JPH06279309A - インターフェロン処置非応答者に対するｃ型肝炎の処置剤 - Google Patents
インターフェロン処置非応答者に対するｃ型肝炎の処置剤Info
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- JPH06279309A JPH06279309A JP5331601A JP33160193A JPH06279309A JP H06279309 A JPH06279309 A JP H06279309A JP 5331601 A JP5331601 A JP 5331601A JP 33160193 A JP33160193 A JP 33160193A JP H06279309 A JPH06279309 A JP H06279309A
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- treatment
- patients
- hepatitis
- interferon
- thymosin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 インターフェロン処置に非応答性であるＣ型
肝炎感染患者に対する医薬的処置剤を提供する。 【構成】 チモシンまたは免疫系強化チモシンフラグメ
ントの少なくとも１種を含有することを特徴とする、Ｃ
型肝炎ウイルスに感染した哺乳類であって、インターフ
ェロン単独の処置に非応答性であるものに投与される、
Ｃ型肝炎処置剤。
肝炎感染患者に対する医薬的処置剤を提供する。 【構成】 チモシンまたは免疫系強化チモシンフラグメ
ントの少なくとも１種を含有することを特徴とする、Ｃ
型肝炎ウイルスに感染した哺乳類であって、インターフ
ェロン単独の処置に非応答性であるものに投与される、
Ｃ型肝炎処置剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般に、Ｃ型肝炎感染
患者で、インターフェロン処置に非応答性であるものに
対する医薬的処置剤に関する。
患者で、インターフェロン処置に非応答性であるものに
対する医薬的処置剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】Ｃ型
肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、即ち輸血後肝炎の大部分で原
因と見られる病原体が、最近、新しい血清学的アッセー
により明らかにされた（クオ，Ｇ.等、サイエンス（Sci
ence)、244巻、362−4頁（1989年))。給血者プールの質
の改善および最近の給血液試験の充実にも拘わらず、輸
血を受けた人々の間の急性感染の発病率の現状は、５な
いし１０％である（アルター，Ｈ.Ｊ.、ヅッカーマン，
Ａ.Ｊ.出版、ウイルス性肝炎および肝臓疾患、アレン
Ｋ．リス、ニューヨーク、1988年、537−42頁)。急性Ｈ
ＣＶ感染の患者の少なくとも半分（非Ａ、非Ｂ肝炎（Ｎ
ＡＮＢ）患者の約９０％を占める）で慢性肝炎が発生
し、この内の少なくとも２０％で肝硬変が発生する。こ
のことから、毎年合衆国で輸血を受けた約３００万人の
内、約１５０,０００人で急性Ｃ型肝炎が発生する事に
なる。これらの内少なくとも７５,０００人で慢性Ｃ型
肝炎が発生し、その中で１５,０００人以上で肝硬変が
発生する事になる。
肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、即ち輸血後肝炎の大部分で原
因と見られる病原体が、最近、新しい血清学的アッセー
により明らかにされた（クオ，Ｇ.等、サイエンス（Sci
ence)、244巻、362−4頁（1989年))。給血者プールの質
の改善および最近の給血液試験の充実にも拘わらず、輸
血を受けた人々の間の急性感染の発病率の現状は、５な
いし１０％である（アルター，Ｈ.Ｊ.、ヅッカーマン，
Ａ.Ｊ.出版、ウイルス性肝炎および肝臓疾患、アレン
Ｋ．リス、ニューヨーク、1988年、537−42頁)。急性Ｈ
ＣＶ感染の患者の少なくとも半分（非Ａ、非Ｂ肝炎（Ｎ
ＡＮＢ）患者の約９０％を占める）で慢性肝炎が発生
し、この内の少なくとも２０％で肝硬変が発生する。こ
のことから、毎年合衆国で輸血を受けた約３００万人の
内、約１５０,０００人で急性Ｃ型肝炎が発生する事に
なる。これらの内少なくとも７５,０００人で慢性Ｃ型
肝炎が発生し、その中で１５,０００人以上で肝硬変が
発生する事になる。
【０００３】輸血後肝炎患者の間では、約９０％までが
ＨＣＶ抗体に対して陽性である（デイビス，Ｇ.Ｌ.等、
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal of Medicine)、321巻、1501−6
頁（1989年))。散発性ＮＡＮＢ肝炎（特に危険な要因は
ない）の患者もおそらく抗ＨＣＶ抗体を持っているよう
である（クオ，Ｇ.等、サイエンス（Science)、244巻、
362−4頁（1989年))。Ｃ型肝炎にかかる患者の殆んどが
無症状または軽症であるのに、その約５０％が変動する
血清トランスアミナーゼ異常および肝臓生検上の炎症性
損傷により慢性疾患状態に進行する事になる。ある見積
もりによると、肝硬変の発生はこの群の約２０％に及ぶ
とされる（コレッツ，Ｒ.Ｌ.等、ガストロエンテロロジ
ー（Gastroenterology)、88巻、1251−4頁（1985年))。
ＨＣＶ抗体に対して陽性である（デイビス，Ｇ.Ｌ.等、
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal of Medicine)、321巻、1501−6
頁（1989年))。散発性ＮＡＮＢ肝炎（特に危険な要因は
ない）の患者もおそらく抗ＨＣＶ抗体を持っているよう
である（クオ，Ｇ.等、サイエンス（Science)、244巻、
362−4頁（1989年))。Ｃ型肝炎にかかる患者の殆んどが
無症状または軽症であるのに、その約５０％が変動する
血清トランスアミナーゼ異常および肝臓生検上の炎症性
損傷により慢性疾患状態に進行する事になる。ある見積
もりによると、肝硬変の発生はこの群の約２０％に及ぶ
とされる（コレッツ，Ｒ.Ｌ.等、ガストロエンテロロジ
ー（Gastroenterology)、88巻、1251−4頁（1985年))。
【０００４】ＨＣＶ関連疾患の進行を中止または減速さ
せる目的で、近年、様々な薬剤の評価が行われて来た。
アシクロビアおよびコルチコステロイド（自己免疫活動
性慢性肝炎において有益である）の両方とも効果がない
（パパス，Ｓ.Ｃ.、ジャーナル・オブ・メディカル・ヴ
ァイロロジー（J.Med.Virol.)、15巻、1−9頁（1985
年)；ストークス，Ｐ.等、ガストロエンテロロジー（Ga
stroenterology)、92巻、1783頁、要約（1987年))。
せる目的で、近年、様々な薬剤の評価が行われて来た。
アシクロビアおよびコルチコステロイド（自己免疫活動
性慢性肝炎において有益である）の両方とも効果がない
（パパス，Ｓ.Ｃ.、ジャーナル・オブ・メディカル・ヴ
ァイロロジー（J.Med.Virol.)、15巻、1−9頁（1985
年)；ストークス，Ｐ.等、ガストロエンテロロジー（Ga
stroenterology)、92巻、1783頁、要約（1987年))。
【０００５】現在まで、α−インターフェロン（ＩＦ
Ａ）は最も有望な候補と見られているが、必ずしもそれ
が最終の答えではない（フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、国
際シンポジウム：ウイルス性肝炎（1981年）、フィラデ
ルフィア、フランクリン・インスティテュート・プレ
ス、1982年、573−83頁；フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal ofMedicine)、315巻、1575−8
頁（1986年)；トムソン，Ｊ.、ランセット(Lancet)、1
巻、539−41頁（1987年)；キヨサワ，Ｋ.等、ヅッカー
マン，Ａ.出版、ウイルス性肝炎および肝臓疾患、アレ
ン Ｋ．リス、ニューヨーク、1983年、895−7頁；フー
フネーグル，Ｊ.Ｈ.等、セミナーズ・イン・リバー・デ
ィシーズ(Sem.Liver Dis.)、9巻、259−263頁（1985
年))。インターフェロンは、他の抗原性刺激と同様ウイ
ルス感染への応答時に産生される宿主タンパク質であ
る。それらは、その抗原性と同様、起源となる細胞によ
り分類される。α−インターフェロンはリンパ芽球細
