されるものを、デオキシシチジンの多型形態およびＩＣＨ限度値の１０％未満の濃度の少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物で処置する方法に関する。
多形体は、結晶格子内の分子の異なる配置および／または異なる立体配座を有する２つ以上の結晶相として存在する。溶媒分子が結晶格子内に含まれる場合、得られた結晶は疑似多形体または溶媒和物と呼ばれる。結晶構造内の溶媒分子が水分子である場合、疑似多形体／溶媒和物は水和物と呼ばれる。多形および疑似多形固体は、充填に起因するもの、ならびに様々な熱力学的、分光学的、界面および機械的特性（非特許文献１を参照されたい）を含む、異なる物理的特性を示す。原薬（「医薬品有効成分」（ＡＰＩ）としても知られている）の多形形態および疑似多形形態は、単独で投与される場合、または製剤（最終剤形もしくは完成剤形として、または医薬組成物としても知られている）として製剤化される場合によく知られており、例えば、原薬の溶解性、安定性、流動性、破砕性および圧縮性ならびに製剤の安全性および有効性に影響を及ぼし得る（例えば、非特許文献２を参照されたい）。
デオキシシチジン（２´－デオキシシチジン、ｄＣ）は、デオキシチミジン（ｄＴ）と組み合わせて使用される場合、特定のミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群を処置するのに有用である。ミトコンドリア疾患のサブグループであるミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）は、組織中のミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）コピー数の減少およびミトコンドリアＲＣ複合体の不十分な合成を分子的特徴とする重度の小児脳筋症の頻繁な原因である（Ｈｉｒａｎｏ，ｅｔ ａｌ．２００１）。ＴＫ２、ＤＧＵＯＫ、ＰＯＬＧ、ＰＯＬＧ２、ＳＣＬＡ２５Ａ４、ＭＰＶ１７、ＲＲＭ２Ｂ、ＳＵＣＬＡ２、ＳＵＣＬＧ１、ＴＹＭＰ、ＯＰＡ１およびＣｌＯｏｒｆｌ（ＰＥＯｌ）を含むいくつかの核遺伝子の突然変異が、乳児ＭＤＳの原因として同定されている（Ｂｏｕｒｄｏｎ，ｅｔ ａｌ．２００７；Ｃｏｐｅｌａｎｄ２００８；Ｅｌｐｅｌｅｇ，ｅｔ ａｌ．２００５；Ｍａｎｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．２００１；Ｎａｖｉａｕｘ ａｎｄ Ｎｇｕｙｅｎ２００４；Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓａａｄａ，ｅｔ ａｌ．２００３；Ｓａｒｚｉ，ｅｔ ａｌ．２００７；Ｓｐｉｎａｚｚｏｌａ，ｅｔ ａｌ，２００６）。さらに、これらの核遺伝子における突然変異はまた、ｍｔＤＮＡ枯渇の有無にかかわらずｍｔＤＮＡの複数の欠失を引き起こし得る（Ｂｅｈｉｎ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｇａｒｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌｏｎｇｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．２００６；Ｎｉｓｈｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．１９９９；Ｐａｒａｄａｓ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｒｏｎｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｓｐｅｌｂｒｉｎｋ，ｅｔ ａｌ．２００１；Ｔｙｙｎｉｓｍａａ，ｅｔ ａｌ．２００９；Ｔｙｙｎｉｓｍａａ，ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｖａｎ Ｇｏｅｔｈｅｍ，ｅｔ ａｌ．２００１）。
これらの遺伝子の１つはＴＫ２であり、これはチミジンキナーゼ（ＴＫ２）、すなわち、デオキシチミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）およびデオキシシチジン一リン酸（ｄＣＭＰ）を生成するためにピリミジンヌクレオシド（チミジンおよびデオキシシチジン）のリン酸化に必要なミトコンドリア酵素をコードする（Ｓａａｄａ，ｅｔ ａｌ．２００１）。ＴＫ２における突然変異は、ｍＤＮＡの複製および修復のための構成要素であるデオキシヌクレオチド三リン酸（ｄＮＴＰ）の合成に必要なミトコンドリアのヌクレオシド／ヌクレオチドサルベージ経路を損なう。
ＴＫ２欠損症と診断された患者は、デオキシシチジンおよびデオキシチミジンの組み合わせの投与により改善を示す（特許文献１）。投与される用量は比較的高く、例えば、デオキシシチジンおよびデオキシチミジンのそれぞれについて４００ｍｇ／ｋｇ／日である。したがって、１００ｋｇの患者には、１日当たり最大８０ｇの活性物質（４０ｇのデオキシシチジンおよび４０ｇのデオキシチミジン）を投与することができる。したがって、活性成分の製造から生じる残留溶媒の量を最小限にする必要性が重要である。残留溶媒には、ＩＣＨクラス１（すなわち回避されるべき溶媒）、クラス２（すなわち制限されるべき溶媒）およびクラス３（すなわち低毒性の溶媒）の溶媒が含まれる。ＩＣＨガイドラインによる溶媒の分類は公知である。ＩＣＨガイドラインは、クラス２及びクラス３の残留溶媒について１日当たりの許容摂取量（ＰＤＥ）及び濃度限度値を規定している。クラス１の溶媒は、不可避でない限り、およびＩＣＨガイドラインがこれらの溶媒の濃度を非常に低いレベルに制限しない限り、製造に使用されるべきではない。
したがって、商業的化学品供給業者から得られる他の方法または材料と比較して、残留溶媒含有量が低減されたデオキシシチジン組成物を提供する改善された製造プロセスが必要とされている。
ＷＯ２０１６２０５６７１
Ｈ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９，ｐｐ．１－２ Ｋｎａｐｍａｎ，Ｋ Ｍｏｄｅｍ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｍａｒ．２０００：５３
一態様において、本発明は、形態Ｂのデオキシシチジンを提供する。形態Ｂのデオキシシチジンは、図２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のＸＲＰＤピークを特徴とする。より具体的な実施形態において、形態ＢのＸＲＰＤパターンは、１１．５°、１１．８°、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°、２０．２°、２１．１°、２１．４°、２１．８°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））の１つまたは複数のピークをさらに含む。
本発明の形態Ｂのデオキシシチジンは、大規模な製造プロセスによって調製することができ、最小限の残留溶媒を含む。一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、約１００ｐｐｍ未満の酢酸エチルおよび／または約１００ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび／または約２００ｐｐｍ未満のエタノールを有する。
本発明の形態Ｂのデオキシシチジンは、例えば室温で密封容器に保存した場合、少なくとも約６ヶ月間安定である。安定性は、形態Ａのデオキシシチジンへの変換を含む複数の方法によって測定することができる。
形態Ｂのデオキシシチジンは、実質的に純粋であり得る、すなわち、約９５重量％以上の形態Ｂを有するデオキシシチジンの形態を含む混合物であり得る。別の実施形態において、単離された形態Ｂが提供される。
別の態様において、本発明は、形態Ｂのデオキシシチジンを調製するための方法であって、（ａ）粗デオキシシチジンを提供するステップと、（ｂ）粗デオキシシチジンをエタノールと接触させて第１の混合物を生成するステップと、（ｃ）第１の混合物からエタノールを蒸留して残留物を生成するステップと、（ｄ）残留物を精製水と接触させて第２の混合物を生成するステップと、（ｅ）第２の混合物の内部温度を少なくとも約４０℃の内部温度まで加熱するステップと、（ｆ）エタノール、酢酸エチルおよびヘプタンを第２の混合物に添加して第３の混合物を生成するステップと、（ｇ）第３の混合物を冷却して形態Ｂのデオキシシチジン結晶を生成するステップと、（ｈ）形態デオキシシチジンＢの結晶を第３の混合物から分離するステップと、を含む方法を提供する。
本明細書に記載の製造方法は、例えば商業的化学物質供給業者または以前の製造方法と比較して、残留溶媒が少ないデオキシシチジン組成物を提供する。実際に、本方法は、ＩＣＨガイドラインによって許容されるクラス２およびクラス３の残留溶媒濃度の約１０％未満を有するデオキシシチジン組成物を提供するように最適化されている。本方法はまた、検証された方法に従って、検出不能なレベルの特定のクラス１の溶媒（例えば１，２－ジクロロエタン）を含むデオキシシチジン組成物を提供する。
一態様において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択される少なくとも１種の残留溶媒と、を含み、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。好ましいクラス２およびクラス３の残留溶媒には、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、アセトン、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンが含まれる。
具体的な実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６００ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つと、を含む。
別の具体的な実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、３００ｐｐｍ以下のメタノール、８９ｐｐｍ以下のトルエン、６０ｐｐｍ以下の塩化メチレン、５００ｐｐｍ以下のエタノール、５００ｐｐｍ以下のＴＢＭＥ、５００ｐｐｍ以下のアセトン、５００ｐｐｍ以下の酢酸エチルおよび５００ｐｐｍ以下のｎ－ヘプタンと、を含む。
好ましい実施形態において、組成物は、検出不能なレベルのクラス１の溶媒、特に１，２－ジクロロエタンを有する。
さらに別の態様において、実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、デオキシチミジンをさらに含み得る。
一実施形態において、医薬組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含み、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
具体的な実施形態において、医薬組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つと、を含む。
別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、３００ｐｐｍ以下のメタノール、８９ｐｐｍ以下のトルエン、６０ｐｐｍ以下の塩化メチレン、５００ｐｐｍ以下のエタノール、５００ｐｐｍ以下のＴＢＭＥ、５００ｐｐｍ以下のアセトン、５００ｐｐｍ以下の酢酸エチルおよび５００ｐｐｍ以下のｎ－ヘプタンを含む。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、検出不能なレベルのクラス１の溶媒、特に１，２－ジクロロエタンを有する。
別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジン、デオキシチミジン、少なくとも１種の残留溶媒および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む固定用量粉末医薬組成物が提供され、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。固定用量粉末医薬組成物は、好ましくは検出不能なレベルのクラス１の溶媒、特に１，２－ジクロロエタンを有する。
さらに別の態様において、不均衡なヌクレオチドプールを特徴とする疾患または障害を処置する方法が提供される。上記方法は、本明細書に記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。具体的な実施形態において、障害は、ＴＫ２遺伝子における変異を特徴とするチミジンキナーゼ２欠損症である。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物が対象に投与され、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物であり得る。
本方法は、デオキシチミジンを含む第２の組成物の治療有効量を対象に投与するステップをさらに含み得る。第２の組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物であり得る。そのような実施形態において、各残留溶媒についての第１および第２の組成物中の合わせた残留溶媒含有量は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
他の実施形態において、投与される１つの組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、デオキシチミジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、を含み、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物であり得る。組成物は、本明細書に記載の固定用量粉末医薬組成物であり得る。
形態Ａおよび形態Ｂのデオキシシチジンの混合物のＸ線回折パターンを示す図である。
形態ＢのデオキシシチジンのＸ線回折パターンを示す図である。
形態ＡのデオキシシチジンのＸ線回折パターンを示す図である。
Ｉ．デオキシシチジンの形態
本発明は、デオキシシチジンの結晶形態、およびデオキシシチジンの結晶形態を含む組成物を提供する。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンが提供される。形態Ｂのデオキシシチジンの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２に示す。形態Ｂのデオキシシチジンは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。より具体的な実施形態において、形態Ｂは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°および２２．８°（２θ）（±０．１°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ＸＲＰＤは、好ましくはＣｕＫα１放射線を使用して行われる。
形態ＢのＸＲＰＤパターンは、１１．５°、１１．８°、２０．２°、２１．１°、２１．４°および２１．８°（２θ）（±０．２°（２θ））の１つまたは複数のピークをさらに含み得る。より具体的な実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、１１．５°、１１．８°、２０．２°、２１．１°、２１．４°および２１．８°（２θ）（±０．１°（２θ））の１つまたは複数のピークをさらに含み得る。
具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１１．５°、１１．８°、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°、２０．２°、２１．１°、２１．４°、２１．８°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。さらにより具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１１．５°、１１．８°、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°、２０．２°、２１．１°、２１．４°、２１．８°および２２．８°（２θ）（±０．１°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、実質的に純粋な形態で提供される。「実質的に純粋」とは、本明細書で使用される場合、約９５重量％以上の形態Ｂ、約９６重量％以上の形態Ｂ、約９７重量％以上の形態Ｂ、約９８重量％以上の形態Ｂまたは約９９重量％以上の形態Ｂを含むデオキシシチジンの形態の混合物を指す。
形態Ｂのデオキシシチジンはまた、単離された形態、すなわち１００％の形態Ｂで提供され得る。
形態Ｂのデオキシシチジンは、製造からの残留溶媒を最小限に含む。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、約１００ｐｐｍ未満の酢酸エチル、例えば約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満または約５０ｐｐｍ未満の酢酸エチルを含む。別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍの酢酸エチル、例えば１ｐｐｍ～約９０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約８０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの酢酸エチルを含む。
形態Ｂのデオキシシチジンは、約１００ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタン、好ましくは約９０ｐｐｍ未満、約８０ｐｐｍ未満、約７０ｐｐｍ未満、約６０ｐｐｍ未満、約５０ｐｐｍ未満、約４０ｐｐｍ未満または約３０ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンを含む。別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍのｎ－ヘプタン、例えば１ｐｐｍ～約９０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約８０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約７０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約４０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約３０ｐｐｍのｎ－ヘプタンを含む。
形態Ｂのデオキシシチジンは、約２００ｐｐｍ未満のエタノール、好ましくは約１５０ｐｐｍ未満のエタノールを含む。別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍのエタノール、例えば１ｐｐｍ～約１５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１２５ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約７５ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約２５ｐｐｍのエタノールを含む。
具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、約１００ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約１００ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００ｐｐｍ未満のエタノールを含む。形態Ｂのデオキシシチジンは、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍの酢酸エチル、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍのｎ－ヘプタンおよび１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍのエタノールを含み得る。別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、（ａ）１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍの酢酸エチル、（ｂ）１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍのｎ－ヘプタン、または（ｃ）１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍのエタノールのうちの少なくとも１つを有する。
別の具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、約７０ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約５０ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００ｐｐｍ未満のエタノールを含む。形態Ｂのデオキシシチジンは、１ｐｐｍ～約７０ｐｐｍの酢酸エチル、１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍのｎ－ヘプタンおよび１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍのエタノールを含み得る。別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンは、（ａ）１ｐｐｍ～約７０ｐｐｍの酢酸エチル、（ｂ）１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍのｎ－ヘプタン、または（ｃ）１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍのエタノールのうちの少なくとも１つを含む。
形態Ｂのデオキシシチジンは、例えば室温で密封容器に保存した場合、少なくとも約６ヶ月間安定であり、より具体的には、形態Ｂのデオキシシチジンは、少なくとも約１２ヶ月間または少なくとも約１８ヶ月間安定である。
「安定性」は、本明細書で使用される場合、所定の保存時間後の材料の形態ＢのＸＲＰＤパターンを確認することによって測定することができる。ＸＲＰＤによって決定される、形態Ｂのデオキシシチジンから形態Ａのデオキシシチジンへの変換は不安定性を示す。安定性は、実施例４に概説されているように、試験属性基準への準拠を確認することによって測定することもできる。試験属性には、物理的外観、ＩＲトレース、活性物質および不純物のＨＰＬＣトレース、含水量、残留溶媒含有量、元素不純物および微生物増殖が含まれる。これらの属性のうちの１つまたは複数は、所定の期間、例えば６ヶ月、１２ヶ月またはそれ以上にわたって、および様々な条件下、例えば２５±２℃／６０±５％相対湿度または４０±２℃／７５±５％相対湿度で保存した後に測定することができる。
形態Ｂのデオキシシチジンを調製するための方法は、実施例１に示される。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンを調製するための方法は、（ａ）粗デオキシシチジンを提供するステップと、（ｂ）粗デオキシシチジンをエタノールと接触させて第１の混合物を生成するステップと、（ｃ）第１の混合物からエタノールを蒸留して残留物を生成するステップと、（ｄ）残留物を精製水と接触させて第２の混合物を生成するステップと、（ｅ）第２の混合物の内部温度を少なくとも約４０℃の内部温度まで加熱するステップと、（ｆ）エタノール、酢酸エチルおよびヘプタンを第２の混合物に添加して第３の混合物を生成するステップと、（ｇ）第３の混合物を冷却して形態Ｂのデオキシシチジン結晶を生成するステップと、（ｈ）形態デオキシシチジンＢの結晶を第３の混合物から分離するステップと、を含む。
本方法は、約７５ｋｇ超、例えば約１００ｋｇ超、約１２５ｋｇ超、約１５０ｋｇ超または約２００ｋｇ超のデオキシシチジンバッチを生成するため等の大規模製造に使用され得る。
粗デオキシシチジンは、約１００％に等しい量の形態Ａおよび形態Ｂの多形形態の混合物を含み得る。一実施形態において、粗デオキシシチジンは、少なくとも約５％の形態Ｂ、少なくとも約１０％の形態Ｂ、少なくとも約２０％の形態Ｂ、少なくとも約３０％の形態Ｂ、少なくとも約４０％の形態Ｂ、少なくとも約５０％の形態Ｂ、少なくとも約６０％の形態Ｂ、少なくとも約７０％の形態Ｂ、少なくとも約８０％の形態Ｂまたは少なくとも約１０％の形態Ｂを含む。別の実施形態において、粗デオキシシチジンは、少なくとも約５％の形態Ａ、少なくとも約１０％の形態Ａ、少なくとも約２０％の形態Ａ、少なくとも約３０％の形態Ａ、少なくとも約４０％の形態Ａ、少なくとも約５０％の形態Ａ、少なくとも約６０％の形態Ａ、少なくとも約７０％の形態Ａ、少なくとも約８０％の形態Ａまたは少なくとも約１０％の形態Ａを含む。
ステップ（ｃ）における蒸留は、好ましくは、約７０℃を超えない温度、例えば約４０℃～約７０℃未満の温度で行われる。
（ｄ）において使用される水の量は、好ましくは約０．１０～約０．５体積、例えば０．２５体積である。
（ｅ）における第２の混合物の内部温度は、好ましくは約４０℃～約５０℃である。
添加ステップ（ｆ）における溶媒は、任意の順序で添加することができ、一度にまたは複数回に分けて添加することができる。一実施形態において、エタノールが最初に添加され、続いてエタノール、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンの混合物が添加される。エタノール、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンの量は変動し得る。エタノールの量は、１体積、２体積または３体積であり得る。酢酸エチルの量は、１体積、２体積または３体積であり得る。ｎ－ヘプタンの量は、１体積、２体積または３体積であり得る。溶媒または溶媒の混合物は、一般に、滴下により、またはクラッシュ沈殿を防止するのに十分にゆっくりと添加される。
（ｇ）における第３の混合物は、段階的または勾配様式で冷却され得る。一実施形態において、第３の混合物は、約２０℃～約３０℃の内部温度まで冷却され、撹拌しながらその温度で一定期間維持され、次いでさらに冷却される。より具体的な実施形態において、第３の混合物は、少なくとも約１時間、少なくとも約３時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、または少なくとも約２４時間撹拌されてから、さらに冷却される。撹拌後、混合物は、約０℃～約１０℃の内部温度までさらに冷却され得る。
分離ステップ（ｈ）は、任意の適切な分離手段、例えば遠心濾過、重力濾過または真空濾過によって行うことができる。
本方法は、実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジンを含む組成物を提供する。
本明細書における方法によって得られる形態Ｂの結晶は、少なくとも１種の残留溶媒を含有し得、したがって組成物として分類され得る。
組成物は、形態Ｂに加えて、デオキシシチジンの１つまたは複数の多形形態、例えば形態Ａまたは水和多形形態を含む他の多形形態をさらに含有することができる。一実施形態において、組成物は、最大約１０重量％の１つまたは複数のその他の多形形態のデオキシシチジン、例えば約０．５重量％～約１０重量％、約１重量％～約１０重量％、約１重量％～約５重量％または約１重量％～約３重量％の１つまたは複数のその他の多形形態のデオキシシチジンを含む。
本明細書に記載の方法によって調製された形態Ｂのデオキシシチジンを含む組成物は、少なくとも１種の残留溶媒を含む。溶媒は、ＩＣＨクラス２（すなわち制限されるべき溶媒）またはクラス３（すなわち低毒性の溶媒）に属し得る。クラス２の溶媒のＩＣＨの１日当たりに摂取が許容される最大量（ＰＤＥ）および濃度限度値を以下の表に示す。クラス３の溶媒は、毒性がより低く、ヒトの健康に対するヒトリスクがより低いと見なされる。クラス３の溶媒のＩＣＨガイドラインは、５，０００ｐｐｍ濃度または５０ｍｇ／日以下である。
Figure 2022544831000001
クラス１の溶媒は回避すべき溶媒である。ＩＣＨガイドラインは、許容できない毒性または有害な環境影響のために、クラス１の溶媒を原薬の製造に使用すべきではないと述べている。しかしながら、これらは不可避であれば制限された量で許容される。クラス１の溶媒のＩＣＨ濃度限度値を以下の表に示す。
Figure 2022544831000002
本明細書に記載の製造方法は、例えば商業的化学物質供給業者または以前に知られている製造方法と比較して、残留溶媒濃度が有意に少ないデオキシシチジン組成物を提供する。実際に、本方法は、（ａ）ＩＣＨガイドラインによって許容されるクラス２およびクラス３の残留溶媒の濃度／量の約１０％以下、ならびに（ｂ）検出不能なレベルのＩＣＨクラス１の溶媒（特に１，２－ジクロロエタン）を含むデオキシシチジン組成物を提供するように最適化されている。
「検出不能」とは、本明細書で使用される場合、標準的な検証された方法を使用して測定した場合に、その物質の検出限界未満である物質の濃度を指す。そのような方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）の残留溶媒に関する章（４６７）および欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）において規定されるガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法を含む。１，２－ジクロロエタンの検出限界は、例えば０．２ｐｐｍである。
一実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の残留溶媒、例えば１種の残留溶媒、２種の残留溶媒、３種の残留溶媒、４種の残留溶媒、５種の残留溶媒、または６種以上の残留溶媒と、を含む。
一実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、を含み、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。より具体的な実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒からなり（consists of）、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、特定の残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
好ましいクラス２およびクラス３の残留溶媒には、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンが含まれる。
メタノールは、３０ｍｇの１日当たり許容摂取量（ＰＤＥ）または３，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約２５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍまたは１ｐｐｍ～約２５ｐｐｍの濃度のメタノールを含有してもよい。
トルエンは、８．９ｍｇ／日のＰＤＥまたは８９０ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４５ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２５ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約１０ｐｐｍの濃度のトルエンを含有してもよい。
塩化メチレン（ジクロロメタン）は、６．０ｍｇ／日のＰＤＥまたは６００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約４０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５ｐｐｍの濃度の塩化メチレンを含有してもよい。
エタノールは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のエタノールを含有してもよい。
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）は、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含有してもよい。
アセトンは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のアセトンを含有してもよい。
酢酸エチルは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度の酢酸エチルを含有してもよい。
ｎ－ヘプタンは、５０ｍｇのＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のｎ－ヘプタンを含有してもよい。
具体的な実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、クラス２および／またはクラス３のＩＣＨ溶媒である（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つと、を含む。
１，２－ジクロロエタン（１，２－ＤＣＥ）は、５ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス１の溶媒である。本発明の組成物は、０．２ｐｐｍ～約０．２ｐｐｍ～約０．５ｐｐｍ、好ましくは０．２ｐｐｍ未満の濃度の１，２－ＤＣＥを含有してもよく、したがって１，２－ＤＣＥは検出不能である。
本明細書で提供される形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物は、少なくとも６ヶ月、例えば少なくとも９ヶ月、少なくとも１２ヶ月、または少なくとも２４ヶ月の期間安定である。組成物の安定性は、実施例４に従って、すなわち、保存条件に供した場合の試験属性の準拠を確認することに従って測定することができる。
別実施形態において、形態Ａのデオキシシチジンが提供される。形態ＡのデオキシシチジンのＸＲＰＤパターンを図３に示す。形態Ａのデオキシシチジンは、８．４°、１２．９°、１４．２°、１６．８°、１８．４°、１９．４°、２８．４°、３０．０°および３０．６°（２θ）（±０．２°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。より具体的な実施形態において、形態Ａは、８．４°、１２．９°、１４．２°、１６．８°、１８．４°、１９．４°、２８．４°、３０．０°および３０．６°（２θ）（±０．１°（２θ））のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ＸＲＰＤは、好ましくはＣｕＫα１放射線を使用して行われる。
形態ＡのＸＲＰＤパターンは、２１．３°、２１．６°および２２．２°（２θ）（±０．２°（２θ））の１つまたは複数のピークをさらに含み得る。より具体的な実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、２１．３°、２１．６°および２２．２°（２θ）（±０．１°（２θ））の１つまたは複数のピークをさらに含み得る。
一実施形態において、形態Ａのデオキシシチジンは、実質的に純粋な形態で提供される。「実質的に純粋」とは、本明細書で使用される場合、約９５重量％以上の形態Ａ、約９６重量％以上の形態Ａ、約９７重量％以上の形態Ａ、約９８重量％以上の形態Ａまたは約９９重量％以上の形態Ａを含むデオキシシチジンの形態の混合物を指す。
ＩＩ．医薬組成物
本発明はまた、活性成分としての本明細書に記載の実質的に純粋な形態のデオキシシチジンと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。
一実施形態において、医薬組成物は、活性成分としての実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジンおよびデオキシチミジンの混合物であって、デオキシチミジンもまた活性成分として作用する混合物と、少なくとも１種の残留溶媒と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む。
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む組成物を含む。
さらに別の実施形態において、医薬組成物は、本明細書に記載の形態Ｂのデオキシシチジンを含む組成物と、デオキシチミジンを含む組成物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む。
デオキシチミジンを含む組成物は、少なくとも９７重量％の量のデオキシチミジン、例えば約９７～９９重量％のデオキシチミジンまたは９８～９９重量％のデオキシチミジンを含有する。残りは、少なくとも１種の残留溶媒を含む１種または複数種の不純物であってもよい。
そのような医薬組成物は、治療有効量の形態Ｂのデオキシシチジン（および該当する場合は治療有効量のデオキシチミジン）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含む。「薬学的に許容される」という語句は、生理学的に忍容性であり、典型的には、ヒトに投与された場合に、胃の不調、めまい等のアレルギーまたは同様の有害な反応を引き起こさず、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または動物、より具体的にはヒトでの使用のために米国薬局方もしくは他の一般的に認識されている薬局方に記載されている分子実体および組成物を指す。「担体」は、治療薬と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような医薬担体は、滅菌液体、例えば水または油中の生理食塩溶液、例えば石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油等であってもよい。医薬組成物が静脈内投与される場合、生理食塩溶液が好ましい担体である。生理食塩溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体担体として使用することができる。
適切な医薬賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル（無水シリカコロイド）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれる。組成物は、所望でより、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有してもよい。
医薬組成物は、少なくとも１種の流動化剤を含んでもよい。流動化剤は、製造プロセス中の粉末の流動性の悪さを打ち消す物質である。例示的な流動化剤には、コロイダルシリカ、例えばコロイド状二酸化ケイ素、例えばＡＥＲＯＳＩＬ、三ケイ酸マグネシウム（Ｍｇ）、粉末セルロース、デンプン、タルクおよびリン酸三カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、少なくとも１種の滑沢剤を含んでもよい。滑沢剤は、粒子間の摩擦を低減する物質である。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム（Ａｌ）またはステアリン酸Ｃａ、ＰＥＧ４０００～８０００およびタルク、硬化ヒマシ油、ステアリン酸およびその塩、グリセロールエステルおよびフマル酸ステアリルナトリウム、硬化綿実油が含まれるが、これらに限定されない。
具体的な態様において、固定用量医薬組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、デオキシチミジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、少なくとも１種の流動化剤と、少なくとも１種の滑沢剤とを含み、組成物は粉末の形態である。
医薬組成物中の形態Ｂのデオキシシチジンの量は、１，０００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、例えば、約１，０００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約３，０００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ～約２，０００ｍｇであってもよい。
医薬組成物中のデオキシチミジンの量は、１，０００ｍｇ～約５，０００ｍｇ、例えば、約１，０００ｍｇ～約４，０００ｍｇ、約１，０００ｍｇ～約３，０００ｍｇまたは約１，０００ｍｇ～約２，０００ｍｇであってもよい。
好ましい実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンおよびデオキシチミジンの両方が約２，０００ｍｇで存在する。
デオキシシチジン対デオキシチミジンの比は変動し得る。例えば、それらは、５０／５０の比、または約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、および９５／５の比であってもよい。
少なくとも１種の流動化剤は、約０．１重量％～約１０重量％、例えば約１％～約５％または約１％～約３％の量で存在し得る。好ましい実施形態において、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素（例えばＡＥＲＯＳＩＬ２００）である。
少なくとも１種の滑沢剤は、約０．１重量％～約１重量％、例えば約０．１％～約０．５％または約０．３％～約０．７％の量で存在し得る。好ましい実施形態において、滑沢剤はステアリン酸Ｍｇである。
形態Ｂのデオキシシチジンは、約４０重量％～約６０重量％、例えば約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、または約４５重量％～約５５重量％の量で存在し得る。
同様に、デオキシチミジンは、約４０重量％～約６０重量％、例えば約４０重量％～約５０重量％、約５０重量％～約６０重量％、または約４５重量％～約５５重量％の量で存在し得る。
粉末医薬組成物は、任意の適切な形態、例えばボトル、パウチまたはサシェで包装される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、ラミネートＰＥＴ、アルミニウムおよび低密度ポリエチレンで構成されたパウチに包装される。次いで、投与前に粉末医薬組成物を水に溶解することによって経口溶液が調製される。
少なくとも１種の残留溶媒は、形態Ｂのデオキシシチジン（上記の通り）、薬学的に許容される担体、または該当する場合はデオキシチミジンのいずれかの製造から持ち越され得る。
医薬組成物は、少なくとも１種の残留溶媒、例えば２種の残留溶媒、３種の残留溶媒、４種の残留溶媒または５種以上の残留溶媒を含有する。
少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
好ましいクラス２およびクラス３の残留溶媒には、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンが含まれる。
メタノールは、３０ｍｇの１日当たり許容摂取量（ＰＤＥ）または３，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約２５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍまたは１ｐｐｍ～約２５ｐｐｍの濃度のメタノールを含有してもよい。
トルエンは、８．９ｍｇ／日のＰＤＥまたは８９０ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４５ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２５ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約１０ｐｐｍの濃度のトルエンを含有してもよい。
塩化メチレン（ジクロロメタン）は、６．０ｍｇ／日のＰＤＥまたは６００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス２の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約４０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２０ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１０ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５ｐｐｍの濃度の塩化メチレンを含有してもよい。
エタノールは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のエタノールを含有してもよい。
ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）は、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含有してもよい。
アセトンは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のアセトンを含有してもよい。
酢酸エチルは、５０ｍｇ／日のＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度の酢酸エチルを含有してもよい。
ｎ－ヘプタンは、５０ｍｇのＰＤＥまたは５，０００ｐｐｍの限界を有するＩＣＨクラス３の溶媒である。本発明の医薬組成物は、１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍ、例えば１ｐｐｍ～約４００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約２００ｐｐｍ、１ｐｐｍ～約１００ｐｐｍおよび１ｐｐｍ～約５０ｐｐｍの濃度のｎ－ヘプタンを含有してもよい。
具体的な実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つを含む。
別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、デオキシチミジンと、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つと、を含む。
１，２－ジクロロエタン（１，２－ＤＣＥ）は、５ｐｐｍの濃度限度値を有するＩＣＨクラス１の溶媒である。本発明の組成物は、０．２ｐｐｍ～約０．５ｐｐｍ、好ましくは０．２ｐｐｍ未満の濃度の１，２－ＤＣＥを含有してもよく、したがって１，２－ＤＣＥは検出不能である。
経口投与が好ましい投与方法である。活性成分は、ウシおよびヒトの両方の乳房からの乳、乳児用調製粉乳、ならびに水を含むがこれらに限定されない、患者が消費する任意の形態の液体に添加され得る。
さらに、経口投与に適した医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、溶液、シロップ、懸濁液（非水性または水性液体中）、またはエマルジョンであってもよい。錠剤または硬ゼラチンカプセルは、ラクトース、デンプンまたはその誘導体、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、ステアリン酸またはその塩を含み得る。軟ゼラチンカプセルは、植物油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールを含み得る。溶液およびシロップは、水、ポリオールおよび糖を含み得る。経口投与を意図した活性薬剤は、消化管における活性薬剤の崩壊および／または吸収を遅延させる材料でコーティングされ得るか、またはそれと混合され得る。したがって、持続放出が長時間にわたって達成され得、必要に応じて、活性薬剤は胃内での分解から保護され得る。経口投与のための医薬組成物は、特定のｐＨまたは酵素条件に起因する特定の胃腸位置での活性薬剤の放出を促進するように製剤化され得る。
血液／脳関門を通過する問題を克服するためには、髄腔内投与がさらに好ましい投与形態である。髄腔内投与は、脳脊髄液に到達するように、薬物を脊柱管、より具体的にはくも膜下腔に注射することを含む。この方法は、脊椎麻酔、化学療法、および鎮痛薬に一般的に使用される。髄腔内投与は、腰椎穿刺（ボーラス注射）またはポート－カテーテルシステム（ボーラスもしくは注入）によって行うことができる。カテーテルは、最も一般的には腰椎の椎弓板の間に挿入され、先端は髄腔を所望のレベル（一般にＬ３～Ｌ４）まで貫通する。髄腔内製剤は、賦形剤として水および生理食塩水を最も一般的に使用するが、ＥＤＴＡおよび脂質もまた使用されている。
さらに好ましい投与形態は、静脈内投与を含む非経口投与である。静脈内投与を含む非経口投与に適合した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および組成物を対象の血液と実質的に等張にする溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射用溶液または懸濁液が含まれる。そのような組成物中に存在し得る他の成分には、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が含まれる。非経口投与に適合した組成物は、密封アンプルおよびバイアル等の単回用量または複数回用量容器で提供されてもよく、使用直前に滅菌担体の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。本発明の非経口剤形を提供するために使用され得る適切なビヒクルは、当業者に周知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸リンゲル注射液等の水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール等の水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジル等の非水性ビヒクルが挙げられる。
さらに、一部の患者は、デオキシヌクレオシド治療が開始されるまでに経腸栄養を受けている可能性があるため、ｄＮは、胃栄養供給管または他の経腸栄養手段を通して投与することができる。
さらなる投与方法には、経鼻、舌下、経膣、口腔内もしくは経直腸等の粘膜投与、または対象への経皮投与が含まれる。
経鼻および経肺投与に適合した医薬組成物は、粉末などの固体担体を含んでもよく、これは鼻からの急速吸入によって投与され得る。経鼻投与のための組成物は、スプレーまたは液滴等の液体担体を含み得る。代替として、肺への直接的な吸入は、深く吸入することによって、またはマウスピースを介して導入することによって達成され得る。これらの組成物は、活性成分の水溶液または油溶液を含み得る。吸入のための組成物は、加圧エアロゾル、ネブライザまたは吸入器を含むがこれらに限定されない特別に適合されたデバイスで供給されてもよく、これは所定の投与量の活性成分を提供するように構成され得る。
経直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供され得る。経膣投与に適合した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
経皮投与に適合した医薬組成物は、長期間にわたりレシピエントの表皮との密接な接触を維持することを意図した個別のパッチとして提供され得る。
ＩＩＩ．処置方法
本発明はまた、形態Ｂのデオキシシチジンを含む本明細書に記載の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象における不均衡なヌクレオチドプールを特徴とする疾患または障害を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本方法は、デオキシチミジンを含む第２の組成物の治療有効量を対象に投与するステップをさらに含む。
他の実施形態において、デオキシシチジンおよびデオキシチミジンの両方を含む１種の組成物が投与される。
一実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物が対象に投与され、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
さらに具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒からなる（consisting of）組成物が対象に投与され、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。上記の医薬組成物を含む任意の組成物が投与され得る。
具体的な実施形態において、組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つと、を含む。
好ましい実施形態において、ＩＣＨクラス１の溶媒、特に１，２－ジクロロエタンは、組成物中で検出不能である。
別の実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、本明細書に記載の薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物が投与され、残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
さらに具体的な実施形態において、形態Ｂのデオキシシチジン、デオキシチミジン、少なくとも１種の残留溶媒、および本明細書に記載の少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる（consisting of）医薬組成物が投与され、残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。具体的な実施形態において、医薬組成物は、上述の固定用量粉末組成物である。
さらに別の実施形態において、不均衡なヌクレオチドプールを特徴とする疾患または障害の処置を必要とする対象における疾患または障害を処置する方法は、（１）形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む第１の組成物ならびに（２）デオキシチミジンおよび任意選択で少なくとも１種の残留溶媒を含む第２の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含み、少なくとも１種の残留溶媒は、ＩＣＨクラス２およびクラス３の溶媒から選択され、少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。そのような実施形態において、（１）と（２）を合わせた残留溶媒量は、その特定の残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である。
具体的な実施形態において、第１の組成物（すなわち（１））および／または第２の組成物（すなわち（２））は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物である。
デオキシシチジンおよびデオキシチミジンが同じまたは別個の医薬組成物で投与されるかどうかにかかわらず、デオキシシチジン対デオキシチミジンの比は変動し得る。例えば、それらは、５０／５０の比、または約５／９５、１０／９０、１５／８５、２０／８０、２５／７５、３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、７０／３０、７５／２５、８０／２０、８５／１５、９０／１０、および９５／５の比であってもよい。
本発明の方法によって処置され得る不均衡なヌクレオチドプールを特徴とする疾患または障害には、以下の遺伝子：ＴＫ２；ＤＧＵＯＫ；ＴＹＭＰ；ＲＲＭ２Ｂ；ＳＵＣＬＡ２；ＳＵＣＬＧｌ；およびＭＰＶ１７における突然変異によって特徴付けられるものが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、障害はミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）である。より好ましい実施形態において、ＭＤＳは、ＴＫ２における突然変異を特徴とするミオパシー型、ＳＵＣＬＡ２における突然変異を特徴とする脳筋症型、ＴＹＭＰにおける突然変異を特徴とする神経胃腸脳症型、ならびにＤＧＵＯＫ、ＰＯＬＧ、およびＭＰＶ１７における突然変異を特徴とする肝障害型の障害を含む。最も好ましい実施形態において、障害は、ＴＫ２遺伝子における変異を特徴とするチミジンキナーゼ２欠損症である。
医薬組成物の投与は、不均衡なヌクレオチドプールによって特徴付けられる障害、例えばＭＤＳが疑われる場合すぐに開始され、患者の生涯を通して継続すべきである。ＴＫ２欠損症を含むこのような障害の診断のための試験は、当技術分野において公知である。
例として、ｄＴおよびｄＣは、ＴＫ２欠損症に対して等量の混合物で投与される。治療有効用量の選択は、当業者に知られているいくつかの要因を考慮して当業者によって決定される。そのような因子には、デオキシヌクレオシドの特定の形態、ならびにバイオアベイラビリティ、代謝、および半減期等のその薬物動態パラメータが含まれ、これらは、医薬化合物の規制上の承認を得る上で典型的に使用される通常の開発手順の間に確立されている。用量を考慮する際のさらなる因子には、処置される状態もしくは疾患または正常個体において達成される利益、患者の体重、投与経路（投与が急性であるか慢性であるかにかかわらない）、併用薬、および投与される医薬品の有効性に影響を及ぼすことが周知である他の因子が含まれる。したがって、正確な用量は、当業者の判断および各患者の状況に応じて、標準的な臨床技術に従い決定されるべきである。
好ましい用量は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日～約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに好ましい用量は、約２００ｍｇ／ｋｇ／日～約８００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。さらに好ましい用量は、約２５０ｍｇ／ｋｇ／日～約４００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。これらの投薬量は、個々のデオキシヌクレオシド、または２つ以上のデオキシヌクレオシド、例えばｄＴおよびｄＣの混合物を含む組成物の投薬量である。例えば、用量は、４００ｍｇ／ｋｇ／日のｄＴ単独を含み得る。別の例では、用量は、２００ｍｇ／ｋｇ／日のｄＴおよび２００ｍｇ／ｋｇ／日のｄＣの混合物を含み得る。別の例では、用量は、４００ｍｇ／ｋｇ／日のｄＴおよびｄＣの混合物を含み得る。
デオキシヌクレオシドの投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回まで、好ましくは定期的に行うことができる。例えば、デオキシヌクレオシドが１日４回投与される場合、投薬は、８：００ＡＭ、１２：００ＰＭ、４：００ＰＭ、および８：００ＰＭになる。
静脈内または髄腔内に投与する場合、用量を下げることもできる。
そのような投与のための好ましい用量範囲は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日～約５００ｍｇ／ｋｇ／日である。
投薬は、対象における効果を最適化するように調整することができる。例えば、デオキシヌクレオシドは、１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与で開始し、次いで、対象の応答および忍容性に応じて、２００ｍｇ／ｋｇ／日、４００ｍｇ／ｋｇ／日、８００ｍｇ／ｋｇ／日、最大１０００ｍｇ／ｋｇ／日まで経時的に増加させることができる。
投薬量を増加させる前に、対象は、その状態の改善について監視され得る。デオキシヌクレオシドの治療的投与に対する対象の応答は、対象の筋力および筋肉制御、運動性、ならびに身長および体重の変化を観察することによって監視され得る。これらのパラメータの１つまたは複数が投与後に増加する場合、処置を継続することができる。これらのパラメータの１つまたは複数が同じままであるかまたは減少する場合、デオキシヌクレオシドの投薬量を増加させることができる。
デオキシヌクレオシドは、他の薬剤と同時投与されてもよい。そのような薬剤には、ＭＤＳの特定の形態の症状を治療するための治療薬が含まれる。特に、ＴＫ２欠損症の場合、ｄＴおよびｄＣは、テトラヒドロウリジン（シチジンデアミナーゼの阻害剤）およびインムシリンＨ（プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤）およびチピラシル（チミジンホスホリラーゼの阻害剤）等の酵素阻害剤（ただし、これらの限定されない）を含む遍在性ヌクレオシド分解（異化）酵素の阻害剤と同時投与され得る。そのような阻害剤は公知であり、いくつかのがんの処置に使用される。
実施例１：形態Ｂのデオキシシチジンの調製
形態Ｂのデオキシシチジンを、以下の１３０ｋｇの工学的方法によって生成した。
ステップ１：反応器Ｒ－６４２４の濃縮残留物（粗デオキシシチジン）を真空によって封鎖した。フィルタハウジングを通過させることにより専用のパイプを通して９２４ｋｇのエタノール（９９．５％）を投入した。
ステップ２：反応器Ｒ－６４２６内の反応物を約３０分間撹拌した。
ステップ３：反応器Ｒ－６４２６の反応物を７０℃以下で減圧蒸留した。
ステップ４：反応器Ｒ－６４２６の濃縮残留物を窒素を使用して開放した。フィルタハウジングを通過させることにより、９８Ｌ（０．２５体積）の精製水を専用のパイプに通した。
ステップ５：反応器Ｒ－６４２６内の反応物を約１０分間撹拌した。
ステップ６：反応器Ｒ－６４２６の内部温度を約４８℃に上昇させた。
ステップ７：内部温度を維持し、混合物が目視で溶解するまで撹拌した。
ステップ８：反応器Ｒ－６４２５を真空下とした。３０８ｋｇ（０．７０体積）のエタノール（９９．５％）を専用のパイプを通して投入し、次いで窒素真空を使用して開放した。
ステップ９：反応器Ｒ－６４２６の内部温度を、４０℃～５０℃の間に維持した。反応器Ｒ－６４２５の加圧エタノール（９９．５％）を、結晶の沈殿を防止するように窒素を用いて反応器Ｒ－６４２６にゆっくり添加した。
ステップ１０：６１６ｋｇ（１．５８体積）のエタノール（９９．５％）、７０２ｋｇ（１．８体積）の酢酸エチルおよび７３０ｋｇ（１．３６体積）のヘプタンを真空下で反応器Ｒ－６４２５に投入した。窒素を使用して真空を開放した。混合物を撹拌した。
ステップ１１：Ｒ－６４２６の内部温度を、４０℃～５０℃の間に維持した。反応器Ｒ－６４２５の加圧混合物を反応器Ｒ－６４２６にゆっくり添加した。
ステップ１２：反応器Ｒ－６４２６の内部温度を、２０℃～３０℃の間に冷却した。
ステップ１３：混合物を１時間撹拌した。
ステップ１３：反応器Ｒ－６４２６の内部温度を、０℃～１０℃の間に冷却した。
ステップ１４：混合物を約１時間撹拌した。
ステップ１５：反応器Ｒ－６４２６の内部温度を、０℃～１０℃の間に維持した。
ステップ１６：遠心フィルタを使用して結晶を回収し、酢酸エチルで洗浄した。ＸＲＰＤ分析により、結晶は形態Ｂのデオキシシチジンとして特徴付けられた（実施例２を参照されたい）。
実施例２：ロット試験結果
４ｋｇスケールのｄＣの生成により、形態ＢのｄＣが得られた（図２）。製造のスケールアップにより、形態Ａおよび形態ＢのｄＣの混合物が得られ（図１）、最終ＡＰＩの残留溶媒含量が増加した。
ロット２ＤＣ（７）／Ｓ－Ｐ－１７００１を４ｋｇスケールで製造した。
以下の表１のロット２ＤＣ（７）－６－１８００１、２ＤＣ（７）－６－１８００２および２ＤＣ（７）－６－１８００３は、５５ｋｇ製造ロットであった。これらのロットは、本明細書の実施例１に記載のものとは異なる方法で調製され、図１のように形態ＡおよびＢの混合物を生成した。
ロット２ＤＣ（７）－Ｅ－６－１９００１および２ＤＣ（７）－Ｅ－６－１９００２は、実施例１に記載のプロセスを使用し、形態Ｂの多形（図２）を提供する１３０ｋｇの製造運転であった。
Figure 2022544831000003
ＡおよびＢのｄＣアイソフォームの混合物（２ＤＣ（Ａ＋Ｂミックス））、小規模製造運転で生成されたＢアイソフォーム（２ＤＣ（７）／Ｓ－Ｐ－１７００１初期）、ならびに単離されたＡアイソフォームについてのＸＲＰＤデータを表２に示す。１２ヶ月の貯蔵後（２ＤＣ（７）／Ｓ－Ｐ－１７００１ １２ヶ月）のＸＲＰＤを決定することによって、安定性形態Ｂを確認した。
Figure 2022544831000004
実施例３：市販材料の残留溶媒含量
商業的供給業者（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ）から購入したｄＣおよびｄＴの試料をＧＳ－ＭＳによって分析して、残留溶媒含量を決定した。結果を以下の表に示す：
Figure 2022544831000005
実施例４：形態Ｂのデオキシシチジンの安定性試験
実施例１の方法によって調製された形態Ｂのデオキシシチジンの安定性を１２ヶ月間にわたって決定するための試験を行った。４つのロットの材料を試験した：（１）および（２）はケーブルタイで密封されたポリエチレン（ＰＥ）バッグに包装し、（３）はケーブルタイで密封された、シリカゲルを含むＰＥバッグに包装し、（４）は蓋で密封されたＰＥドラムに包装した。
以下の試験属性を測定した：
●外観（白色～オフホワイト色の粉末）
●ＩＲトレース
●ＨＰＬＣ
○純度９９．０％以上
○１．０％以下の総不純物
○０．５％以下のシトシン
○０．０５％未満のα－アノマー
●含水量
０．５％以下
●比旋光度（＋５７．０°～＋６０．０°）
●強熱残分
○０．５％以下
●残留溶媒（ＧＣ）
○ＭｅＯＨ：３，０００ｐｐｍ以下
○トルエン：８９０ｐｐｍ以下
○塩化メチレン：６００ｐｐｍ以下
○ＭＴＢＥ：５，０００ｐｐｍ以下
○酢酸エチル：５，０００ｐｐｍ以下
○ｎ－ヘプタン５，０００ｐｐｍ以下
○エタノール：５，０００ｐｐｍ以下
●元素不純物
○Ｃｄ：５ｐｐｍ以下
○Ｐｂ：５ｐｐｍ以下
○Ａｓ：１５ｐｐｍ以下
○Ｈｇ：３０ｐｐｍ以下
○Ｃｏ：５０ｐｐｍ以下
○Ｖ：１００ｐｐｍ以下
○Ｎｉ：２００ｐｐｍ以下
○Ｔｉ：８ｐｐｍ以下
○Ａｕ：１００ｐｐｍ以下
○Ｐｄ：１００ｐｐｍ以下
○Ｉｒ：１００ｐｐｍ以下
○Ｏｓ：１００ｐｐｍ以下
○Ｒｈ：１００ｐｐｍ以下
○Ｒｕ：１００ｐｐｍ以下
○Ｓｅ：１５０ｐｐｍ以下
○Ａｇ：１５０ｐｐｍ以下
○Ｐｔ：１００ｐｐｍ以下
○Ｍｏ：３，０００ｐｐｍ以下
○Ｃｕ：３，０００ｐｐｍ以下
○Ｃｒ：１１，０００ｐｐｍ以下
●微生物含量
○総好気性微生物数：１００ＣＦＵ／ｇ以下
○合計酵母数およびカビ数：１００ＣＦＵ／ｇ以下
以下の２組の条件を適用した：（１）長期保存（２５±２℃／６０±５％相対湿度）および（２）加速保存（４０±２℃／７５±５％相対湿度）。
全ての属性を最初に（０ヶ月）測定して、上記基準への準拠を確認した。次いで、３、６、９および１２ヶ月目に、外観、ＩＲ、ＨＰＬＣおよび含水量を測定して、準拠を確認した。微生物含量を１２ヶ月で再び測定した。測定された全ての試験属性にわたって、初期から１２ヶ月まで観察された有意な変化はなかった。
