NO320877B1 - Anvendelse av en immun-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystempotensierende thymosinfragment - Google Patents
Anvendelse av en immun-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystempotensierende thymosinfragment Download PDFInfo
- Publication number
- NO320877B1 NO320877B1 NO19953473A NO953473A NO320877B1 NO 320877 B1 NO320877 B1 NO 320877B1 NO 19953473 A NO19953473 A NO 19953473A NO 953473 A NO953473 A NO 953473A NO 320877 B1 NO320877 B1 NO 320877B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- patients
- thymosin
- hepatitis
- treatment
- interferon
- Prior art date
Links
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 title claims abstract description 45
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 52
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 37
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 37
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 26
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 29
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 29
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 10
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 10
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 8
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 3
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 3
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- -1 TF-5 Chemical compound 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 230000008935 histological improvement Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 206010065051 Acute hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000283923 Marmota monax Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000037621 acute hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 229940102884 adrenalin Drugs 0.000 description 1
- 208000006682 alpha 1-Antitrypsin Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2292—Thymosin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en immunsystem-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystem-potensierende thymosinfragment til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av hepatitt C virusinfeksjon ikke-responsiv på behandling med interferon alene i et pattedyr. Hepatitt C virus (HCV) som er det antatte midlet i de fleste tilfellene av post-transfusjonservervet hepatitt er nylig blitt definert ved hjelp av en ny serologisk analyse. Kuo, G et al, Science, 244:362-4 (1989). Til tross for forbedring i kvaliteten til bloddonorpoolen og nylig implementering av testing av donert blod er den antatte forekomsten av akutt infeksjon blant personer som mottar transfusjoner 5 til 10 %. Alter, H.J. i Zuckerman, A.J. ed. Viral Hepatitis and Liver Disease, Allen K. Liss, New York, 1988, sidene 537-42. Kronisk hepatitt blir utviklet i minst halvparten av pasienter med akutt HCV infeksjon (representerer omtrent 90 % av pasienter med ikke-A, ikke-B hepatitt (NANB)), og cirrhosis utvikles i minst 20 % av denne gruppen. Av de omtrent 3 millioner personer som mottar transfusjoner i USA hvert år utvikles akutt hepatitt C i omtrent 150.000. Kronisk hepatitt C vil bli utviklet i minst 75.000 av disse, og blant dem vil cirrhosis bli utviklet i mer enn 15.000. Blant pasienter med post-transfusjonshepatitt er opp til omtrent 90 % positive for HCV antistoff. Davis, G.L. et al, New England Journal of Medicine, 321:1501-6 (1989). Pasienter med sporadisk NANB hepatitt (ingen spesifikke risikofaktorer) har også sannsynligheter for å ha anti-HCV-antistoff. Kuo et al, (1989) ovenfor. Idet de fleste pasientene som har hepatitt C vil ha subkliniske eller svak sykdom er det omtrent 50 % som vil utvikle seg til en kronisk sykdomstilstand som er kjennetegnet ved fluktuerende serumtransaminase unormaliteter og inflammatoriske lesjoner ved leverbiopsi. Etter noen utregninger vil cirrhosis bli utviklet i opp til omtrent 20 % i denne gruppen. Koretz, R.L. et al, Gastroenterology, 88:1251-4 (1985).
Med det mål for øye å begrense eller redusere progresjonen av HCV-relaterte sykdommer er forskjellige medikamenter blitt utviklet i de senere årene. Både acyklovir og kortikosteroider (som er fordelaktig i autoimmun kronisk aktiv hepatitt) er inneffektive. Pappas, S.C., J. Med. Virol, 15:1-9 (1985); Stokes, P. et al, Gastroenterology, 92:1783 abstract (1987).
Frem til nå ser a-interferon ( JFA) ut til å være den mest lovende kandidaten men ikke nødvendigvis den endelige løsningen. Hoofhagle, J.H. et al i Viral Hepatitis: 1981 International Symposium, Philadelphia, Franklin Institute Press, 1982, sidene 573-83; Hoofhagle, J.H et al, New England Journal of Medicine, 315:1575-8 (1986); Thomson, J., Lancet, 1:539-41 (1987); Kiyosawa, K. et al i Zuckerman, A. ed. Viral Hepatitis and Liver Diseases, Allen K. Liss, New York, 1983, sidene 895-7. Hoofhagle, J.H. et al, Sem. Liver Dis., 9-259-263 (1985). Interferoner er vertsproteiner som blir dannet i respons til virale infeksjoner samt andre antigene stimuli. De blir klassifisert ved deres celleopprinnelse og også antigenisitet. a-interferon blir dannet av lymfoblastoide celler, P-interferon av fibroblaster og y-interferon av T-celler. Subtyper i hver gruppe er basert på antigene/strukturelle karaktertrekk. Rekombinante former for hver gruppe er blitt utviklet og er kommersielt tilgjengelig. En pilotstudier som anvender IFA på 10 pasienter med velkarakterisert post-transfusjons NANB hepatitt ble rapportert i 1986 av Hoofhagle et al, (Hoofhagle, J.H. et al, New England Journal of Medicine, 315:1575-8
(1986)). I denne studien forbedrer 8 av 10 pasienter deres serumalanintransaminase
(ALT) nivåer innenfor 1 måned etter begynnende terapi. IFA terapi består av 5 millioner enheter (MU) daglig i 7 av pasientene og 1 MU daglig i 3 pasienter. I alle individene ble dosen gradvis redusert til 1 MU daglig og deretter til slutt endret til en alternerende dag eller hver 3. dag regime. 13 pasienter med post-behandlingsleverbiopsier viste prøven en betydelig forbedring i grad av total betennelse og tap av parenchymal hepatocytisk nekrose. Bivirkninger var vanlige ved 5 MU/dag dose og var omtrent fraværende ved 1 MU/dag.