胞、β−インターフェロンは繊維芽細胞、γ−インター
フェロンはＴ細胞により産生される。各群のサブタイプ
は、抗原的／構造的特徴に基づく。各群の組換え型は、
開発されており、商業的に入手可能である。輸血後ＮＡ
ＮＢ肝炎でよく特徴付けられる１０人の患者にＩＦＡを
利用する試験的研究がフーフネーグル等により1986年に
報告された（フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、ニュー・イン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Englan
d Journal of Medicine)、315巻、1575−8頁（1986
年)）。
Ａ）は最も有望な候補と見られているが、必ずしもそれ
が最終の答えではない（フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、国
際シンポジウム：ウイルス性肝炎（1981年）、フィラデ
ルフィア、フランクリン・インスティテュート・プレ
ス、1982年、573−83頁；フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal ofMedicine)、315巻、1575−8
頁（1986年)；トムソン，Ｊ.、ランセット(Lancet)、1
巻、539−41頁（1987年)；キヨサワ，Ｋ.等、ヅッカー
マン，Ａ.出版、ウイルス性肝炎および肝臓疾患、アレ
ン Ｋ．リス、ニューヨーク、1983年、895−7頁；フー
フネーグル，Ｊ.Ｈ.等、セミナーズ・イン・リバー・デ
ィシーズ(Sem.Liver Dis.)、9巻、259−263頁（1985
年))。インターフェロンは、他の抗原性刺激と同様ウイ
ルス感染への応答時に産生される宿主タンパク質であ
る。それらは、その抗原性と同様、起源となる細胞によ
り分類される。α−インターフェロンはリンパ芽球細
胞、β−インターフェロンは繊維芽細胞、γ−インター
フェロンはＴ細胞により産生される。各群のサブタイプ
は、抗原的／構造的特徴に基づく。各群の組換え型は、
開発されており、商業的に入手可能である。輸血後ＮＡ
ＮＢ肝炎でよく特徴付けられる１０人の患者にＩＦＡを
利用する試験的研究がフーフネーグル等により1986年に
報告された（フーフネーグル，Ｊ.Ｈ.等、ニュー・イン
グランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Englan
d Journal of Medicine)、315巻、1575−8頁（1986
年)）。
【０００６】この研究では、１０人の患者の内８人で治
療開始１カ月以内にその血清アラニントランスアミナー
ゼ（ＡＬＴ）レベルの改善が見られた。７人の患者には
１日に５００万単位（１００万単位：ＭＵ)、３人の患
者には１日に１ＭＵから成るＩＦＡ治療を施した。全て
の被検体で、投与量を徐々に下げて１日に１ＭＵにし、
最終的に隔日または３日毎の投与方法に切り替えた。次
に肝臓生検処置した３人の患者では、その試験片から肝
門部の炎症の程度および実質組織の肝炎性壊死の損失に
おいて著しい改善が見られた。副作用は、５ＭＵ／日投
与量で並の程度であり、１ＭＵ／日で事実上なくなっ
た。
療開始１カ月以内にその血清アラニントランスアミナー
ゼ（ＡＬＴ）レベルの改善が見られた。７人の患者には
１日に５００万単位（１００万単位：ＭＵ)、３人の患
者には１日に１ＭＵから成るＩＦＡ治療を施した。全て
の被検体で、投与量を徐々に下げて１日に１ＭＵにし、
最終的に隔日または３日毎の投与方法に切り替えた。次
に肝臓生検処置した３人の患者では、その試験片から肝
門部の炎症の程度および実質組織の肝炎性壊死の損失に
おいて著しい改善が見られた。副作用は、５ＭＵ／日投
与量で並の程度であり、１ＭＵ／日で事実上なくなっ
た。
【０００７】よく報道される慢性ＨＣＶ感染の患者の予
期、無作為化、二重盲式、プラシーボ制御試験における
組換えヒトインターフェロンαの効果は、最近実行され
るようになった（ディ・ビセグリー，Ａ.Ｍ.等、ニュー
・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New
England Journal of Medicine)、321巻、1506−10頁（1
989年)）。４１人の患者を試験し、そのうち３７人は後
にＨＣＶに対する抗体を持つことが分かった。２１人の
患者に、インターフェロンα（２ＭＵ）を６カ月間週に
３回皮下的に与え、残り２０人の患者にはプラシーボ
(偽薬)を与えた。平均血清ＡＬＴおよび肝臓の組織学的
特徴について、インターフェロンで処置した患者では充
分な改善が見られたが、プラシーボを与えた患者では改
善が見られなかった。インターフェロンで処置した１０
人の患者（４８％）では、完全な応答があり、治療中の
平均血清ＡＬＴの正常範囲までの低下として定義した。
他の３人では、５０％以上平均ＡＬＴを低下した。
期、無作為化、二重盲式、プラシーボ制御試験における
組換えヒトインターフェロンαの効果は、最近実行され
るようになった（ディ・ビセグリー，Ａ.Ｍ.等、ニュー
・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New
England Journal of Medicine)、321巻、1506−10頁（1
989年)）。４１人の患者を試験し、そのうち３７人は後
にＨＣＶに対する抗体を持つことが分かった。２１人の
患者に、インターフェロンα（２ＭＵ）を６カ月間週に
３回皮下的に与え、残り２０人の患者にはプラシーボ
(偽薬)を与えた。平均血清ＡＬＴおよび肝臓の組織学的
特徴について、インターフェロンで処置した患者では充
分な改善が見られたが、プラシーボを与えた患者では改
善が見られなかった。インターフェロンで処置した１０
人の患者（４８％）では、完全な応答があり、治療中の
平均血清ＡＬＴの正常範囲までの低下として定義した。
他の３人では、５０％以上平均ＡＬＴを低下した。
【０００８】しかしながら処置終了後、血清ＡＬＴは、
たいてい処置前レベルに戻った。即ち、インターフェロ
ン治療の中断後６ないし１２カ月で、依然正常値であっ
たのは２人（１０％）だけであった。インターフエロン
α治療は、慢性Ｃ型肝炎の疾病活性を減少するには有益
であるとの結論が出されたが、有益な反応は、一過性で
あることがしばしばあり、副作用が現れることも知られ
ている。
たいてい処置前レベルに戻った。即ち、インターフェロ
ン治療の中断後６ないし１２カ月で、依然正常値であっ
たのは２人（１０％）だけであった。インターフエロン
α治療は、慢性Ｃ型肝炎の疾病活性を減少するには有益
であるとの結論が出されたが、有益な反応は、一過性で
あることがしばしばあり、副作用が現れることも知られ
ている。
【０００９】もう１つのより広範な研究では、慢性Ｃ型
肝炎（ＮＡＮＢ肝炎）の患者１６６人を必要に応じ、組
換えヒトα−ＩＦＡの３ＭＵまたは１ＭＵのいずれかで
週に３回２４週間処置した。血清ＡＬＴレベルはインタ
ーフェロン３ＭＵでの処置に応答した２６人の患者の内
２２人（８５％）、および１ＭＵでの処置に応答した１
６人の患者の内９人（５６％）で完全に正常になった。
インターフェロン３ＭＵを与えた患者では、小葉および
門脈周囲の炎症の緩解があり、組織学的改善が見られ
た。しかしながら、処置完了後、インターフェロン３Ｍ
Ｕで処置した患者の５１％および１ＭＵで処置した患者
の４４％が６カ月以内に再発した（デイビス，Ｇ.Ｌ.
等、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディ
シン（New England Journal of Medicine)、321巻、150
1−06頁（1989年)）。インターフェロン治療では、多く
のＣ型肝炎患者の疾病活性を制御するには２４週の経過
が効果的であるが、処置中止後の再発は常であるとの結
論が出された。
肝炎（ＮＡＮＢ肝炎）の患者１６６人を必要に応じ、組
換えヒトα−ＩＦＡの３ＭＵまたは１ＭＵのいずれかで
週に３回２４週間処置した。血清ＡＬＴレベルはインタ
ーフェロン３ＭＵでの処置に応答した２６人の患者の内
２２人（８５％）、および１ＭＵでの処置に応答した１
６人の患者の内９人（５６％）で完全に正常になった。
インターフェロン３ＭＵを与えた患者では、小葉および
門脈周囲の炎症の緩解があり、組織学的改善が見られ
た。しかしながら、処置完了後、インターフェロン３Ｍ
Ｕで処置した患者の５１％および１ＭＵで処置した患者
の４４％が６カ月以内に再発した（デイビス，Ｇ.Ｌ.
