JP2000504010A - 共通インターフェロンを用いたc型肝炎患者の再治療法 - Google Patents
共通インターフェロンを用いたc型肝炎患者の再治療法Info
- Publication number
- JP2000504010A JP2000504010A JP9527645A JP52764597A JP2000504010A JP 2000504010 A JP2000504010 A JP 2000504010A JP 9527645 A JP9527645 A JP 9527645A JP 52764597 A JP52764597 A JP 52764597A JP 2000504010 A JP2000504010 A JP 2000504010A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ifn
- patients
- con
- interferon
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
初期のインターフェロン治療後に正常値の上限を超える血清ALT値を示したHCV患者を治療上有効量の共通インターフェロンを用いて再治療する方法。
Description
【発明の詳細な説明】
共通インターフェロンを用いたC型肝炎患者の再治療法
発明は、インターフェロンを用いた初期治療クールに応答しなかったか又はイ
ンターフェロン療法中断後に再発したC型肝炎ウイルス(HCV)感染患者を、
共通(consensus)インターフェロン(IFN−con)を用いて再治療する方
法に関する。
発明の背景
C型肝炎ウイルス(HCV)は、ウイルス性肝炎を起こすことが知られている
5種のウイルス性物質の1種である。HCVは、ヌクレオチド配列及びゲノム構
造がフラビウイルス又はペスチウイルスに類似している小型のRNAウイルスで
ある(Houghtonら,Hepatology,14:381,1991)
。HCV活動性感染患者は血液中にHCV−RNAを有する。HCV−RNAは
、逆転写を利用する感受性アッセイ、次いでポリメラーゼ連鎖反応増幅(RT−
PCR)を用いて検出し得る(Weinerら,Lancet,335:1,1
990)。HCVは、肝臓(だけではないにしても)で主として
複製され、急性や慢性の肝炎を引き起こす。
疾病対策センター(米国)は、米国において毎年160,000件の新規な急
性肝炎症例にHCVが関与するものと予測している。殆どの患者は無症候性であ
るが、これらの患者のうち約25%は黄疸又は他の肝炎症状を発症し得、該患者
の70%もが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レべルの持続
的な上昇や循環性HCV−RNAの常在を特徴とする慢性肝疾患に進行し得る。
さらに、HCV感染が肝細胞性ガンに進行することもよく文献に記載されている
(Tongら,WJM,160,2:133−138,1994)。疾病対策セ
ンターが行った疫学研究は、輸血によるHCV感染はわずか4%であり、血液透
析によるものは3%、性行為では10%、静脈内薬剤使用によるものは35%で
あり、48%の症例では、HCV感染のメカニズムが不明であることを示唆して
いる。
インターフェロンは、抗ウイルス活性と抗増殖活性とを示すサイトカインのサ
ブクラスである。天然のヒトインターフェロンは、生化学的及び免疫学的特性に
基づき、3つのクラス:インターフェロン−α(白血球型)、インターフェロン
−β(繊維芽細胞型)及びインターフェロン−γ(免疫型)に分類され
る。これらのポリペプチドをコードするDNAを単離・配列決定することにより
、異なるアミノ酸配列を有する(サブタイプA〜Hに分類された)14種以上の
αインターフェロンが同定されている。αインターフェロンは、その抗ウイルス
作用や抗腫瘍増殖抑制作用により、可能性のある治療薬としてかなりの注目を浴
びた。
米国特許第4,695,623号及び同第4,897,471号は、天然のα
インターフェロンサブタイプポリペプチド群の各位置に見出される共通又は主要
アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、共通インターフェロン(IFN−con)
と称される新規なヒトインターフェロンポリペプチドを開示している。開示され
たIFN−conのアミノ酸配列は、IFN−con1、IFN−con2及びI
FN−con3と称される。IFN−conをコードする合成遺伝子の製造及び
該遺伝子のE.coliでの発現も開示されている。組換えIFN−conと、
白血球又は他の組換え1種型インターフェロンとの相対的抗ウイルス活性、抗増
殖活性及びナチュラルキラー細胞活性を比較するin vitro研究は、質量
ベースで比較した場合にIFN−conが著しく高い活性を示すことを証明して
いる(O
zesら,J Interferon Research,12:55−59,
1992)。
米国特許第5,372,808号は、共通インターフェロンを用いた疾患の治
療法を開示している。IFN−conは、αインターフェロンで治療し得る疾患
の治療に用いると、αインターフェロンを用いた場合ほど患者に副作用を起こさ
せないことが証明されている。さらに、3〜5倍高い用量のIFN−conを用
いても、望ましくない副作用の頻度や重篤度を実質的にそれ程増大させずに治療
効果を高め得ることも証明された。
HCVは、食品医薬品局(米国)によりインターフェロンの使用が承認された
数種の臨床的適応症の1種であり、最近、慢性HCVに対してIFN−αの使用
が許可されている(Hoofnagleら,Interferon:Princ
iples and Medical Applications,第1版,第3
1章,433−462ページ,1992)。IFN−α療法中に生起する応答の
タイプは、(1)持続性完全応答〔「永続性」(durable)〕(この場合、患者
の血清ALT値は最初の1ヶ月間の治療の間に低下し始め、2〜3ヶ月目までに
正常値になることが多く、療法停止後も正常値を保つ。これ
らの患者では血清HCV−RNAが陰性となる場合もある);(2)療法を停止
すると再発する一過性完全応答(「再発」);(3)不完全又は一過性応答(「
不完全応答」)(この場合、患者の血清ALT値は低下するが、正常値にはなら
ないか又は一時的に正常値になるだけであり、その後インターフェロン療法を継
続しても上昇する);及び(4)応答無し(「無応答」)(この場合、患者の血
