JP2000504010A

JP2000504010A - 共通インターフェロンを用いたｃ型肝炎患者の再治療法

Info

Publication number: JP2000504010A
Application number: JP9527645A
Authority: JP
Inventors: ブラット，ラリー; クライン，マイケル
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 1996-02-05
Filing date: 1997-01-13
Publication date: 2000-04-04
Also published as: HUP9900929A2; HUP9900929A3; NO983410D0; BR9700829A; US5980884A; ZA97721B; KR19990082084A; CZ231998A3; AU1531897A; SK101798A3; NO983410L; WO1997027866A1; IL125494A0; EP0879059A1; CN1217660A; EA199800674A1

Abstract

(57)【要約】初期のインターフェロン治療後に正常値の上限を超える血清ＡＬＴ値を示したＨＣＶ患者を治療上有効量の共通インターフェロンを用いて再治療する方法。

Description

【発明の詳細な説明】共通インターフェロンを用いたＣ型肝炎患者の再治療法発明は、インターフェロンを用いた初期治療クールに応答しなかったか又はインターフェロン療法中断後に再発したＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染患者を、共通（consensus）インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）を用いて再治療する方法に関する。発明の背景Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、ウイルス性肝炎を起こすことが知られている５種のウイルス性物質の１種である。ＨＣＶは、ヌクレオチド配列及びゲノム構造がフラビウイルス又はペスチウイルスに類似している小型のＲＮＡウイルスである（Ｈｏｕｇｈｔｏｎら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１４：３８１，１９９１）。ＨＣＶ活動性感染患者は血液中にＨＣＶ−ＲＮＡを有する。ＨＣＶ−ＲＮＡは、逆転写を利用する感受性アッセイ、次いでポリメラーゼ連鎖反応増幅（ＲＴ− ＰＣＲ）を用いて検出し得る（Ｗｅｉｎｅｒら，Ｌａｎｃｅｔ，３３５：１，１９９０）。ＨＣＶは、肝臓（だけではないにしても）で主として複製され、急性や慢性の肝炎を引き起こす。疾病対策センター（米国）は、米国において毎年１６０，０００件の新規な急性肝炎症例にＨＣＶが関与するものと予測している。殆どの患者は無症候性であるが、これらの患者のうち約２５％は黄疸又は他の肝炎症状を発症し得、該患者の７０％もが、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レべルの持続的な上昇や循環性ＨＣＶ−ＲＮＡの常在を特徴とする慢性肝疾患に進行し得る。さらに、ＨＣＶ感染が肝細胞性ガンに進行することもよく文献に記載されている（Ｔｏｎｇら，ＷＪＭ，１６０，２：１３３−１３８，１９９４）。疾病対策センターが行った疫学研究は、輸血によるＨＣＶ感染はわずか４％であり、血液透析によるものは３％、性行為では１０％、静脈内薬剤使用によるものは３５％であり、４８％の症例では、ＨＣＶ感染のメカニズムが不明であることを示唆している。インターフェロンは、抗ウイルス活性と抗増殖活性とを示すサイトカインのサブクラスである。天然のヒトインターフェロンは、生化学的及び免疫学的特性に基づき、３つのクラス：インターフェロン−α（白血球型）、インターフェロン −β（繊維芽細胞型）及びインターフェロン−γ（免疫型）に分類される。