等、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディ
シン（New England Journal of Medicine)、321巻、150
1−06頁（1989年)）。インターフェロン治療では、多く
のＣ型肝炎患者の疾病活性を制御するには２４週の経過
が効果的であるが、処置中止後の再発は常であるとの結
論が出された。
【００１０】慢性ＮＡＮＢ肝炎患者における組換えヒト
α−ＩＦＮの多中心無作為制御試験が最近報告されてい
る（マルセリン，Ｐ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、
13巻、393−97頁（1991年))。患者を処置しないか、ま
たは週に３回２４週間α−インターフェロンを１ないし
３ＭＵ与えるか、無作為に指定した。４５人の患者（７
５％）は、ＨＣＶに対する抗体に陽性であった。処置期
間２４週の間、平均血清ＡＬＴレベルはいずれの処置群
でも減少したが、その減少は、３ＭＵ群においてのみ、
統計的に意義深いものであった。しかしながら、２４週
で、正常ＡＬＴレベルを有する患者の割合は、３ＭＵ群
（３９％）および１ＭＵ群（４５％）で類似しており、
いずれも対照（０％）よりもかなり高かった。再現肝臓
生検試験片から、より多く投与した群では厳密な組織学
的変化において重要な減少が見られたが、投与量のより
低い群または対照では見られなかった。しかしながら、
処置後、いずれの処置群でも、平均ＡＬＴレベルは上昇
した。
α−ＩＦＮの多中心無作為制御試験が最近報告されてい
る（マルセリン，Ｐ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、
13巻、393−97頁（1991年))。患者を処置しないか、ま
たは週に３回２４週間α−インターフェロンを１ないし
３ＭＵ与えるか、無作為に指定した。４５人の患者（７
５％）は、ＨＣＶに対する抗体に陽性であった。処置期
間２４週の間、平均血清ＡＬＴレベルはいずれの処置群
でも減少したが、その減少は、３ＭＵ群においてのみ、
統計的に意義深いものであった。しかしながら、２４週
で、正常ＡＬＴレベルを有する患者の割合は、３ＭＵ群
（３９％）および１ＭＵ群（４５％）で類似しており、
いずれも対照（０％）よりもかなり高かった。再現肝臓
生検試験片から、より多く投与した群では厳密な組織学
的変化において重要な減少が見られたが、投与量のより
低い群または対照では見られなかった。しかしながら、
処置後、いずれの処置群でも、平均ＡＬＴレベルは上昇
した。
【００１１】４８週で正常ＡＬＴレベルを有する患者の
割合は、３ＭＵ群では２８％、１ＭＵ群では２０％であ
った。血清ＡＬＴレベルおよび肝臓組織学的試験におけ
る改善を促すには、α−インターフェロン１ＭＵを週に
３回２４週間与えるよりも３ＭＵ投与する方が、優れて
いるとの結論が出された。しかしながら、インターフェ
ロンを中止した場合、応答者の約半分で疾病活性が再発
した。α−インターフェロンへの応答は、感染源または
患者の血清中の抗ＨＣＶ抗体タイターの存在または不在
と相互関係を示さなかった。
割合は、３ＭＵ群では２８％、１ＭＵ群では２０％であ
った。血清ＡＬＴレベルおよび肝臓組織学的試験におけ
る改善を促すには、α−インターフェロン１ＭＵを週に
３回２４週間与えるよりも３ＭＵ投与する方が、優れて
いるとの結論が出された。しかしながら、インターフェ
ロンを中止した場合、応答者の約半分で疾病活性が再発
した。α−インターフェロンへの応答は、感染源または
患者の血清中の抗ＨＣＶ抗体タイターの存在または不在
と相互関係を示さなかった。
【００１２】それゆえに、α−インターフェロンがＨＣ
Ｖ感染の過程に有益な効果を持つ一方、この効果が単に
一過性のものであることが頻繁にあることは明らかであ
る。それゆえに、患者のＣ型肝炎ウイルスの作用を永久
に撲滅するには新しいモダリティーが必要である。
Ｖ感染の過程に有益な効果を持つ一方、この効果が単に
一過性のものであることが頻繁にあることは明らかであ
る。それゆえに、患者のＣ型肝炎ウイルスの作用を永久
に撲滅するには新しいモダリティーが必要である。
【００１３】胸腺、即ちチモシン類から誘導されるポリ
ペプチド免疫修飾剤のもう１つの類は、リンパ球の成熟
事象を刺激し、Ｔ細胞機能を増加し、および免疫欠損の
再構成を促進することが示されてきた（ロウ，Ｔ.Ｌ.
Ｋ.等、“チモシン類：構造、機能および治療的施
用”、チムス(Thymus)、6巻、27−42頁（1984年))。
ペプチド免疫修飾剤のもう１つの類は、リンパ球の成熟
事象を刺激し、Ｔ細胞機能を増加し、および免疫欠損の
再構成を促進することが示されてきた（ロウ，Ｔ.Ｌ.
Ｋ.等、“チモシン類：構造、機能および治療的施
用”、チムス(Thymus)、6巻、27−42頁（1984年))。
【００１４】チモシンフラクション５（ＴＦ−５）は、
初めゴールドシュタイン等により記載され（プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンシィズ・ＵＳＡ（Proc.Nat'l Acad.Sci.(USA))、69
巻、1800−1803頁（1972年))、少なくとも４０種のペプ
チド組成物を含有するウシ胸腺の部分的精製抽出物であ
り、そのうち２０種は、均質または均質近くまで精製さ
れており、約０.６％のチモシンα−１（ＴＨＮα1）を
含有する（ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、“チモシン類：構造、
機能および治療的施用”、チムス(Thymus)、6巻、27−4
2頁（1984年))。
初めゴールドシュタイン等により記載され（プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンシィズ・ＵＳＡ（Proc.Nat'l Acad.Sci.(USA))、69
巻、1800−1803頁（1972年))、少なくとも４０種のペプ
チド組成物を含有するウシ胸腺の部分的精製抽出物であ
り、そのうち２０種は、均質または均質近くまで精製さ
れており、約０.６％のチモシンα−１（ＴＨＮα1）を
含有する（ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、“チモシン類：構造、
機能および治療的施用”、チムス(Thymus)、6巻、27−4
2頁（1984年))。
【００１５】当初ＴＦ−５から単離されたＴＨＮα
1は、配列が決められ、化学的に合成されている（ウェ
ツェル，Ｒ.等、バイオケミストリー（Biochemistry)、
19巻、6096−6104頁（1980年))。その配列は、マウス、
子牛およびヒトで非常に一致している。ＴＨＮα1は、
分子量３１００を持つ２８アミノ酸ポリペプチドであ
り、免疫系の調節時にＴＦ−５と質的に類似の活性を示
している（ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem)、254巻、9
81−6頁（1979年))。ＴＨＮα1は、α−およびγ−イン
ターフェロン産生の刺激、マクロファージ遊走阻止因子
産生の増加、ＩＬ−２受容体を含むＴ細胞マーカーの発
現誘導およびＴ細胞ヘルパー細胞活性の向上などを含
む、強力な免疫学的活性を持つ（シュロフ，Ｒ.Ｓ.等、
リンパ球、アレン Ｋ．リス、ニューヨーク、1981年、1
91−215頁；ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、“チモシン類：構造、
機能および治療的施用”、チムス(Thymus)、6巻、27−4
3頁（1984年)；コウタフ，Ｎ.Ｍ.等、イムノファーマシ
ー（Immunopharm.)、16巻、97−105頁（1988年))。
1は、配列が決められ、化学的に合成されている（ウェ
ツェル，Ｒ.等、バイオケミストリー（Biochemistry)、
19巻、6096−6104頁（1980年))。その配列は、マウス、
子牛およびヒトで非常に一致している。ＴＨＮα1は、
分子量３１００を持つ２８アミノ酸ポリペプチドであ
り、免疫系の調節時にＴＦ−５と質的に類似の活性を示
している（ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、ジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem)、254巻、9
81−6頁（1979年))。ＴＨＮα1は、α−およびγ−イン
ターフェロン産生の刺激、マクロファージ遊走阻止因子
産生の増加、ＩＬ−２受容体を含むＴ細胞マーカーの発
現誘導およびＴ細胞ヘルパー細胞活性の向上などを含
む、強力な免疫学的活性を持つ（シュロフ，Ｒ.Ｓ.等、
リンパ球、アレン Ｋ．リス、ニューヨーク、1981年、1
91−215頁；ロウ，Ｔ.Ｌ.Ｋ.等、“チモシン類：構造、
機能および治療的施用”、チムス(Thymus)、6巻、27−4
3頁（1984年)；コウタフ，Ｎ.Ｍ.等、イムノファーマシ
ー（Immunopharm.)、16巻、97−105頁（1988年))。
【００１６】マウスでの研究により、免疫抑制マウスに
おいて、ナチュラルキラー細胞活性でのＴＨＮα1およ
びインターフェロンの共同効果が示されている（フアヴ
