CN114957382A - 氘代尼马瑞韦晶型i及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法。所述的氘代尼马瑞韦晶型I的粉末X射线衍射光谱中，在2θ衍射角7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有特征峰，2θ误差范围为±0.2°。本发明所公开的晶型I，具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏，且所述晶型I制备方法简单、收率更高，操作简便，适合于工业化生产。此外，本发明通过气流粉碎法制备得到D90不超过20μm的微粉化晶型I，该尺寸的晶型粉末具有更优的溶出特性，可以提高生物利用度。

Description

氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法。
背景技术
尼马瑞韦(Nirmatrelvir)是辉瑞公司研发的3CL蛋白酶抑制剂类抗病毒药物，其化学名：(1R,2S,5S)-N-((S)-1-氰基-2-((S)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)-3-((S)-3,3-二甲基-2-(2,2,2-三氟乙酰胺)丁酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己基-2-酰胺，分子式：C23H32F3N5O4，分子量：499.54，适应症为用于轻度或中度新冠肺炎的治疗，结构式如下：
Figure BDA0003551767380000011
目前，Drafdd R.等在Science公开了尼马瑞韦多晶型及其制备方法。
专利CN202111234708X报道了氘代氰基类衍生物、制备方法及其用途，通过对尼马瑞韦的选择性氘代，使得新型氘代尼马瑞韦类似物在保持尼马瑞韦药理活性的基础上，实现了更优的药代动力学特征和代谢谱，具有临床优势，其中，氘代尼马瑞韦的结构为
Figure BDA0003551767380000012
但该专利未公开该系列氘代尼马瑞韦类似物的多晶型及其制备方法。
本领域知晓，药物晶型是其关键固态性质，不同晶型的药物理化性质和药动学性质可能差别很大，如熔点、溶解性、热稳定性、引湿性、溶出度及生物利用度等。因此，开发安全、有效的药物晶型及其制备方法具有重要的医药工业价值，有利于固体/半固体制剂的开发。然而，目前为止，并未有文献报道氘代尼马瑞韦
Figure BDA0003551767380000021
的晶型化合物，而本发明恰好解决了上述问题。
发明内容
鉴于此，本发明通过对氘代尼马瑞韦多晶型的探索研究(包含制备方法、理化性质和表征参数等)，提供了一种成药性更佳的药用晶型。即本发明公开了氘代尼马瑞韦晶型I及其制备方法，该晶型具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏；其制备方法操作简单、收率高、适合于工业化生产。
一方面，本发明提供了一如式1所示的氘代尼马瑞韦的晶型I，在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
Figure BDA0003551767380000022
Figure BDA0003551767380000031
优选地，所示氘代尼马瑞韦的晶型I的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、10.640、11.226、11.546、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.320、18.609、19.879、20.273、20.549、20.961、21.667、22.176、22.936、27.970、29.890°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2。
另一方面，本发明提供了氘代尼马瑞韦晶型I的制备方法，包括以下步骤：在加热条件下，将氘代尼马瑞韦与溶剂混合，再冷却析晶，经分离，制得晶型I。
在一些实施例中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正辛烷、丙酮、水中的一种或多种。
在一些实施例中，所述的溶剂的用量为体积重量比2～50mL/g。
在一些实施例中，所述加热条件的温度为50℃～120℃。
在一些实施例中，所述冷却为冷却至50℃以下，优选冷却至0℃～30℃。
在一些实施例中，所述氘代尼马瑞韦与溶剂混合步骤、冷却析晶步骤在搅拌或静置条件下进行，优选在搅拌条件下进行。
在一些实施例中，所述的冷却析晶时间为30分钟以上，优选为2-6小时。
本发明的原料氘代尼马瑞韦可用于晶型I的制备，具体制备方法可参见专利CN202111234708X。
本发明中所述的室温是指环境温度为10～30℃。
本发明还提供一种微粉化晶型I及其制备方法。
在一些实施例中，将晶型I进行气流粉碎，混合过筛，制得微粉化晶型I。优选地采用不超过20微米筛网。
所述气流粉碎的空气压力为0.2bar～4bar。
在一些实施例中，微粉晶形I的D90粒径为不超过20μm，优选不超过10μm。
本发明取得了如下有益效果：
1)本发明所公开的氘代尼马瑞韦晶型I，具有优异的溶解性、热稳定性、非引湿性和流动性，更适合原料药和制剂的制备和贮藏，高溶解性可改善其生物利用度，且所述晶型I制备方法简单、收率更高，操作简便，适合于工业化。
2)本发明通过气流粉碎法制备得到D90不超过20μm的微粉化晶型I，该尺寸的晶型粉末具有更优的溶出特性，提高生物利用度。
附图说明
图1为氘代尼马瑞韦晶型I的粉末X射线衍射图谱，
图2为氘代尼马瑞韦无定型的粉末X射线衍射图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
制备实施例
晶型I制备实施例1
