KR100309059B1 - 인터페론을함유하는치료학적배합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료학적 배합물, 더욱 특별하게는 인간 인터페론을 사용하는 것을 포함하는 연합 치료에 관한 것이다. 치료는 인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 사용하는 치료에 민감한 질환의 치료에 관한 것이다.

Description

인터페론을 함유하는 치료학적 배합물
본 발명은 치료학적 배합물, 더욱 특별하게는 인간의 인터페론의 사용과 관련된 배합물에 관한 것이다.
바이러스 감염에 대한 동물의 일차적이며 국부적인 반응은 림포킨 인터페론 (lymphokine interferon)을 생산하는 것이다. 인터페론은 원래 일분자로 여겨졌으나, 지금은 진화학적 기간에서 오랫동안 내려오면서 동물계에 널리 분포하는 단백질의 거대군으로서 인식되고 있다. 약간의 제한된 교차 반응성이 있으나, 인터페론은 일반적으로 종특이적이다. 세가지 형태의 인터페론은 원래 백혈구 (leukocyte), 섬유아세포(fibroblast) 및 면역(immune) 인터페론으로 특징지워졌으며 지금은 각각을 인터페론 α, β 및 γ로 명명되어져 있다.
인간의 인터페존-α 는 많은 다양한 세포에 의해 생산될 수 있으며 HPLC 는 이런 형태의 인터페론을 상이한 유전자로 코딩되는 30개 이상의 부형 (subtypes) 으로 분해한다. 인간의 인터페론-β는 일반적으로 단일 물질로서 간주되며 섬유아세포에 의해 만들어진다. 인간의 인터페론-γ 또한 항에 노출되거나 인간의 백혈 세포, T-림프구, 또는 T-림프아세포성 세포가 마이도젠 (mjtogen)에 노출됨으로써 T-림프구의 보조자-유도성 분족에 의해 생성되는 단일 물질이다.
인간의 인터페론-α는 나말와 (Namalwa) 인간 림프아세포성 세포선 (line)을 센다이 (Sendai) 바이러스로 촉진시켜 인터페론-α의 21 개 이상의 부형들의 자연 혼합물을 생산한 후 크로마토그래피로써 95 %의 순도 및 약 100 ×106IU/mg 단백질의 특이 활성을 갖도록 정제하는 것으로써 상업적 물량으로 생산된다. 인간 인터패론 α-NL로서 식별하는 이러한 제품은 WELLFERON (등록 상표, Wellcome Foundatiou Limited)이라는 이름으로 시판된다. 천연 인간 인간인터페론-β는 인간의 이배체 섬유 아세포, 대개는 신생아기의 조직으로부터 유도되며, 그 생산은 예컨대 합성 이중 나선 RNA 에 의해 유도된다. 인간 인터페론-γ는 유도제로서 스테필로코커스 엔테로톡신 A 와 같은 마이토젠과 함께 연막 (buffy coats) 으로부터 생성될 수 있다.
인간 인터페론-α, -β 및 -γ 는 그들이 세균 세포내에서 관련 유전자의 발현에 의해 생산되는 경우, 재조합 인터페론은 천연 분자와 같은 동일한 3 차 구조를 갖지 않을지라도 재조합 DNA 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 흡사하게, 세균 세포내에서 생산된 인터페론은 글리코실화되지 않을 것이며 시험관 테스트시 이것은 분자의 생리학적 활성에 영향을 주지 않는 것같을지라도, 형태와 항원성을 변화시킬 수 있으며 체내의 분포에 영향을 줄 수 있다. 이러한 재조합 인간 인터페론은 천연 인간 인터페론과 90 % 이상의 동질성을 가지며; 더욱 바람직하게는 95 %의 동질성, 더욱 바람직하게는 97 % 의 동질성, 더욱 바람직하게는 98 % 의 동질성, 더욱 바람직하게는 99 % 의 동질성 및 가장 바람직하게는 100 % 의 동질성을 갖는다. 재조합 인간 인터페론은 상업적으로 이용가능하며 예로는 인터페론 α-2a (ROFERON-Roche) 및 인터페론 γ-2a (INTRON-Schering) 이 있다. 이들 분자들은 23위치에서 단일 아미노산 잔기(ROFERON 중의 리신 INTRON 중의 아르기닌)에서 차이가 있다.