清ALT活性はインターフェロン治療中に上昇状態に保たれる)とみなし得る。
臨床効能を得るのに十分な用量(即ち、1回の治療に約1×106単位以上の
量)でIFN−αを用いると、通常、それに伴って、発熱、頭痛、嗜眠、関節痛
及び筋肉痛を特徴とする「インフルエンザ様」症候群が発生する(Tyring
ら,Interferon:Principles and Medical
Applications,第1版,第8節,399−408ページ,1992
)。前記より高い用量、即ち、1回の治療に5−10×106単位以上を用いる
と、他の毒性がより頻繁に発生するようになり、従って用量制限性であり得る。
これらの作用には、悪心、嘔吐、下痢及び食欲不振などが含まれる(前掲,40
3ページ)。高用量の投与に伴う実験室変化
には、相対的白血球減少及び血小板減少や、肝酵素の血清上昇が含まれる(前掲
)。
慢性HCVに対して推奨されるIFN−α療法は、6〜12ヶ月間毎週3回3
〜5MUを皮下又は筋肉内投与するものである(例えば、Davisら,N E
ngl J Med.,321:1501−1506,1989;Marcel
linら,Hepatology,13:393−397,1991:Caus
seら,Gastroenterology,101:497−502,199
1;Linseyら,Hepatology,18:106a,1993参照)
。一般に、IFN−αを用いて治療した患者の約50%は、療法後に正常な血清
ALTレベルを示す。しかし、IFN−α治療中断後に、応答患者の50〜10
0%は再発し、「永続性」ALT応答率は0〜25%となり、「再発」応答率は
0〜25%となる。残念ながら、患者がIFN−αに応答しそうであるかとか、
どの患者が「永続性」応答を有するかを予測する信頼できる手段は存在しない。
慢性HCVのIFN−α治療に関連する欠陥を考慮して、研究者は慢性HCV
における応答率を高める研究に着手し、より
高用量の使用に焦点を合わせたいくつかの試みがなされた。これらの研究のレポ
ートは、高用量のIFN−α、即ち、週3回〜毎日、5〜10MUを用いると、
長期ALT応答率が増大し得ることを示唆している(例えば、Linseyら,
Hepatology,18:106a,1993;Hoofnagleら,N
Engl J Med.,315:1575−1578,1989;Kaku
muら,Am J Gastroenterology,85:655−659
,1990参照)。
しかし、このような高用量は、それに付随して毒性も増大するために維持が困難
であり、毎日最高10MUの用量を用いる研究は、この治療のために入院してい
た患者で実施されたに過ぎない(Iinoら,Dig Dis Sci.,38
:612−618,1993)。
他の試みは、IFN−α再治療法に焦点を合わせたものであった。例えば、T
oyodaら,Amer.Jour.ofGastroent.,89:9:1
453−1457,1994は、IFN−αの投与を受ける患者を選択するため
の視点を得るために、IFN−αを用いた慢性HCVの再治療を分析した。To
yodaらは、23人の患者(15人は再発患者、
8人は無応答患者)を再治療し、該患者のうち8人(34.8%)は再治療によ
り血清ALT値が正常化されたと報告している。8人の患者は全て、初期のIF
N−α治療期間後に血清HCV−RNAが検出不能であった「再発」グループの
患者である。Toyodaらは、上記知見に基づき、再治療を受ける患者の選択
には、遺伝子型、HCV−RNA濃度及び初期治療に対する臨床応答の慎重な検
討が必要であり、且つインターフェロン再治療は、患者が初期治療後に検出不能
な血清HCV−RNAを有する「再発」症例に有効であり得るとの結論を下した
。
Weilandら,Scand J Infect Dis.,25:25−
30,1993は、10人の「再発」患者(10人の患者は全て9ヶ月間の初期
治療の間に血清ALTレベルが正常化した)のIFN−α再治療の結果を報告し
ている。Weilandらは、6ヶ月間の再治療により、殆どの患者において血
清ALTレベルの再度の正常化が誘導され(6/10)、再治療中に血清HCV
−RNA価は検出不能なレベルに低下したが、治療中断後間もなく全ての患者は
再び再発した、即ち、2回目の治療クールは「永続性」応答を有する患者の数を
増大させ得ないとの結論に達した。
Marcellinら,J.Infect Dis.,167;780,19
93は、初期治療に応答しなかったか又は初期治療後に再発した慢性HCV感染
患者におけるIFN−αを用いた再治療の効能を評価する研究を記載している。
再治療した12人の患者では、同一インターフェロンを同一用量で用いて再治療
しても「永続性」応答は誘導されなかった。再治療に対する全応答率は初期治療
の場合に認められた応答率と変わらなかった。即ち、再発患者は応答したが、そ
の後又再発し、初期治療に応答しなかった患者は再治療にも応答しなかった。
Marriottら,J.Infect Dis.,166:1200−12
01,1992は、第1サイクルのIFN治療に対して「再発」又は「無応答」
患者であった患者における第2サイクルのIFN投与の可能な利点を評価した。
再治療患者のうち70%(14/20)は、再治療中に血清ALT値が正常化し
、再治療中に、「再発」患者の90%は血清ALT値が正常化したが、「無応答
」患者では28%が正常化したに過ぎない。再治療中に正常化した14人の患者
のうち、「永続性」応答を有していたのは1人だけであった。Marriott
らは、第2サイクルの療法は、一過性の効果を与えたに過ぎ
ず、「永続性」血清ALT正常化率の改善には有用ではなかったとの結論を下し
ている。
Schvarczら,Scand J Infect Dis.,23:41
3−420,1991は、増大用量のインターフェロンを用いた「無応答」患者
の治療の結果を報告している。毎週3回(t.i.w.)3MUのα−2bイン
ターフェロンを用いて治療した6人の「無応答」患者を、少なくとも8週間6M
Ut.i.w.で再治療した。Schvarczらは、高用量を用いた再治療中に
血清ALTレベルが正常化された「無応答」患者はいなかったと報告している。
また、用量を増やすと、副作用がさらに強くなった。
Araseら,J.of Gastroent.,29:299−304,1
994は、初期インターフェロンβ治療に応答しなかった患者のヒトリンパ芽球
のαインターフェロンを用いた再治療の結果を検討した。Araseらは、特に
