CN115960028A - 一种吡咯烷酮类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，属于有机化学技术领域。包括以下步骤：S1.将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I；S2.将含保护基的化合物、碱A与化合物I混合反应得到化合物II；S3.将二氯亚砜、碱B与化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV；S5.将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；S6.将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到吡咯烷酮化合物。本发明制备方法简单，反应条件温和，提高了反应的效率，降低了路线的成本。

Description

一种吡咯烷酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种吡咯烷酮类化合物的制备方法。
背景技术
帕罗韦德(Paxlovid， CAS号：2628280-40-8)，化学名称为(1R, 2S, 5S) -N-[(1S) -1-氰基-2- [(3S) -2-氧代- 3-吡咯烷基]乙基] -3- [(2S) -3, 3-二甲基-1-氧代-2- [(2, 2, 2-三氟乙酰基)氨基]丁基] -6, 6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺，化学式为：
帕罗韦德 (Paxlovid) 是辉瑞公司（Pfizer）的一种口服小分子新冠病毒治疗药物，以两片奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 和一片利托那韦 (Ritonavir) 的组合包装进行给药。口服 Paxlovid 可使住院和死亡率降低约90%。
奈玛特韦的关键部分为五元的吡咯烷酮结构。目前，多数文献报道的合成方法如下图所示：即以谷氨酸为原料，经甲酯及-Boc保护得到化合物2；再在双三甲基硅基氨基锂（LiHMDS）的作用下与溴乙腈反应得到化合物3, 反应有很高的收率及非对映选择性；接下来的氰基还原目前文献报道有两种方法，其一是以钯碳或二氧化铂做催化剂，通入氢气进行催化氢化，再在碱如三乙胺或碳酸钠的作用下合环得到目标产物5（DOI: 10.1126/science.abf1611）；其二是在硼氢化钠和六水氯化钴的作用下直接得到产物5（DOI:10.1021/acscatal.0c00110）。这些方法均使用谷氨酸为原料，限制了起始原料的多样性。同时，加LiHMDS步骤条件苛刻且操作复杂，不利于工业生产。
此外，文献（J. Org. Chem. 2021, 86, 13104–13110）报道了以N-Boc-谷氨酸甲酯为原料，在LiHMDS下与烯丙基溴反应得到化合物4，然后经过叔丁氧羰基(Boc)保护得到化合物5，在OsO4条件下氧化到成化合物6，再与甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物7，最后在兰尼镍氢化的条件下还原然后关环得到双Boc保护的化合物C。该路线虽然各步收率均很高，但用到了剧毒的化合物四氧化锇，不能用于放大生产。
除此之外，专利（CN 114409585 A）还报道了以N-Boc-谷氨酸甲酯为原料，与五元环酰胺反应生成中间体10A，水解得到中间体10，然后采用Pt-C、H2还原的方法得到产物B的方法。此方法第一步对反应条件要求高，不利于工业生产。
上述例子无一例外均利用谷氨酸或N-Boc-谷氨酸甲酯为原料，这无疑限制了产物的广泛合成与应用。因此，市场亟需一种能够提高反应收率、安全性的温和的起始原料全新的吡咯烷酮类化合物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提出一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，提高了反应的效率，降低了路线的成本。
本发明的技术方案是这样实现的：
本发明提供一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，其合成路线如下所示：
。
作为本发明的进一步改进，包括以下步骤：
S1. 将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I，其中R1基团为溶剂A对应的烷基；
S2.将含保护基的化合物、碱A与所述化合物I混合反应得到化合物II，其中R2基团为保护基团；
S3.将二氯亚砜、碱B与所述化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；
S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV，其中，R3基团为烷基；
S5. 将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；
S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。
作为本发明的进一步改进，包括以下步骤：
S1. 将化合物SM1溶于醇溶剂A中，加入二氯亚砜，反应得到化合物I；
S2. 将含保护基的化合物、溶剂B、碱A与所述化合物I混合，反应得到化合物II；
S3. 反应分为两步，第一步将二氯亚砜溶于溶剂C中，加入化合物II的溶剂C溶液，然后再加入碱B，反应制得化合物III前体；第二步将化合物III前体、催化剂A、以及氧化剂A与溶剂D混合，反应得到化合物III；
S4. 将化合物SM2与碱C及溶剂E混合，然后加入卤乙腈，反应得化合物IV；
S5. 将化合物IV溶于溶剂E中，加入碱C，然后再加入化合物III，反应得到化合物V；
S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A、溶剂F混合，反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。
作为本发明的进一步改进，所述R2基团选自对甲苯磺酰基（-Ts）、叔丁氧羰基（-Boc）、苄氧羰基（-Cbz）、苄基（-Bn）、芴甲氧羰基（-Fmoc）中的一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S1中所述醇溶剂A包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种；其中所述反应的温度为25-100℃。