これらのポリペプチドをコードするＤＮＡを単離・配列決定することにより、異なるアミノ酸配列を有する（サブタイプＡ〜Ｈに分類された）１４種以上の αインターフェロンが同定されている。αインターフェロンは、その抗ウイルス作用や抗腫瘍増殖抑制作用により、可能性のある治療薬としてかなりの注目を浴びた。米国特許第４，６９５，６２３号及び同第４，８９７，４７１号は、天然のα インターフェロンサブタイプポリペプチド群の各位置に見出される共通又は主要アミノ酸を含むアミノ酸配列を有し、共通インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）と称される新規なヒトインターフェロンポリペプチドを開示している。開示されたＩＦＮ−ｃｏｎのアミノ酸配列は、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁、ＩＦＮ−ｃｏｎ₂及びＩＦＮ−ｃｏｎ₃と称される。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードする合成遺伝子の製造及び該遺伝子のＥ．ｃｏｌｉでの発現も開示されている。組換えＩＦＮ−ｃｏｎと、白血球又は他の組換え１種型インターフェロンとの相対的抗ウイルス活性、抗増殖活性及びナチュラルキラー細胞活性を比較するｉｎｖｉｔｒｏ研究は、質量ベースで比較した場合にＩＦＮ−ｃｏｎが著しく高い活性を示すことを証明している（Ｏｚｅｓら，ＪＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ，１２：５５−５９，１９９２）。米国特許第５，３７２，８０８号は、共通インターフェロンを用いた疾患の治療法を開示している。ＩＦＮ−ｃｏｎは、αインターフェロンで治療し得る疾患の治療に用いると、αインターフェロンを用いた場合ほど患者に副作用を起こさせないことが証明されている。さらに、３〜５倍高い用量のＩＦＮ−ｃｏｎを用いても、望ましくない副作用の頻度や重篤度を実質的にそれ程増大させずに治療効果を高め得ることも証明された。ＨＣＶは、食品医薬品局（米国）によりインターフェロンの使用が承認された数種の臨床的適応症の１種であり、最近、慢性ＨＣＶに対してＩＦＮ−αの使用が許可されている（Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第１版，第３１章，４３３−４６２ページ，１９９２）。ＩＦＮ−α療法中に生起する応答のタイプは、（１）持続性完全応答〔「永続性」（durable）〕（この場合、患者の血清ＡＬＴ値は最初の１ヶ月間の治療の間に低下し始め、２〜３ヶ月目までに正常値になることが多く、療法停止後も正常値を保つ。これらの患者では血清ＨＣＶ−ＲＮＡが陰性となる場合もある）；（２）療法を停止すると再発する一過性完全応答（「再発」）；（３）不完全又は一過性応答（「不完全応答」）（この場合、患者の血清ＡＬＴ値は低下するが、正常値にはならないか又は一時的に正常値になるだけであり、その後インターフェロン療法を継続しても上昇する）；及び（４）応答無し(「無応答」）（この場合、患者の血清ＡＬＴ活性はインターフェロン治療中に上昇状態に保たれる）とみなし得る。臨床効能を得るのに十分な用量（即ち、１回の治療に約１×１０⁶単位以上の量）でＩＦＮ−αを用いると、通常、それに伴って、発熱、頭痛、嗜眠、関節痛及び筋肉痛を特徴とする「インフルエンザ様」症候群が発生する（Ｔｙｒｉｎｇら，Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＭｅｄｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，第１版，第８節，３９９−４０８ページ，１９９２）。前記より高い用量、即ち、１回の治療に５−１０×１０⁶単位以上を用いると、他の毒性がより頻繁に発生するようになり、従って用量制限性であり得る。これらの作用には、悪心、嘔吐、下痢及び食欲不振などが含まれる（前掲，４０３ページ）。高用量の投与に伴う実験室変化には、相対的白血球減少及び血小板減少や、肝酵素の血清上昇が含まれる（前掲）。