、初期治療後の血清ALTレベルに関連した再治療の結果を調べ、HCVサブタ
イプIII感染患者、又は初期治療の間若しくは後に血清ALTレベルの一過性正
常化を示す患者及び血清HCV−RNAが陰性である患者には、高用量(6MU
)のIFN−αを長
期間再投与することは試みる価値のある治療法であり得るとの結論に達した。し
かし、HCVサブタイプII感染患者、又は初期治療の間若しくは後に血清HCV
−RNAが持続的に陽性であったり、血清ALTレベルが異常である患者には、
IFN−αを用いた再治療は成功しそうもない。
上記に引用した教示から、IFN−αを用いた再治療は、「再発」患者では効
果に限界があり、「無応答」患者では効果は(例えあっても)極めて低いと考え
られる。より重要なことには、再治療は、持続的な血清ALTの正常化、即ち「
永続性」応答の発生率の改善には有用ではない。それ故に、HCVのIFN−α
療法に対する新規なアプローチ又は改変が必要なことは明らかである。従って、
本発明の目的は、IFN−conを用いてHCV感染患者を再治療する方法であ
り、該方法により、「永続性」応答の発生率が増大する。
発明の要旨
本発明は、治療上有効量のIFN−conを用い、IFN−α療法に応答しな
かったか又はIFN−α療法中断後に再発したHCV患者を再治療する方法を包
含する。本発明は、IFN−conを用いてHCV患者を再治療すると、再発及
び/又は
無応答患者では約46%の応答率が誘導され、且つ再治療が永続性ALT正常化
率の増大に有用であり得るという知見に基づいている。
IFN−conは抗増殖活性を有する非天然ポリペプチドである。IFN−c
onは、IFN−con1、IFN−con2又はIFN−con3のアミノ酸配
列を有するポリペプチドであるのが好ましい。IFN−conがIFN−con1
のアミノ酸配列を有するのが最も好ましい。
発明の詳細な説明
本明細書に用いられているヒト共通インターフェロン(IFN−con)とは
、天然ヒト白血球インターフェロンサブタイプ配列の大多数を代表するIFN−
αサブセットに共通なアミノ酸残基を主として含み、全てのサブタイプに共通な
アミノ酸が存在しない1カ所以上の位置では主として該位置で生じるアミノ酸を
含み且つ1種以上の天然サブタイプの該位置には存在していないアミノ酸残基は
決して含まない非天然ポリペプチドを意味する。IFN−conは、同一所有権
を有する米国特許第4,695,623号及び同第4,897,471号(該特
許の全開示物は本明細書に参照として組み込むものとする)に
開示されているIFN−con1、IFN−con2及びIFN−con3と称さ
れるアミノ酸配列を含むがそれらには限定されない。IFN−conをコードす
るDNA配列は、上記特許に記載の方法又は他の標準法に従って合成し得る。
IFN−conポリペプチドは、細菌宿主、特にE.coli中に形質転換さ
れるか又はトランスフェクトされた合成DNA配列の発現産物であるのが好まし
い。即ち、IFN−conは組換えIFN−conである。IFN−conは、E.coli
中で産生し、当業者には公知であり且つ一般的にKleinら,J
.Chromatog.454:205−215(1988)に記載の手順に従
って精製するのが好ましい。この方法で精製したIFN−con1は、T98G
ヒト細胞系を用いた細胞変性作用抑制アッセイで測定して3×109単位/mg
タンパク質の比活性を有すると報告されている(Fishら,J.Interf
eron Res.9,97−114,1989)。
本発明は、初期のIFN−α療法に応答しなかったか又は初期IFN−α療法
に応答はしたが、該療法中断後に再発したHCV感染患者を治療上有効量のIF
N−conを用いて再治療
する方法を提供する。本発明の好ましい実施態様は、治療上有効量のIFN−c
on1、IFN−con2又はIFN−con3を投与することを含む再治療法で
ある。IFN−con1を治療上有効量投与すればなお好ましい。15MUのI
FN−con1を24又は48週間毎週3回皮下投与するのが最も好ましい。
以下に記載の実施例1で、IFN−con1が、IFN療法に応答しなかった
か又はIFN療法の中断後に再発した患者における約46%の応答の誘導に有効
であることが示される。より重要なことには、再治療した患者の27%が「永続
性」応答を有することが示されている。該実施例は本発明をより十分に説明する
ために提供されており、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
実施例1 以前にインターフェロン治療を受けたHCV患者に投与した IFN−con1の効能
初期のインターフェロン治療後に正常値の上限を超える血清ALT値を示した
HCV感染患者、即ち、「再発」又は「無応答」患者におけるIFN−con1
を用いた再治療の効能を定
量するために、無作為抽出ラベル表示(open-label)多中心研究を行った。IF
N−con1の効能は、再治療クール中の血清ALT値の変化を測定して評価し
た。さらに、該研究により、応答の永続性及び血清HCV−RNAに対するIF
N−con1再治療の効果をPCR分析により測定して証明する。該研究を2つ
の独立した同時コホート:コホートA(再治療)及びコホートB(観察のみ)に
分割した。
A.生産物の説明
米国特許第4,695,623号及び同第4,897,471号に記載の方法
を用い、IFN−con1をE.coli中で産生させた。Kleinら,前掲
(1988)に一般的に記載されている手順に従ってIFN−con1を精製し
た。この研究では皮下投与するために、粒状物を含まない透明で無色の滅菌タン
パク質溶液として提供されたIFN−con1を、水性緩衝液に配合し、次いで
、滅菌濾過し、バイアルに充填した。組換えIFN−con1は純度が95%以
上である。
B.患者の選択
本研究には、Amgen Inc.プロトコルCIFN−9210を終了した
約431人の患者が参加した。CIFN−9
ring−P1ough)と比較した、2種の用量レベル、3μg(3MU)及
び9μg(9MU)のIFN−con1投与の効能を定量するための二重盲検無
作為抽出陽性調節多中心研究であった。応答の永続性、治療前及び治療後の患者
内の血清RCV−RNAの変化、肝組織、インターフェロンに対する抗体の形成
及び生活の質を比較した。
CIFN−9210有資格者であるためには、患者は、18才以上であり、慢
性HCVに感染し、HCV−RNAに対して陽性であり、適切な骨髄及び器官機
能を有し、且つALTが正常値の上限の1.5倍以上でなければならかった。適