作为本发明的进一步改进，步骤S2中所述含保护基的化合物选自卞溴、对甲苯磺酰氯、碳酸酐二叔丁酯、氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯中的一种；所述溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述碱A选自乙二胺、三乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯（DBU，CAS号：6674-22-2）中的至少一种；其中所述反应的温度为25-110℃。
作为本发明的进一步改进，步骤S3中所述溶剂C选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述溶剂D选自甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯和水中的一种或多种；所述碱B选自乙二胺、三乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的至少一种；所述催化剂A选自氯化钯、醋酸钯、无水氯化钌、水合氯化钌中的一种或多种；所述氧化剂A选自苯基碘(III)二(三氟乙酸酯) （PIFA，CAS号：2712-78-9）、二乙酰氧基碘苯（PIDA，CAS号：3240-34-4）、高碘酸钠、醋酸铜、氯化铜中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S4中所述碱C选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯中的至少一种；所述溶剂E选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述卤乙腈选自氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种。
作为本发明的进一步改进，步骤S5中所述碱C选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯中的至少一种；所述溶剂E选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
通过使用高活性的丙二酸酯类化合物，提高了亲核取代反应的活性，使反应可以在相对弱的碱而不必在LiHMDS作用下进行，并且可以适当提高反应温度，从而提高了反应的效率，降低了路线的成本。
作为本发明的进一步改进，步骤S6中所述路易斯酸A选自六水合氯化钴、六水合氯化镍、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼乙醚、氯化锌中的至少一种；所述溶剂F选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺中的至少一种；其中所述反应的温度为0-120℃。
本发明具有如下有益效果：
1. 本发明的一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，通过使用丝氨酸为起始原料，达到了拓宽目标产物合成路线的效果。
2. 本发明的一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，通过使用高活性的丙二酸酯类化合物，提高了亲核取代反应的活性，使得反应条件更加温和。因此反应可以在相对弱的碱而不必在LiHMDS作用下进行，并且可以适当提高反应温度，从而提高了反应的效率，降低了路线的成本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明中所述化合物III的1H-NMR图；
图2为本发明中所述化合物III的13C-NMR图；
图3为本发明中所述化合物IV的1H-NMR图；
图4为本发明中所述化合物IV的13C-NMR图；
图5为本发明中所述化合物V的1H-NMR图；
图6为本发明中所述化合物V的13C-NMR图；
图7为本发明中所述化合物T的1H-NMR图；
图8为本发明中所述化合物T的13C-NMR图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1. 向反应瓶中加入42g L-丝氨酸、400ml甲醇，0℃下，往上述悬浊液中加入32mlSOCl2，转至25℃油浴，搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，得粗品黄色固体化合物I，无需进一步后处理。
S2. 室温下，向上述粗品化合物I中加入400ml DCM，随后加入104g二碳酸二叔丁酯，然后再加入96ml吡啶，25℃搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2dHOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液，用DCM萃取，分别用2MHCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品黄色油化合物II，无需进一步后处理。
S3. Ar保护下，向反应瓶中加入200ml CH3CN，然后加入76ml SOCl2，冷至-40℃，逐滴加入S2步粗产物化合物II的CH3CN溶液（200ml），然后再逐滴加入291ml三乙胺，反应液继续搅拌4h。TLC检测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用碎冰淬灭反应，然后加入200ml10% NaHSO4溶液，用DCM萃取，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状粗品。将上述粗品溶于400ml CH3CN中，冰浴下加入890mgRuCl3·xH2O及100g 苯基碘(III)二(三氟乙酸酯) 继续搅15min，转至室温，继续搅拌4h。用饱和氯化钠稀释，DCM萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次。无水硫酸钠干燥、浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得白色固体化合物III 80g，S1-S3三步产率约为70%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.83 – 4.74 (m, 2H), 4.69 (dd, J =9.1, 1.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 167.49, 148.08, 86.36, 67.43, 57.46,53.65, 27.87.