慢性ＨＣＶに対して推奨されるＩＦＮ−α療法は、６〜１２ヶ月間毎週３回３〜５ＭＵを皮下又は筋肉内投与するものである（例えば、Ｄａｖｉｓら，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．，３２１：１５０１−１５０６，１９８９；Ｍａｒｃｅｌｌｉｎら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１３：３９３−３９７，１９９１：Ｃａｕｓｓｅら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０１：４９７−５０２，１９９１；Ｌｉｎｓｅｙら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１８：１０６ａ，１９９３参照）。一般に、ＩＦＮ−αを用いて治療した患者の約５０％は、療法後に正常な血清ＡＬＴレベルを示す。しかし、ＩＦＮ−α治療中断後に、応答患者の５０〜１００％は再発し、「永続性」ＡＬＴ応答率は０〜２５％となり、「再発」応答率は０〜２５％となる。残念ながら、患者がＩＦＮ−αに応答しそうであるかとか、どの患者が「永続性」応答を有するかを予測する信頼できる手段は存在しない。慢性ＨＣＶのＩＦＮ−α治療に関連する欠陥を考慮して、研究者は慢性ＨＣＶにおける応答率を高める研究に着手し、より高用量の使用に焦点を合わせたいくつかの試みがなされた。これらの研究のレポートは、高用量のＩＦＮ−α、即ち、週３回〜毎日、５〜１０ＭＵを用いると、長期ＡＬＴ応答率が増大し得ることを示唆している（例えば、Ｌｉｎｓｅｙら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１８：１０６ａ，１９９３；Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら，ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．，３１５：１５７５−１５７８，１９８９；Ｋａｋｕｍｕら，ＡｍＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，８５：６５５−６５９，１９９０参照）。しかし、このような高用量は、それに付随して毒性も増大するために維持が困難であり、毎日最高１０ＭＵの用量を用いる研究は、この治療のために入院していた患者で実施されたに過ぎない（Ｉｉｎｏら，ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ．，３８：６１２−６１８，１９９３）。他の試みは、ＩＦＮ−α再治療法に焦点を合わせたものであった。例えば、Ｔｏｙｏｄａら，Ａｍｅｒ．Ｊｏｕｒ．ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔ．，８９：９：１４５３−１４５７，１９９４は、ＩＦＮ−αの投与を受ける患者を選択するための視点を得るために、ＩＦＮ−αを用いた慢性ＨＣＶの再治療を分析した。Ｔｏｙｏｄａらは、２３人の患者（１５人は再発患者、８人は無応答患者）を再治療し、該患者のうち８人（３４．８％）は再治療により血清ＡＬＴ値が正常化されたと報告している。８人の患者は全て、初期のＩＦＮ−α治療期間後に血清ＨＣＶ−ＲＮＡが検出不能であった「再発」グループの患者である。Ｔｏｙｏｄａらは、上記知見に基づき、再治療を受ける患者の選択には、遺伝子型、ＨＣＶ−ＲＮＡ濃度及び初期治療に対する臨床応答の慎重な検討が必要であり、且つインターフェロン再治療は、患者が初期治療後に検出不能な血清ＨＣＶ−ＲＮＡを有する「再発」症例に有効であり得るとの結論を下した。Ｗｅｉｌａｎｄら，ＳｃａｎｄＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．，２５：２５− ３０，１９９３は、１０人の「再発」患者（１０人の患者は全て９ヶ月間の初期治療の間に血清ＡＬＴレベルが正常化した）のＩＦＮ−α再治療の結果を報告している。