正患者を無作為に3つのグループに分け、3μgのIFN−con1、
を、24週間、毎週3回、皮下注射した。次いで、患者を24週間観察した。
ALTに関する効能応答基準は以下の通りであった:(1)完全応答(ALT
−CR)は、二重盲検中に正常値の上限以下の値まで低下し、二重盲検治療期間
後に正常値の上限以下の値に維持される月ALT値の低下率と定義される;(2
)ほぼ完
全な応答(ALT−NCR)は、二重盲検治療期間中に正常値の上限の1.5倍
以下まで低下し、二重盲検治療期間後には正常値の上限の1.5倍以下に維持さ
れる月ALT値の低下率と定義される;(3)不完全応答(ALT−PR)は、
二重盲検治療期間中に基準量の50%以下且つ正常値の上限の1.5倍以上のA
LT値の低下率と定義される。ALT−PRとして分類されるには、該低下率は
二重盲検治療期間後には基準量の50%以下且つ正常値の上限の1.5倍以上に
維持されなければならない;(4)上記基準を満たさない全ての応答は無応答(
ALT−NR)とした。
プロトコルCIFN−9210において、24週間の治療後観察期間後に正常
値の上限を超える血清ALT値を有していた患者、及び血清ALT値がプロトコ
ルCIFN−9210の完了時には正常な限度範囲内であったが、その後プロト
コルCIFN−9210完了後約4年以内に正常値の上限を超えて増大した患者
における効能を評価した。
C.再治療手順
治療コホートA
適正患者をプロトコルCIFN−9210完了から約28日
以内に登録させた。少なくとも2週間の間隔をおいた2回の連続測定で血清AL
T値が正常値の上限を超えた患者を登録させ、1:1の比率で15μgのIFN
−con1を24週間受ける患者と48週間受ける患者を無作為抽出した。少な
くとも48時間の間隔をおいて研究薬を毎週3回皮下投与した。研究期間を通し
て、研究薬の安全性、効能及び耐久度について患者をモニターした。24週間又
は48週間の治療期間後の応答と、24週間の治療後観察期間後の応答を定量し
た。
再治療を開始してから3ヶ月以内に血清ALT値が正常値の上限の1.5倍以
下まで低下しないか又は研究参入時の基準値から少なくとも50%低下しなかっ
た患者は研究から外した。さらに、無作為抽出して48週間再治療した患者の場
合、研究者の見解で、24週目までにさらなる効果が認められなかった場合には
、研究から外した患者もいた。
研究者が、研究薬に多分、おおかた又は明確に関連すると判断した、不耐グレ
ード2の毒性、グレード3の毒性又はグレード4の好中球減少(世界保健機関に
よって設定され、さらに、Millerら,Cancer 47:210−21
1,1981に記載されている基準)を経験した患者は、毒性が研究者
により不耐グレード2以下であると判断されるまで研究薬の用量を抑えた。研究
薬は表1に示されている次の低用量で再スタートした。
表1
**4回以上の用量減少を経験した患者は研究から
外した。
4回以上の用量減少を必要とするか、又は14日以上の間研究薬に関連すると
考えられる不耐グレード2の毒性、グレード3の毒性(好中球減少を除く)を経
験した患者は研究から外した。グレード4の毒性(好中球減少を除く)を経験し
た患者も研究から外した。24週間又は48週間の再治療期間を完了し
た患者は、さらに最長4年までの治療後観察期間に進む。
治療コホートB
プロトコルCIFN−9210の完了後28日以内(60週目)に血清ALT
値が正常値の上限以下であった患者をコホートBに登録し、応答の永続性(血清
ALT値が正常範囲内に維持されている期間)及び再発時期(血清ALT値が正
常値の上限を超えて増大する時点)について最長4年まで追跡調査した。これら
の患者は、再発時に新たな無作為抽出番号が与えられ、上記のコホートA再治療
グループに配属された。
D.結果
表2
*これは、初期に該グループの治療に用いたインターフェロンのタイプと用量を
表す。
上記表2に示されているように、24週間15μgのIFN−con1を用い
て毎週3回再治療した患者は、42〜54%の範囲の完全ALT応答率を有して
いた。上記結果は、IFN−con1を用いた再治療が、初期にインターフェロ
ン療法に応答しなかったか又は該療法中断後に再発した患者における完全応答の
誘導に有効であることを示している。
表3 *これは、初期に該グループの治療に用いたインターフエロンのタイプと用量を
表す。
上記表3に示されているように、24週間15μgのIFN−con1を用い
て毎週3回再治療することにより、25〜33%の範囲の「永続性」応答率が得
られた。このデータは、IFN−con1を用いた再治療が既に記載されている
治療及び
/又は再治療計画に比べて慢性HCV感染患者の「永続性」応答率を増大させる
こと示している。
本発明を好ましい実施態様に関して説明したが、当業者には変更及び修正が可
能であることが理解されよう。従って、添付請求の範囲は、クレームされている
本発明の範囲内に含まれるそのような同等の変異形を全て包含するものとする。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,
CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,G
E,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR
,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,
MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,P
L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK
,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,UZ,VN