ィリ，Ｃ.等、キャンサー・イムノロジー・アンド・イ
ムノセラピー（Cancer Immunol.Immunother.)、20巻、1
89−92頁（1985年))。ＴＦ−５およびＴＨＮα1は、免
疫調整Ｔ細胞機能に影響を及ぼし、ヒトリンパ球による
インターフェロン−α、インターフェロン−γおよびイ
ンターロイキン−２の産生を促進し、インターロイキン
−２受容体発現を増加させることが出来る（マーシャ
ル，Ｇ.Ｄ.等、ジャーナル・オブ・イムノロジー、126
巻、741−4頁（1981年)；マッチニック，Ｍ.Ｇ.等、ク
リニカル・イムノロジー・アンド・イムノパソロジー
（Clin.Immunol.Immunopathol.)、23巻、626−33頁（19
82年)；ステイン，Ｍ.Ｂ.等、プロシーディング・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・Ｕ
ＳＡ（Proc.Nat'l Acad.Sci.(USA))、83巻、6107−6111
（1986年)；セラテ，Ｓ.Ａ.等、ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー（J.Immunol.)、1939巻、2338−43頁（1987
年)；バックスバニス，Ｃ.Ｎ.等、イムノファーマコロ
ジー（Immunopharm.)、13巻、133−41頁（1987年)；お
よびスヴェデルスキー，Ｌ.Ｐ.、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・イムノロジー（Eur.J.Immunol.)、12巻、2
44−7頁（1982年))。
おいて、ナチュラルキラー細胞活性でのＴＨＮα1およ
びインターフェロンの共同効果が示されている（フアヴ
ィリ，Ｃ.等、キャンサー・イムノロジー・アンド・イ
ムノセラピー（Cancer Immunol.Immunother.)、20巻、1
89−92頁（1985年))。ＴＦ−５およびＴＨＮα1は、免
疫調整Ｔ細胞機能に影響を及ぼし、ヒトリンパ球による
インターフェロン−α、インターフェロン−γおよびイ
ンターロイキン−２の産生を促進し、インターロイキン
−２受容体発現を増加させることが出来る（マーシャ
ル，Ｇ.Ｄ.等、ジャーナル・オブ・イムノロジー、126
巻、741−4頁（1981年)；マッチニック，Ｍ.Ｇ.等、ク
リニカル・イムノロジー・アンド・イムノパソロジー
（Clin.Immunol.Immunopathol.)、23巻、626−33頁（19
82年)；ステイン，Ｍ.Ｂ.等、プロシーディング・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・Ｕ
ＳＡ（Proc.Nat'l Acad.Sci.(USA))、83巻、6107−6111
（1986年)；セラテ，Ｓ.Ａ.等、ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー（J.Immunol.)、1939巻、2338−43頁（1987
年)；バックスバニス，Ｃ.Ｎ.等、イムノファーマコロ
ジー（Immunopharm.)、13巻、133−41頁（1987年)；お
よびスヴェデルスキー，Ｌ.Ｐ.、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・イムノロジー（Eur.J.Immunol.)、12巻、2
44−7頁（1982年))。
【００１７】免疫不全患者または癌患者の主要なまたは
補助的治療としてのＴＦ−５およびＴＨＮα1の臨床的
試験では、これらの薬剤が免疫応答性を高め、特定のリ
ンパ球機能を増加することを示している。ＴＦ−５およ
び精製ＴＨＮα1の臨床的試験は、何年間も進められて
来た。癌患者または免疫不全状態患者における初期の試
験は、奨励されて来たが、決定的なものではなかった
（ゴールドシュタイン，Ａ.Ｌ.等、トランスプランテー
ション・プロシーディング（Transp.Proc.)、9巻、1141
頁（1977年)；バレット，Ｄ.Ｊ.等、ジャーナル・オブ
・ペディアトリックス（J.Pediatr.)、97巻、61頁（198
0年)；およびコーエン，Ｍ.Ｈ.等、ジャーナル・オブ・
アメリカン・メディカル・アソシエーション（J.Amer.M
ed.Assoc.)、241巻、1813−5頁（1979年))。
補助的治療としてのＴＦ−５およびＴＨＮα1の臨床的
試験では、これらの薬剤が免疫応答性を高め、特定のリ
ンパ球機能を増加することを示している。ＴＦ−５およ
び精製ＴＨＮα1の臨床的試験は、何年間も進められて
来た。癌患者または免疫不全状態患者における初期の試
験は、奨励されて来たが、決定的なものではなかった
（ゴールドシュタイン，Ａ.Ｌ.等、トランスプランテー
ション・プロシーディング（Transp.Proc.)、9巻、1141
頁（1977年)；バレット，Ｄ.Ｊ.等、ジャーナル・オブ
・ペディアトリックス（J.Pediatr.)、97巻、61頁（198
0年)；およびコーエン，Ｍ.Ｈ.等、ジャーナル・オブ・
アメリカン・メディカル・アソシエーション（J.Amer.M
ed.Assoc.)、241巻、1813−5頁（1979年))。
【００１８】ノンスモール細胞(nonsmall cell)肺癌患
者の無作為試験において、ＴＨＮα1の使用が記載され
ている。放射線治療が完了後、患者を週に２回または２
週間毎日、次に週に２回、ＴＨＮα1投与量９００μｇ
／m2で皮下的に処置する。ＴＨＮα1の副作用として
は、３人の患者で注入部位が軽く炎症するだけであっ
た。これは、薬剤ロット(drug lot)に起因しており、担
体製品が原因であることもある。ＴＨＮα1処置群のい
ずれもがプラシーボ群よりも、再発をまぬがれた生存者
および全体的な生存者が多く、放射線抑制免疫機能の何
等かの回復も見られた。これに関連するＴ−細胞数の増
加はなかった（シュロフ，Ｒ.Ｓ.等、ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・リスポンス・モディファイアーズ
（J.Biol.Response Modifiers)、4巻、147−58頁（1985
年))。
者の無作為試験において、ＴＨＮα1の使用が記載され
ている。放射線治療が完了後、患者を週に２回または２
週間毎日、次に週に２回、ＴＨＮα1投与量９００μｇ
／m2で皮下的に処置する。ＴＨＮα1の副作用として
は、３人の患者で注入部位が軽く炎症するだけであっ
た。これは、薬剤ロット(drug lot)に起因しており、担
体製品が原因であることもある。ＴＨＮα1処置群のい
ずれもがプラシーボ群よりも、再発をまぬがれた生存者
および全体的な生存者が多く、放射線抑制免疫機能の何
等かの回復も見られた。これに関連するＴ−細胞数の増
加はなかった（シュロフ，Ｒ.Ｓ.等、ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・リスポンス・モディファイアーズ
（J.Biol.Response Modifiers)、4巻、147−58頁（1985
年))。
【００１９】最近のチモシンの二重盲式無作為試験は、
インフルエンザワクチンに対する応答を増加するという
成果で、初老の男性に行われて来た（グレーヴンスタイ
ン，Ｓ.等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ゲリアト
リックス・サイエンス（JAGS)、37巻、1−8頁（1989
年))。患者はインフルエンザワクチンを受けた時点から
合成ＴＨＮα1を週に２回皮下的に受けた。ワクチン後
６週で、薬剤を無作為に受けたこれらの患者は、対照よ
りも高レベルのインフルエンザ抗体を有した。非常に高
齢な患者（７７−９９歳）では、この違いが強調され
た。薬剤受容者に臨床的または生化学的毒性は見られな
かった。
インフルエンザワクチンに対する応答を増加するという
成果で、初老の男性に行われて来た（グレーヴンスタイ
ン，Ｓ.等、ジャーナル・オブ・アメリカン・ゲリアト
リックス・サイエンス（JAGS)、37巻、1−8頁（1989
年))。患者はインフルエンザワクチンを受けた時点から
合成ＴＨＮα1を週に２回皮下的に受けた。ワクチン後
６週で、薬剤を無作為に受けたこれらの患者は、対照よ
りも高レベルのインフルエンザ抗体を有した。非常に高
齢な患者（７７−９９歳）では、この違いが強調され
た。薬剤受容者に臨床的または生化学的毒性は見られな
かった。
【００２０】チモシンがＨＣＶ以外の肝炎ウイルスによ
り引き起こされる感染に対して効果的で有り得るという
予備報告がある。ウイルス性肝炎の動物モデルにおい
て、ウッドチャックは、ウッドチャック肝炎ウイルスに
感染し、ＴＨＮα1はウイルスＤＮＡ複製を抑制した
が、臨床パラメーターにおいて何等改善は生じなかった
（コルバ，Ｂ.Ｅ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、12
巻、要約、880頁（1990年))。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢ
Ｖ）により引き起こされる活動性慢性Ｂ型肝炎の患者の
試験的な臨床試験では、１年間、ＴＨＮα1（患者５
人）またはＴＦ−５（患者２人）で処置した患者は、血
清ＡＬＴの顕著な減少を示した。即ち、７人中６人の患