Virkninger av rekombinant human interferon a i et fremtidsrettet, randomisert, dobbeltblind, placebo kontrollert forsøk i pasienter med veldokumentert kronisk HCV infeksjon er nylig blitt utført. Di Bisceglie, A.M. et al, New England Journal of Medicine, 321:1506-10 (1989). 41 pasienter ble tatt med i forsøket 37 av disse ble senere funnet å ha antistoff mot HCV. 21 pasienter mottok interferon a (2 MU) subkutant 3 ganger ukentlig i 6 måneder og 20 mottok placebo. Gjennomsnittlig serum ALT og histologiske trekk ved leveren ble betydelig forbedret i pasienter behandlet med interferon, men ikke i pasienter som ble gitt placebo. Pasienter behandlet med interferon (48 %) hadd en fullstendig respons definert som en reduksjon i gjennomsnittlig serum ALT til normalområdet i løpet av terapi og 3 andre hadde en reduksjon i gjennomsnittlig ALT på mer enn 50 %. Etter avsluttet behandling gitt serum ALT nivået vanligvis tilbake til nivået før behandlingen. 6 til 12 måneder etter avbrytelse av interferonterapi hadde bare 2 pasienter (10 %) fortsatt normale verdier. Forfatterne konkluderte følgelig med at interferon a terapi er fordelaktig for å redusere sykdomsaktiviteten i kronisk hepatitt C, men de fordelaktige responsene er ofte forbigående og bivirkninger er kjent for å oppstå.
I en annen bredere studie ble kronisk hepatitt C (NANB hepatitt) i 166 pasienter behandlet med enten med 3 MU eller 1 MU rekombinant human a-IFA tre ganger ukentlig i 24 uker eller ingen behandling. Serum ALT nivået ble fullstendig normalt i 22 av 26 pasienter (85 %) som reagerte overfor behandling med 3 MU interferon, og 9 av 16 pasienter (56 %) reagerte overfor behandling med 1 MU. Pasienter som mottok 3 MU interferon hadde histologisk forbedring på grunn av regresjon av globulær og periportal betennelse. Tilbakevendelse i løpet av 6 måneder etter fullført behandling oppsto i 51 % av pasienter behandlet med 3 MU av interferon og i 44 % av de som ble behandlet med 1 MU. Davis, G.L. et al, New England Journal of Medicine, 321-1501-06 (1989). Disse forfatterne konkluderte med at et 24 uker langt forløp av interferonterapi er effektivt for å kontrollere sykdomsaktiviteten i mange pasienter med hepatitt C til tross for at tilbakevendelse etter endt behandling er vanlig.
Et multisenter randomisert kontrollforsøk av rekombinant human a-IFN i pasienter med kronisk NANB hepatitt er nylig blitt rapporter. Marcellin, P. et al, Hepatology, 13:393-97 (1991). Pasienter ble tilfeldig gitt ingen behandling eller 1 til 3 MU a-interferon 3 ganger hver uke i 24 uker. 45 pasienter (75 %) var positive for antistoff mot HCV. I løpet av den 24 uker lange behandlingsperioden ble gjennomsnittlig serum ALT nivået redusert i begge behandlingsgruppene, men reduksjonen var drastisk signifikant bare i 3 MU gruppen. Ved 24 uker var andelen av pasienter med normale ALT nivåer like i 3 MU gruppen (39 %) og 1 MU (45 %) og begge var betydelig høyere enn i kontrollene (0 %). Gjentatt leverbiopsiprøver viste en signifikant reduksjon i alvorligheten av histologiske forandringer i gruppen med høyere dose, men ikke i gruppen med lavere dose eller i kontrollene. Etter behandling økte de gjennomsnittlige ALT nivåene i begge behandlingsgruppene. Andel av pasienter med normale ALT nivåer ved uke 48 var 28 % i 3 MU gruppen og 20 % i 1 MU gruppen. Forfatterene konkluderte med at en dose på 3 MU var bedre enn 1 MU a-interferon gitt tre ganger pr uke i 24 uker for indusering av forbedringer i serum ALT nivåene og leverhistologiske undersøkelser. Tilbakevendelse av sykdomsaktiviteten oppsto i omtrent halvparten av responderne når interferon ble stoppet. Respons overfor a-interferon korrelerte ikke med infeksjonskilden eller med tilstedeværelse eller fråvær av anti-HCV-antistofftitre i pasientsera.