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙醇+水(3.5ml+3.5ml)溶剂混合，加热至85℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌6小时，过滤，少量乙醇+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.47g)，收率94.0％。经X-射线粉末衍射(XRD)表征鉴定，结果如图1和表1所示。
表1氘代尼马瑞韦晶型I的XRD特征峰
Figure BDA0003551767380000051
Figure BDA0003551767380000061
Figure BDA0003551767380000071
晶型I制备实施例2
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和甲醇+水(2.5ml+2.5ml)溶剂混合，加热至65℃，搅拌30分钟，自然冷却至30℃，搅拌8小时，过滤，少量甲醇+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.45g)，收率90.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例3
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和异丙醇(3ml)混合，加热至50℃，搅拌30分钟，自然冷却至0℃，搅拌10小时，过滤，少量异丙醇洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.44g)，收率88.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例4
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和丙酮+水(4ml+4ml)溶剂混合，加热至55℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌4小时，过滤，少量丙酮+水(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.445g)，收率89.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例5
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸乙酯+正庚烷(3ml+3ml)溶剂混合，加热至95℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌10小时，过滤，少量乙酸乙酯+正庚烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.455g)，收率91.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例6
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸乙酯+正辛烷(4ml+4ml)溶剂混合，加热至110℃，搅拌30分钟，自然冷却至20℃，搅拌8小时，过滤，少量乙酸乙酯+正辛烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.45g)，收率90.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
晶型I制备实施例7
向50mL反应瓶中，将原料氘代尼马瑞韦(0.5g)和乙酸异丙酯+正庚烷(3ml+3ml)溶剂混合，加热至95℃，搅拌30分钟，自然冷却至10℃，搅拌10小时，过滤，少量乙酸异丙酯+正庚烷(1:1)洗涤，60℃烘干8小时，得白色结晶固体产品氘代尼马瑞韦晶型I(0.43g)，收率86.0％。X-射线粉末衍射(XRPD)表征结果同实施例1。
对比实施例1(氘代尼马瑞韦无定型制备)
向300mL反应瓶中，依次投入氘代尼马瑞韦固体(MTBE溶剂化物,10g))和乙酸乙酯(200ml)，加热至60℃下搅拌2h。在40±5℃下，将物料减压浓缩至干，在50℃真空干燥8小时，得淡黄色固体产品。所制得的氘代尼马瑞韦无定型的的粉末X射线衍射图谱如图2所示。
微粉化晶型I粉末制备实施例8
将实施例1得到的晶型I采用气流粉碎法粉碎，空气压力为2bar，混合过筛(20微米筛网)，制备得到微粉化晶型I粉末。采用Malvern Spraytec(STP5313)测定微粉化晶型I粉末的粒径分布，结果见表2：
表2微粉化晶型I粉末的粒径分布结果(μm)
记录编号 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
4 0.969 3.64 11.8
5 0.979 3.68 11.5
6 0.969 3.71 11.2
7 0.966 3.68 11.2
8 0.957 3.58 10.7
9 0.962 3.63 10.9
10 0.955 3.68 11.3
11 0.961 3.66 11.3
12 1.01 4.22 17.3
平均值 0.970 3.72 11.9
标准偏差 0.0182 0.190 2.04
RSD(％) 1.87 5.11 17.1
对比实施例2(采用机械粉碎法获得大尺寸粒度晶型I)
将实施例1得到的晶型I采用机械粉碎法进行粉碎，粉碎参数为频率25Hz，筛网目数100目，得样品粉末。采用Malvern Spraytec(STP5313)测定晶型I粉末的粒径分布，结果见表3：
表3机械粉碎法制备的微粉化晶型I粉末的粒径分布结果(μm)
样品 D10(μm) D50(μm) D90(μm)
对比实施例2 4.57 11.96 64.89
效果实施例
效果实施例1-不同粒径晶型I微粉的溶出性能比较
取实施例8与对比例2的粉末样品100mg，装入0号明胶空心胶囊中，采用中国药典四部通则《0931溶出度与释放度测定法》溶出测定法第一法篮法进行溶出试验，转速为75转/分钟，采用900ml体积的pH1.2盐酸溶液介质测定溶出曲线特征，结果如表4所示：
表4实施例8与对比例2不同粒径粉末在盐酸介质中溶出曲线对比
Figure BDA0003551767380000101