S4. 冰浴下，往反应瓶中加入28.8g NaH（60%，分散于蓖麻油中）、400ml CH3CN，再逐滴加入108ml丙二酸二乙酯，继续在冰浴下搅拌1h。然后逐滴加入25ml氯乙腈，转至25℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次。用无水硫酸钠干燥，浓缩，装硅胶柱，PE：EA=5：1过柱。得72g透明油状产物化合物IV，产率约为91%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 4.27 (qq,J=7.1, 3.7 Hz, 4H), 3.69 (t,J=7.4 Hz,1H), 2.91(d,J=7.4 Hz,2H),1.30(t,J=7.1Hz,6H)。13C NMR (101 MHz,Chloroform-d) δ 166.46, 116.73, 62.64, 48.05, 16.97, 13.98。
S5. 往反应瓶中加入95.6g化合物IV、400ml CH3CN，室温下加入156g碳酸铯，继续搅拌1h。然后逐滴加入化合物III（112g）的CH3CN溶液（50ml），转至25℃油浴，搅拌4h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），将反应液倾入400ml 1M NaH2PO4溶液中，然后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得产物白色固体化合物V 136g，产率约为83%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.86 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.48 –4.38 (m, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.67 (dd, J =15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.1, 11.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (td,J = 7.1, 2.6 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 172.17, 168.14, 168.08, 155.20,116.10, 80.73, 62.96, 62.67, 53.85, 52.85, 49.72, 35.05, 28.24, 21.35, 13.90.
S6. 往反应瓶中加入40g化合物V、100ml MeOH，冷至-10℃，加入24g CoCl2·6H2O，升温到0℃，分三批加入37.8g NaBH4，转至室温继续搅24h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=1:3），加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，旋干溶剂，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=1：3过柱。得产物为黄色固体20.4g，即发明所述吡咯烷酮类化合物，产率约71%。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.21 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.35 –4.27 (m, 1H), 3.74 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.36 (dt, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 2.54– 2.44 (m, 2H), 2.13 (ddd, J = 14.2, 10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.92 – 1.79 (m, 2H),1.43 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 179.68, 172.91, 155.76, 79.94,52.45, 52.26, 40.46, 38.17, 34.16, 28.31, 28.12。
实施例2
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1. 向反应瓶中加入42g L-丝氨酸、400ml甲醇，0℃下，往上述悬浊液中加，32mlSOCl2，转至25℃油浴，搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，得粗品黄色固体化合物I，无需进一步后处理。
S2. 室温下，向上述粗品化合物I中加入400ml THF，随后加入104g二碳酸二叔丁酯，然后再加入60ml三乙胺，25℃搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2dHOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液，用DCM萃取，分别用2MHCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品黄色油化合物II，无需进一步后处理。
S3. Ar保护下，向反应瓶中加入200ml CH3CN，然后加入76ml SOCl2，冷至-40℃，逐滴加入S2步粗产物化合物II的CH3CN溶液（200ml），然后再逐滴加入291ml三乙胺，反应液继续搅拌4h。TLC检测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），用碎冰淬灭反应，然后加入200ml10% NaHSO4溶液，用DCM萃取，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状粗品。将上述粗品溶于200ml CH3CN中，冰浴下加入828mgRuCl3及80g 二氯化铜、200ml 水，继续搅15min，转至室温，继续搅拌4h。用饱和氯化钠稀释，DCM萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次。无水硫酸钠干燥、浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得白色固体化合物III 75g，S1-S3三步产率约为66%。