Det er derfor klart at a-interferon har en fordelaktig virkning på forløpet av HCV infeksjonen og at denne effekten ofte bare er forbigående. Derfor er det nødvendig med nye metoder for å permanent fjerne virkningene av hepatitt C i pasienten.
En annen klasse av polypeptidimmunmodifiserende midler avledet fra thymuskjertelen, thymosiner, er blitt vist å utløse modningshendelser i lymfocytter, for å forøke T-cellefunksjonen og for å fremme rekonstitusjon av immundefekter. Low, T.L.K, et al, "Thymosins: Structure, Function and Therapeutic Application", Thymus, 6:27-42
(1984).
Thymosinfraksjon fem (TF-5), opprinnelig beskrevet av Goldstein et al, (Proe. Nat'1 Acad. Sei. (USA), 69:1800-1803 (1972)), er et delvis renset ekstrakt av bovin thymus inneholdende minst 40 peptidkomponenter hvor 20 er blitt renset til homogenisitet eller nær homogenisitet. Det inneholder omtrent 0,6 % thymosin a-1 (THNcq). Low, 1984, ovenfor.
THNcq, opprinnelig isolert fra TF-5, er blitt sekvensielt og kjemisk syntetisert. Wetzel R. et al, Biochemistry, 19:6096-6104 (1980). Sekvensen er meget homolog i mus, kalver og mennesker. THNcq er et polypeptid med 28 aminosyrer med en molekyl vekt på 3100 som har vist aktivitet kvalitativt lik TF-5 for modulering av immunsystemet. Low, T.L.K. et al, J. Biol. Chem. 254:981-6 (1979). THNcq har potent immunologisk aktivitet, inkludert stimulering av a- og y-interferonproduksjon, økning av makrofagmigreringsinhibitorisk faktorproduksjon, indusering av ekspresjon til T-cellemarkører, inkludert IL-2 reseptorer og forbedring av T-celle hjelpecelleaktiviteten. Schulof, R.S. et al i The Lymphocyte, Allen J. Liss Inc, New York, 1981, sidene 191-215; Low, T.L.K, et al i "Thymosins: Structure, Function and Therapeutic Applications", Thymus 6:27-43 (1984); Koutab, N.M. et al, Immunopharm. 16:97-105
(1988). Studier i mus har demonstrert en synergistisk virkning til THNcq og interferon på naturlig drepe-celleaktivitet i immunosuppresserte mus. Favilli C. et al, Cancer Immunol. Immunother. 20:189-92 (1985). TF-5 og THNcq kan innvirke på irnmunregulatorisk T-cellefunksjon, fremme produksjon av interferon-oc, interferon-y og interleukin-2 til humane lymfocytter og øke interleukin-2-reseptorekspresjonen.
(Marshall, G.D. et al, J. Immunol. 126:741-4 (1981); Mutchnick, M.G. et al, Clin. Immunol. Immunopathol. 23:626-33 (1982); Sztein, M.B. et al, Proe. Nafl Acad. Sei.
(USA), 83:6107-6111 (1986); Serrate, S.A. et al, J. Immunol. 1939:2338-43 (1987); Baxevanis, C.N. et al, Immunopharm. 13:133-41 (1987); og Svedersky, L.P., Eur. J. Immunol., 12:244-7 (1982).
Kliniske forsøk av TF-5 og THNcq som primær eller ledsagende terapi i pasienter med immunsvikt eller cancer indikerer at disse midlene forsterker immunresponsen og øker den spesifikke lymfocyttfunksjonen. Kliniske forsøk med TF-5 og renset THNcq er blitt gjennomført i mange år. Tidligere forsøk i pasienter med cancer eller immunsvikttilstander var lovende men ikke definitive. Goldstein A.L. et al, Transp. Proe, 9:1141 (1977); Barrett, D.J. et al, J. Pediatr. 97:61 (1980); og Cohen, M.H. et al, J. Amer. Med. Assoc. 241:1813-5 (1979). THNcq anvendelsen er blitt beskrevet i et randomisert førsøk på pasienter med nonsmall cellelungecancer. Pasientene ble behandlet med THNcq i en dose på 900 ugram/m2 subkutant to ganger ukentlig eller daglig i 2 uker og deretter to ganger ukentlig etter endt radioterapi. De eneste bivirkningene til THNcq var svak brennende følelse ved injeksjonssetet i tre pasienter. Dette var forårsaket av medikamentpreparatet og kan være et resultat av bærerpreparatet. Tilbakefallsfri overlevelse og total overlevelse var høyere i begge THN oq behandlingsgruppene enn i placebogruppen og en viss gjenopprettelse av bestrålningsundertrykte immunfunksjonen ble også bemerket. Det var ingen økning i T-celleantallet assosiert med dette. Schulof, R.S. et al, J. Biol. Response Modifiers, 4:147-58 (1985).