由表4可知，采用不同粉碎方法所得样品，粒径差异较大，所测得的溶出曲线差异明显。采用气流粉碎方法所得样品，颗粒粒径小于20微米，其溶出结果表明15分钟时，溶出度已达80％以上，而采用机械粉碎法所得样品，30分钟时，溶出度仍未达到65％，因此，采用气流粉碎方法所得粒径小于20微米的微粉具有更优的体内溶出特性，能有效提高生物利用度。
效果实施例2-晶型I引湿性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，按照中国药典2020年版四部通则9103方法研究引湿性，在25±1℃，RH80±2％条件下，放置时间为24h进行试验。结果(见表5)表明：相比无定型，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I引湿性更优，更稳定。
表5氘代尼马瑞韦引湿性研究结果
晶型 性状 引湿比例/wt％ 引湿性
晶型I 白色结晶固体 0.12％ 无引湿性
无定型 淡黄色固体 0.56％ 略有引湿性
效果实施例3-晶型I溶解性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各0.2g样品，按照中国药典2020年版溶解性范例研究溶解性，在25±2℃条件下，精密称取待测物，缓慢加入溶剂，成为悬浮液，在25℃下平衡2h，测定Ph，混悬液经过滤，所得澄清液稀释10倍，通过HPLC方法定量测定。结果(见表6)表明：在模拟人工胃液-酸性至中性范围内，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I溶解度更优，溶解速度更快。
表6氘代尼马瑞韦溶解性研究结果
Figure BDA0003551767380000111
效果实施例4-晶型I热稳定性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，按照中国药典2020年版四部通则9001方法研究热稳定性，在60±2℃条件下，在稳定性箱中放置10天，取样，检测其性状、纯度(HPLC)。结果(见表7)表明：高温60±2℃条件下，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I在放置10天后性状和纯基无变化，且X射线粉末衍射图谱一致，其热稳定性更佳。
表7氘代尼马瑞韦热稳定性研究结果
Figure BDA0003551767380000121
效果实施例5-晶型I流动性
分别取本发明实施例1所制得的氘代尼马瑞韦晶型I，对比实施例1所制得的氘代尼马瑞韦无定型，各1.0g样品，60～80目过筛。以测定休止角数据评价晶型流动性参数，采用漏斗法，以相同速度从漏斗漏出，直到圆盘接满为止，测定峰高，每份样品重复的三遍。结果(见表8)表明：在模拟人工胃液-酸性至中性范围内，与无定型相比，本发明公开的氘代尼马瑞韦晶型I流动性更好，有利于固体制剂生产制造。
表8氘代尼马瑞韦热休止角研究结果
晶型 休止角(平均值)/°
晶型I 25.6
无定型 36.3
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对公开专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (12)

1.一种如式1所示的氘代尼马瑞韦的晶型I，其特征在于，
在使用辐射源Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.609、20.273、20.549、20.961、22.176°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°；
Figure FDA0003551767370000011
2.如权利要求1所述的氘代尼马瑞韦的晶型I，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱中，衍射角2θ在7.477、9.614、10.640、11.226、11.546、12.114、12.513、15.760、17.377、18.066、18.320、18.609、19.879、20.273、20.549、20.961、21.667、22.176、22.936、27.970、29.890°处有吸收峰，2θ的误差范围为±0.2°。
3.如权利要求1-2中所述的氘代尼马瑞韦的晶型I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在加热条件下，将氘代尼马瑞韦与溶剂混合，再冷却析晶，经分离，制得晶型I。
4.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正庚烷、正辛烷、丙酮、水中的一种或多种。
5.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂的用量为体积重量比2～50mL/g。
6.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述加热条件的温度为50℃～120℃。
7.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述冷却为冷却至50℃以下，优选冷却至0℃～30℃。
8.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述氘代尼马瑞韦与溶剂混合步骤、冷却析晶步骤在搅拌或静置条件下进行，优选在搅拌条件下进行。
9.如权利要求3中所述的制备方法，其特征在于，所述的冷却析晶时间为30分钟以上，优选为2-10小时。
10.一种微粉化晶型I的制备方法，其特征在于，采用权利要求3-9任一项所述的方法制备得到晶型I，然后将晶型I进行气流粉碎，混合过筛，制得微粉化晶型I。
11.如权利要求10中所述的制备方法，其特征在于，所述气流粉碎的空气压力为0.2bar～4bar。
12.权利要求10-11任一项方法制备得到的微粉化晶型I，其特征在于，所述微粉化晶型I的D90粒径为不超过20μm，优选不超过10μm。
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