CN114605436B - 帕罗韦德或波普瑞韦的中间体、制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的制备方法，其包含以下关键步骤：以化合物III为原料，采用钴催化的Simmons‑Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；其反应式如下：本发明克服了现有技术中用于合成(1R,2S,5S)‑6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3.1.0]己烷‑2‑羧酸甲酯的方法存在反应速度慢、反应步骤长、总收率低和三废较多的缺陷，本发明在实现过程中未使用高活性、高能量的危险试剂以及难以回收和不便于重复利用的有机溶剂，同时还具有反应条件温和，后处理简单，生产周期短等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及帕罗韦德或波普瑞韦的中间体、制备方法和应用，进一步涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其中间体的制备方法和应用。
背景技术
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯是制备帕罗韦德和波普瑞韦的一种关键中间体。目前公开的一部分专利已经公开了(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯一些制备方法。
专利WO2007075790报道(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，由卡龙酸酐为起始原料，经胺酯交换、脱水、酰亚胺还原、氧化、氰基加成、氰基酯解与胺盐酸盐游离、拆分和对应异构体回收等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，存在步骤长、总收率低和三废较多等突出问题。
文献Tetrahedron 2017,73(30),4285-4294报道以顺式二氯菊酸为起始原料，经拆分、酰氯化、酰氯胺解、酰胺环化、酰胺还原与烯烃硼氢化氧化、上保护基、醇氧化、差向异构化、酯化和脱保护等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，存在起始原料供应量小、使用硼烷和过氧化氢等危险试剂。
文献J.Org.Chem.1999,64,547-555和专利CN201110015191.6报道(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的不对称制备方法，合成路线的起始原料由L-焦谷氨酸经多步转化而来，然后使用有机锡和双氧水处理制得关键中间体不饱和内酰胺，经膦叶立德环丙烷化，再还原内酰胺、氢化脱苄、上保护基、醇氧化和酯化等步骤制得(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，该路线采用了PHSeCl、H2O2、BuLi、LiAlH4、Pd/C和TMSCHN2等试剂，反应条件过于苛刻、三废量大和环境污染严重。
专利WO 2021250648中选用操作更简便、条件温和以及环境污染更小的方式进行不对称环丙烷化，但关键步骤反应速度太慢，需要5天，生产周期太长不利于工业化生产。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中用于合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的方法存在反应速度慢、反应步骤长、总收率低和三废较多的缺陷，提供了一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯及其中间体的制备方法和应用以克服上述缺陷。
为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
本发明的第一个目的在于，提供了(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其包含以下关键步骤：
(S.3)以化合物III为原料，采用钴催化的Simmons-Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；
其反应式如下：
现有技术中关于(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法难点在于其分子中刚性基本骨架的建立。现有技术中为了合成分子中的这一骨架结构，通常需要采用多个步骤进行，导致合成路径较长，并且在各个合成步骤中反应条件苛刻。同时还需要用到许多的危险试剂，三废排放较多，因此不利于(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的快速以及绿色合成。
而本发明中为了实现(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的合成，其关键步骤在于通过以化合物III为原料，一步构建(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的基本骨架，即化合物IV。化合物IV只需经过几步简单的官能团转化即可得到目标产物，从而能够有效缩短工艺路线、避免使用危险试剂和减少三废产生，使得生产成本进一步降低。