Nylige dobbeltblind, randomiserte forsøk med thymosiner er blitt utført i eldre menn i et forsøk på å øke responsen overfor influensavaksine. Gravenstein, S. et al, JAGS 37:1-8
(1989). Pasientene mottok syntetisk THNcq subkutant to ganger ukentlig begynnende ved det tidspunktet som influensavaksinen var gitt. 6 uker etter vaksinen hadde pasientene som tilfeldig mottok medikament høyere nivåer av antistoff overfor influensa enn kontrollene. Denne forskjellen var mer betydelig i de meget gamle (alder 77-99). Ingen klinisk eller biokjemisk toksisitet ble observert i medikamentmottakere.
Det er preliminære rapporter som omfatter at thymosiner kan være effektive overfor infeksjoner forårsaket av hepatitt virus forskjellig fra HCV. I en dyremodell for viral hepatitt undertrykte skogmurmeldyret infisert med Woodchuck hepatitt virus, THNcq undertrykte DNA viral replikasjon, men produserte ingen forbedring i kliniske parametre Korba, B.E. et al, Hepathology, 12:Abs. 880 (1990). I et pilotklinisk forsøk med pasienter med kronisk aktiv hepatitt B forårsaket av hepatitt virus (HBV), pasienter behandlet i 1 år med THNcq (5 pasienter) eller TF-5 (2 pasienter) viste en betydelig reduksjon i serum ALT. 6 av 7 pasienter viste også reduserte nivåer av serum HBV DNA og 5 av 6 pasienter opprinnelig positive for serum hepatitt B overflate angitgen (HbsAg) fjernet etter dette antigenet. Mutchnick, M.C. et al, Hepatology, 10: Abs. 575
(1989). Det ble ikke foreslått i disse sammendragene at thymosiner vil være effektive overfor noen andre hepatittviruser.
Det eksisterer derfor et viktig behov innenfor et område for nye metoder for behandling av HCV infeksjon i pattedyr og disse metodene er beskrevet nedenfor.
En behandlingsmetode for HCV infeksjoner er blitt gitt for pattedyr infisert med hepatitt C virus og hepatitt C infeksjon i nevnte pattedyr er ikke-responsive for behandling med interferon. Behandlingsmetoden omfatter administrering til pattedyr immunsystem-potensierende doser av en eller flere thymosiner, alene eller i kombinasjon med interferonterapi.
Det er følgelig en hensikt ifølge denne spesifikasjonen å beskrive sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av akutte og kroniske HCV infeksjoner i pattedyr med en eller flere medlemmer av thymosinfamilien av biologisk responsmodifiserende midler.
Det er en annen hensikt ifølge beskrivelsen å beskrive sammensetninger og fremgangsmåter for behandling av akutte eller kroniske HCV infeksjoner i pattedyr omfattende kombinasjonsterapi med en eller flere thymosiner og en eller flere interferoner.
Disse og andre hensikter vil fremgå ved referanse til beskrivelsen og vedlagte krav.
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en immunsystem-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystem-potensierende thymosinfragment til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av hepatitt C virusinfeksjon ikke-responsiv på behandling med interferon alene i et pattedyr.
En metode for behandling av HCV infeksjon i pattedyr kan omfatte administrering til et slikt pattedyr en eller flere thymosiner i doser som fremmer immunresponser, alene eller i kombinasjon med antivirale doser av en eller flere interferoner.
Med betegnelsen "thymosiner" menes hvilke som helst eller alle irnmunsystempotensierende polypeptider som forekommer naturlig i thymuskj eitelen eller som blir produsert ved hjelp av kjemiske eller rekombinante midler, eller fragmenter avledet fra hvilke som helst av disse polypeptidene. Med betegnelsen "pattedyr" menes et et hvilket som helst pattedyr, inkluder humane og dyrepasienter, som trenger behandling for hepatitt C infeksjon. "Pattedyr" og "individ" blir anvendt om hverandre heri.
Thymosinpreparater egnede for behandling av HCV infeksjoner innbefatter TF-5, THN aj og fragmenter derav, for eksempel C-terminal 4-28 og 15-28 og N-terminal 1-8, 1-14 og 1-20 fragmenter. Disse kan bli oppnådd fra Alpha-1 Biomedicals Inc., Foster City, California.
Individer, for eksempel humane pasienter, kan motta thymosin ved subkutan injeksjon eller infusjon, ved hensiktsmessige intervaller i en hensiktsmessig tidsperiode. Thymosin blir administrert til pattedyr infisert med hepatitt C virus i mengder som letter eller fremmer in vivo inaktivering av hepatitt C virus. En farmasøytisk doseringsenhet av en immunsystemfremmende mengde av et thymosin, så som TF-5, kan være fra omtrent 900 til omtrent 1200 mg/m<2> kroppsoverflateareal i en farmasøytisk akseptabel bærer. En farmasøytisk doseringsenhet til en immunsystemfremmende mengde av et thymosin, så som THNcq eller immunsystemfremmende fragmenter derav, kan være fra omtrent 900 til omtrent 1200 fig/m<2> kroppsoverflateareal i en farmasøytisk-akseptabel bærer. Lyofiliserte preparater av thymosiner eller fragmenter som inneholder mannitol og fosfatbuffer blir oppløst i fortynningsmiddel for dispansering. Thymosiner i fortynningsmiddel bør forbli stabil i minst 6 måneder når lagret i kjøleskap. Det er hensiktsmessig å dispansere thymosinoppløsninger i lml dosebeholdere. Noen pasienter kan trenge omtrent 8 beholdere pr måned.