Ｗｅｉｌａｎｄらは、６ヶ月間の再治療により、殆どの患者において血清ＡＬＴレベルの再度の正常化が誘導され（６／１０）、再治療中に血清ＨＣＶ −ＲＮＡ価は検出不能なレベルに低下したが、治療中断後間もなく全ての患者は再び再発した、即ち、２回目の治療クールは「永続性」応答を有する患者の数を増大させ得ないとの結論に達した。Ｍａｒｃｅｌｌｉｎら，Ｊ．ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．，１６７；７８０，１９９３は、初期治療に応答しなかったか又は初期治療後に再発した慢性ＨＣＶ感染患者におけるＩＦＮ−αを用いた再治療の効能を評価する研究を記載している。再治療した１２人の患者では、同一インターフェロンを同一用量で用いて再治療しても「永続性」応答は誘導されなかった。再治療に対する全応答率は初期治療の場合に認められた応答率と変わらなかった。即ち、再発患者は応答したが、その後又再発し、初期治療に応答しなかった患者は再治療にも応答しなかった。Ｍａｒｒｉｏｔｔら，Ｊ．ＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．，１６６：１２００−１２０１，１９９２は、第１サイクルのＩＦＮ治療に対して「再発」又は「無応答」患者であった患者における第２サイクルのＩＦＮ投与の可能な利点を評価した。再治療患者のうち７０％（１４／２０）は、再治療中に血清ＡＬＴ値が正常化し、再治療中に、「再発」患者の９０％は血清ＡＬＴ値が正常化したが、「無応答」患者では２８％が正常化したに過ぎない。再治療中に正常化した１４人の患者のうち、「永続性」応答を有していたのは１人だけであった。Ｍａｒｒｉｏｔｔらは、第２サイクルの療法は、一過性の効果を与えたに過ぎず、「永続性」血清ＡＬＴ正常化率の改善には有用ではなかったとの結論を下している。Ｓｃｈｖａｒｃｚら，ＳｃａｎｄＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ．，２３：４１３−４２０，１９９１は、増大用量のインターフェロンを用いた「無応答」患者の治療の結果を報告している。毎週３回（ｔ．ｉ．ｗ．）３ＭＵのα−２ｂインターフェロンを用いて治療した６人の「無応答」患者を、少なくとも８週間６ＭＵｔ.ｉ.ｗ．で再治療した。Ｓｃｈｖａｒｃｚらは、高用量を用いた再治療中に血清ＡＬＴレベルが正常化された「無応答」患者はいなかったと報告している。また、用量を増やすと、副作用がさらに強くなった。Ａｒａｓｅら，Ｊ．ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔ．，２９：２９９−３０４，１９９４は、初期インターフェロンβ治療に応答しなかった患者のヒトリンパ芽球のαインターフェロンを用いた再治療の結果を検討した。Ａｒａｓｅらは、特に、初期治療後の血清ＡＬＴレベルに関連した再治療の結果を調べ、ＨＣＶサブタイプIII感染患者、又は初期治療の間若しくは後に血清ＡＬＴレベルの一過性正常化を示す患者及び血清ＨＣＶ−ＲＮＡが陰性である患者には、高用量（６ＭＵ）のＩＦＮ−αを長期間再投与することは試みる価値のある治療法であり得るとの結論に達した。しかし、ＨＣＶサブタイプII感染患者、又は初期治療の間若しくは後に血清ＨＣＶ −ＲＮＡが持続的に陽性であったり、血清ＡＬＴレベルが異常である患者には、ＩＦＮ−αを用いた再治療は成功しそうもない。上記に引用した教示から、ＩＦＮ−αを用いた再治療は、「再発」患者では効果に限界があり、「無応答」患者では効果は（例えあっても）極めて低いと考えられる。より重要なことには、再治療は、持続的な血清ＡＬＴの正常化、即ち「永続性」応答の発生率の改善には有用ではない。それ故に、ＨＣＶのＩＦＮ−α 療法に対する新規なアプローチ又は改変が必要なことは明らかである。従って、本発明の目的は、ＩＦＮ−ｃｏｎを用いてＨＣＶ感染患者を再治療する方法であり、該方法により、「永続性」応答の発生率が増大する。発明の要旨本発明は、治療上有効量のＩＦＮ−ｃｏｎを用い、ＩＦＮ−α療法に応答しなかったか又はＩＦＮ−α療法中断後に再発したＨＣＶ患者を再治療する方法を包含する。本発明は、ＩＦＮ−ｃｏｎを用いてＨＣＶ患者を再治療すると、再発及び／又は無応答患者では約４６％の応答率が誘導され、且つ再治療が永続性ＡＬＴ正常化率の増大に有用であり得るという知見に基づいている。ＩＦＮ−ｃｏｎは抗増殖活性を有する非天然ポリペプチドである。ＩＦＮ−ｃｏｎは、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁、ＩＦＮ−ｃｏｎ₂又はＩＦＮ−ｃｏｎ₃のアミノ酸配列を有するポリペプチドであるのが好ましい。ＩＦＮ−ｃｏｎがＩＦＮ−ｃｏｎ₁ のアミノ酸配列を有するのが最も好ましい。発明の詳細な説明本明細書に用いられているヒト共通インターフェロン（ＩＦＮ−ｃｏｎ）とは、天然ヒト白血球インターフェロンサブタイプ配列の大多数を代表するＩＦＮ− αサブセットに共通なアミノ酸残基を主として含み、全てのサブタイプに共通なアミノ酸が存在しない１カ所以上の位置では主として該位置で生じるアミノ酸を含み且つ１種以上の天然サブタイプの該位置には存在していないアミノ酸残基は決して含まない非天然ポリペプチドを意味する。ＩＦＮ−ｃｏｎは、同一所有権を有する米国特許第４，６９５，６２３号及び同第４，８９７，４７１号（該特許の全開示物は本明細書に参照として組み込むものとする）に開示されているＩＦＮ−ｃｏｎ₁、ＩＦＮ−ｃｏｎ₂及びＩＦＮ−ｃｏｎ₃と称されるアミノ酸配列を含むがそれらには限定されない。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記特許に記載の方法又は他の標準法に従って合成し得る。ＩＦＮ−ｃｏｎポリペプチドは、細菌宿主、特にＥ．ｃｏｌｉ中に形質転換されるか又はトランスフェクトされた合成ＤＮＡ配列の発現産物であるのが好ましい。即ち、ＩＦＮ−ｃｏｎは組換えＩＦＮ−ｃｏｎである。ＩＦＮ−ｃｏｎは、Ｅ．ｃｏｌｉ中で産生し、当業者には公知であり且つ一般的にＫｌｅｉｎら，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．４５４：２０５−２１５（１９８８）に記載の手順に従って精製するのが好ましい。この方法で精製したＩＦＮ−ｃｏｎ₁は、Ｔ９８Ｇヒト細胞系を用いた細胞変性作用抑制アッセイで測定して３×１０⁹単位／ｍｇタンパク質の比活性を有すると報告されている（Ｆｉｓｈら，Ｊ．ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＲｅｓ．９，９７−１１４，１９８９）。本発明は、初期のＩＦＮ−α療法に応答しなかったか又は初期ＩＦＮ−α療法に応答はしたが、該療法中断後に再発したＨＣＶ感染患者を治療上有効量のＩＦＮ−ｃｏｎを用いて再治療する方法を提供する。本発明の好ましい実施態様は、治療上有効量のＩＦＮ−ｃｏｎ₁、ＩＦＮ−ｃｏｎ₂又はＩＦＮ−ｃｏｎ₃を投与することを含む再治療法である。ＩＦＮ−ｃｏｎ₁を治療上有効量投与すればなお好ましい。１５ＭＵのＩＦＮ−ｃｏｎ₁を２４又は４８週間毎週３回皮下投与するのが最も好ましい。以下に記載の実施例１で、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁が、ＩＦＮ療法に応答しなかったか又はＩＦＮ療法の中断後に再発した患者における約４６％の応答の誘導に有効であることが示される。より重要なことには、再治療した患者の２７％が「永続性」応答を有することが示されている。該実施例は本発明をより十分に説明するために提供されており、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。実施例１以前にインターフェロン治療を受けたＨＣＶ患者に投与したＩＦＮ−ｃｏｎ₁の効能初期のインターフェロン治療後に正常値の上限を超える血清ＡＬＴ値を示したＨＣＶ感染患者、即ち、「再発」又は「無応答」患者におけるＩＦＮ−ｃｏｎ₁ を用いた再治療の効能を定量するために、無作為抽出ラベル表示（open-label）多中心研究を行った。