者が血清ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少を示し、当初血清
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対し陽性であった６
人中５人の患者が引き続きこの抗原をクリアーした（マ
ッチニック，Ｍ.Ｃ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、1
0巻、要約、575頁（1989年)。この要約では、チモシン
が他の肝炎ウイルスいずれかに対して効果的であるとの
提案はなされていない。
り引き起こされる感染に対して効果的で有り得るという
予備報告がある。ウイルス性肝炎の動物モデルにおい
て、ウッドチャックは、ウッドチャック肝炎ウイルスに
感染し、ＴＨＮα1はウイルスＤＮＡ複製を抑制した
が、臨床パラメーターにおいて何等改善は生じなかった
（コルバ，Ｂ.Ｅ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、12
巻、要約、880頁（1990年))。Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢ
Ｖ）により引き起こされる活動性慢性Ｂ型肝炎の患者の
試験的な臨床試験では、１年間、ＴＨＮα1（患者５
人）またはＴＦ−５（患者２人）で処置した患者は、血
清ＡＬＴの顕著な減少を示した。即ち、７人中６人の患
者が血清ＨＢＶ ＤＮＡレベルの減少を示し、当初血清
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対し陽性であった６
人中５人の患者が引き続きこの抗原をクリアーした（マ
ッチニック，Ｍ.Ｃ.等、ヘパトロジー（Hepatology)、1
0巻、要約、575頁（1989年)。この要約では、チモシン
が他の肝炎ウイルスいずれかに対して効果的であるとの
提案はなされていない。
【００２１】それゆえに、当技術において哺乳類のＨＣ
Ｖ感染の処置に対する新しいモダリティーの重要な必要
性が残っており、本発明はこのモダリティーを開示する
ものである。
Ｖ感染の処置に対する新しいモダリティーの重要な必要
性が残っており、本発明はこのモダリティーを開示する
ものである。
【００２２】本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した哺
乳類で、該哺乳類のＣ型肝炎感染がインターフェロンの
処置に非応答性である場合のＨＣＶに対する処置モダリ
ティーである。この処置モダリティーは、哺乳類に１種
またはそれ以上のチモシン類を単独またはインターフェ
ロン治療との組合せで、免疫系強化投与量投与すること
を含んで成る。
乳類で、該哺乳類のＣ型肝炎感染がインターフェロンの
処置に非応答性である場合のＨＣＶに対する処置モダリ
ティーである。この処置モダリティーは、哺乳類に１種
またはそれ以上のチモシン類を単独またはインターフェ
ロン治療との組合せで、免疫系強化投与量投与すること
を含んで成る。
【００２３】故に、本発明の目的は、哺乳類における急
性または慢性ＨＣＶ感染を生物学的応答修飾剤のチモシ
ン族の１種またはそれ以上で処置する組成および方法を
開示することである。
性または慢性ＨＣＶ感染を生物学的応答修飾剤のチモシ
ン族の１種またはそれ以上で処置する組成および方法を
開示することである。
【００２４】本発明のもう１つの目的は、チモシン類の
１種またはそれ以上およびインターフェロン類の１種ま
たはそれ以上を有する組合せ治療から成る、哺乳類にお
ける急性または慢性ＨＣＶ感染を処置する組成および方
法を開示することである。
１種またはそれ以上およびインターフェロン類の１種ま
たはそれ以上を有する組合せ治療から成る、哺乳類にお
ける急性または慢性ＨＣＶ感染を処置する組成および方
法を開示することである。
【００２５】これらおよび他の目的は、本明細書の言及
により明らかになるであろう。
により明らかになるであろう。
【００２６】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳類におけ
るＨＣＶ感染処置用新規モダリティーであり、哺乳類に
１種またはそれ以上のチモシン類を免疫応答を強化する
投与量で、単独または１種またはそれ以上のインターフ
ェロンの抗ウイルス性投与量と組み合わせて投与するこ
とから成る。
るＨＣＶ感染処置用新規モダリティーであり、哺乳類に
１種またはそれ以上のチモシン類を免疫応答を強化する
投与量で、単独または１種またはそれ以上のインターフ
ェロンの抗ウイルス性投与量と組み合わせて投与するこ
とから成る。
【００２７】“チモシン類”の用語は、胸腺で自然に生
じるか、または化学的または組換え手段により製造され
る免疫系強化ポリペプチドのいずれかまたは全て、もし
くはこれらのポリペプチドの幾つかに由来するフラグメ
ントを意味する。“哺乳類”の用語は、Ｃ型肝炎感染の
処置を必要とするヒトおよび動物の患者を含む哺乳類被
検体を意味する。“哺乳類”および“被検体”は、互換
的に用いられる。
じるか、または化学的または組換え手段により製造され
る免疫系強化ポリペプチドのいずれかまたは全て、もし
くはこれらのポリペプチドの幾つかに由来するフラグメ
ントを意味する。“哺乳類”の用語は、Ｃ型肝炎感染の
処置を必要とするヒトおよび動物の患者を含む哺乳類被
検体を意味する。“哺乳類”および“被検体”は、互換
的に用いられる。
【００２８】ＨＣＶ感染処置に適切なチモシン製剤は、
ＴＦ−５、ＴＨＮα1およびそのフラグメント、例えば
Ｃ−末端４−２８および１５−２８フラグメント、およ
びＮ−末端１−８、１−１４および１−２０フラグメン
トを含む。これらは、カリフォルニア州、フォスターシ
ティのアルファ−１バイオメディカルズ・インコーポレ
イテッドから得ることも出来る。
ＴＦ−５、ＴＨＮα1およびそのフラグメント、例えば
Ｃ−末端４−２８および１５−２８フラグメント、およ
びＮ−末端１−８、１−１４および１−２０フラグメン
トを含む。これらは、カリフォルニア州、フォスターシ
ティのアルファ−１バイオメディカルズ・インコーポレ
イテッドから得ることも出来る。
【００２９】被検体、例えばヒトの患者は、適切な期
間、適切な間隔でチモシンを皮下注射または点滴により
受けることが可能である。チモシンはＣ型肝炎ウイルス
に感染した哺乳類にＣ型肝炎ウイルスのイン・ビボでの
非活性化を助長または促進する量で投与される。ＴＦ−
５のようなチモシンの免疫系強化量の医薬的投与単位
は、医薬的に許容され得る担体中、約９００から約１２
００mg／m2体表面積で有り得る。ＴＨＮα1のようなチ
モシンの免疫系強化量またはそのフラグメントの免疫系
強化量の医薬的投薬単位は、医薬的に許容され得る担体
中、約９００から約１２００μg／m2体表面積で有り得
る。マンニトールおよびリン酸緩衝液を含有するチモシ
ン類またはフラグメント類の凍結乾燥製剤を、調剤に先
立って希釈液に溶解する。希釈液中のチモシン類は、冷
蔵庫に保存した場合、少なくとも６カ月は安定を保つは
ずである。チモシン溶液を１ml投与量バイアル中に調剤
するには都合が良い。一月当たり約８バイアル必要とす
る患者もある。
間、適切な間隔でチモシンを皮下注射または点滴により
受けることが可能である。チモシンはＣ型肝炎ウイルス
に感染した哺乳類にＣ型肝炎ウイルスのイン・ビボでの
非活性化を助長または促進する量で投与される。ＴＦ−
５のようなチモシンの免疫系強化量の医薬的投与単位
は、医薬的に許容され得る担体中、約９００から約１２
００mg／m2体表面積で有り得る。ＴＨＮα1のようなチ
モシンの免疫系強化量またはそのフラグメントの免疫系
強化量の医薬的投薬単位は、医薬的に許容され得る担体
中、約９００から約１２００μg／m2体表面積で有り得
る。マンニトールおよびリン酸緩衝液を含有するチモシ
ン類またはフラグメント類の凍結乾燥製剤を、調剤に先
立って希釈液に溶解する。希釈液中のチモシン類は、冷
蔵庫に保存した場合、少なくとも６カ月は安定を保つは
ずである。チモシン溶液を１ml投与量バイアル中に調剤
するには都合が良い。一月当たり約８バイアル必要とす
る患者もある。
【００３０】典型的なヒトの患者には、ＴＨＮα1また
はそれ由来のフラグメントの約１５００ないし１７００
μgを週に２回（例えば、月曜日と木曜日）皮下注射す
る投与方法が都合良い。投薬量および処置期間は変更可
能であり、被検体のチモシン類に対する臨床的応答によ
り決定することが出来る。
はそれ由来のフラグメントの約１５００ないし１７００
μgを週に２回（例えば、月曜日と木曜日）皮下注射す
る投与方法が都合良い。投薬量および処置期間は変更可
能であり、被検体のチモシン類に対する臨床的応答によ
り決定することが出来る。
【００３１】疾病の進行および薬剤処置に対するその応
答は、以下の臨床実験および実験室的所見により示され
ることもある。上昇する血清アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ(ＡＬＴ)およびアスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ(ＡＳＴ)は、非制御Ｃ型肝炎において起こる
ことが知られており、処置に対する完全な応答は、一般