For en vanlig human pasient er et adrninistreringsregime to ganger ukentlig (for eksempel mandag og torsdag) subkutane injeksjoner på omtrent 1500 til omtrent 1700 Hg THNcq eller fragmenter derav hensiktsmessig. Doseringer og lengde på behandling kan være fleksibel, og kan bli bestemt av individets kliniske respons overfor thymosiner.
Sykdomsforløpet og responsen derav overfor medikamentbehandling kan bli fulgt ved klinisk undersøkelse og laboratoriefunn. I det forhøyet serumalaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) er kjent for å oppstå i ukontrollert hepatitt C og som en fullstendig respons overfor behandling er generelt definert som normalisering av disse serumenzymene, spesielt ALT (Davis, G.L., et al., New England Journal of Medicine, 321:1501-6 (1989)), blir progresjonen av behandling med thymosiner hensiktsmessig fulgt ved denne anerkjente testen utført for eksempel på en sekvensiell multippel analysator.
En annen metode for å vurdere individer som har antistoffer mot HCV (ikke alle individer med hepatitt C har detekterbart antistoff mot HCV - Weiner, A.J., et al., Lancet, 335:1-3 (1990)) er og periodisk teste individers sera for titer til disse antistoffene. Anti-HCV antistoffet kan bli testet ved anvendelse av tilgjengelig C 100-3 test (Kuo, G., et al, Science, 244:362-4 (1989)), ved en ELISA test (Ortho Diagnostic Systems, Raritan, N.J.) eller ved en rekombinant analyse (RIBA-1 og RH3A-2, Chiron Corporation, Emeryville, CA). En hvilken som helst egnet test kan bli anvendt.
For å følge forløpet av HCV replikasjon i individer i respons til medikamentbehandling kan HCV RNA bli målt i serumprøver ved for eksempel en blandet polymerasekjede reaksjonsanalyse som anvender to sett av primere avledet fra NS3 og NS4 ikke-strukturelle genregioner av HCV genomet. Farci, P., et al., New England Journal of Medicine, 325:98-104 (1991); Ulrich, P.P., et al., J. Clin. Invest,, 86:1609-14 (1990). Andre hensiktsmessige laboratorietester for å følge forløpet av behandling er oppført i eksempel 1 nedenfor.
Thymosinterapi kan også bli anvendt i kombinasjon med interferonterapi for derved å kombinere immunsystemet som potensierer virkningen av thymosiner med antivirale effekter av interferoner. En forbedret responsrate ved de for tiden anvendte interferondosene vil være fordelaktig, spesielt i lys av de dosebegrensende bivirkninger med høyere doser av disse proteinene. Et sidespor ved dette konseptet er evnen til å oppnå sammenlignbar effektivitet med interferon pluss thymosin ved lavere doser enn det som vil være nødvendig med bare interferon.
I dette kombinasjonsterapiregimet blir en eller flere interferoner (for eksempel rekombinant interferon cc-2b, intron-A, Schering-Plough, Kenilworth, New Jersey) administrert subkutant til individer, for eksempel humane pasienter, ved doser varierende mellom omtrent 1 MU og 3 MU sammen med eller sekvensielt med en eller flere thymosiner, fortrinnsvis inkludert THNcq, en dose på omtrent 900 til omtrent 1200 ug/m^ kroppsoverflateareale.
Selv om eksempelet ovenfor dreier seg om rekombinant interferon a-2b, kan andre anti-HCV-effektive interferoner så som a-, P- og y-interferoner, rekombinant eller naturlig forekommende, med fordel bli anvendt i denne oppfinnelsen.
Dette kombinasjonsdoseregimet er fleksibelt og avhenger av den kliniske tilstanden til individet. Når individene er motstandsdyktige overfor foretrukne doseringsnivåer kan disse bli øket innenfor grensene diktert av uønskede bivirkninger. Injeksjoner blir vanligvis tatt fem ganger pr. uke og fortsetter helt til en akseptabel respons i individet blir oppnådd.
Tester for å bestemme effektiviteten til kombinasjonsterapi kan være de samme som de som er beskrevet ovenfor for thymosinbehandling alene. I tillegg kan histologiske undersøkelser av leverbiopsiprøver bli anvendt som et annet hovedkriterie for vurdering. Knodell, R.G., et al., Hepatology, 1:431-5 (1981), hvor histologisk aktivitetsindeks (portal betennelse, piecemeal eller "bridging" nekrose, lobulær skade og fibrose) gir en skåringsmetode for sykdomsaktivitet.
Eksempel 1
Preparering av injiserbar formulering
Farmasøytiske doseringsenheter på 1 ml hver blir fremstilt fra ingrediensene vist i tabell 1 nedenfor.