ＩＦＮ−ｃｏｎ₁の効能は、再治療クール中の血清ＡＬＴ値の変化を測定して評価した。さらに、該研究により、応答の永続性及び血清ＨＣＶ−ＲＮＡに対するＩＦＮ−ｃｏｎ₁再治療の効果をＰＣＲ分析により測定して証明する。該研究を２つの独立した同時コホート：コホートＡ（再治療）及びコホートＢ（観察のみ）に分割した。Ａ．生産物の説明米国特許第４，６９５，６２３号及び同第４，８９７，４７１号に記載の方法を用い、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁をＥ．ｃｏｌｉ中で産生させた。Ｋｌｅｉｎら，前掲（１９８８）に一般的に記載されている手順に従ってＩＦＮ−ｃｏｎ₁を精製した。この研究では皮下投与するために、粒状物を含まない透明で無色の滅菌タンパク質溶液として提供されたＩＦＮ−ｃｏｎ₁を、水性緩衝液に配合し、次いで、滅菌濾過し、バイアルに充填した。組換えＩＦＮ−ｃｏｎ₁は純度が９５％以上である。Ｂ．患者の選択本研究には、ＡｍｇｅｎＩｎｃ．プロトコルＣＩＦＮ−９２１０を終了した約４３１人の患者が参加した。ＣＩＦＮ−９ｒｉｎｇ−Ｐ１ｏｕｇｈ）と比較した、２種の用量レベル、３μｇ（３ＭＵ）及び９μｇ（９ＭＵ）のＩＦＮ−ｃｏｎ₁投与の効能を定量するための二重盲検無作為抽出陽性調節多中心研究であった。応答の永続性、治療前及び治療後の患者内の血清ＲＣＶ−ＲＮＡの変化、肝組織、インターフェロンに対する抗体の形成及び生活の質を比較した。ＣＩＦＮ−９２１０有資格者であるためには、患者は、１８才以上であり、慢性ＨＣＶに感染し、ＨＣＶ−ＲＮＡに対して陽性であり、適切な骨髄及び器官機能を有し、且つＡＬＴが正常値の上限の１．５倍以上でなければならかった。適正患者を無作為に３つのグループに分け、３μｇのＩＦＮ−ｃｏｎ₁、を、２４週間、毎週３回、皮下注射した。次いで、患者を２４週間観察した。ＡＬＴに関する効能応答基準は以下の通りであった：（１）完全応答（ＡＬＴ −ＣＲ）は、二重盲検中に正常値の上限以下の値まで低下し、二重盲検治療期間後に正常値の上限以下の値に維持される月ＡＬＴ値の低下率と定義される；（２）ほぼ完全な応答（ＡＬＴ−ＮＣＲ）は、二重盲検治療期間中に正常値の上限の１．５倍以下まで低下し、二重盲検治療期間後には正常値の上限の１．５倍以下に維持される月ＡＬＴ値の低下率と定義される；（３）不完全応答（ＡＬＴ−ＰＲ）は、二重盲検治療期間中に基準量の５０％以下且つ正常値の上限の１．５倍以上のＡＬＴ値の低下率と定義される。ＡＬＴ−ＰＲとして分類されるには、該低下率は二重盲検治療期間後には基準量の５０％以下且つ正常値の上限の１．５倍以上に維持されなければならない；（４）上記基準を満たさない全ての応答は無応答（ＡＬＴ−ＮＲ）とした。プロトコルＣＩＦＮ−９２１０において、２４週間の治療後観察期間後に正常値の上限を超える血清ＡＬＴ値を有していた患者、及び血清ＡＬＴ値がプロトコルＣＩＦＮ−９２１０の完了時には正常な限度範囲内であったが、その後プロトコルＣＩＦＮ−９２１０完了後約４年以内に正常値の上限を超えて増大した患者における効能を評価した。Ｃ．再治療手順治療コホートＡ適正患者をプロトコルＣＩＦＮ−９２１０完了から約２８日以内に登録させた。少なくとも２週間の間隔をおいた２回の連続測定で血清ＡＬＴ値が正常値の上限を超えた患者を登録させ、１：１の比率で１５μｇのＩＦＮ −ｃｏｎ₁を２４週間受ける患者と４８週間受ける患者を無作為抽出した。少なくとも４８時間の間隔をおいて研究薬を毎週３回皮下投与した。研究期間を通して、研究薬の安全性、効能及び耐久度について患者をモニターした。２４週間又は４８週間の治療期間後の応答と、２４週間の治療後観察期間後の応答を定量した。再治療を開始してから３ヶ月以内に血清ＡＬＴ値が正常値の上限の１．５倍以下まで低下しないか又は研究参入時の基準値から少なくとも５０％低下しなかった患者は研究から外した。さらに、無作為抽出して４８週間再治療した患者の場合、研究者の見解で、２４週目までにさらなる効果が認められなかった場合には、研究から外した患者もいた。