S4. 冰浴下，往反应瓶中加入28.8g NaH（60%，分散于蓖麻油中）、400ml CH3CN，再逐滴加入82ml丙二酸二甲酯，继续在冰浴下搅拌1h。然后逐滴加入25ml氯乙腈，转至25℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次。用无水硫酸钠干燥，浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱。得61g透明油状产物化合物IV，产率约为89%。
S5. 往反应瓶中加入92g化合物IV、400ml DCM，室温下加入66g碳酸钾，继续搅拌1h。然后逐滴加入化合物III（112g）的DCM溶液（50ml），转至25℃油浴，搅拌4h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），将反应液倾入400ml 1M NaH2PO4溶液中，然后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得产物为白色固体化合物V 141g，产率约为95%。
S6. 往反应瓶中加入37g化合物V、100ml EtOH，冷至-10℃，加入13.6g ZnCl2，升温到0℃，分三批加入37.8g NaBH4，转至室温继续搅24h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=1：3），加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，旋干溶剂，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=1：3过柱。得产物为黄色固体18.7g，即发明所述吡咯烷酮类化合物，产率约65%。
实施例3
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1. 向反应瓶中加入42g L-丝氨酸、400ml甲醇，0℃下，往上述悬浊液中加，32mlSOCl2，转至25℃油浴，搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM：MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，得粗品黄色固体化合物I，无需进一步后处理。
S2. 室温下，向上述粗品化合物I中加入400ml DCM，随后加入104g二碳酸二叔丁酯，然后再加入62ml DBU，25℃搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM：MeOH=6:1+2dHOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液，用DCM萃取，分别用2MHCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品黄色油化合物II，无需进一步后处理。
S3. Ar保护下，向反应瓶中加入200ml CH3CN，然后加入76ml SOCl2，冷至-40℃，逐滴加入S2步粗产物化合物II的CH3CN溶液（200ml），然后再逐滴加入279ml乙二胺，反应液继续搅拌4h。TLC检测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），用碎冰淬灭反应，然后加入200ml10% NaHSO4溶液，用DCM萃取，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状粗品。将上述粗品溶于400ml CH3CN中，冰浴下加入896mg醋酸钯及86g 高碘酸钠，继续搅15min，转至室温，继续搅拌4h。用饱和氯化钠稀释，DCM萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次。无水硫酸钠干燥、浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得白色固体化合物III 78g，S1-S3三步产率约为69%。
S4. 冰浴下，往反应瓶中加入44g 叔丁醇钾、400ml THF，再逐滴加入160ml丙二酸二叔丁酯，继续在冰浴下搅拌1h。然后逐滴加入27.8ml溴乙腈，转至25℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次。用无水硫酸钠干燥，浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱。得93g透明油状产物化合物IV，产率约为91%。
S5. 往反应瓶中加入102g化合物IV、400ml THF，室温下加入44.8g叔丁醇钾，继续搅拌1h。然后逐滴加入化合物III（112g）的THF溶液（50ml），转至25℃油浴，搅拌4h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=5：1），将反应液倾入400ml 1M NaH2PO4溶液中，然后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得产物为白色固体化合物V 163g，产率约为89%。
S6. 往反应瓶中加入45g化合物V、100ml EtOH，冷至-10℃，加入13.3g AlCl3，升温到0℃，分三批加入37.8g NaBH4，转至室温继续搅24h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE：EA=1：3），加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，旋干溶剂，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=1：3过柱。得产物为黄色固体19.4g，即发明所述吡咯烷酮类化合物，产率约68%。
实施例4