EKSEMPEL 2
Behandling av hepatitt C infeksjoner i humane
pasienter med thymosiner og interferoner
Voksne pasienter med kronisk aktiv hepatitt C (CAHC) blir tilfeldig inndelt i en av fire studiegrupper dannet av omtrent 40 pasienter pr. gruppe. Seleksjonskriteriene innbefatter: (1) pasientene er voksne (minst 18 år gamle); (2) serum ALT er forhøyet i minst 6 måneder før behandling med minst en verdi høyere enn to ganger den øvre grensen for normal i laboratoriet som utfører testingen; (3) pasienter tester positivt for HCV antistoff i to tilfeller og i en konfirmerende test; og (4) leverbiopsi i løpet av tre måneder av behandling utviser patologi i samsvar med kronisk aktivt hepatitt.
Eksklusjonskriterier innbefatter: (1) nylig anvendelse av andre anti-virale eller immunsuppressive medisineringer; (2) hemofili, graviditet eller HIV infeksjon, eller annen alvorlig sykdom som kan forhindre fullføring av behandlingsforløpet; (3) andre former for leversykdom, inkludert hepatitt A eller B, a-1 antitrypsin mangel, Wilsons sykdom og hemokromatose må være fraværende; (4) autoimmune markører (ANA, ASMA, AMA, anti-LKMI) må være fraværende eller, om de er tilstede, bør titere være
< 1:40; (5) leukocyt mangel (<3.000); (6) lavt absolutt neutrofil tall (< 1.000); (7) lave
blodplater (<75.000); (8) lav Hb (<11 g/dl); (9) høy bilirubin (>4 mg/dl); og (10) lav serumalbumin (3 g/dl).
Den første av de fire randomiserte gruppene mottar interferon, fortrinnsvis interferon oc-2b, i en dose på 3 millioner enheter (MU) subkutant (SQ) mandager, onsdager og fredager, og mottar placeboer på tirsdager og lørdager. Den andre gruppen mottar samme dose/skjema av interferon, pluss et thymosin, fortrinnsvis THNcq, i en dose på 900 ug/m^ SQ på tirsdager og lørdager. Den tredje gruppen mottar samme dose/skjema av bare thymosin. Den fjerde gruppen mottar placebobehandling innledningsvis, men kan bli randomisert til de tre behandlingsgruppene deretter. Interferoner og thymosiner kan være rekombinante.
Pasienter begynner behandlingen mens de er på sykehus i omtrent 1 uke og i løpet av denne perioden blir bivirkninger registrert.
Pasienter som ikke ligger på sykehus blir fulgt opp innledningsvis i ukentlige intervaller i to uker og deretter to ukers intervaller i to måneder, og deretter månedlig i den gjenværende behandlingsperioden. Ved hvert besøk blir følgende laboratorietester utført: CBC, bloplate telling, differensial og ESR, ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase, bilirubin, total bilirubin/albumin og HCV antistoff. Ved månedlige intervaller blir serum y-globulin, TSH, ABA og ASMA undersøkt.
Medikament toksisiteten blir registrert på et pågående grunnlag ved anvendelse av både kliniske og laboratorieparametere.
I løpet av 1 måned etter endt opprinnelig 6 måneders behandling gjennomgår pasientene leverbiopsi for patologisk undersøkelse ifølge Knodell et al. ovenfor. Dette systemet tilveiebringer et numerisk registreirngssystem på histologisk aktivitet i pasienter med asymptomatisk CAH.
På dette tidspunktet blir kontrollpasientene randomisert i tre grupper for å motta en av de tre behandlingsmetodene ved å anta at de fortsatt har CAH på oppfølgingsleverbiposi og at en arm av studien ikke viser sterke signifikante positive eller negative resultater på analyser ved 6 måneder.
Pasienter i behandlingsgruppene blir fulgt for å vurdere tilbakevendt sykdom som sees ved økende ALT nivåer. Pasienter som viste respons i de innledende 6 månedene av behandlingsperioden, men som har en tilbakevendelse av sykdom deretter, blir gitt ytterligere terapi.
Ytterligere serum eller vevstester blir utført om mulig: vurdering av antistoffer mot interferoner og thymosiner, polymerasekjedereaksjonsamplifikasjon av hepatitt C genom segmenter i leverbiopsiprøver og kvantitativ vurdering av anti-hepatitt serumtitre.
EKSEMPEL 3
Behandlingsprotokollen er som i eksempel 2 med unntagelse av at interferon blir anvendt i et nivå på 2 MU og thymosin ved 1050 ug/<2>.
EKSEMPEL 4
Behandlingsprotokollen er som i eksempel 3 med unntagelse av at 1 MU interferon og 1200 ug/m<2> thymosin blir anvendt.
EKSEMPEL 5
Analysedata
Det er to primære kriterier for respons overfor terapi - normalisering av ALT nivåene innen endt behandlingsperiode (en delrespons kan bli definert som en reduksjon på minst 50% av opprinnelig ALT) og histologisk forbedring bestemt ved Histological Activity Index (HAI) til Knodell et al. ovenfor.