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 以前インターフェロンを用いた治療を受けたことのあるHCV患者を再治 療する方法であって、患者に治療上有効量の共通インターフェロンを投与するこ とを含む方法。 2. 前記共通インターフェロンが、IFN−con1、IFN−con2及びI FN−con3からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 3. 前記共通インターフェロンがIFN−con1である、請求項2に記載の 方法。 4. 前記共通インターフェロンが外因性DNA配列の原核細胞発現産物である 、請求項1に記載の方法。 5. 治療上有効な量を、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻又は病巣内投与す る、請求項1に記載の方法。 6. 治療上有効な量が24週間毎週3回皮下投与される15μgである、請求 項1に記載の方法。 7. HCVに感染し、以前インターフェロン療法による治療を受けたことのあ る患者の正常化血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルを得る 方法であって、前記患者に 治療上有効量の共通インターフェロンを投与することを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/595,440 US5980884A (en) | 1996-02-05 | 1996-02-05 | Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon |
US08/595,440 | 1996-02-05 | ||
PCT/US1997/000340 WO1997027866A1 (en) | 1996-02-05 | 1997-01-13 | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000504010A true JP2000504010A (ja) | 2000-04-04 |
Family
ID=24383236
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9527645A Pending JP2000504010A (ja) | 1996-02-05 | 1997-01-13 | 共通インターフェロンを用いたc型肝炎患者の再治療法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5980884A (ja) |
EP (1) | EP0879059A1 (ja) |
JP (1) | JP2000504010A (ja) |
KR (1) | KR19990082084A (ja) |
CN (1) | CN1217660A (ja) |
AU (1) | AU1531897A (ja) |
BR (1) | BR9700829A (ja) |
CZ (1) | CZ231998A3 (ja) |
EA (1) | EA199800674A1 (ja) |
HU (1) | HUP9900929A3 (ja) |
IL (1) | IL125494A0 (ja) |
NO (1) | NO983410L (ja) |
SK (1) | SK101798A3 (ja) |
WO (1) | WO1997027866A1 (ja) |
ZA (1) | ZA97721B (ja) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU722987B2 (en) * | 1996-02-28 | 2000-08-17 | Unihart Corporation | Pharmaceutical compositions comprising natural human alpha-interferon |
MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
US8551469B2 (en) * | 2001-02-28 | 2013-10-08 | Superlab Far East Limited | Treatment of tumors and viral diseases with recombinant interferon alpha |
US20050079579A1 (en) * | 2001-02-28 | 2005-04-14 | Guangwen Wei | Uses of spatial configuration to modulate protein function |
CN1245215C (zh) * | 2001-02-28 | 2006-03-15 | 四川省生物工程研究中心 | 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂 |
US20060035327A1 (en) * | 2001-02-28 | 2006-02-16 | Guangwen Wei | Recombinant super-compound interferon and uses thereof |
PL369129A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-18 | Intermune, Inc. | Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients |
US7138376B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-11-21 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating hepatitis C virus using 4'-modified nucleosides |
BR0212928A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-13 | Intermune Inc | Processo para tratamento de infecção viral de hapatite c em pacientes que não responderam a tratamento |
US20050063949A1 (en) * | 2001-10-05 | 2005-03-24 | Gary Visor | Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile |
HUP0600449A2 (en) * | 2001-10-05 | 2006-09-28 | Intermune | Methods of treating liver fibrosis and hepatitis c virus infection |
JP2005517648A (ja) * | 2001-12-07 | 2005-06-16 | インターミューン インコーポレイテッド | 肝炎ウイルス感染症を治療するための組成物および方法 |
NZ534811A (en) * | 2002-02-14 | 2007-07-27 | Pharmasset Inc | Modified fluorinated nucleoside analogues |
US20040063912A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-04-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Central airway administration for systemic delivery of therapeutics |
US20030199464A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-10-23 | Silviu Itescu | Regeneration of endogenous myocardial tissue by induction of neovascularization |
NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
WO2004002999A2 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Idenix (Cayman) Limited | Modified 2' and 3' -nucleoside produgs for treating flaviridae infections |
US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
AU2003248748A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Idenix (Cayman) Limited | 2'-c-methyl-3'-o-l-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
SI1576138T1 (sl) | 2002-11-15 | 2017-07-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-metil nukleozidi v kombinaciji z interferon in flaviviridae mutacijo |
PL377287A1 (pl) | 2002-12-12 | 2006-01-23 | Idenix (Cayman) Limited | Sposób wytwarzania 2'-rozgałęzionych nukleozydów |
AU2003225670A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-28 | Intermune, Inc. | Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis |
US20070077225A1 (en) * | 2003-02-28 | 2007-04-05 | Blatt Lawrence M | Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection |
ES2726998T3 (es) | 2003-05-30 | 2019-10-11 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
US7585647B2 (en) * | 2003-08-28 | 2009-09-08 | Guangwen Wei | Nucleic acid encoding recombinant interferon |
DK1663110T3 (en) * | 2003-08-28 | 2014-03-24 | Superlab Far East Ltd | APPLICATIONS OF INTERFERONES WITH CHANGED SPACIAL STRUCTURE |
BRPI0415373A (pt) | 2003-10-14 | 2006-12-12 | Intermune Inc | ácidos carboxìlicos macrocìclicos e acilsulfonamidas como inibidores de replicação de hcv |
BRPI0507159A (pt) | 2004-02-02 | 2007-06-26 | Ambrx Inc | polipeptìdeos em feixe de quatro hélices humanos modificados e seus usos |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
EP1809301B1 (en) | 2004-09-14 | 2019-11-06 | Gilead Pharmasset LLC | 2-fluoro-2-alkyl-substituted d-ribonolactone intermediates |
AU2006257286B2 (en) * | 2005-03-09 | 2012-08-16 | Superlab Far East Limited | Uses of recombinant super-compound interferons |
MX2008001166A (es) | 2005-07-25 | 2008-03-18 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c. |
MX2008004754A (es) | 2005-10-11 | 2009-03-02 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. |
ES2422290T3 (es) | 2005-12-23 | 2013-09-10 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar un producto intermedio sintético para la preparación de nucleósidos ramificados |
US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
EA019295B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Соединения пуриновых нуклеозидов и способ их получения |
CL2009002207A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compuestos derivados de 3-hidroxi-5-(9h-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il, inhibidor de la replicacion de arn viral dependiente de arn; composicion farmaceutica; uso para el tratamiento de hepatitis c. |
EA201100851A1 (ru) | 2008-12-23 | 2012-04-30 | Фармассет, Инк. | Аналоги нуклеозидов |
TWI583692B (zh) | 2009-05-20 | 2017-05-21 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
EP2440251A4 (en) * | 2009-06-09 | 2013-01-16 | Defyrus Inc | INTERFERON ADMINISTRATION FOR PROPHYLAXIS AGAINST PATHOGEN INFECTION OR TREATMENT OF PATHOGEN INFECTION |
EP2459211A1 (en) | 2009-07-31 | 2012-06-06 | Medtronic, Inc. | Continuous subcutaneous administration of interferon- to hepatitis c infected patients |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
UA122959C2 (uk) | 2010-03-31 | 2021-01-27 | Гайлід Фармассет Елелсі | Нуклеозидфосфорамідати |
WO2011159930A2 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Medtronic, Inc. | Damping systems for stabilizing medications in drug delivery devices |
JP6069215B2 (ja) | 2010-11-30 | 2017-02-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | 化合物 |
US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
PT107925A (pt) | 2011-10-21 | 2014-12-03 | Abbvie Inc | Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv |
ES2529143B1 (es) | 2011-10-21 | 2015-10-26 | Abbvie Inc. | Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa, ribavirina pero no interferón para uso de tratamiento del vhc |
US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
TW201427681A (zh) | 2013-01-07 | 2014-07-16 | Superlab Far East Ltd | 用空間構象改變的重組干擾素治療腫瘤的方法 |
EP3038601B1 (en) | 2013-08-27 | 2020-04-08 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6936694B1 (en) * | 1982-05-06 | 2005-08-30 | Intermune, Inc. | Manufacture and expression of large structural genes |
US5372808A (en) * | 1990-10-17 | 1994-12-13 | Amgen Inc. | Methods and compositions for the treatment of diseases with consensus interferon while reducing side effect |
-
1996
- 1996-02-05 US US08/595,440 patent/US5980884A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-13 CN CN97193506A patent/CN1217660A/zh active Pending
- 1997-01-13 EP EP97901413A patent/EP0879059A1/en not_active Withdrawn
- 1997-01-13 CZ CZ982319A patent/CZ231998A3/cs unknown
- 1997-01-13 HU HU9900929A patent/HUP9900929A3/hu unknown
- 1997-01-13 SK SK1017-98A patent/SK101798A3/sk unknown
- 1997-01-13 KR KR1019980705806A patent/KR19990082084A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 WO PCT/US1997/000340 patent/WO1997027866A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-01-13 IL IL12549497A patent/IL125494A0/xx unknown