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1. 向反应瓶中加入42g L-丝氨酸、400ml甲醇，0℃下，往上述悬浊液中加入32mlSOCl2，转至25℃油浴，搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，得粗品黄色固体化合物I，无需进一步后处理。
S2. 室温下，向上述粗品化合物I中加入400ml DCM，随后加入92g对甲苯磺酰氯，然后再加入96ml吡啶，25℃搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液，用DCM萃取，分别用2M HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品黄色油为化合物II，无需进一步后处理。
S3. Ar保护下，向反应瓶中加入200ml CH3CN，然后加入76ml SOCl2，冷至-40℃，逐滴加入S2步粗产物化合物II的CH3CN溶液（200ml），然后再逐滴加入291ml三乙胺，反应液继续搅拌4h。TLC检测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用碎冰淬灭反应，然后加入200ml10% NaHSO4溶液，用DCM萃取，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状粗品。将上述粗品溶于400ml CH3CN中，冰浴下加入890mgRuCl3·xH2O及100g 苯基碘(III)二(三氟乙酸酯) （PIFA，CAS号：2712-78-9），继续搅15min，转至室温，继续搅拌4h。用饱和氯化钠稀释，DCM萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次。无水硫酸钠干燥、浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得白色固体化合物III 76g，S1-S3三步总产率约为57%。
S4. 冰浴下，往反应瓶中加入28.8g NaH（60%，分散于蓖麻油中）、400ml CH3CN，再逐滴加入108ml丙二酸二乙酯，继续在冰浴下搅拌1h。然后逐滴加入25ml氯乙腈，转至25℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次。用无水硫酸钠干燥，浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱。得72g透明油状产物化合物IV，产率约为91%。
S5. 往反应瓶中加入95.6g化合物IV、400ml CH3CN，室温下加入156g碳酸铯，继续搅拌1h。然后逐滴加入化合物III（134g）的CH3CN溶液（50ml），转至25℃油浴，搅拌4h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），将反应液倾入400ml 1M NaH2PO4溶液中，然后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得产物为白色固体化合物V 156g，产率约为86%。
S6. 往反应瓶中加入45g化合物V、100ml MeOH，冷至-10℃，加入21g 二氯化锡，升温到0℃，分三批加入37.8g NaBH4，转至室温继续搅24h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=1:3），加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，旋干溶剂，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=1：3过柱。得产物为黄色固体16.5g，即发明所述吡咯烷酮类化合物，产率约69%。
实施例5
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
S1. 向反应瓶中加入42g L-丝氨酸、400ml甲醇，0℃下，往上述悬浊液中加入32mlSOCl2，转至25℃油浴，搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，得粗品黄色固体化合物I，无需进一步后处理。
S2. 室温下，向上述粗品化合物I中加入400ml DCM，随后加入102g溴化苄，然后再加入96ml吡啶，25℃搅拌过夜。TLC监测反应（点板极性：DCM:MeOH=6:1+2d HOAc）；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，加入饱和氯化钠溶液，用DCM萃取，分别用2M HCl溶液、饱和碳酸氢钠溶液洗两次，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得粗品黄色油为化合物II，无需进一步后处理。
S3. Ar保护下，向反应瓶中加入200ml CH3CN，然后加入76ml SOCl2，冷至-40℃，逐滴加入S2步粗产物化合物II的CH3CN溶液（200ml），然后再逐滴加入291ml三乙胺，反应液继续搅拌4h。TLC检测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用碎冰淬灭反应，然后加入200ml10% NaHSO4溶液，用DCM萃取，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色油状粗品。将上述粗品溶于400ml CH3CN中，冰浴下加入890mgRuCl3·xH2O及100g 苯基碘(III)二(三氟乙酸酯) （PIFA，CAS号：2712-78-9），继续搅15min，转至室温，继续搅拌4h。用饱和氯化钠稀释，DCM萃取，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗两次。无水硫酸钠干燥、浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得白色固体化合物III 60g，S1-S3三步总产率约为55%。
S4. 冰浴下，往反应瓶中加入28.8g NaH（60%，分散于蓖麻油中）、400ml CH3CN，再逐滴加入108ml丙二酸二乙酯，继续在冰浴下搅拌1h。然后逐滴加入25ml氯乙腈，转至25℃搅拌过夜。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），用饱和氯化铵溶液淬灭，然后用EA萃取，用饱和氯化钠溶液洗两次。用无水硫酸钠干燥，浓缩，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱。得72g透明油状产物化合物IV，产率约为91%。