인간 인터패론은 수년간 간염의 치료에 사용되어 왔다. 1970 년대 중반의 첫 시도에서는 수혈액으로부더 플라즈마가 생산된 후의 연막 세포 잔존물에서 생산되는 인간 백혈구 인터페론을 사용하였으며 이것은 필연적으로 이용가능한 양을 제한하였다. 1980 년대 초반 생산 기술의 진보는 천연 및 재조합 인간 인터페론-α 의 사용 또는 만성 B 형 간염 치료로 이어졌다. 이런 치료가 많은 경우에 성공적인 것으로 간주되었으나, 지속되는 바이러스성 표식에서 판단하건대 인간 α-인터페론만을 사용하는 치료에 대한 반응율은 일반적으로 50 % 미만인것으로 여겨진다. 인간 인터페론-β및 -δ도 역시 만성 B 형 간염에 사용하여 조사하였으나 확립된 치료법이 되지 못했다.
인터페론-β의 낮은 이용성이 이런 형태의 인터페론을 사용한 작업을 제한할지라도 모든 형태의 인간 인터페론을 또한 만성 C 형 간염의 치료에 있어서 조사하였다. 상기의 α-인터페론 (인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b 및 림프아세포성 인터페론) 을 사용하여 상당히 심도 깊은 시도가 있었으며 완전한 반응이 약 40 % 의 환자에게서 생긴다는 점에서 이 결과는 고무되었다. 그러나, 단지 20 ∼ 25 % 의 환자만이 장기간 이롭도록 한 치료 6 개월 후 재발율이 약 50 % 인 것으로 관찰되었다.
간염 치료에서 인터페론 사용에 대한 총체적 재고를 위해, 문헌 "Interferons in the Treatment of Chronic Virus Infection of the Liver(Eddleston and Dixon. Pennine Press 출판, 1990) " 을 참조로 할 수 있을 것이다.
또한, 인터페론은 간염, 자동 면역 질환을 포함한 면역 체계와 관련된 질환, 및 신장암, 유방암, 결장암을 포함하는 여러 종류의 암, 카포시육종, 신경교종 (glioma) 및 악성 빈혈성 질환이외에 바이러스성 질환을 포함하여 많은 기타 질환의 치료에 사용할 것이 제안되어 왔다.
특히 HIV 와 관련하여, 만성 바이러스성 감염이 감염된 조직에서 산화성 스트레스를 초래할 수 있다는 제안에는 몇몇 증거가 있다. 바이러스에 의한 산화성 스트레스의 유도는 면역 복합체에 의한 식세포의 활성, 전감염성 시토킨 (TNFα, IL) 에 의한 유리 라디칼 형성의 촉진 및 바이러스성 표면 당단백질과 세포막 사이의 직접 반응에 의한 반응성 산소 종의 발생을 포합하는 여러 메카니즘에 기인하는 것일 수 있다.
많은 물질들이 세포 또는 전체 조직의 레벨에서 유리 라디칼 스캐빈져로서 작용하는 것으로 알려지고 있다. 예컨대 환원 글루타치온은 유리 라디칼에 대한 해독 반응을 포함하는 여러 가지 대사성 작용과 관련된 대부분의 포유 동물 세포에 존재하는 널리 분포하는 비단백 티올이다. 글루타치온은 산화성 스트레스 및 세포내의 글루타치온 저장량의 소비를 가져오는 유리 라디칼 형성을 증가시키는 팩터에 대한 주요한 세포내의 방어 메카니즘이다. 글루타치온은 또한 림프구의 활성 및 증식의 조절, T-세포 독성 및 매크로파지-림프구 반응에 중요한 면역 조절의 역할을 한다.