Denne analysen tilveiebringer en "rå scoring" som varierer fra 1 til 22 pr. prøve. Parrede data kan bli analysert ved anvendelse av Wilcoxon parret-prøve test. I tillegg kan prøver bli klassifisert i svak, moderat eller revers CAH og forbedret vurdering ved anvendelse av Chi-kvadrat statistisk analyse.
Livs-tabell analyser blir anvendt for å vurdere remisjon og recidiveirngsstatus med hensyn på normalisering av ALT nivåene. Andre kontinuerlige variabler blir analyser ved anvendelse av Students t test. Dichotomous data blir utsatt for Chi square eller Fishers eksakt test etter behov.
En "power" analyse ble utført for å bestemme antall pasienter i hver testgruppe for å vise antatte forskjeller. "Power" analyser anvendt på en ANOVA ved anvendelse av en kraft på 0.80 med a = 0.05 koblet med tidligere studier av gjennomsnittlige ALT nivåer og varianter derav, vurderte et behov for 21 til 52 pasienter i hver testgruppe for å vise en gjennomsnittlig ALT forskjell på 15IU/L. I det 3 til 5% av pasientene ventes å falle ut og motta behandling i kontrollgruppen etter 6 måneder, ble det oppnådd 40 pasienter pr. gruppe.
EKSEMPEL 6
Effektiviteten av thymosin a-1 for behandling av hepatitt C ble vist i to hepatitt C pasienter som tidligere var ikke-respondere overfor a-interferon. Disse to pasientene ble behandlet med thymosin a-1 ved subkutan injeksjon av 1 mg to ganger pr. uke, i løpet av administrering tre ganger hver uke på 2 millioner enheter a-IFN. Etter 6 måneders behandling med thymosin a-1 viste begge pasienter en 50% reduksjon av serumalanintransaminase (ALT), for derved å demonstrere effektiviteten til thymosin a -1. Seks andre hepatitt C pasienter behandlet som ovenfor viste en "fullstendig respons" overfor behandling etter 6 måneder, med serum ALT nivåer redusert til det normale. I tre ytterligere hepatitt C pasienter behandlet som ovenfor ble serum ALT nivåene redusert med 50% etter 6 måneder. Seks ytterligere hepatitt C pasienter behandlet som ovenfor reagerte ikke tilstrekkelig for å oppnå terskel 50% reduksjon av serum ALT etter 6 måneder.
Claims (4)
1.
Anvendelse av en immunsystem-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystem-potensierende thymosinfragment til fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av hepatitt C virusinfeksjon ikke-responsiv på behandling med interferon alene i et pattedyr.
2.
Anvendelse i henhold til krav 1 hvor thymosin velges fra gruppen bestående av thymosinfraksjon fem, thymosin a-1 og fragmenter derav.
3.
Anvendelse i henhold til krav 1 hvor pattedyret er et menneske.
4.
Anvendelse i henhold til krav 1 hvor nevnte sammensetning inkluderer en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/027,500 US6001799A (en) | 1991-09-13 | 1993-03-05 | Method of treating hepatitis C in non-responders to interferon treatment |
| PCT/US1994/002320 WO1994020131A1 (en) | 1993-03-05 | 1994-03-03 | Method of treating hepatitis c in non-responders to interferon treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO953473L NO953473L (no) | 1995-09-04 |
| NO953473D0 NO953473D0 (no) | 1995-09-04 |
| NO320877B1 true NO320877B1 (no) | 2006-02-06 |
Family
ID=21838079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19953473A NO320877B1 (no) | 1993-03-05 | 1995-09-04 | Anvendelse av en immun-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystempotensierende thymosinfragment |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0687181B1 (no) |
| JP (1) | JPH06279309A (no) |
| KR (1) | KR100306024B1 (no) |
| CN (1) | CN1072961C (no) |
| AT (1) | ATE204760T1 (no) |
| AU (1) | AU683248B2 (no) |
| CA (1) | CA2157479C (no) |
| DE (1) | DE69428112T2 (no) |
| DK (1) | DK0687181T3 (no) |
| ES (1) | ES2162862T3 (no) |
| FI (1) | FI954127A (no) |
| GR (1) | GR3037021T3 (no) |
| MY (1) | MY121198A (no) |
| NO (1) | NO320877B1 (no) |
| PT (1) | PT687181E (no) |
| SG (1) | SG64894A1 (no) |
| WO (1) | WO1994020131A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000507917A (ja) | 1995-11-02 | 2000-06-27 | シェーリング コーポレイション | 持続的低用量サイトカイン注入治療 |
| US7208167B2 (en) | 2000-08-07 | 2007-04-24 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis C with thymosin and peptide combination therapy |
| AU2001287160B2 (en) * | 2000-08-07 | 2005-08-18 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Hepatitis C with Thymosin and Pegylated interferon |
| EP1613340B1 (en) | 2003-03-28 | 2010-05-12 | SciClone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of aspergillus infections with thymosin alpha 1 |
| ES2389452T3 (es) * | 2006-05-02 | 2012-10-26 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Uso de timosina 1, sola o en combinación con PTX3 o ganciclovir, para el tratamiento de infección por citomegalovirus |