并且，本发明与现有技术不同之处在于，化合物III由于具备一定的刚性结构，使得其不具备与金属离子强烈配位的能力，因此在钴催化的Simmons-Smith反应过程中能够使得在环丙烷化反应速度较快，从而大大提升了关键步骤的反应速度。经过与对比文件进行比较后得知，通过本发明中的方法，环丙烷化反应过程中的速度能够提高至少一倍以上，从而有利于工业化生产。
作为优选，还包括以下步骤：
(S.4)以化合物IV为原料，将其依次经过脱保护以及上保护基团，得到化合物V；
(S.5)以化合物V为原料，将其氧化，得到化合物VI；
(S.6)以化合物VI为原料，将其酯化，得到目标产物，即化合物VII；
其反应式如下：
作为优选，所述步骤(S.4)中，脱保护过程中使用的试剂为MOH/EtOH或者MOH/H2O；其中，所述M为Li、Na、K中的任意一种。
化合物IV脱保护过程中可以使用MOH/EtOH和MOH/H2O(M＝Li、Na、K)等体系，对羰基环进行开环脱保护。
进一步优选，所述步骤(S.4)中，脱保护过程中使用的试剂为NaOH/H2O体系。
进一步优选，述步骤(S.4)中，脱保护过程中的反应温度为30～50℃。
本发明为了考虑到试剂价格和后续上保护基的便利性，我们优先使用NaOH/H2O体系给化合物IV脱保护。
作为优选，所述步骤(S.4)中，上保护基团过程中所使用的试剂为(Boc)2O，反应过程的温度为10～30℃。
作为优选，还包括化合物III的制备：
(S.2)以化合物II为原料，与环化试剂反应，得到化合物III；
其反应式如下：
作为优选，所述环化试剂包括三光气、氯甲酸酯、对邻硝基苯基氯甲酸苯酯、邻硝基苯基氯甲酸苯酯、羰基二咪唑中的任意一种。
进一步优选，所述环化试剂为羰基二咪唑。
化合物III的制备可以使用三光气、氯甲酸酯，尤其是对(邻)硝基苯基氯甲酸苯酯活性更高，也可以使用羰基二咪唑，考虑到操作的便捷性安全性，我们优先使用羰基二咪唑。
作为优选，所述化合物II的制备方法如下：
(S.1)以化合物I为原料，在酸性试剂存在条件下脱除BOC，得到化合物II；
其反应式如下：
作为优选，所述酸性试剂包括TFA/DCM、HCl/ROH、HCl/EA、AcCl/ROH、浓盐酸中的任意一种；
其中：R分别独立选自Me、Et、i-Pr中的任意一种。
本发明中所使用的酸性试剂的选择范围较大，常规的试剂均可实现BOC的脱除，但是为了，考虑到操作的便捷性和后处理的简易度，我们优先使用AcCl/MeOH脱除保护基得到化合物II。
作为优选，所述步骤(S.1)中反应温度为0-15℃。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，包含以下步骤：
(S.1)以化合物I为原料，在酸性试剂存在条件下脱除BOC，得到化合物II；
(S.2)以化合物II为原料，与环化试剂反应，得到化合物III；
(S.3)以化合物III为原料，采用钴催化的Simmons-Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；
(S.4)以化合物IV为原料，将其依次经过脱保护以及上保护基团，得到化合物V；
(S.5)以化合物V为原料，将其氧化，得到化合物VI；
(S.6)以化合物VI为原料，将其酯化，得到目标产物，即化合物VII。
其反应式如下：
本发明的第二个目的在于，提供了所述制备方法在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
本发明的第三个目的在于，提供了用于制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯式为IV的中间体，所述化合物IV的分子式如下：
本发明的第四个目的在于，提供了上述式为IV的中间体在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
本发明的第五个目的在于，提供了(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，包含以下步骤：
(S.3)以化合物VIII为原料，采用钴催化的Simmons-Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IX；
其反应式如下：
其中，R1和R2可独立的为H或者烷基；
所述烷基为Me/Et/t-Bu/Bn中的任意一种。
化合物IX再经过官能团转化得到目标产物(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，即化合物VII。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，包含以下步骤：
(S.1)以化合物I为原料，在酸性试剂存在条件下脱除BOC，得到化合物II；
(S.2)以化合物II为原料，与环化试剂反应，得到化合物VIII；
(S.3)以化合物VIII为原料，采用钴催化的Simmons-Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IX；