N-아세틸 시스테인은 수년전부터 점액 용해제, 코르네알 벌너리 (corneal vulnary) 및 아세트아미노펜 중독에 대한 해독제로서 알려져 왔다. 이 화합물은 비교적 약한 환원 효과를 가지며 무코단백질에서 이황화물의 결합을 쪼갬으로써 점액 용해제로 작용하는 것으로 생각된다. 환원 글루타치온 레벨이 몇몇 만성 바이러스성 질환에서 낮춰질 수 있다는 많은 보고가 있었다. N-아세틸 시스테인은 전구체이며 또한 글루타치온의 유도제로서 N-아세틸 시스테인은 HIV 감염에 사용하는 치료제로서 제안되어 왔다.
유럽 특허-A-0 269 017 (cetus) 는 림포킨 또는 사이토톡신 및 유리 라디칼 생산에 의해 야기되는 숙주 포유 동물에 대한 생물학적 손상의 치료를 위한 유리 라디칼 스캐빈져 또는 대사성 저해제의 배합에 관한 것이다. 당 명세서가 림포킨으로서 인터페론을 언급하며 또한 감염을 생물학적 손상의 가능성있는 이유로서 언급하고는 있으나, 명세서는 본질적으로 암의 치료 도중 발생되는 유리 라디칼과 관련된다. 명세서에 제시된 생물학적 자료는 전적으로 암에 관한 것이며 주로 쥐의 섬유육종에서 TNF-α 의 투여와 관련된다.
본 발명은 인간 인터페론과 함께 치료의 보조제로서 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 사용에 관한 것이다.
그러므로 일면에 따라, 본 발명은 환자에게 유효량의 인간 인터페론을 투여하는 것을 포함하며, 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간동안 투여하는 인간 인터페론을 사용하는 치료에 민감한 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 면에 따라, 본 발명은 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간동안 투여하는 방법에 의한 인간 인터페론을 사용하는 치료에 민감한 질환을 앓는 환자의 치료에 사용하는 약품의 제조를 위한 인간 인터페론의 용도를 제공한다.
인터페론을 사용한 치료에 민감한 질환은 인간 인터페론이 효과적인 치료제로서 확립되거나 제안된 임의에 질환일 수 있다. 그런 질환으로는 바이러스성 간염, 인간 파필로마 바이러스, 시토메갈로 바이러스 및 HIV, 종양과 같은 비바이러스성 감염, 및 천식과 같은 질환이 있다.
본 발명은 특히 간염의 치료에서 인간 인터페론의 사용에 특히 적용할 수 있다. 이미 지적한 바와 같이, 이러한 치료가 여러경우에 상당히 효과적일지라도 반응율은 비교적 낮으며 C형 간염의 경우에 상당한 재발율이 발생한다. 따라서, 이러한 문제점을 극복하기 위해 인간 인터페론을 사용한 간염의 치료에 상당한 개선의 필요성이 있다.
본 발명의 인간 인터페론에 사용의 예는 이전의 언급한 것들을 포함한다.
또 다른 면에 따라 본 발명은 인간 인터페론에 투여에 의해 바이러스성 간염 감염의 치료방법을 제공하며, 여기서 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간동안 또한 투여한다.
또다른 면에 따라, 본 발명은 유리 라디칼 스캐빈저 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간 동안 투여하는 방법에 의한 인간 인터페론을 사용하는 치료에 민감한 질환을 앓는 환자의 치료에 사용하는 약품의 제조를 위한 인간 인터페론의 용도를 제공한다.
또 다른 면에 따라 본 발명은 환자에게 유효량의 인간 인터페론을 투여하는 것을 포함하며, 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간동안 투여하는 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 용도를 제공한다.
추가의 면에 따라, 본 발명은 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 또한 인간 인터페론의 모든 또는 일부의 기간동안 투여하는 방법에 의한 인간 인터페론을 사용하는 치료에 민감한 질환을 앓는 환자의 치료에 사용하는 약품의 제조를 위한 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 용도를 제공한다.
추가의 면에 따라, 본 발명은 인간 인터페론 및 인터페론을 사용하는 치료에 민감한 질환을 앓는 환자의 치료에 사용하는 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 상승작용적 (synergistic) 배합물로서 또한 알려진 효력이 더해진 배합물을 제공한다. 본 발명의 효력이 더해진 배합물의 활성 첨가물을 별도의 조제로서 또는 단일 배합의 조재물로서 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 순차적인 투여의 경우, 활성 첨가물의 2 회량 투여의 지연은 활성 첨가물의 배합의 효력이 더해진 치료적 효과의 잇점을 잃게 되어서는 안된다.
본 발명은 현재 간염 A, B, C, D 및 E 로 각각 인지되는 5 가지 형태인 모든 형태의 바이러스성 간염의 치료에 적용할 수 있다.
A형 간염은 배설물-구강 경로로 전달되는 40 일 이하의 배양기를 갖는 급성바이러스성 감염이다. 이 바이러스는 피코르나바이러스 과의 일원으로서 27 nm 의 구형, 봉해져있지 않은 입자로 구성된다. 바이서스성 게놈은 서열화되어 있으며 Ca 7480 염기를 함유하는 RNA 단일 가닥을 포함한다.
B 형 간염은 보균자가 전세계적으로 2 억을 넘는것으로 추정되는 전세계적인 심각한 병이다. 혈청 간염으로 알려진 경우, 질환은 혈액 트랜스융합, 인간 혈장의 주입 또는 살균안된 시린지의 바늘의 사용후 2 ∼ 3 개월에 나타나는 증상에 기초하여 진단되었다. B 형 간염용 혈청 표식의 인지는 바이러승의 전염에 있어서 피부 침투 및 특히 혈액의 중요성을 확신시켜 주었다. 질환의 급성 상태를 추적하면, 성인 환자 대다수는 수 주안에 동시에 회복되었으나 일부는 여러 개월 후에도 바이러스를 제거하지 못하고 만성 보균자가 된다. B형 간염 바이러스는 해파드나 바이러스 과애 속하는 것으로 그의 게놈은 DNS 를 RNA 로 복사한 후 역전사 효소를 사용하여 RNA 를 DNA 로 재복사함으로써 복제되는 DNA 의 작고, 불완전한 이중 가닥인 원형의 단편으로 구성된다.
비-A 형, 비-B 형 간염은 증가하고 있는 심각한 국제적인 건강상의 문제로 인식되고 있다. 만성 후-트랜스융합성 비-A 형, 비 B 형 간염의 80 % 이상이 현재 C 형 간염으로 인지된 바이러스에 기인하는 것으로 밝혀졌으며 이 바이러스는 혈액 제품이 B 형 간염에 차단되는 임상 조작에서 궁극적으로 모든 경우의 후-트랜스 융합성 간염을 설명한다. 급성 C 형 간염의 약 절반의 경우가 수개월 동안 동시에 용해되는 반면, 나머지는 만성이 되고 그러한 경우의 전부는 아니라도 많은 경우 만성 활성 간염은 경변 및 간세포성 암종의 포텐셜과 함께 잇따라 발생한다. C 형 간염 바이러스 게놈의 구조가 최근 밝혀졌으며 바이러스는 플라비바이러스와 유사한 단일 가닥 RNA 바이러스로서 특성화되었다.
D 혈 간염 바이러스는 특정한 B 형 간염보균자에게 신규한 항원이 밝혀진 후 1977 년에 처음으로 인지되었다. 이 바이러스는 혈장내의 보조 바이러스보다 높은 값을 수득할 수 있는 정도로 복제가 충분히 효과적일지라도 B 형 간염 (또는 깊이 관련된 해파드나 바이러스) 을 복제하기 위한 보조 바이러스로서 필요로 한다. D 형 간염 게놈은 공유적으로 폐쇄된 원형 RNA로 구성되며 식물에서 발견되는 특정한 원형 바이로이드 또는 바이러스-유사 시약과 약간의 구조적 유사성을 갖는다. D 형 간염의 감염은 공격성 간 질환과 연관이 있으며 만성의 오래된 간염 환자보다 심각한 질환 (만성 활성 간염 또는 경변) 을 앓는 환자에게서 더 흔하게 발견된다.
E 형 간염 바이러스는 A 형 간염을 일으키는 바이러스와 관련되며 (Reys et. al., Science 247, 1335-1339 (1990)) 만성 상태가 없는 급성 형태의 간염을 발생시킨다. 이 바이러스는 소장성, 수생성이며 정상적으로는 배설물/구강 경로를 통해 전염된다. 그것은 특히 인디언 부대륙에서 우세하며 임산부에 있어서 높은 사산율이 생기게 한다.
본 발명은 비발생성 사마귀, 유성 후두유두종, 첨형콘딜롬() 및 경부암과 관련된것의 원인이 되는 매개인 인간 유두종 바이러스의 치료에도 적용할 수 있다. 본 발명은 또한 인간 사이토마갈로바이러스 및 HIV에 의해 야기되는 3가지와 같은 기타의 바이러스성 감염의 치료에도 적용할 수 있다. 본 발명은 또한 결핵과 같은 비바이러스성 감염 및 천식과 같은 질환의 치료에도 적용할 수 있다.
본 발명에 따른 용도의 인간 인터페론은 상기 언급한 세가지 형태, 즉, 인터페론-α, 인터페론-β 또는 인터페론-γ 중의 하나일 수 있다. 일반적으로 인간 인터페론은 인터페론-α 또는 인터페론-γ가 될것이다. 바람직하게는 인간 인터페론은 인간 인터페론-α이며 더욱 바람직하게는 배양중의 인간 세포선이나 재조합 인간 인터페론-α로부터 유도된 인간 인터페론-α 이다. 하나의 바람직한 구현예에 의하면, 인간 인터페론은 재조합 인터페론 α-2a 또는 인터페론 α-2b, 예컨대 상품명 ROFERON 및 INTRON 으로 판매되는 제품중의 하나이다. 또다른 특별히 바람직한 구현예에 의하면, 인간 인터페론은 예컨대 상품명 'WELLFERON'으로 Wellcome Foundation Ltd. 사가 판매하는 제품과 같은 인간 림프아세포성 인터페론 (인터페론 αN1)이다.
용어 "인간 인터페론"은 임의의 야생-형태의 인터페론을 포함하기 위한 것이며, 그의 배열은 인간, 및 실질적으로 상응하는 야생-형태의 배열의 활성을 보존하며 상으하는 야생-형태의 배열과 80 % 이상의 배열 상동성을 갖는 임의의 아종, 변종 또는 그의 돌연 변이종으로부터 결정된다.
인간 인터페론은 예컨대 간염과 같은 당해 질환의 치료에 단독으로 사용하는 것과 같은 방법으로 본 발명에 따른 투여를 위해 조제될 수 있다. 그러므르 인터페론은 일반적으로 예컨대 주사, 바람직하게는 피하 주사와 같이 비경구적으로 투여할 수 있다. 바람직하게는 인터페론은 수성 제제로서 또는 적당한 부형제, 예컨대 주사용물로써 재생하기 위한 동결 건조된 제품으로서 조제한다. 조제물은 예컨대 인간 혈청 알부민과 같은 또다른 인간 단백질과 같은 적당한 부형제 희석제 또는안정제를 또한 포함할 수 있다.