- 1997-01-13 AU AU15318/97A patent/AU1531897A/en not_active Abandoned
- 1997-01-13 EA EA199800674A patent/EA199800674A1/ru unknown
- 1997-01-13 JP JP9527645A patent/JP2000504010A/ja active Pending
- 1997-01-29 ZA ZA9700721A patent/ZA97721B/xx unknown
- 1997-01-30 BR BR9700829A patent/BR9700829A/pt active Search and Examination
-
1998
- 1998-07-23 NO NO983410A patent/NO983410L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1997027866A1 (en) | 1997-08-07 |
SK101798A3 (en) | 2000-03-13 |
HUP9900929A2 (hu) | 1999-07-28 |
NO983410D0 (no) | 1998-07-23 |
CZ231998A3 (cs) | 1999-03-17 |
EA199800674A1 (ru) | 1999-02-25 |
ZA97721B (en) | 1997-08-01 |
AU1531897A (en) | 1997-08-22 |
CN1217660A (zh) | 1999-05-26 |
NO983410L (no) | 1998-10-05 |
KR19990082084A (ko) | 1999-11-15 |
EP0879059A1 (en) | 1998-11-25 |
US5980884A (en) | 1999-11-09 |
HUP9900929A3 (en) | 1999-11-29 |
IL125494A0 (en) | 1999-03-12 |
BR9700829A (pt) | 1998-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2000504010A (ja) | 共通インターフェロンを用いたc型肝炎患者の再治療法 | |
JP5539363B2 (ja) | インターフェロンおよびリバビリンとのhcvns3プロテアーゼ阻害剤の組合せ | |
RU2145235C1 (ru) | Терапевтическая комбинация, содержащая человеческий интерферон, фармацевтический препарат на основе интерферона (варианты) | |
US6472373B1 (en) | Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in antiviral treatment naive patients having chronic hepatitis C infection | |
KR100254082B1 (ko) | C형 간염의 치료를 위한 조성물 및 치료방법 | |
Reis et al. | Tumor necrosis factor acts synergistically with autocrine interferon-β and increases interferon-β mRNA levels in human fibroblasts | |
JP2000507917A (ja) | 持続的低用量サイトカイン注入治療 | |
JP2001524110A (ja) | 感染の治療のためのポリエチレングリコール−インターフェロンアルファ結合体 | |
JP2003507322A (ja) | リバビリン−PEG化インターフェロン−α誘発HCV併用治療 | |
KR20120106942A (ko) | Bi201335, 인터페론 알파 및 리바비린을 포함하는 hcv 병용 치료요법을 위한 투여 용법 | |
US20060018875A1 (en) | Interferon compositions and methods of use thereof | |
JP2013542206A (ja) | C型肝炎ウイルス感染症の新規治療 | |
JP6110791B2 (ja) | C型肝炎ウイルス感染症の新規治療 | |
Heathcote | Consensus interferon: a novel interferon for the treatment of hepatitis C | |
JPH06279309A (ja) | インターフェロン処置非応答者に対するc型肝炎の処置剤 | |
Martı́n et al. | Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor reduces hepatitis C virus replication in mononuclear cells from chronic hepatitis C patients | |
AU746648B2 (en) | Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C | |
JP2014509628A (ja) | C型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル | |
CA2244696A1 (en) | Methods for retreatment of patients afflicted with hepatitis c using consensus interferon | |
WO2004083186A1 (ja) | ウイルス性肝炎治療剤及び制癌剤 | |
KR20050033518A (ko) | 간섬유증과 c형 간염바이러스 감염의 치료 방법 | |
Finter | Cytokines in the treatment of virus infections | |
JP2004155777A (ja) | C型慢性肝炎治療剤 | |
JP2014528947A (ja) | C型肝炎ウイルス感染症の治療のためのアリスポリビル | |
Shehab et al. | ETR SR |