| WO2010122538A1 (en) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Santaris Pharma A/S | Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon |
| JP2012526149A (ja) | 2009-05-08 | 2012-10-25 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1216056B (it) * | 1988-03-11 | 1990-02-22 | Sclavo Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti timosina alfa 1. |
| TW224053B (no) * | 1991-09-13 | 1994-05-21 | Paul B Chretien |
-
1993
- 1993-09-27 CN CN93119345A patent/CN1072961C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-27 JP JP5331601A patent/JPH06279309A/ja active Pending
-
1994
- 1994-02-18 MY MYPI94000381A patent/MY121198A/en unknown
- 1994-03-03 ES ES94910226T patent/ES2162862T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 AT AT94910226T patent/ATE204760T1/de active
- 1994-03-03 CA CA002157479A patent/CA2157479C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-03 EP EP94910226A patent/EP0687181B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 DK DK94910226T patent/DK0687181T3/da active
- 1994-03-03 PT PT94910226T patent/PT687181E/pt unknown
- 1994-03-03 WO PCT/US1994/002320 patent/WO1994020131A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-03 DE DE69428112T patent/DE69428112T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-03 AU AU62759/94A patent/AU683248B2/en not_active Ceased
- 1994-03-03 SG SG1996005604A patent/SG64894A1/en unknown
- 1994-03-03 KR KR1019950703297A patent/KR100306024B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-09-04 NO NO19953473A patent/NO320877B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-04 FI FI954127A patent/FI954127A/fi unknown
-
2001
- 2001-10-25 GR GR20010401892T patent/GR3037021T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69428112D1 (de) | 2001-10-04 |
| CN1072961C (zh) | 2001-10-17 |
| AU683248B2 (en) | 1997-11-06 |
| ATE204760T1 (de) | 2001-09-15 |
| DE69428112T2 (de) | 2002-03-21 |
| EP0687181A1 (en) | 1995-12-20 |
| GR3037021T3 (en) | 2002-01-31 |
| PT687181E (pt) | 2002-01-30 |
| FI954127A0 (fi) | 1995-09-04 |
| MY121198A (en) | 2006-01-28 |
| NO953473L (no) | 1995-09-04 |
| WO1994020131A1 (en) | 1994-09-15 |
| NO953473D0 (no) | 1995-09-04 |
| ES2162862T3 (es) | 2002-01-16 |
| CA2157479C (en) | 2000-08-08 |
| FI954127A (fi) | 1995-09-04 |
| CN1092322A (zh) | 1994-09-21 |
| CA2157479A1 (en) | 1994-09-15 |
| KR960700741A (ko) | 1996-02-24 |
| DK0687181T3 (da) | 2001-10-01 |
| KR100306024B1 (ko) | 2001-11-30 |
| EP0687181B1 (en) | 2001-08-29 |
| SG64894A1 (en) | 1999-05-25 |
| AU6275994A (en) | 1994-09-26 |
| JPH06279309A (ja) | 1994-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0603305B1 (en) | Use of a thymosin in the treatment of hepatitis c | |
| Lok et al. | Interferon antibodies may negate the antiviral effects of recombinant α-interferon treatment in patients with chronic hepatitis B virus infection | |
| KR100309059B1 (ko) | 인터페론을함유하는치료학적배합물 | |
| Grüngreiff et al. | Serum concentrations of sIL-2R, IL-6, TGF-β1, neopterin, and zinc in chronic hepatitis C patients treated with interferon-alpha | |
| Bonkovsky | Therapy of hepatitis C: other options | |
| MX2007000503A (es) | Uso de una combinacion de ciclosporina e interferon pegilado para el tratamiento de hepatitis c(hcv). | |
| Farrell | Therapy of hepatitis C: interferon alfa-n1 trials | |
| NO320877B1 (no) | Anvendelse av en immun-potensierende dose av minst ett thymosin eller immunsystempotensierende thymosinfragment | |
| WO1994001125A1 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| Podzamczer et al. | Low‐dose interferon alpha combined with zidovudine in patients with AIDS‐associated Kaposi's sarcoma | |
| WO1994001125A9 (en) | Composition and method of treating hepatitis b | |
| Farhat et al. | Evaluation of efficacy and safety of thymus humoral factor-gamma 2 in the management of chronic hepatitis B | |
| Weiland et al. | Interfered Alpha-2b Treatment of Chronic Posttransfusion Non-A, Non-B Hepatitis: Interim Results of a Randomized Controlled Open Study | |
| JPH07258109A (ja) | Ｃ型肝炎の処置法および処置用組成物 | |
| Mauser‐Bunschoten et al. | Effect and side‐effects of alpha interferon treatment in haemophilia patients with chronic hepatitis C | |
| Yabrov | It is hazardous to treat HIV patients with interferon-α | |
| AU751199B2 (en) | Composition and method of treating hepatitis B | |
| Picciotto et al. | Effect of therapy with combined interferon and tauroursodeoxycholic acid in chronic hepatitis C: biochemical and virologic evaluation | |
| WO2013138064A1 (en) | Combination therapy for treating hcv infection in an hcv-hiv coinfected patient population |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |