CN114929240A - 脱氧胞苷的多晶型形式、包含其的组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了脱氧胞苷的多晶型形式及其制备方法。还提供了包含脱氧胞苷的多晶型形式和至少一种残留溶剂的组合物，以及使用所述组合物治疗线粒体疾病的方法。

Description

脱氧胞苷的多晶型形式、包含其的组合物和用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月19日提交的美国临时申请号62/888,893的优先权，所述临时申请整体并入本文。
技术领域
本发明涉及脱氧胞苷的多晶型形式；包含脱氧胞苷的多晶型形式和至少一种浓度低于ICH极限的10%的残留溶剂的组合物；以及用包含脱氧胞苷的多晶型形式和至少一种浓度低于ICH极限的10%的残留溶剂的组合物治疗以失衡的核苷酸池，特别是在线粒体DNA耗竭综合征中见到的那些为特征的疾病或病症的方法。
背景技术
多晶型物作为具有晶格中分子的不同排列和/或不同构象的两种或更多种晶相存在。当晶格内含有(一个或多个)溶剂分子时，所得晶体被称为假多晶型物或溶剂合物。如果晶体结构内的(一个或多个)溶剂分子是水分子，则这种假多晶型物/溶剂合物被称为水合物。多晶型和假多晶型固体展示不同的物理特性，包括由于堆积引起的那些，和各种热力学、光谱、界面和机械特性(参见H. Brittain, Polymorphism in PharmaceuticalSolids, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1999, 第1-2页)。以本身施用或配制成成品药(也称为最终或成品剂型，或称为药物组合物)的原料药(也称为“活性药物成分”(API))的多晶型和假多晶型形式是熟知的，并且可以影响例如原料药的溶解性、稳定性、流动性、破碎性和可压缩性以及成品药的安全性和功效(参见例如，Knapman, K Modem DrugDiscoveries, 2000年3月: 53)。
脱氧胞苷(2'-脱氧胞苷，dC)在与脱氧胸苷(dT)组合使用时可用于治疗某些线粒体DNA耗竭综合征。线粒体DNA耗竭综合征(MDS)，其是线粒体疾病的一个亚组，是严重儿童期脑肌病的常见病因，其分子特征在于组织中的线粒体DNA (mtDNA)拷贝数减少以及线粒体RC复合物的合成不足(Hirano等人，2001)。若干核基因中的突变已被确定为婴儿MDS的病因，这些核基因包括：TK2、DGUOK、POLG、POLG2、SCLA25A4、MPV17、RRM2B、SUCLA2、SUCLG1、TYMP、OPA1和ClOorfl (PEOl)。(Bourdon等人，2007；Copeland 2008；Elpeleg等人，2005；Mandel等人，2001；Naviaux和Nguyen 2004；Ostergaard等人，2007；Saada等人，2003；Sarzi等人，2007；Spinazzola等人，2006)。另外，这些核基因中的突变也可以引起伴有或没有mtDNA耗竭的mtDNA的多重缺失(Behin等人，2012；Garone等人，2012；Longley等人，2006；Nishino等人，1999；Paradas等人，2012；Ronchi等人，2012；Spelbrink等人，2001；Tyynismaa等人，2009；Tyynismaa等人，2012；Van Goethem等人，2001)。
这些基因之一是TK2，其编码胸苷激酶(TK2)，所述酶是嘧啶核苷(胸苷和脱氧胞苷)磷酸化以产生脱氧胸苷单磷酸(dTMP)和脱氧胞苷单磷酸(dCMP)所需的一种线粒体酶(Saada等人，2001)。TK2中的突变损害合成脱氧核苷酸三磷酸(dNTP)所需的线粒体核苷/核苷酸补救途径，所述脱氧核苷酸三磷酸(dNTP)是用于mDNA复制和修复的构成要素。
诊断为TK2缺乏症的患者在施用脱氧胞苷和脱氧胸苷的组合的情况下显示出改善(WO2016205671)。施用剂量相对较高，例如脱氧胞苷和脱氧胸苷各自400 mg/kg/天。因此，可以每天向100 kg患者施用高达80 g活性物(40 g脱氧胞苷和40 g脱氧胸苷)。因此，关键的是需要使由活性成分的制造产生的残留溶剂的量最小化。残留溶剂包括ICH 1类溶剂(即，要避免的溶剂)、2类溶剂(即，要限制的溶剂)和3类溶剂(即，具有低潜在毒性的溶剂)。根据ICH指南对溶剂的分类是已知的。ICH指南提供了2类和3类残留溶剂的允许日接触(PDE)量和浓度极限。除非不可避免，否则在制造中不应采用1类溶剂，并且ICH指南将这些溶剂的浓度限制在非常低的水平。
因此，需要一种改进的制造方法，其与其他方法或从商业化学品供应商获得的材料相比，提供具有降低的残留溶剂含量的脱氧胞苷组合物。
发明内容
一方面，本发明提供形式B脱氧胞苷。形式B脱氧胞苷具有图2中示出的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一个实施方案中，形式B脱氧胞苷的特征在于在13.7、17.2、18.0、19.2和22.8度2θ (±0.2度2θ)处有XRPD峰。在一个更特定的实施方案中，形式B XRPD图还包括在11.5、11.8、13.7、17.2、18.0、19.2、20.2、21.1、21.4、21.8和22.8度2θ (±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
本发明的形式B脱氧胞苷可以通过大规模制造方法制备并且含有极少的残留溶剂。在一个实施方案中，形式B脱氧胞苷具有小于约100 ppm乙酸乙酯和/或小于约100 ppm正庚烷和/或小于约200 ppm乙醇。
当在密封容器中在例如室温下储存时，本发明的形式B脱氧胞苷至少约6个月是稳定的。稳定性可以通过许多方法测量，包括转化成形式A脱氧胞苷。
形式B脱氧胞苷可以是基本上纯的，即包含约95重量%或更高的形式B的脱氧胞苷形式的混合物。在另一个实施方案中，提供了分离的形式B。
另一方面，本发明提供了一种制备形式B脱氧胞苷的方法，其包括(a)提供粗脱氧胞苷，(b)使所述粗脱氧胞苷与乙醇接触以提供第一混合物，(c)从所述第一混合物中蒸馏出乙醇以提供残余物，(d)使所述残余物与纯净水接触以提供第二混合物，(e)将所述第二混合物的内部温度加热到至少约40℃的内部温度，(f)向所述第二混合物中添加乙醇、乙酸乙酯和庚烷以提供第三混合物，(g)冷却所述第三混合物以提供形式B脱氧胞苷晶体，以及(h)从所述第三混合物中分离所述形式脱氧胞苷B晶体。
本文所述的制造方法提供了与例如商业化学品供应商或先前的制造方法相比具有更少残留溶剂的脱氧胞苷组合物。实际上，本发明的方法已经被优化以提供具有低于ICH指南允许的2类和3类残留溶剂浓度的约10%的脱氧胞苷组合物。根据验证的方法，所述方法还提供了具有检测不到的水平的某些1类溶剂例如1,2-二氯乙烷的脱氧胞苷组合物。
一方面，组合物包含形式B脱氧胞苷和至少一种选自ICH 2类和3类溶剂的残留溶剂，其中所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。优选的2类和3类残留溶剂包括甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚(TBME)、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷。
在一个特定的实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约600 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500 ppm正庚烷。
在另一个特定的实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和不超过300 ppm甲醇、不超过89 ppm甲苯、不超过60 ppm二氯甲烷、不超过500 ppm乙醇、不超过500 ppm TBME、不超过500 ppm丙酮、不超过500 ppm乙酸乙酯和不超过500 ppm正庚烷。
在优选的实施方案中，所述组合物具有检测不到的水平的1类溶剂，特别是1,2-二氯乙烷。
在再另一个方面，提供了包含基本上纯的形式B脱氧胞苷和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。所述药物组合物还可以进一步包含脱氧胸苷。
在一个实施方案中，药物组合物包含形式B脱氧胞苷、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
在一个特定的实施方案中，药物组合物包含形式B脱氧胞苷、至少一种药学上可接受的载体和下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppmTBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500ppm正庚烷。
在另一个特定的实施方案中，药物组合物包含不超过300 ppm甲醇、不超过89 ppm甲苯、不超过60 ppm二氯甲烷、不超过500 ppm乙醇、不超过500 ppm TBME、不超过500 ppm丙酮、不超过500 ppm乙酸乙酯和不超过500 ppm正庚烷。
在优选的实施方案中，所述药物组合物具有检测不到的水平的1类溶剂，特别是1,2-二氯乙烷。
在另一个实施方案中，提供了一种固定剂量粉末药物组合物，其包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。所述固定剂量粉末药物组合物优选具有检测不到的水平的1类溶剂，特别是1,2-二氯乙烷。
在又另一个方面，提供了一种治疗以失衡的核苷酸池为特征的疾病或病症的方法。所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一个特定的实施方案中，所述病症是胸苷激酶2缺乏症，其特征在于在TK2基因中的(一个或多个)突变。
在一个实施方案中，将包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂的组合物施用到所述受试者，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。所述组合物可以是还包含至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
所述方法还可以包括向所述受试者施用治疗有效量的包含脱氧胸苷的第二组合物。所述第二组合物可以是还包含至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在此类实施方案中，对于每种残留溶剂，第一组合物和第二组合物中的合并残留溶剂含量低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
在其他实施方案中，施用一种组合物，其包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷和至少一种残留溶剂，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。所述组合物可以是还包含至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。所述组合物可以是本文所述的固定剂量粉末药物组合物。
附图说明
图1：示出形式A脱氧胞苷和形式B脱氧胞苷的混合物的X射线衍射图；
图2：示出形式B脱氧胞苷的X射线衍射图；
图3：示出形式A脱氧胞苷的X射线衍射图。
具体实施方式
I. 脱氧胞苷的形式
本发明提供了脱氧胞苷的结晶形式和包含脱氧胞苷的结晶形式的组合物。
在一个实施方案中，提供了形式B脱氧胞苷。形式B脱氧胞苷的粉末X射线衍射(XRPD)图提供在图2中。形式B脱氧胞苷的特征在于XRPD图包括在13.7、17.2、18.0、19.2和22.8度2θ (±0.2度2θ)处的峰。在一个更特定的实施方案中，形式B的特征在于XRPD图包括在13.7、17.2、18.0、19.2和22.8度2θ (±0.1度2θ)处的峰。XRPD优选使用CuKα1辐射进行。
形式B XRPD图还可以包括在11.5、11.8、20.2、21.1、21.4和21.8度2θ (±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一个更特定的实施方案中，XRPD图还可以包括在11.5、11.8、20.2、21.1、21.4和21.8度2θ (±0.1度2θ)处的一个或多个峰。
在一个特定的实施方案中，形式B脱氧胞苷的特征在于XRPD图包括在11.5、11.8、13.7、17.2、18.0、19.2、20.2、21.1、21.4、21.8和22.8度2θ (±0.2度2θ)处的峰。在一个甚至更特定的实施方案中，形式B脱氧胞苷的特征在于XRPD图包括在11.5、11.8、13.7、17.2、18.0、19.2、20.2、21.1、21.4、21.8和22.8度2θ (±0.1度2θ)处的峰。
在一个实施方案中，形式B脱氧胞苷以基本上纯的形式提供。如本文所用的“基本上纯的”是指多种形式的脱氧胞苷的混合物，其包含约95重量%或更高的形式B、约96重量%或更高的形式B、约97重量%或更高的形式B、约98重量%或更高的形式B或约99重量%或更高的形式B。
形式B脱氧胞苷也可以以分离的形式提供，即100% 形式B。
形式B脱氧胞苷含有极少的来自制造的残留溶剂。
在一个实施方案中，形式B脱氧胞苷包含小于约100 ppm乙酸乙酯，例如小于约90ppm、小于约80 ppm、小于约60 ppm或小于约50 ppm乙酸乙酯。在另一个实施方案中，形式B脱氧胞苷包含1 ppm至约100 ppm乙酸乙酯，例如1 ppm至约90 ppm、1 ppm至约80 ppm、1ppm至约60 ppm和1 ppm至约50 ppm乙酸乙酯。
形式B脱氧胞苷包含小于约100 ppm正庚烷，优选小于约90 ppm、小于约80 ppm、小于约70 ppm、小于约60 ppm、小于约50 ppm、小于约40 ppm或小于约30 ppm正庚烷。在另一个实施方案中，形式B脱氧胞苷包含1 ppm至约100 ppm正庚烷，例如1 ppm至约90 ppm、1ppm至约80 ppm、1 ppm至约70 ppm、1 ppm至约60 ppm、1 ppm至约50 ppm、1 ppm至约40 ppm和1 ppm至约30 ppm正庚烷。
形式B脱氧胞苷包含小于约200 ppm乙醇，优选小于约150 ppm乙醇。在另一个实施方案中，形式B脱氧胞苷包含1 ppm至约200 ppm乙醇，例如1 ppm至约150 ppm、1 ppm至约125 ppm、1 ppm至约100 ppm、1 ppm至约75 ppm、1 ppm至约50 ppm和1 ppm至约25 ppm乙醇。
在一个特定的实施方案中，形式B脱氧胞苷包含小于约100 ppm乙酸乙酯、小于约100 ppm正庚烷和小于约200 ppm乙醇。形式B脱氧胞苷可以包含1 ppm至约100 ppm乙酸乙酯、1 ppm至约100 ppm正庚烷和1 ppm至约200 ppm乙醇。在另一个实施方案中，形式B脱氧胞苷具有下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约100 ppm乙酸乙酯、(b) 1 ppm至约100ppm正庚烷或(c) 1 ppm至约200 ppm乙醇。
在另一个特定的实施方案中，形式B脱氧胞苷包含小于约70 ppm乙酸乙酯、小于约50 ppm正庚烷和小于约200 ppm乙醇。形式B脱氧胞苷可以包含1 ppm至约70 ppm乙酸乙酯、1 ppm至约50 ppm正庚烷和1 ppm至约200 ppm乙醇。在另一个实施方案中，形式B脱氧胞苷包含下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约70 ppm乙酸乙酯、(b) 1 ppm至约50 ppm正庚烷或(c) 1 ppm至约200 ppm乙醇。
形式B脱氧胞苷当在密封容器中在例如室温下储存时至少约6个月是稳定的，更特定地形式B脱氧胞苷至少约12个月或至少约18个月是稳定的。
如本文所用的“稳定性”可以通过确认在给定的储存时间之后材料的形式B XRPD图来测量。如通过XRPD确定的形式B脱氧胞苷转化为形式A脱氧胞苷表明不稳定。如实施例4中概述，稳定性也可以通过确认与测试属性标准的一致性来测量。测试属性包括物理外观、IR迹线、活性物和杂质的HPLC迹线、水含量、残留溶剂含量、元素杂质和微生物生长。这些属性中的一种或多种可以在储存一段给定时间例如6个月、12个月或更长时间后，并且在各种条件例如25±2℃/60±5%相对湿度或40±2℃/75±5%相对湿度下测量。
用于制备形式B脱氧胞苷的方法提供在实施例1中。
在一个实施方案中，用于制备形式B脱氧胞苷的方法包括(a)提供粗脱氧胞苷，(b)使所述粗脱氧胞苷与乙醇接触以提供第一混合物，(c)从所述第一混合物中蒸馏出乙醇以提供残余物，(d)使所述残余物与纯净水接触以提供第二混合物，(e)将所述第二混合物的内部温度加热到至少约40℃的内部温度，(f)向所述第二混合物中添加乙醇、乙酸乙酯和庚烷以提供第三混合物，(g)冷却所述第三混合物以提供形式B脱氧胞苷晶体和(h)从所述第三混合物中分离所述形式脱氧胞苷B晶体。
本发明方法可以用于大规模制造，例如，用于生产大于约75 kg，例如大于约100kg、大于约125 kg、大于约150 kg或大于约200 kg的脱氧胞苷批料。
所述粗脱氧胞苷可以包含形式A多晶型形式和形式B多晶型形式的混合物，其量等于约100%。在一个实施方案中，所述粗脱氧胞苷包含至少约5%形式B、至少约10%形式B、至少约20%形式B、至少约30%形式B、至少约40%形式B、至少约50%形式B、至少约60%形式B、至少约70%形式B、至少约80%形式B或至少约10%形式B。在另一个实施方案中，所述粗脱氧胞苷包含至少约5%形式A、至少约10%形式A、至少约20%形式A、至少约30%形式A、至少约40%形式A、至少约50%形式A、至少约60%形式A、至少约70%形式A、至少约80%形式A或至少约10%形式A。
步骤(c)中的蒸馏优选在不超过约70℃的温度下进行，例如在约40℃至小于约70℃的温度下进行。
(d)中使用的水量优选为约0.10体积至约0.5体积，如0.25体积。
(e)中第二混合物的内部温度优选为约40℃至约50℃。
在添加步骤(f)中的溶剂可以以任何顺序添加，并且可以一次性或分批添加。在一个实施方案中，首先添加乙醇，随后添加乙醇、乙酸乙酯和正庚烷的混合物。乙醇、乙酸乙酯和正庚烷的量可以变化。乙醇的量可以是1体积、2体积或3体积。乙酸乙酯的量可以是1体积、2体积或3体积。正庚烷的量可以是1体积、2体积或3体积。通常逐滴添加溶剂或溶剂混合物，或者足够慢地添加溶剂或溶剂混合物以防止碰撞沉淀。
(g)中的第三混合物可以以逐步或梯度方式冷却。在一个实施方案中，将第三混合物冷却至约20℃至约30℃的内部温度，在搅拌下在此温度下保持一段时间，然后进一步冷却。在一个更特定的实施方案中，在进一步冷却之前，将第三混合物搅拌至少约1小时、至少约3小时、至少约6小时、至少约12小时或至少约24小时。搅拌后，可以将混合物进一步冷却至约0℃至约10℃的内部温度。
分离步骤(h)可以通过例如离心过滤、重力过滤或真空过滤的任何合适的分离手段进行。
所述方法提供了一种包含基本上纯的形式B脱氧胞苷的组合物。
通过本文方法获得的形式B晶体可以含有至少一种残留溶剂，并且因此可以归类为组合物。
除了形式B之外，所述组合物还可以含有一种或多种多晶型形式的脱氧胞苷，例如形式A或其他多晶型形式，包括水合多晶型形式。在一个实施方案中，组合物包含至多约10重量%的所述一种或多种其他多晶型形式的脱氧胞苷，例如，约0.5重量%至约10重量%、约1重量%至约10重量%、约1重量%至约5重量%或约1重量%至约3重量%的所述一种或多种其他多晶型形式的脱氧胞苷。
通过本文所述方法制备的包含形式B脱氧胞苷的组合物含有至少一种残留溶剂。所述溶剂可以属于ICH 2类(即，要限制的溶剂)或3类(即，具有低潜在毒性的溶剂)。2类溶剂的ICH允许日接触(PDE)量和浓度极限提供在下表中。3类溶剂被认为毒性较小，并且对人类健康的人风险较低。对于3类溶剂的ICH指南是5,000 ppm浓度或50 mg/天或更低。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
1类溶剂是要避免的溶剂。ICH指南指出，由于不可接受的毒性或有害的环境影响，1类溶剂不应当用于原料药的制备。然而，如果不可避免的话，它们以受限制的量被允许。1类溶剂的ICH浓度极限提供在下表中。
Figure DEST_PATH_IMAGE004
本文所述的制造方法提供了与例如商业化学品供应商或先前已知的制造方法相比具有明显更低的残留溶剂浓度的脱氧胞苷组合物。实际上，本发明的方法已经被优化以提供脱氧胞苷组合物，其具有(a)不大于ICH指南允许的浓度/量的约10%的2类和3类残留溶剂和(b)检测不到的水平的ICH 1类溶剂，特别是1,2-二氯乙烷。
如本文所用，“检测不到的”是指当使用标准的、经验证的方法测量时，物质的浓度低于此物质的检测限。此类方法是本领域已知的，并且包括例如美国药典(USP)关于残留溶剂的章节(467)和欧洲药典(Ph. Eur)中提供的气相色谱(GC)方法。例如，1,2-二氯乙烷的检测限为0.2 ppm。
在一个实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂，例如一种残留溶剂、两种残留溶剂、三种残留溶剂、四种残留溶剂、五种残留溶剂或六种或更多种残留溶剂。
在一个实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。在一个更特定的实施方案中，组合物由形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂组成，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于特定残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
优选的2类和3类残留溶剂包括甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷。
甲醇是具有30 mg允许日接触量(PDE)或3,000 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约300 ppm，例如1 ppm至约250 ppm、1 ppm至约200ppm、1 ppm至约150 ppm、1 ppm至约100 ppm、1 ppm至约50 ppm或1 ppm至约25 ppm的甲醇。
甲苯是具有8.9 mg/天的PDE或890 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约89 ppm，例如1 ppm至约45 ppm、1 ppm至约25 ppm和1 ppm至约10 ppm的甲苯。
二氯甲烷(Methylene chloride)(二氯甲烷(dichloromethane))是具有6.0 mg/天的PDE或600 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约60ppm，例如1 ppm至约50 ppm、1 ppm至约40 ppm、1 ppm至约30 ppm、1 ppm至约20 ppm、1 ppm至约10 ppm和1 ppm至约5 ppm的二氯甲烷。
乙醇是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的乙醇。
叔丁基甲基醚(TBME)是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的叔丁基甲基醚。
丙酮是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的丙酮。
乙酸乙酯是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的乙酸乙酯。
正庚烷是具有50 mg PDE或5,000 ppm极限的ICH 3类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1 ppm至约200ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的正庚烷。
在一个特定的实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和下列2类和/或3类ICH溶剂中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500 ppm正庚烷。
1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)是浓度极限为5 ppm的ICH 1类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度从0.2 ppm至约0.2 ppm至约0.5 ppm的1,2-DCE，优选低于0.2 ppm，由此它是检测不到的。
本文提供的包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂的组合物稳定至少6个月，例如至少9个月、至少12个月或至少24个月的时间。组合物的稳定性可以根据实施例4测量，即，确认当经历储存条件时，符合测试属性。
在另一个实施方案中，提供了形式A脱氧胞苷。形式A脱氧胞苷的XRPD图提供在图3中。形式A脱氧胞苷的特征在于XRPD图包括在8.4、12.9、14.2、16.8、18.4、19.4、28.4、30.0和30.6度2θ (±0.2度2θ)处的峰。在一个更特定的实施方案中，形式A的特征在于XRPD图包括在8.4、12.9、14.2、16.8、18.4、19.4、28.4、30.0和30.6度2θ (±0.1度2θ)处的峰。XRPD优选使用CuKα1辐射进行。
形式A XRPD图还可以包括在21.3、21.6和22.2度2θ (±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一个更特定的实施方案中，XRPD图还可以包括在21.3、21.6和22.2度2θ (±0.1度2θ)处的一个或多个峰。
在一个实施方案中，形式A脱氧胞苷以基本上纯的形式提供。如本文所用的“基本上纯的”是指多种形式的脱氧胞苷的混合物，其包含约95重量%或更高的形式A、约96重量%或更高的形式A、约97重量%或更高的形式A、约98重量%或更高的形式A或约99重量%或更高的形式A。
II. 药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的本文所述的基本上纯的形式的脱氧胞苷和至少一种药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，药物组合物包含作为活性成分的基本上纯的形式B脱氧胞苷、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，药物组合物包含基本上纯的形式B脱氧胞苷和脱氧胸苷的混合物(其中脱氧胸苷也充当活性成分)、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体。
在再另一个实施方案中，药物组合物包含包含本文所述的形式B脱氧胞苷和至少一种药学上可接受的载体的组合物。
在又另一个实施方案中，药物组合物包含包含本文所述的形式B脱氧胞苷的组合物、包含脱氧胸苷的组合物和至少一种药学上可接受的载体。
所述包含脱氧胸苷的组合物含有至少97重量%的量的脱氧胸苷，例如约97-99重量%的脱氧胸苷或98-99重量%的脱氧胸苷。剩余部分可以是一种或多种杂质，包括至少一种残留溶剂。
此类药物组合物包含治疗有效量的形式B脱氧胞苷(并且，适用的情况下，治疗有效量的脱氧胸苷)和至少一种药学上可接受的载体。短语“药学上可接受的”是指如下分子实体和组合物：当施用到人时生理上可耐受并且通常不产生过敏或类似的不良反应如胃不适、头晕等，并且由联邦或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他公认的药典中对于在动物且更特定地人中使用列出。“载体”是指与治疗剂一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如在水和油中的盐溶液，油包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，盐溶液是优选的载体。盐溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可以用作液体载体，特别是用于注射溶液。
合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶(无水二氧化硅胶体)、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、甘醇、水、乙醇等。如果需要，所述组合物还可以含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
所述药物组合物可以包含至少一种助流剂。助流剂是在制造过程期间抵消粉末的差流动性的物质。示例性助流剂包括但不限于胶体氧化硅(colloidal silica)，如胶体二氧化硅(colloidal silicon dioxide)，例如AEROSIL，三硅酸镁(Mg)，粉状纤维素，淀粉，滑石和磷酸三钙。
所述药物组合物可以包含至少一种润滑剂。润滑剂是降低颗粒之间摩擦的物质。示例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸铝(Al)或硬脂酸钙、PEG 4000至8000和滑石、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯和硬脂酰富马酸钠、氢化棉籽油。
在一个特定方面，固定剂量药物组合物包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种残留溶剂、至少一种助流剂和至少一种润滑剂，其中所述组合物是粉末形式。
所述药物组合物中形式B脱氧胞苷的量可以是1,000 mg至约5,000 mg，例如约1,000 mg至约4,000 mg、约1,000 mg至约3,000 mg或约1,000 mg至约2,000 mg。
所述药物组合物中脱氧胸苷的量可以是1,000 mg至约5,000 mg，例如约1,000 mg至约4,000 mg、约1,000 mg至约3,000 mg或约1,000 mg至约2,000 mg。
在一个优选的实施方案中，形式B脱氧胞苷和脱氧胸苷两者均以约2,000 mg存在。
脱氧胞苷与脱氧胸苷的比率可以变化。例如，它们可以以50/50的比率，或以约5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10和95/5的比率。
所述至少一种助流剂的存在量可以是约0.1重量%至约10重量%，例如约1重量%至约5重量%或约1重量%至约3重量%。在一个优选的实施方案中，所述助流剂是胶体二氧化硅(例如，AEROSIL 200)。
所述至少一种润滑剂的存在量可以是约0.1重量%至约1重量%，例如约0.1重量%至约0.5重量%或约0.3重量%至约0.7重量%。在一个优选的实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
形式B脱氧胞苷的存在量可以是约40重量%至约60重量%，例如约40重量%至约50重量%、约50重量%至约60重量%或约45重量%至约55重量%。
类似地，脱氧胸苷的存在量可以是约40重量%至约60重量%，例如约40重量%至约50重量%、约50重量%至约60重量%或约45重量%至约55重量%。
所述粉末药物组合物以例如瓶、袋或药囊的任何合适的形式包装。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包装在由层压PET、铝和低密度聚乙烯构造的袋中。然后通过在施用前将粉末药物组合物溶解在水中来制备口服溶液。
所述至少一种残留溶剂可以是来自形式B脱氧胞苷(如上所述)、药学上可接受的载体或(适用的情况下)脱氧胸苷的制造的遗留物。
所述药物组合物含有至少一种残留溶剂，例如两种残留溶剂、三种残留溶剂、四种残留溶剂或五种或更多种残留溶剂。
所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
优选的2类和3类残留溶剂包括甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷。
甲醇是具有30 mg允许日接触量(PDE)或3,000 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约300 ppm，例如1 ppm至约250 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约150 ppm、1 ppm至约100 ppm、1 ppm至约50 ppm或1 ppm至约25 ppm的甲醇。
甲苯是具有8.9 mg/天的PDE或890 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约89 ppm，例如1 ppm至约45 ppm、1 ppm至约25 ppm和1 ppm至约10 ppm的甲苯。
二氯甲烷是具有6.0 mg/天的PDE或600 ppm浓度极限的ICH 2类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约60 ppm，例如1 ppm至约50 ppm、1 ppm至约40 ppm、1ppm至约30 ppm、1 ppm至约20 ppm、1 ppm至约10 ppm和1 ppm至约5 ppm的二氯甲烷。
乙醇是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的乙醇。
叔丁基甲基醚(TBME)是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1ppm至约300 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的叔丁基甲基醚。
丙酮是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的丙酮。
乙酸乙酯是具有50 mg/天的PDE或5,000 ppm浓度极限的ICH 3类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的乙酸乙酯。
正庚烷是具有50 mg PDE或5,000 ppm极限的ICH 3类溶剂。本发明的药物组合物可以含有浓度为1 ppm至约500 ppm，例如1 ppm至约400 ppm、1 ppm至约300 ppm、1 ppm至约200 ppm、1 ppm至约100 ppm和1 ppm至约50 ppm的正庚烷。
在一个特定的实施方案中，本文所述的药物组合物包含下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500 ppm正庚烷。
在另一个特定的实施方案中，药物组合物包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种药学上可接受的载体和下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h)1 ppm至约500 ppm正庚烷。
1,2-二氯乙烷(1,2-DCE)是浓度极限为5 ppm的ICH 1类溶剂。本发明的组合物可以含有浓度为0.2 ppm至约0.5 ppm的1,2-DCE，优选低于0.2 ppm，由此它是检测不到的。
口服施用是一种优选的施用方法。可以将活性成分添加到患者将消耗的任何形式的液体中，所述液体包括但不限于奶(牛乳和人乳两种)、婴儿配方食品和水。
另外，适于口服施用的药物组合物可以是胶囊、片剂、粉剂、颗粒剂、溶液、糖浆、混悬剂(在非水性液体或水性液体中)或乳剂。片剂或硬明胶胶囊可以包含乳糖、淀粉或其衍生物、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁、硬脂酸或其盐。软明胶胶囊可以包含植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇。溶液和糖浆可以包含水、多元醇和糖。旨在用于口服施用的活性剂可以用延迟活性剂在胃肠道中崩解和/或吸收的材料包衣或与之混合。因此，持续释放可以经许多小时实现，并且如果需要，可以保护活性剂在胃内不降解。用于口服施用的药物组合物可以配制成促进活性剂在特定的胃肠道部位由于具体的pH或酶条件而释放。
为了克服穿过血/脑屏障的任何问题，鞘内施用是另一优选的施用形式。鞘内施用包括将药物注射到脊椎管中，更具体地蛛网膜下腔中，使得药物到达脑脊液。这种方法通常用于脊椎麻醉、化疗和止痛药物。鞘内施用可以通过腰椎穿刺(推注)或通过端口-导管系统(推注或输注)进行。导管最通常插入腰椎的椎板之间，并且尖端向上穿过鞘腔到达所需的水平(通常为L3-L4)。鞘内制剂最通常使用水和盐水作为赋形剂，但也使用EDTA和脂质。
另一优选的施用形式是肠胃外施用，包括静脉内施用。适于肠胃外施用(包括静脉内施用)的药物组合物包括水性和非水性无菌可注射溶液或混悬剂，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使组合物与受试者的血液基本上等渗的溶质。可以存在于此类组合物中的其他组分包括水、醇、多元醇、甘油和植物油。适于肠胃外施用的组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器如密封的安瓿和小瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅要求在即将使用之前添加无菌载体。临时注射溶液和混悬剂可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。可以用于提供本发明的肠胃外剂型的合适媒介物是本领域技术人员熟知的。实例包括：注射用水USP；水性媒介物，如氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒介物，如乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒介物，如玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
另外，由于一些患者可能在脱氧核苷治疗开始时接受肠内营养，所以dN可以通过美食饲管或其他肠内营养手段施用。
另外的施用方法包括粘膜施用(如经鼻、舌下、阴道、口腔或直肠施用)、或经皮施用给受试者。
适于经鼻和经肺施用的药物组合物可以包含固体载体如粉末，其可以通过经鼻快速吸入而施用。用于经鼻施用的组合物可以包含液体载体，如喷雾剂或滴剂。替代性地，直接吸入肺可以通过深深吸入或通过接口管安装来实现。这些组合物可以包含活性成分的水溶液或油溶液。用于吸入的组合物可以供应在专门适应的装置中，所述装置包括但不限于加压气雾剂、喷雾器或吹入器，其可以经构建以提供预定剂量的活性成分。
适于直肠施用的药物组合物可以作为栓剂或灌肠剂提供。适于阴道施用的药物组合物可以作为阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂提供。
适于经皮施用的药物组合物可以作为离散贴剂提供，所述离散贴剂旨在延长的时间段内保持与接受者的表皮紧密接触。
III. 治疗方法
本发明还提供一种治疗有需要的受试者的以失衡的核苷酸池为特征的疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的包含形式B脱氧胞苷的组合物。
在一些实施方案中，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的包含脱氧胸苷的第二组合物。
在其他实施方案中，施用一种包含脱氧胞苷和脱氧胸苷两者的组合物。
在一个实施方案中，将包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂的组合物施用到受试者，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
在一个更特定的实施方案中，将由形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂组成的组合物施用到所述受试者，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。可以施用上文所述的任何组合物，包括药物组合物。
在一个特定的实施方案中，组合物包含形式B脱氧胞苷和下列物质中的至少一种：(a) 1 ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1 ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1 ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500 ppm正庚烷。
在优选的实施方案中，ICH 1类溶剂，特别是1,2-二氯乙烷，在组合物中是检测不到的。
在另一个实施方案中，施用包含形式B脱氧胞苷、至少一种残留溶剂和本文所述的药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
在一个更特定的实施方案中，施用由形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种残留溶剂和至少一种本文所述的药学上可接受的载体组成的药物组合物，其中所述残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。在一个特定的实施方案中，所述药物组合物是上述固定剂量粉末组合物。
在又另一个实施方案中，治疗有需要的受试者的以失衡的核苷酸池为特征的疾病或病症的方法包括向所述受试者施用治疗有效量的(1)包含形式B脱氧胞苷、至少一种残留溶剂的第一组合物，(2)包含脱氧胸苷和任选的至少一种残留溶剂的第二组合物，其中所述至少一种残留溶剂选自ICH 2类和3类溶剂，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。在此类实施方案中，来自(1)和(2)的合并残留溶剂量低于该特定残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
在一个特定的实施方案中，第一组合物(即，(1))和/或第二组合物(即，(2))是还包含至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
无论脱氧胞苷和脱氧胸苷是在同一药物组合物还是分开的药物组合物中施用，脱氧胞苷与脱氧胸苷的比率都可以变化。例如，它们可以以50/50的比率，或以约5/95、10/90、15/85、20/80、25/75、30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35、70/30、75/25、80/20、85/15、90/10和95/5的比率。
可以通过本发明的方法治疗的以失衡的核苷酸池为特征的疾病或病症包括但不限于以下列基因中的突变为特征的那些：TK2、DGUOK、TYMP、RRM2B、SUCLA2、SUCLGl和MPV17。在一个优选的实施方案中，所述病症是线粒体DNA耗竭综合征(MDS)。在一个更优选的实施方案中，所述MDS包括以TK2中的突变为特征的肌病形式、以SUCLA2中的突变为特征的脑肌病形式、以TYMP中的突变为特征的神经胃肠脑病形式和以DGUOK、POLG和MPV17中的突变为特征的肝病形式的病症。在一个最优选的实施方案中，所述病症是胸苷激酶2缺乏症，其特征在于在TK2基因中的(一个或多个)突变。
一旦怀疑有以失衡的核苷酸池为特征的病症例如MDS，就应开始药物组合物的施用，并持续患者的一生。用于诊断包括TK2缺乏症在内的此类病症的测试是本领域已知的。
例如，对于TK2缺乏症，dT和dC以等量的混合物施用。治疗有效剂量的选择将由本领域技术人员考虑若干因素来确定，这对于本领域普通技术人员将是已知的。此类因素包括脱氧核苷的特定形式及其药代动力学参数如生物利用度、代谢和半衰期，这些参数将在通常用于获得药物化合物的监管部门批准的通常开发程序期间建立。考虑剂量的其他因素包括在正常个体中待治疗的病状或疾病或待获得的益处、患者的体重、施用途径、施用是急性的还是慢性的、伴随药物和其他熟知的影响所施用的药剂的功效的因素。因此，精确的剂量应该根据本领域技术人员的判断和每个患者的情况、并且根据标准临床技术来决定。
优选的剂量范围为约100 mg/kg/天至约1,000 mg/kg/天。进一步优选的剂量范围为约200 mg/kg/天至约800 mg/kg/天。进一步优选的剂量范围为约250 mg/kg/天至约400mg/kg/天。这些剂量是单独脱氧核苷的剂量或具有多于一种脱氧核苷(例如dT和Dc)的混合物的组合物的剂量。例如，剂量可以包含400 mg/kg/天的单独的dT。在另一个实施例中，剂量可以包含200 mg/kg/天的dT和200 mg/kg/天的dC的混合物。在另一个实施例中，剂量可以包含400 mg/kg/天的dT和dC的混合物。
脱氧核苷的施用可以是一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天多达六次，优选以规则的间隔。例如，当脱氧核苷每天施用四次时，给药将在上午8:00、下午12:00、下午4:00和下午8:00进行。
如果是静脉内或鞘内施用，也可以降低剂量。
这种施用的优选剂量范围为约50 mg/kg/天至约500 mg/kg/天。
可以调节剂量以优化在受试者中的效果。例如，脱氧核苷可以以100 mg/kg/天开始施用，然后随时间增加到200 mg/kg/天、400 mg/kg/天、800 mg/kg/天、直至1000 mg/kg/天，这取决于受试者的反应和耐受性。
在增加剂量之前，可以监测受试者的状况的改善。通过观察受试者的肌肉力量和控制和活动能力以及身高和体重的变化，可以监测受试者对脱氧核苷的治疗性施用的反应。如果在施用后这些参数中的一个或多个增加，则可以继续治疗。如果这些参数中的一个或多个保持不变或降低，则可以增加脱氧核苷的剂量。
脱氧核苷也可以与其他药剂共同施用。此类药剂将包括用于治疗特定形式MDS的症状的治疗剂。特定地，对于TK2缺乏症，dT和dC可以与普遍存在的核苷分解代谢酶的抑制剂共同施用，所述抑制剂包括但不限于酶抑制剂，如四氢尿苷(胞苷脱氨酶的抑制剂)和免疫霉素(immucillin) H (嘌呤核苷磷酸化酶的抑制剂)和替比嘧啶(tipiracil)(胸苷磷酸化酶的抑制剂)。此类抑制剂是已知的并且用于治疗一些癌症。
实施例
实施例1：形式B脱氧胞苷的制备
形式B脱氧胞苷通过下列130 kg工程化方法生产。
步骤1：真空封闭反应器R-6424的浓缩的残余物(粗脱氧胞苷)。将924 kg乙醇(99.5%)经过滤器外壳通过专用管道装入。
步骤2：将反应器R-6426中的反应物搅拌约30分钟。
步骤3：反应器R-6426的反应物使用不超过70℃真空蒸馏。
步骤4：使用氮气释放反应器R-6426的浓缩的残余物。使98 L (0.25体积)纯净水经过滤器外壳通过专用管道。
步骤5：将反应器R-6426中的反应物搅拌约10分钟。
步骤6：使反应器R-6426的内部温度升高到约48℃。
步骤7：保持内部温度并搅拌，直到通过目测观察到混合物溶解。
步骤8：反应器R-6425处于真空下。308 kg (0.70体积)乙醇(99.5%)通过专用管道装入，然后使用氮气真空释放。
步骤9：将反应器R-6426的内部温度保持在40℃和50℃之间。将反应器R-6425的加压乙醇(99.5%)以防止晶体沉淀的方式缓慢添加到具有氮气的反应器R-6426中。
步骤10：在真空下，将616 kg (1.58体积)乙醇(99.5%)、702 kg (1.8体积)乙酸乙酯和730 kg (1.36体积)庚烷装入到反应器R-6425中。使用氮气释放真空。搅拌混合物。
步骤11：将R-6426的内部温度保持在40℃和50℃之间。将反应器R-6425的加压混合物缓慢添加到反应器R-6426中。
步骤12：将反应器R-6426的内部温度冷却到20℃和30℃之间。
步骤13：搅拌混合物1小时。
步骤13：将反应器R-6426的内部温度冷却到0℃和10℃之间。
步骤14：搅拌混合物约1小时。
步骤15：将反应器R-6426的内部温度保持在0℃和10℃之间。
步骤16：使用离心过滤器收集晶体并用乙酸乙酯洗涤。通过XRPD分析，晶体被表征为形式B脱氧胞苷(见实施例2)。
实施例2：批次测试结果
4 kg规模的dC生产提供形式B dC (图2)。扩大规模的制造产生形式A dC和形式BdC的混合物(图1)，并且引起最终API的残留溶剂含量增加。
以4 kg规模生产批次2DC(7)/S-P-17001。
下表1中的批次2DC(7)-6-18001、2DC(7)-6-18002和2DC(7)-6-18003是55 kg制造批次。这些批次用与本文在实施例1中所述不同的方法制备，并且产生形式A和形式B的混合物，如图1中。
批次2DC(7)-E-6-19001和2DC(7)-E-6-19002是130 kg制造运行，其使用实施例1中描述的方法，并提供形式B多晶型物(图2)。
表1
Figure DEST_PATH_IMAGE006
A dC同种型和B dC同种型的混合物(2DC (A+B混合物))、在小规模制造运行中产生的B同种型(2DC(7)/S-P-17001初始)和分离的A同种型的XRPD数据提供在表2中。形式B的稳定性通过测定储存12个月后的XRPD (2DC(7)/S-P-17001 12个月)来证实。
表2. XRPD光谱(2θ)
2DC (A+B混合物) 2DC(7)/S-P-17001初始 2DC(7)/S-P-17001 12个月 2DC (A)
8.4 ND ND 8.4
11.6 11.5 11.5 ND
11.8 11.8 11.8 ND
13.0 ND ND 12.9
13.8 13.7 13.7 ND
14.2 ND ND 14.2
15.7 ND ND ND
17.0 ND ND 16.8
17.2 17.2 17.2 ND
18.0 18.0 18.0 ND
18.5 ND ND 18.4
19.2 (痕量) 19.2 19.2 ND
19.4 ND ND 19.4
20.0 20.2 20.2 ND
21.4 21.1 21.1 21.3
21.8 21.4 21.4 21.6
22.2 21.8 21.8 22.2
23.0 22.8 22.8 ND
28.4 ND ND 28.4
30.0 ND ND 30.0
30.6 ND ND 30.6
实施例3：商业材料的残留溶剂含量
通过GS-MS分析购自商业供应商(Carbosynth)的dC和dT的样品，以测定残留溶剂含量。结果提供在下表中：
溶剂 ICH极限 dT (批料1) dT (批料2) dC (批料1) dC (批料2)
甲醇 3,000 ppm 163 179 386 397
甲苯 890 ppm ND ND 8 ND
二氯甲烷 600 ppm ND ND ND ND
tBME 5,000 ppm ND ND ND ND
丙酮 5,000 ppm ND ND ND ND
乙酸乙酯 5,000 ppm ND ND ND ND
正庚烷 5,000 ppm ND ND ND ND
乙醇 5,000 ppm ND ND ND ND
1,2-DCE 5 ppm ND ND ND ND
实施例4：形式B脱氧胞苷稳定性研究
进行研究以确定通过实施例1的方法制备的形式B脱氧胞苷经12个月的时间的稳定性。研究了四批次的材料：(1)和(2)包装在用束线带密封的聚乙烯(PE)袋中，(3)包装在用束线带密封的具有硅胶的PE袋中，并且(4)包装在用盖子密封的PE鼓中。
测量了下列测试属性：
• 外观(白色至灰白色粉末)
• IR迹线
• HPLC
o 纯度不低于99.0%
o 杂质总量不超过1.0%
o 胞嘧啶不超过0.5%
o α-端基异构体低于0.05%
• 水含量
o 不超过0.5%
• 比旋光度(+57.0°至+60.0°)
• 灼烧残渣
o 不超过0.5%
• 残留溶剂(GC)
o MeOH：不超过3,000 ppm
o 甲苯：不超过890 ppm
o 二氯甲烷：不超过600 ppm
o MTBE：不超过5,000 ppm
o 乙酸乙酯：不超过5,000 ppm
o 正庚烷：不超过5,000 ppm
o 乙醇：不超过5,000 ppm
• 元素杂质
o Cd：不超过5 ppm
o Pb：不超过5 ppm
o As：不超过15 ppm
o Hg：不超过30 ppm
o Co：不超过50 ppm
o V：不超过100 ppm
o Ni：不超过200 ppm
o Ti：不超过8 ppm
o Au：不超过100 ppm
o Pd：不超过100 ppm
o Ir：不超过100 ppm
o Os：不超过100 ppm
o Rh：不超过100 ppm
o Ru：不超过100 ppm
o Se：不超过150 ppm
o Ag：不超过150 ppm
o Pt：不超过100 ppm
o Mo：不超过3,000 ppm
o Cu：不超过3,000 ppm
o Cr：不超过11,000 ppm
• 微生物含量
o 总需氧微生物计数：不超过100 CFU/g
o 酵母和霉菌的总组合计数：不超过100 CFU/g
应用两组条件：(1)长期储存(25±2℃/60±5%相对湿度)和(2)加速储存(40±2℃/75±5%相对湿度)。
初始(0个月)测量所有属性以确认符合上述标准。然后在3、6、9和12个月时测量外观、IR、HPLC和水含量以确认符合。在12个月时再次测量微生物含量。在所有测量的测试属性中，从初始到12个月没有观察到显著变化。
实施例5：固定剂量药物组合物
制备含有2'-脱氧胞苷(2.0 g)和2'-脱氧胸苷(2.0 g)的口服溶液用固定剂量粉末，其中量提供在下表中。
将口服溶液用粉末装入由层压的聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝和低密度聚乙烯构造的箔袋(条状包装)中。口服溶液通过在施用到患者之前将所含的粉末溶解在水中来制备。
Figure DEST_PATH_IMAGE008

Claims (27)

1.一种组合物，其包含形式B脱氧胞苷和至少一种残留溶剂，其中
形式B脱氧胞苷的特征在于粉末X射线衍射(XRPD)图包括在13.7、17.2、18.0、19.2和22.8度2θ (±0.2度2θ)处的峰，并且
所述至少一种残留溶剂选自甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述形式B脱氧胞苷还包含下列XRPD峰中的一个或多个：11.5、11.8、20.2、21.1、21.4和21.8度2θ (±0.2度2θ)。
3.如权利要求1所述的组合物，其包含小于约100 ppm乙酸乙酯、小于约100 ppm正庚烷和小于约200 ppm乙醇。
4.如权利要求1所述的组合物，其包含小于约70 ppm乙酸乙酯、小于约50 ppm正庚烷和小于约200 ppm乙醇。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含下列物质中的至少一种：(a) 1ppm至约300 ppm甲醇，(b) 1 ppm至约89 ppm甲苯，(c) 1 ppm至约60 ppm二氯甲烷，(d) 1ppm至约500 ppm乙醇，(e) 1 ppm至约500 ppm TBME，(f) 1 ppm至约500 ppm丙酮，(g) 1ppm至约500 ppm乙酸乙酯，和(h) 1 ppm至约500 ppm正庚烷。
6.如权利要求1所述的组合物，其中1,2-二氯乙烷是检测不到的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其还包含至少一种药学上可接受的载体。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其还包含脱氧胸苷。
9.一种固定剂量药物组合物，其包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体，其中：
a. 所述至少一种残留溶剂选自甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%；
b. 所述组合物是粉末形式；并且
c. 脱氧胞苷与脱氧胸苷的重量比为50:50。
10.如权利要求9所述的组合物，其中所述至少一种药学上可接受的载体包含至少一种助流剂和至少一种润滑剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种助流剂的存在量为约0.1重量%至约10重量%。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述至少一种助流剂包括胶体二氧化硅。
13.如权利要求10所述的组合物，其中所述至少一种润滑剂的存在量为约0.1重量%至约1重量%。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所述至少一种润滑剂包括硬脂酸镁。
15.如权利要求10所述的组合物，其中脱氧胞苷的存在量为约40重量%至约50重量%。
16.如权利要求10所述的组合物，其中所述粉末包装在袋中。
17.一种用于制备基本上纯的形式B脱氧胞苷的方法，其包括：
a. 提供包含形式A多晶型形式和形式B多晶型形式的混合物的粗脱氧胞苷；
b. 使所述粗脱氧胞苷与乙醇接触以提供第一混合物；
c. 从所述第一混合物中蒸馏出乙醇以提供残余物；
d. 使所述残余物与纯净水接触以提供第二混合物；
e. 将所述第二混合物的内部温度加热到至少约40℃的内部温度；
f. 向所述第二混合物中添加乙醇、乙酸乙酯和庚烷以提供第三混合物；
g. 冷却所述第三混合物以提供基本上纯的形式B脱氧胞苷晶体；以及
h. 从所述第三混合物中分离所述基本上纯的形式B晶体。
18.如权利要求17所述的方法，其中，在(f)中，将第一份乙醇添加到所述第二混合物中，随后添加包含第二份乙醇、乙酸乙酯和正庚烷的溶液。
19.如权利要求17所述的方法，其中将(g)中的第三混合物冷却到约0℃至约10℃的内部温度。
20.一种用于治疗有需要的受试者的TK2缺乏症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含形式B脱氧胞苷和选自甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷的至少一种残留溶剂，其中所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%。
21.如权利要求20所述的方法，其还包括用治疗有效量的包含脱氧胸苷的第二组合物治疗所述受试者。
22.如权利要求21所述的方法，其中脱氧胞苷与脱氧胸苷的比率为约50/50。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述第二组合物以在约100 mg/kg/天和约1,000mg/kg/天之间的日剂量施用于所述受试者。
24.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物以在约100 mg/kg/天和约1,000 mg/kg/天之间的日剂量施用于所述受试者。
25.一种用于治疗有需要的受试者的TK2缺乏症的方法，其包括：
(a)将固定剂量粉末组合物溶解于水中以提供溶液，其中所述粉末组合物包含形式B脱氧胞苷、脱氧胸苷、至少一种残留溶剂和至少一种药学上可接受的载体，其中
所述至少一种残留溶剂选自甲醇、甲苯、二氯甲烷、乙醇、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯和正庚烷，并且所述至少一种残留溶剂的浓度低于每种残留溶剂的ICH浓度极限的约10%；并且
其中脱氧胞苷与脱氧胸苷的比率为约50/50；以及
(b)向有需要的受试者施用所述溶液。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述组合物包含各自约1,000 mg至约5,000 mg的形式B脱氧胞苷和脱氧胸苷。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述组合物包含各自约2,000 mg的形式B脱氧胞苷和脱氧胸苷。
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