にこれら血清酵素、特にＡＬＴの正常化として定義され
ている（デイビス，Ｇ.Ｌ.等、ニュー・イングランド・
ジャーナル・オブ・メディシン（New EnglandJournal o
f Medicine)、321巻、1501−6頁（1989年))ので、チモ
シン類処置の進歩を、都合の良いことに、この技術認識
試験を例えば一連の多彩な分析機器で行うことにより以
下に示す。
答は、以下の臨床実験および実験室的所見により示され
ることもある。上昇する血清アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ(ＡＬＴ)およびアスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ(ＡＳＴ)は、非制御Ｃ型肝炎において起こる
ことが知られており、処置に対する完全な応答は、一般
にこれら血清酵素、特にＡＬＴの正常化として定義され
ている（デイビス，Ｇ.Ｌ.等、ニュー・イングランド・
ジャーナル・オブ・メディシン（New EnglandJournal o
f Medicine)、321巻、1501−6頁（1989年))ので、チモ
シン類処置の進歩を、都合の良いことに、この技術認識
試験を例えば一連の多彩な分析機器で行うことにより以
下に示す。
【００３２】ＨＣＶに対する抗体を有する被検体を評価
するもう１つの方法（Ｃ型肝炎の被検体全てがＨＣＶに
たいする抗体を持っているのではない−ウェイナー，
Ａ.Ｊ.等、ランセット（Lancet)、335巻、1−3頁、（19
90年))は、被検体の血清をこれらの抗体のタイターにつ
いて定期的に試験することである。抗ＨＣＶ抗体は、目
下、利用可能なＣ １００−３試験（クオ，Ｇ.等、サイ
エンス（Science)、244巻、362−4頁（1989年))、エリ
サ（Elisa)試験（ニュージャージー州、ラリタンのオル
ト・ディアグノスティック・システムズ)または組換え
アッセー（カリフォルニア州、エメリービルのキロン・
コーポレイション、ＲＩＢＡ−１およびＲＩＢＡ−２）
により試験することがある。幾つかの適切な試験を用い
ることもある。
するもう１つの方法（Ｃ型肝炎の被検体全てがＨＣＶに
たいする抗体を持っているのではない−ウェイナー，
Ａ.Ｊ.等、ランセット（Lancet)、335巻、1−3頁、（19
90年))は、被検体の血清をこれらの抗体のタイターにつ
いて定期的に試験することである。抗ＨＣＶ抗体は、目
下、利用可能なＣ １００−３試験（クオ，Ｇ.等、サイ
エンス（Science)、244巻、362−4頁（1989年))、エリ
サ（Elisa)試験（ニュージャージー州、ラリタンのオル
ト・ディアグノスティック・システムズ)または組換え
アッセー（カリフォルニア州、エメリービルのキロン・
コーポレイション、ＲＩＢＡ−１およびＲＩＢＡ−２）
により試験することがある。幾つかの適切な試験を用い
ることもある。
【００３３】薬剤処置への応答時の被検体のＨＣＶ複製
の過程を追跡するために、ＨＣＶＲＮＡを、例えば、Ｈ
ＣＶゲノムのＮＳ３およびＮＳ４非構造遺伝子領域由来
の２セットのプライマーを用いるネステド・ポリメラー
ゼ・チェーン・リアクション（ＰＣＲ）アッセーにより
血清試料で測定することもある（ファルシ，Ｐ.等、ニ
ュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal of Medicine)、325巻、98−104
頁（1991年)；ウルリッチ，Ｐ.Ｐ.等、ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inv
est.)、86巻、1609−14頁（1990年))。他の処置の過程
を追跡するにふさわしい実験室的試験は、以下実施例１
に挙げている。
の過程を追跡するために、ＨＣＶＲＮＡを、例えば、Ｈ
ＣＶゲノムのＮＳ３およびＮＳ４非構造遺伝子領域由来
の２セットのプライマーを用いるネステド・ポリメラー
ゼ・チェーン・リアクション（ＰＣＲ）アッセーにより
血清試料で測定することもある（ファルシ，Ｐ.等、ニ
ュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン
（New England Journal of Medicine)、325巻、98−104
頁（1991年)；ウルリッチ，Ｐ.Ｐ.等、ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティゲーション（J.Clin.Inv
est.)、86巻、1609−14頁（1990年))。他の処置の過程
を追跡するにふさわしい実験室的試験は、以下実施例１
に挙げている。
【００３４】チモシン治療をインターフェロン治療と組
み合わせて用いることもあり、それによりインターフェ
ロンの抗ウイルス作用とチモシンの免疫系強化作用を結
合させる。現在使用されているインターフェロン投与量
で向上した応答速度は、特にこれらのタンパク質をより
多く投与しても副作用を限定する投与量であることに鑑
みて、有益であると思われる。この概念から派生するも
のとして、インターフェロン単独で必要となるよりも低
い投与量でインターフェロン足すチモシンと比較出来る
効力を達成する能力である。
み合わせて用いることもあり、それによりインターフェ
ロンの抗ウイルス作用とチモシンの免疫系強化作用を結
合させる。現在使用されているインターフェロン投与量
で向上した応答速度は、特にこれらのタンパク質をより
多く投与しても副作用を限定する投与量であることに鑑
みて、有益であると思われる。この概念から派生するも
のとして、インターフェロン単独で必要となるよりも低
い投与量でインターフェロン足すチモシンと比較出来る
効力を達成する能力である。
【００３５】この組合せ療法では、１種またはそれ以上
のインターフェロン（例えば、ニュージャージー州、ケ
ニルワースのシェリング−プラウ、組換えインターフェ
ロンα−２ｂ、イントロン−Ａ）を被検体、例えばヒト
に１ＭＵから３ＭＵの範囲の投与量で、好ましくはＴＨ
Ｎα1を含む１種またはそれ以上のチモシン類の投与量
約９００ないし１２００μg／m2体表面積と共に、また
は連続して投与する。
のインターフェロン（例えば、ニュージャージー州、ケ
ニルワースのシェリング−プラウ、組換えインターフェ
ロンα−２ｂ、イントロン−Ａ）を被検体、例えばヒト
に１ＭＵから３ＭＵの範囲の投与量で、好ましくはＴＨ
Ｎα1を含む１種またはそれ以上のチモシン類の投与量
約９００ないし１２００μg／m2体表面積と共に、また
は連続して投与する。
【００３６】上の例は組換えインターフェロンα−２ｂ
に関して述べているが、組換えまたは自然に生じるα
−、β−およびγ−インターフェロンのような他の抗Ｈ
ＣＶ作用性インターフェロンも本発明では有利に使用さ
れることがある。
に関して述べているが、組換えまたは自然に生じるα
−、β−およびγ−インターフェロンのような他の抗Ｈ
ＣＶ作用性インターフェロンも本発明では有利に使用さ
れることがある。
【００３７】この組合せ投与量は、変更可能であり、被
検体の臨床条件に依存するものである。被検体が好まし
い投薬量レベルに対し不応である場合、望ましくない副
作用が生じる限界まで増加させる場合もある。典型的な
例では、週に５回注射し、被検体により受容可能な応答
が認められるまで続ける。
検体の臨床条件に依存するものである。被検体が好まし
い投薬量レベルに対し不応である場合、望ましくない副
作用が生じる限界まで増加させる場合もある。典型的な
例では、週に５回注射し、被検体により受容可能な応答
が認められるまで続ける。
【００３８】組合せ治療の有効性を測定する試験は、チ
モシン単独処置の場合に上記したものと同様で有り得
る。加えて、肝臓生検試料の組織学的試験も第二に主要
な基準として評価の対象に用いることもある。ノデル，
Ｒ.Ｇ.等（ヘパトロジー（hepatology)、1巻、431−5頁
（1981年))の組織学的活性指標（肝門部炎症、断片的ま
たは架橋状壊死、小葉創傷および繊維症）は、疾病活性
のスコア法を提供するものである。
モシン単独処置の場合に上記したものと同様で有り得
る。加えて、肝臓生検試料の組織学的試験も第二に主要
な基準として評価の対象に用いることもある。ノデル，
Ｒ.Ｇ.等（ヘパトロジー（hepatology)、1巻、431−5頁
（1981年))の組織学的活性指標（肝門部炎症、断片的ま
たは架橋状壊死、小葉創傷および繊維症）は、疾病活性
のスコア法を提供するものである。
【００３９】以下の実施例は、本発明を単に説明するだ
けのものであり、本明細書で述べた発明の領域を限定す
るものとして解釈されるものではない。
けのものであり、本明細書で述べた発明の領域を限定す
るものとして解釈されるものではない。
【００４０】実施例１ 注射可能な処方の調製 各１mlの医薬的投薬単位を以下の表１に示した成分から
調製する。
調製する。
【表１】 表１ 活性成分 量／ml チモシンα−１ ０.００１６ｇ 非活性成分 マンニトール，Ｕ.Ｓ.Ｐ.(米国薬局方) ０.０５０ｇ リン酸ナトリウム二塩基性,７水和物，Ｕ.Ｓ.Ｐ. ０.００２ｇ リン酸ナトリウム一塩基性,１水和物，Ｕ.Ｓ.Ｐ. ０.０００５ｇ リン酸ナトリウム二塩基性，２mg／ml溶液 リン酸ナトリウム一塩基性，０.５mg／ml溶液 注射用水，Ｕ.Ｓ.Ｐ.