研究者が、研究薬に多分、おおかた又は明確に関連すると判断した、不耐グレード２の毒性、グレード３の毒性又はグレード４の好中球減少（世界保健機関によって設定され、さらに、Ｍｉｌｌｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ４７：２１０−２１１，１９８１に記載されている基準）を経験した患者は、毒性が研究者により不耐グレード２以下であると判断されるまで研究薬の用量を抑えた。研究薬は表１に示されている次の低用量で再スタートした。表１ _**４回以上の用量減少を経験した患者は研究から外した。４回以上の用量減少を必要とするか、又は１４日以上の間研究薬に関連すると考えられる不耐グレード２の毒性、グレード３の毒性（好中球減少を除く）を経験した患者は研究から外した。グレード４の毒性（好中球減少を除く）を経験した患者も研究から外した。２４週間又は４８週間の再治療期間を完了した患者は、さらに最長４年までの治療後観察期間に進む。治療コホートＢプロトコルＣＩＦＮ−９２１０の完了後２８日以内（６０週目）に血清ＡＬＴ値が正常値の上限以下であった患者をコホートＢに登録し、応答の永続性（血清ＡＬＴ値が正常範囲内に維持されている期間）及び再発時期（血清ＡＬＴ値が正常値の上限を超えて増大する時点）について最長４年まで追跡調査した。これらの患者は、再発時に新たな無作為抽出番号が与えられ、上記のコホートＡ再治療グループに配属された。Ｄ．結果表２ ^*これは、初期に該グループの治療に用いたインターフェロンのタイプと用量を表す。上記表２に示されているように、２４週間１５μｇのＩＦＮ−ｃｏｎ₁を用いて毎週３回再治療した患者は、４２〜５４％の範囲の完全ＡＬＴ応答率を有していた。上記結果は、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁を用いた再治療が、初期にインターフェロン療法に応答しなかったか又は該療法中断後に再発した患者における完全応答の誘導に有効であることを示している。表３ ^*これは、初期に該グループの治療に用いたインターフエロンのタイプと用量を表す。上記表３に示されているように、２４週間１５μｇのＩＦＮ−ｃｏｎ₁を用いて毎週３回再治療することにより、２５〜３３％の範囲の「永続性」応答率が得られた。このデータは、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁を用いた再治療が既に記載されている治療及び／又は再治療計画に比べて慢性ＨＣＶ感染患者の「永続性」応答率を増大させること示している。本発明を好ましい実施態様に関して説明したが、当業者には変更及び修正が可能であることが理解されよう。従って、添付請求の範囲は、クレームされている本発明の範囲内に含まれるそのような同等の変異形を全て包含するものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．以前インターフェロンを用いた治療を受けたことのあるＨＣＶ患者を再治療する方法であって、患者に治療上有効量の共通インターフェロンを投与することを含む方法。２．前記共通インターフェロンが、ＩＦＮ−ｃｏｎ₁、ＩＦＮ−ｃｏｎ₂及びＩＦＮ−ｃｏｎ₃からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。３．前記共通インターフェロンがＩＦＮ−ｃｏｎ₁である、請求項２に記載の方法。４．前記共通インターフェロンが外因性ＤＮＡ配列の原核細胞発現産物である、請求項１に記載の方法。５．治療上有効な量を、経口、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻又は病巣内投与する、請求項１に記載の方法。６．治療上有効な量が２４週間毎週３回皮下投与される１５μｇである、請求項１に記載の方法。７．ＨＣＶに感染し、以前インターフェロン療法による治療を受けたことのある患者の正常化血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルを得る方法であって、前記患者に治療上有効量の共通インターフェロンを投与することを含む方法。