(S.4)以化合物IX为原料，将其依次经过脱保护以及上保护基团，得到化合物V；
(S.5)以化合物V为原料，将其氧化，得到化合物VI；
(S.6)以化合物VI为原料，将其酯化，得到目标产物，即化合物VII。
其反应式如下：
其中，R1和R2可独立的为H或者烷基；
所述烷基为Me/Et/t-Bu/Bn中的任意一种。
本发明的第六个目的在于，提供了上述制备方法在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
本发明的第七个目的在于，提供了一种用于制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯式为IX的中间体，所述化合物IX的分子式如下：
其中，R1和R2可独立的为H或者烷基；
所述烷基为Me/Et/t-Bu/Bn中的任意一种。
本发明的第八个目的在于，提供了上述式为IX的中间体在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
与现有技术相比，本发明中具有如下显著的进步：
(1)简单易行：本发明所采用合成路线的各个原料具有原料易得制备方便的优点，各步产物的稳定性高，在工厂生产时的运输稳定性、储存稳定性、使用稳定性都得到大幅增加，这使得反应中各个中间体的质量控制更加方便且降低了对设备的要求，加上在合成路线中的无复杂反应，这得整个合成路线在兼具简单的同时还具有易操作的优点；
(2)成本低：本发明合成路线的各个原料及反应中都没有使用贵重的催化剂或辅助试剂，同时也未使用高活性高能量的危险试剂，未使用难以回收和不便于重复利用的有机溶剂，保证了各步工艺产生的三废污染少且易于处理，能使得反应在兼具绿色环保的同时也大大降低了成本；
(3)收率高：采用本发明中的制备方法，每步反应的收率较高，且后处理简单方便，更利于大批量生产时的调控，降低了生产周期。
附图说明
图1为本发明化合物I的H-NMR谱图。
图2为本发明化合物I的质谱谱图。
图3为本发明化合物II的H-NMR谱图。
图4为本发明化合物II的质谱谱图。
图5为本发明化合物III的H-NMR谱图。
图6为本发明化合物III的质谱谱图。
图7为本发明化合物IV的H-NMR谱图。
图8为本发明化合物IV的质谱谱图。
图9为本发明化合物V的H-NMR谱图(核磁图谱中含化合物I)。
图10为本发明化合物V的质谱谱图。
图11为本发明化合物VI的H-NMR谱图。
图12为本发明化合物VI的质谱谱图。
图13为本发明化合物VII的H-NMR谱图。
图14为本发明化合物VII的质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
在1L四口瓶中加入50g化合物I，加入250ml甲醇溶解，置换氮气后在0℃下滴加乙酰氯200g，控制内温小于25℃至反应结束；浓缩掉溶剂。得34g油状物化合物II，收率100％，化合物I以及化合物II的H-NMR谱图以及质谱谱图分别如图1～4所示。
实施例2
在50ml四口瓶中加入1g化合物I，加入10ml二氯甲烷溶解，置换氮气后在0℃下滴加三氟乙酸1.5g，控制内温小于25℃至反应结束；浓缩掉溶剂。得1.08g油状物化合物II，收率100％。
实施例3
在50ml四口瓶中加入1g化合物I，加入3ml乙酸乙酯溶解，置换氮气后在0℃下滴加氯化氢乙酸乙酯溶液10ml，控制内温小于25℃至反应结束；浓缩掉溶剂。得0.8g油状物化合物II，收率100％。
实施例4
在1.5L四口瓶中加入34g化合物II，加入300mlDCM，加入25.2gTEA，搅拌至均相，置换氮气后在25℃下滴加40.83g CDI(溶于525ml)，滴加时间大于5小时，25℃下保温至反应结束，用300ml水洗有机层，用150mlDCM洗水层，洗2次，合并DCM层浓缩至干，得29g黄色油状物化合物III，收率63％，其H-NMR谱图以及质谱谱图如图5～6所示。
实施例5
在100mL四口瓶中加入5g化合物II，加入20mlDCM，加入9.5gTEA，搅拌至均相，置换氮气后在0℃下滴加三光气的二氯甲烷溶液(4.5g三光气溶于30ml二氯甲烷)，使内温不高于25℃，加毕，保温至反应结束，用60ml水洗有机层，用20mlDCM洗水层，洗2次，合并DCM层浓缩至干，得4g黄色油状物化合物III，收率71％。
实施例6
在1L四口瓶中加入4.1g无水CoBr2，加入240mlTHF，置换氮气后加入8.12g配体，搅拌24小时后，加入25.1g锌粉，加入43.2g ZnBr2，加入24g化合物IV(溶于240ml THF)，搅拌15min后，加入2,2-二氯丙烷，室温下搅拌24小时后反应结束，用500ml饱和氯化铵洗有机层，用250ml EA洗水层，洗2次，合并有机层，浓缩至干，用EA/庚烷＝1:15过柱子，得20.8g淡黄色油状物化合物IV，收率65％，其H-NMR谱图以及质谱谱图如图7～8所示。
实施例7
在1L四口瓶中加入60g的化合物IV，加入450ml乙醇溶解，室温下加入5M NaOH150ml，升温至回流，保温反应2h后反应完全；浓缩掉乙醇，用1M盐酸调节pH＝7-8，水层用150ml甲基叔丁基醚洗1次；加入5M NaOH 230ml，加入82.23g Boc2O，室温反应6h后反应完全；用氨水淬灭用，EA(300ml*2)萃取反应液，合并有机层，浓缩至干，用EA/庚烷＝1/10过柱子，得73.7g淡黄色油状物化合物V，收率86％，其H-NMR谱图以及质谱谱图如图9～10所示。