【００４１】実施例２ ヒト患者におけるＣ型肝炎感染のチモシンおよびインタ
ーフェロン処置 活動性慢性Ｃ型肝炎（ＣＡＨＣ）の成人の患者を無作為
に１群当たり患者約４０人の４つの研究群に分ける。選
択基準は、(１)患者が成人であること（最低でも１８
歳)、(２)実験室で行う試験で、少なくとも正常の上限
の２倍以上の値で処置するのに先立ち、少なくとも６カ
月で血清ＡＬＴが上昇すること、(３)患者が２度の機会
および確認の試験でＨＣＶ抗体に対し陽性を示すこと、
および(４)処置３カ月内に肝臓生検が慢性活性肝炎と一
致する病状を示すことである。
ーフェロン処置 活動性慢性Ｃ型肝炎（ＣＡＨＣ）の成人の患者を無作為
に１群当たり患者約４０人の４つの研究群に分ける。選
択基準は、(１)患者が成人であること（最低でも１８
歳)、(２)実験室で行う試験で、少なくとも正常の上限
の２倍以上の値で処置するのに先立ち、少なくとも６カ
月で血清ＡＬＴが上昇すること、(３)患者が２度の機会
および確認の試験でＨＣＶ抗体に対し陽性を示すこと、
および(４)処置３カ月内に肝臓生検が慢性活性肝炎と一
致する病状を示すことである。
【００４２】除外基準は、(１)他の抗ウイルス性または
免疫抑制薬物の最近の使用、(２)血友病、妊娠またはＨ
ＩＶ感染、若しくは処置進行の完了を妨げる他の深刻な
病気、(３)Ａ型またはＢ型肝炎、α−１抗トリプシン欠
乏、ウィルソン病、およびヘモクロマトーシスを含む他
の種類の肝臓疾患があってはならない、(４)自己免疫マ
ーカー（ＡＮＡ、ＡＳＭＡ、ＡＭＡ、抗−ＬＫＭＩ）が
無く、あるとしてもタイターが＜１:４０であるべきで
ある、(５)白血球欠乏（＜３,０００)、(６)低好中球絶
対数（＜１,０００)、(７)低血小板（＜７５,０００)、
(８)低Ｈｂ（＜１１g／dL)、(９)高ビリルビン（＞４mg
／dL)、および(１０)低血清アルブミン（３g／dL）であ
る。
免疫抑制薬物の最近の使用、(２)血友病、妊娠またはＨ
ＩＶ感染、若しくは処置進行の完了を妨げる他の深刻な
病気、(３)Ａ型またはＢ型肝炎、α−１抗トリプシン欠
乏、ウィルソン病、およびヘモクロマトーシスを含む他
の種類の肝臓疾患があってはならない、(４)自己免疫マ
ーカー（ＡＮＡ、ＡＳＭＡ、ＡＭＡ、抗−ＬＫＭＩ）が
無く、あるとしてもタイターが＜１:４０であるべきで
ある、(５)白血球欠乏（＜３,０００)、(６)低好中球絶
対数（＜１,０００)、(７)低血小板（＜７５,０００)、
(８)低Ｈｂ（＜１１g／dL)、(９)高ビリルビン（＞４mg
／dL)、および(１０)低血清アルブミン（３g／dL）であ
る。
【００４３】無作為に分けた４群の第一の群には、イン
ターフェロン、好ましくはインターフェロンα−２ｂを
月曜日、水曜日および金曜日に３００万単位（３ＭＵ）
の投与量で皮下的に与え、火曜日および土曜日にプラシ
ーボを与える。第二の群には、インターフェロンを同じ
投与量／予定で、更にチモシン、好ましくはＴＨＮα1
を火曜日および土曜日に９００μg／m2の投与量で皮下
的に与える。第３の群には、チモシンだけを同じ投与量
／予定で与える。第４の群には、最初にプラシーボ処置
を与えるが、その後この群を無作為に３つの処置群に分
けることが出来る。インターフェロンおよびチモシン
は、組み換え型であり得る。
ターフェロン、好ましくはインターフェロンα−２ｂを
月曜日、水曜日および金曜日に３００万単位（３ＭＵ）
の投与量で皮下的に与え、火曜日および土曜日にプラシ
ーボを与える。第二の群には、インターフェロンを同じ
投与量／予定で、更にチモシン、好ましくはＴＨＮα1
を火曜日および土曜日に９００μg／m2の投与量で皮下
的に与える。第３の群には、チモシンだけを同じ投与量
／予定で与える。第４の群には、最初にプラシーボ処置
を与えるが、その後この群を無作為に３つの処置群に分
けることが出来る。インターフェロンおよびチモシン
は、組み換え型であり得る。
【００４４】副作用を監視する期間中、患者を約１週間
入院させながら処置を始める。
入院させながら処置を始める。
【００４５】外来患者の追跡調査は、最初の２週間は１
週間隔で、次に２カ月間２週間隔で、次に処置期間を思
い起こさせるために月毎に行った。訪問毎に、以下の実
験室的試験を行った。即ち、ＣＢＣ、血小板数、特異形
態およびＥＳＲ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、アルカリホ
スファターゼ、ビリルビン、ビリルビン／アルブミン総
量およびＨＣＶ抗体である。血清γ−グロブリン、ＴＳ
Ｈ、ＡＮＡおよびＡＳＭＡは月間隔で評価される。
週間隔で、次に２カ月間２週間隔で、次に処置期間を思
い起こさせるために月毎に行った。訪問毎に、以下の実
験室的試験を行った。即ち、ＣＢＣ、血小板数、特異形
態およびＥＳＲ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＧＧＴ、アルカリホ
スファターゼ、ビリルビン、ビリルビン／アルブミン総
量およびＨＣＶ抗体である。血清γ−グロブリン、ＴＳ
Ｈ、ＡＮＡおよびＡＳＭＡは月間隔で評価される。
【００４６】細胞毒性を臨床バラメーターおよび実験質
的パラメーターの両方を用いて進行中の基準で監視す
る。最初の６カ月の処置が完了して１カ月以内に、患者
は上記ノデル等に準ずる病理学的試験のために肝臓生検
を受ける。このシステムは、無症候性ＣＡＨの患者にお
ける組織学的活性の数値的得点システムを提供するもの
である。
的パラメーターの両方を用いて進行中の基準で監視す
る。最初の６カ月の処置が完了して１カ月以内に、患者
は上記ノデル等に準ずる病理学的試験のために肝臓生検
を受ける。このシステムは、無症候性ＣＡＨの患者にお
ける組織学的活性の数値的得点システムを提供するもの
である。
【００４７】同時に、対照患者を無作為に３つの群に分
け、彼らが依然、追跡肝臓生検上のＣＡＨを有し、この
研究の１大肢は６カ月での分析で、非常に重大な陽性ま
たは陰性結果を示すものではないと仮定して、３種の処
置モダリティーの１つに付す。
け、彼らが依然、追跡肝臓生検上のＣＡＨを有し、この
研究の１大肢は６カ月での分析で、非常に重大な陽性ま
たは陰性結果を示すものではないと仮定して、３種の処
置モダリティーの１つに付す。
【００４８】処置群の患者は、続いて疾病が再発するか
評価されるが、これはＡＬＴレベルの上昇により立証さ
れるものである。最初の６カ月処置期間で応答を示した
が、その後疾病が再発した患者には、更に治療を与え
る。
評価されるが、これはＡＬＴレベルの上昇により立証さ
れるものである。最初の６カ月処置期間で応答を示した
が、その後疾病が再発した患者には、更に治療を与え
る。
【００４９】可能ならば、付加的な血清試験または組織
試験を行う。インターフェロンおよびチモシンに対する
抗体の評価、肝臓生検試料中のＣ型肝炎ゲノムセグメン
トのポリメラーゼ・チェーン・リアクション(ＰＣＲ)増
幅および抗Ｃ型肝炎血清タイターの量的評価などであ
る。
試験を行う。インターフェロンおよびチモシンに対する
抗体の評価、肝臓生検試料中のＣ型肝炎ゲノムセグメン
トのポリメラーゼ・チェーン・リアクション(ＰＣＲ)増
幅および抗Ｃ型肝炎血清タイターの量的評価などであ
る。
【００５０】実施例３ 処置プロトコールは、インターフェロンを２ＭＵのレベ
ルで用い、チモシンを１０５０μg／m2で用いる以外は
実施例２と同様である。
ルで用い、チモシンを１０５０μg／m2で用いる以外は
実施例２と同様である。
【００５１】実施例４ 処置プロトコールは、インターフェロンを１ＭＵおよび
チモシンを１２００μg／m2で用いる以外は実施例３と
同様である。
チモシンを１２００μg／m2で用いる以外は実施例３と
同様である。
【００５２】実施例５ データの分析 治療に対する応答の基準として主要なものが２つあり、
処置期間最後までのＡＬＴレベルの正常化(部分的応答
を初期ＡＬＴの少なくとも５０％の減少として定義する
場合がある)、および上記ノデル等の組織学的活性指標
(ＨＡＩ)により決定される組織学的改善である。
処置期間最後までのＡＬＴレベルの正常化(部分的応答
を初期ＡＬＴの少なくとも５０％の減少として定義する
場合がある)、および上記ノデル等の組織学的活性指標
(ＨＡＩ)により決定される組織学的改善である。
【００５３】この分析では、実際のスコアで試料当たり
１から２２の範囲を与える。対のデータはウィルコクソ
ン対合試料検定を用いて分析することが出来る。加え
て、試料をＣＡＨの穏やかなもの、適度なもの、逆のも
のに分類することが出来、カイ(ＣＨｉ)二乗統計分析を
用いて、改善の度合いを評価した。
１から２２の範囲を与える。対のデータはウィルコクソ
ン対合試料検定を用いて分析することが出来る。加え
て、試料をＣＡＨの穏やかなもの、適度なもの、逆のも
のに分類することが出来、カイ(ＣＨｉ)二乗統計分析を
用いて、改善の度合いを評価した。
【００５４】生命表分析を用いて、ＡＬＴレベルの正常
化に関して、軽減および再発の状態を評価する。他の連
続的に変化するものは、学生のｔ検定を用いて分析す
る。二分するデータは、それが適切であるようにカイ
(ＣＨｉ)二乗またはフィッシャーの正確な試験に付す。
化に関して、軽減および再発の状態を評価する。他の連
続的に変化するものは、学生のｔ検定を用いて分析す
る。二分するデータは、それが適切であるようにカイ
(ＣＨｉ)二乗またはフィッシャーの正確な試験に付す。
【００５５】パワー分析（power analysis)を行い、予
想した違いを示すために各試験群で多くの患者を測定し
た。パワー分析はα＝０.０５のパワー０.８０を用いて
ＡＮＯＶＡを適用し、先行研究の平均ＡＬＴレベルおよ
びそれらの分散と合わせて、各試験群において２１人な
いし５２人の患者が平均ＡＬＴ差１５ＩＵ／Ｌを示す必
要があると見積もった。３ないし５％の患者が省かれる
予想されるので、６カ月後対照群の処置を計算に入れ
て、群当たり患者４０人が到達した。
想した違いを示すために各試験群で多くの患者を測定し
た。パワー分析はα＝０.０５のパワー０.８０を用いて
ＡＮＯＶＡを適用し、先行研究の平均ＡＬＴレベルおよ
びそれらの分散と合わせて、各試験群において２１人な
いし５２人の患者が平均ＡＬＴ差１５ＩＵ／Ｌを示す必
要があると見積もった。３ないし５％の患者が省かれる
予想されるので、６カ月後対照群の処置を計算に入れ
て、群当たり患者４０人が到達した。
【００５６】実施例６ Ｃ型肝炎処置用のチモシンα−１の効果は、以前α−イ
ンターフェロンに対し非応答者であった２人のＣ型肝炎
患者で示された。これら２人の患者はα−ＩＦＮ２００
万単位を週に３回投与する間、週に２回チモシンα−１
の１mgを皮下注射して処置された。チモシンα−１処置
６カ月後、両方の患者で５０％の血清アラニントランス
アミナーゼ（ＡＬＴ）減少が見られ、それによりチモシ
ンα−１の効果が示された。上記処置した他の６人のＣ
型肝炎患者は、６カ月後、処置に対し“完全な応答”を
示し、血清ＡＬＴレベルが正常まで下がった。上記処置
した更に３人のＣ型肝炎患者では、６カ月後血清ＡＬＴ
レベルが５０％減少した。上記処置した更に６人のＣ型