S5. 往反应瓶中加入95.6g化合物IV、400ml CH3CN，室温下加入156g碳酸铯，继续搅拌1h。然后逐滴加入化合物III（108g）的CH3CN溶液（50ml），转至25℃油浴，搅拌4h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=5:1），将反应液倾入400ml 1M NaH2PO4溶液中，然后用EA萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=5：1过柱，得产物为白色固体化合物V 126g，产率约为81%。
S6. 往反应瓶中加入39g化合物V、100ml MeOH，冷至-10℃，加入23g 四氯化钛，升温到0℃，分三批加入37.8g NaBH4，转至室温继续搅24h。TLC监测反应完全后（点板极性：PE:EA=1:3），加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，旋干溶剂，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，装硅胶柱，用PE：EA=1：3过柱。得产物为黄色固体18.5g，即发明所述吡咯烷酮类化合物，产率约67%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1. 将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I，其中R1基团为溶剂A对应的烷基；
S2.将含保护基的化合物、碱A与所述化合物I混合反应得到化合物II，其中R2基团为保护基团；
S3.将二氯亚砜、碱B与所述化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；
S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV，其中，R3基团为烷基；
S5. 将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；
S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1. 将化合物SM1溶于醇溶剂A中，加入二氯亚砜，反应得到化合物I，其中所述反应的温度为25-100℃；
S2. 将含保护基的化合物、溶剂B、碱A与所述化合物I混合，反应得到化合物II，其中所述反应的温度为25-110℃；
S3. 反应分为两步，第一步将二氯亚砜溶于溶剂C中，加入化合物II的溶剂C溶液，然后再加入碱B，反应制得化合物III前体；第二步将化合物III前体、催化剂A、以及氧化剂A与溶剂D混合，反应得到化合物III；
S4. 将化合物SM2与碱C及溶剂E混合，然后加入卤乙腈，反应得化合物IV；
S5. 将化合物IV溶于溶剂E中，加入碱C，然后再加入化合物III，反应得到化合物V；
S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A、溶剂F混合，反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物，其中所述反应的温度为0-120℃。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述R2基团选自对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基中的一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述醇溶剂A包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中所述含保护基的化合物选自卞溴、对甲苯磺酰氯、碳酸酐二叔丁酯、氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯中的一种；所述溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述碱A选自乙二胺、三乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述溶剂C选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述溶剂D选自甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯和水中的一种或多种；所述碱B选自乙二胺、三乙胺、吡啶、1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯中的至少一种；所述催化剂A选自氯化钯、醋酸钯、无水氯化钌、水合氯化钌中的一种或多种；所述氧化剂A选自苯基碘(III)二(三氟乙酸酯)、二乙酰氧基碘苯、高碘酸钠、醋酸铜、氯化铜中的至少一种。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中所述碱C选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯中的至少一种；所述溶剂E选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；所述卤乙腈选自氯乙腈、溴乙腈、碘乙腈中的至少一种。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S5中所述碱C选自碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯中的至少一种；所述溶剂E选自四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S6中所述路易斯酸A选自六水合氯化钴、六水合氯化镍、氯化铝、氯化锡、四氯化钛、三氟化硼乙醚、氯化锌中的至少一种；所述溶剂F选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺中的至少一种。
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