实施例8
在1L四口瓶中加入6g的化合物IV，加入45ml乙醇溶解，室温下加入5M KOH 15ml，升温至回流，保温反应2h后反应完全；浓缩掉乙醇，用1M盐酸调节pH＝7-8，水层用15ml甲基叔丁基醚洗1次；加入5M NaOH 23ml，加入8.3g Boc2O，室温反应6h后反应完全；用氨水淬灭用，EA(30ml*2)萃取反应液，合并有机层，浓缩至干，用EA/庚烷＝1/10过柱子，得8.5g淡黄色油状物化合物V，收率89％。
实施例9
在1L四口瓶中加入50g在化合物IV，加入500ml乙腈使其溶清，室温下加入6.47gTEMPO、34.8g NaHCO3、54.24g KBr，降温至0℃，滴加238g 13％NaOCl，室温反应2小时反应结束。降温至0℃，加入500ml MTBE，滴加1M NaOH至pH＝10，分液，水层用150ml MTBE洗涤，洗2遍，水层加入500ml DCM，在0℃下滴加1M HCl至pH＝2，分液，水层用150ml DCM洗涤，洗2次，合并DCM层，浓缩的41.26g淡黄色油状物化合物VI，收率78％，其H-NMR谱图以及质谱谱图如图11～12所示。
实施例10
在1L四口瓶中加入40g化合物VI，加入400ml甲醇，搅拌溶清，置换氮气后降温至0℃，开始滴加93.2g氯化亚砜，控温10℃以内，加完后升温至20℃，保温反应1小时后反应结束，浓缩掉溶剂，用DCM带蒸至干，用40g异丙醇室温打浆1小时，降至0℃保温1小时，抽滤出白色固体用20g异丙醇泡洗，得30g白色固体化合物VII，收率93％，其H-NMR谱图以及质谱谱图如图13～14所示。
上述对本申请中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施例的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本申请的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和实施例中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于本申请保护范围之内的其它的技术方案。
Claims (10)
1.(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于，
包含以下关键步骤：
(S.3)以化合物III为原料，采用CoBr2催化的Simmons-Smith反应，经不对称环丙烷化，得到化合物IV；
其反应式如下：
所用到的配体结构式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
还包括以下步骤：
(S.4)以化合物IV为原料，将其依次经过脱保护以及上保护基团，得到化合物V；
(S.5)以化合物V为原料，将其氧化，得到化合物VI；
(S.6)以化合物VI为原料，将其酯化，得到目标产物，即化合物VII；
其反应式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述步骤(S.4)中，脱保护过程中使用的试剂为MOH/EtOH或者MOH/H2O；其中，所述M为Li、Na、K中的任意一种。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于，
还包括化合物III的制备：
(S.2)以化合物II为原料，与环化试剂反应，得到化合物III；
其反应式如下：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述环化试剂包括三光气、氯甲酸酯、对硝基苯基氯甲酸苯酯、邻硝基苯基氯甲酸苯酯、羰基二咪唑中的任意一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，
所述化合物II的制备方法如下：
(S.1)以化合物I为原料，在酸性试剂存在条件下脱除BOC，得到化合物II；
其反应式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
所述酸性试剂包括TFA/DCM、HCl/ROH、HCl/EA、AcCl/ROH、浓盐酸中的任意一种；
其中：R分别独立选自Me、Et、i-Pr中的任意一种。
8.权利要求1～7中任意一项所述的方法在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
9.用于制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯式为IV的中间体，其特征在于，
所述化合物IV的分子式如下：
10.权利要求9中所述式为IV的中间体在制备帕罗韦德、波普瑞韦或者其中间体中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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