肝炎患者では、十分応答せず、６カ月後血清ＡＬＴの域
値５０％減少を達成しなかった。
ンターフェロンに対し非応答者であった２人のＣ型肝炎
患者で示された。これら２人の患者はα−ＩＦＮ２００
万単位を週に３回投与する間、週に２回チモシンα−１
の１mgを皮下注射して処置された。チモシンα−１処置
６カ月後、両方の患者で５０％の血清アラニントランス
アミナーゼ（ＡＬＴ）減少が見られ、それによりチモシ
ンα−１の効果が示された。上記処置した他の６人のＣ
型肝炎患者は、６カ月後、処置に対し“完全な応答”を
示し、血清ＡＬＴレベルが正常まで下がった。上記処置
した更に３人のＣ型肝炎患者では、６カ月後血清ＡＬＴ
レベルが５０％減少した。上記処置した更に６人のＣ型
肝炎患者では、十分応答せず、６カ月後血清ＡＬＴの域
値５０％減少を達成しなかった。
フロントページの続き (71)出願人 594001166 ザ・ボード・オブ・ガバナーズ・オブ・ウ ェイン・ステイト・ユニバーシティ Ｔｈｅ Ｂｏａｒｄ ｏｆ Ｇｏｖｅｒｎ ｏｒｓ ｏｆ Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ アメリカ合衆国48202ミシガン州デトロイ ト、ウェイン・ステイト・ユニバーシティ （番地の表示なし) (72)発明者 ポール・ビー・クレティーン アメリカ合衆国20852メリーランド州ロッ クビル、グロスベナー・プレイス10201番 (72)発明者 ミルトン・マッチニック アメリカ合衆国48322ミシガン州ウエス ト・ブルームフィールド、チャールズ・ド ライブ6051番
Claims (6)
- 【請求項１】 チモシンまたは免疫系強化チモシンフラ
グメントの少なくとも１種を含有することを特徴とす
る、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した哺乳類であって、イン
ターフェロン単独の処置に非応答性であるものに投与さ
れる、Ｃ型肝炎処置剤。 - 【請求項２】 哺乳類がヒトである、請求項１記載の処
置剤。 - 【請求項３】 チモシンがチモシンフラクション５、チ
モシンα−１およびそれらのフラグメントから成る群か
ら選択されたものであり、その免疫系強化投与量を投与
する、請求項１または２記載の処置剤。 - 【請求項４】 チモシンがチモシンフラクション５であ
って、これが約９００ないし１２００mg／m2体表面積の
投与量で投与される、請求項１または２記載の処置剤。 - 【請求項５】 チモシンがチモシンα−１またはそのフ
ラグメントであって、これが約９００ないし１２００μ
g／m2体表面積の投与量で投与される、請求項１または
２記載の処置剤。 - 【請求項６】 チモシンがチモシンα−１であって、こ
れが約１５００ないし１７００μgの投与量で投与され
る、請求項１または２記載の処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US027500 | 1993-03-05 | ||
| US08/027,500 US6001799A (en) | 1991-09-13 | 1993-03-05 | Method of treating hepatitis C in non-responders to interferon treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279309A true JPH06279309A (ja) | 1994-10-04 |
Family
ID=21838079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5331601A Pending JPH06279309A (ja) | 1993-03-05 | 1993-12-27 | インターフェロン処置非応答者に対するｃ型肝炎の処置剤 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687181B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06279309A (ja) |
| KR (1) | KR100306024B1 (ja) |
| CN (1) | CN1072961C (ja) |
| AT (1) | ATE204760T1 (ja) |
| AU (1) | AU683248B2 (ja) |
| CA (1) | CA2157479C (ja) |
| DE (1) | DE69428112T2 (ja) |
| DK (1) | DK0687181T3 (ja) |
| ES (1) | ES2162862T3 (ja) |
| FI (1) | FI954127A (ja) |
| GR (1) | GR3037021T3 (ja) |
| MY (1) | MY121198A (ja) |
| NO (1) | NO320877B1 (ja) |
| PT (1) | PT687181E (ja) |
| SG (1) | SG64894A1 (ja) |
| WO (1) | WO1994020131A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009535373A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-01 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | チモシンα１の、単独またはＰＴＸ３またはガンシクロビルとの組合せにおける、サイトメガロウイルス感染の処置のための使用 |
| JP2012524539A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | サンタリス ファーマ アー／エス | インターフェロンに非応答性のｈｃｖ患者の治療のための医薬組成物 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2000507917A (ja) | 1995-11-02 | 2000-06-27 | シェーリング コーポレイション | 持続的低用量サイトカイン注入治療 |
| US7208167B2 (en) | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
| AU2001287160B2 (en) * | 2000-08-07 | 2005-08-18 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Hepatitis C with Thymosin and Pegylated interferon |
| EP1613340B1 (en) | 2003-03-28 | 2010-05-12 | SciClone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
| JP2012526149A (ja) | 2009-05-08 | 2012-10-25 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1216056B (it) * | 1988-03-11 | 1990-02-22 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti timosina alfa 1. |
| TW224053B (ja) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien |
-
1993
- 1993-09-27 CN CN93119345A patent/CN1072961C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-27 JP JP5331601A patent/JPH06279309A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-18 MY MYPI94000381A patent/MY121198A/en unknown
- 1994-03-03 ES ES94910226T patent/ES2162862T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1994-03-03 CA CA002157479A patent/CA2157479C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-03 EP EP94910226A patent/EP0687181B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1994-03-03 KR KR1019950703297A patent/KR100306024B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-04 NO NO19953473A patent/NO320877B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 FI FI954127A patent/FI954127A/fi unknown
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401892T patent/GR3037021T3/el unknown
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009535373A (ja) * | 2006-05-02 | 2009-10-01 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | チモシンα１の、単独またはＰＴＸ３またはガンシクロビルとの組合せにおける、サイトメガロウイルス感染の処置のための使用 |
| JP2012524539A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | サンタリス ファーマ アー／エス | インターフェロンに非応答性のｈｃｖ患者の治療のための医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69428112D1 (de) | 2001-10-04 |
| CN1072961C (zh) | 2001-10-17 |
| AU683248B2 (en) | 1997-11-06 |
| ATE204760T1 (de) | 2001-09-15 |
| DE69428112T2 (de) | 2002-03-21 |
| EP0687181A1 (en) | 1995-12-20 |
| GR3037021T3 (en) | 2002-01-31 |
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