実施例５：固定用量医薬組成物
２´－デオキシシチジン（２．０ｇ）および２´－デオキシチミジン（２．０ｇ）を含有する経口溶液用の固定用量粉末を、以下の表に示される量で調製した。この経口溶液用の粉末を、ラミネートポリエチレンテレフタレート、アルミニウムおよび低密度ポリエチレンで構成される箔パウチ（スティックパック）に詰めた。経口溶液は、患者への投与前に粉末含有物を水に溶解することによって調製した。
Figure 2022544831000006

Claims (27)

  1. 形態Ｂのデオキシシチジンおよび少なくとも１種の残留溶媒を含む組成物であって、
    形態Ｂのデオキシシチジンは、１３．７°、１７．２°、１８．０°、１９．２°および２２．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、
    前記少なくとも１種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからなる群から選択され、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である、
    組成物。
  2. 前記形態Ｂのデオキシシチジンが、１１．５°、１１．８°、２０．２°、２１．１°、２１．４°および２１．８°（２θ）（±０．２°（２θ））のＸＲＰＤピークの１つまたは複数をさらに含む、
    請求項１に記載の組成物。
  3. 約１００ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約１００ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００ｐｐｍ未満のエタノールを含む、
    請求項１に記載の組成物。
  4. 約７０ｐｐｍ未満の酢酸エチル、約５０ｐｐｍ未満のｎ－ヘプタンおよび約２００ｐｐｍ未満のエタノールを含む、
    請求項１に記載の組成物。
  5. 組成物が、（ａ）１ｐｐｍ～約３００ｐｐｍのメタノール、（ｂ）１ｐｐｍ～約８９ｐｐｍのトルエン、（ｃ）１ｐｐｍ～約６０ｐｐｍの塩化メチレン、（ｄ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのエタノール、（ｅ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのＴＢＭＥ、（ｆ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのアセトン、（ｇ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍの酢酸エチル、および（ｈ）１ｐｐｍ～約５００ｐｐｍのｎ－ヘプタンのうちの少なくとも１つを含む、
    請求項１に記載の組成物。
  6. １，２－ジクロロエタンが検出不能である、
    請求項１に記載の組成物。
  7. 少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、
    請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. デオキシチミジンをさらに含む、
    請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 形態Ｂのデオキシシチジン、デオキシチミジン、少なくとも１種の残留溶媒および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む固定用量医薬組成物であって、
    ａ．前記少なくとも１種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル及びｎ－ヘプタンからなる群から選択され、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満であり；
    ｂ．前記組成物は粉末の形態であり；
    ｃ．デオキシシチジンとデオキシチミジンとの重量比が５０：５０である、
    固定用量医薬組成物。
  10. 前記少なくとも１種の薬学的に許容される担体が、少なくとも１種の流動化剤および少なくとも１種の滑沢剤を含む、
    請求項９に記載の組成物。
  11. 前記少なくとも１種の流動化剤が、約０．１重量％～約１０重量％の量で存在する、
    請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記少なくとも１種の流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素を含む、
    請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記少なくとも１種の滑沢剤が、約０．１重量％～約１重量％の量で存在する、
    請求項１０に記載の組成物。
  14. 前記少なくとも１種の滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、
    請求項１３に記載の組成物。
  15. デオキシシチジンが、約４０重量％～約５０重量％の量で存在する、
    請求項１０記載の組成物。
  16. 前記粉末がパウチに包装されている、
    請求項１０に記載の組成物。
  17. 実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジンを調製するための方法であって、
    ａ．形態Ａおよび形態Ｂの多形形態の混合物を含む粗デオキシシチジンを提供するステップと；
    ｂ．前記粗デオキシシチジンをエタノールと接触させて第１の混合物を生成するステップと；
    ｃ．前記第１の混合物からエタノールを蒸留して残留物を生成するステップと；
    ｄ．前記残留物を精製水と接触させて第２の混合物を生成するステップと；
    ｅ．前記第２の混合物の内部温度を少なくとも約４０℃の内部温度まで加熱するステップと；
    ｆ．エタノール、酢酸エチルおよびヘプタンを前記第２の混合物に添加して第３の混合物を生成するステップと；
    ｇ．前記第３の混合物を冷却して実質的に純粋な形態Ｂのデオキシシチジン結晶を生成するステップと；
    ｈ．前記実質的に純粋な形態Ｂの結晶を前記第３の混合物から分離するステップと、
    を含む方法。
  18. （ｆ）において、エタノールの第１の部分が前記第２の混合物に添加され、続いてエタノールの第２の部分、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンを含む溶液が添加される、
    請求項１７に記載の方法。
  19. （ｇ）における前記第３の混合物が、約０℃～約１０℃の内部温度に冷却される、
    請求項１７に記載の方法。
  20. ＴＫ２欠損症の処置を必要とする対象におけるＴＫ２欠損症を処置するための方法であって、形態Ｂのデオキシシチジンと、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンからなる群から選択される少なくとも１種の残留溶媒と、を含む組成物の治療有効量を前記対象に投与するステップを含み、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満である、
    方法。
  21. デオキシチミジンを含む第２の組成物の治療有効量で前記対象を処置するステップをさらに含む、
    請求項２０に記載の方法。
  22. デオキシシチジン対デオキシチミジンの比が約５０／５０である、
    請求項２１記載の方法。
  23. 前記第２の組成物が、約１００ｍｇ／ｋｇ／日～約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で前記対象に投与される、
    請求項２１に記載の方法。
  24. 前記組成物が、約１００ｍｇ／ｋｇ／日～約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日の１日用量で前記対象に投与される、
    請求項２０に記載の方法。
  25. ＴＫ２欠損症の処置を必要とする対象におけるＴＫ２欠損症を処置するための方法であって、
    （ａ）固定用量粉末組成物を水に溶解して溶液を生成するステップであって、前記粉末組成物は、形態Ｂのデオキシシチジンと、デオキシチミジンと、少なくとも１種の残留溶媒と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と、を含み、
    前記少なくとも１種の残留溶媒は、メタノール、トルエン、塩化メチレン、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチルおよびｎ－ヘプタンからなる群から選択され、前記少なくとも１種の残留溶媒の濃度は、各残留溶媒のＩＣＨ濃度限度値の約１０％未満であり；
    デオキシシチジン対デオキシチミジンの比が約５０／５０である、
    ステップと；
    （ｂ）前記溶液を、それを必要とする対象に投与するステップと、
    を含む方法。
  26. 前記組成物が、約１，０００ｍｇ～約５，０００ｍｇの形態Ｂのデオキシシチジンおよびデオキシチミジンをそれぞれ含む、
    請求項２５に記載の方法。
  27. 前記組成物が、約２，０００ｍｇの形態Ｂのデオキシシチジンおよびデオキシチミジンをそれぞれ含む、
    請求項２６に記載の方法。
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