인간 인터페론은 일반적으로 당해 제품에 이미 확립된 치료 의정서에 따라 투여할 수있다. 예컨대 인간 인터페론-α는 림프아세포성이든 재조합이든 일일당 인터페론 1 ∼ 10 메가 단위의 투여량으로 투여할 수 있다. 투여량은 일주당 3 일 이상, 바람직하게는 3회 투여할 수 있다. 바람직한 투여 범위는 일주당 3 일 이상에 일일당 2 ∼ 6 메가 단위, 바람직하게는 일주당 3 회, 인터페론의 특별한 투여량은 5 메가 단위 또는, 가장 바람직하게는 일일당 3 메가 단위 또는 일주당 3 일 이상이며, 바람직하게는 일주당 3 회이다. 간염 치료에 있어서, 인터페론의 투여 기간은 특정한 경우 1 년 또는 그 이상에 달하는 장기간이 적합하기는 하나, 대개는 수주간, 예컨대 12 ∼ 30 주이며, 특히 약 24 주이다.
여기서 사용한 바대로, 용어 '유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제'는 숙주에 투여시, 숙주내의 유리 라디칼의 레벨 (산화성 스트레스로도 언급됨) 을 감소시킬 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 이 물질은 유리 리디칼의 직접적인 스캐빈징 또는 직접의 생물학적 전구체이든 그 밖의 것이든, 유리 라디칼에 대한 스캐빈징 효과를 갖는 물질의 숙주내 생산의 유도에 의해 유리 라디칼의 레벨에 있어서의 이러한 감소를 가져올 수 있다. 선택적으로, 이 물질은 유리 라디칼을 발생시키는 방법으로 저해 효과를 부여함으로써 유리 라디칼의 레벨을 감소시킬 수 있다.
바람직한 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제는 글루타치온 및 자연 발생의 아미노산 시스테인의 유도체와 같은 그의 전구체를 포함함다. 글루타치온의 하나의 특별히 바람직한 전구체는 N-아세틸 시스테인이다. 상기 지적한 바와 같이, N-아세틸 시스테인은 이미 점액 용해제로서 약재학적 사용이 확립되었으며 이 화합물의 약제한적 제제는 상업적으로 이용할 수 있다. 기타의 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제는 비타민 A, 비타민 C (아스코르브산), 비타민 E, 요산, 부티오닌 술폭심, 디에틸 말레이트 메트로니다졸, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 및 메티오닌을 포함한다. 유리 라디칼의 발생을 저해하는 물질로는 알로푸리놀과 같은 크산틴옥시다제를 포함한다.
유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제는 유리 라디칼의 발생을 감소시키고/거나 숙주내의 유리 라디칼 발생의 효과를 완화시킬 수 있는 형태 및 투여량으로 접조하여야 한다. 물질의 종류에 따라 경구 또는 비경구와 같이 편리한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 가능하면 경구 투여가 바람직하다.
N-아세틸 시스테인은 바람직하게는 정제 또는 과립의 형태로서 또는 시럽과 같은 액체 제제로 조제된다. N-아세틸 시스테인의 적당한 투여량은 일일당 4회까지의 투여 투여량당 200 mg ∼ 4 g 의 범위로서, 예컨대 일일당 4 회 투여량에 400 ∼ 800 mg이며, 바람직하게는 일일당 4 회에 600 mg 이다.
본 발명에 따른 치료법이, 예컨대 바이러스성 간염의 경우, 인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 배합된 투여로 구성되며, 이 두가지 약품은 대개 분리된 제제로서 투여할 것이다. 그러나, 몇몇의 경우에, 배합된 제제로서 두가지 성분을 투여하는 것이 이로울 수 있으며 본 발명은 그러한 배합된 제제에까지 확장된다.
그러므로 본 발명의 추가의 면에 따라 인간 인터페론과 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일반적으로 임의의 이러한 제제는 주사와 같은 비경구 투여의 형태일 것이다. 이러한 배합 제제는 냉동건조되고, 또한 액체 형태로의 재생에 적합한 인간 인터페론과 함께, 액체나 고체의 형태로 제조될 수 있다.
분리 투여에 적합한 형태로 두가지 약품을 함께 제조하는 것도 적당하다. 본 발명의 또다른 면에 따라 분리 투여와 관련하여 인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도체를 포함하는 트윈 팩을 제공한다.
본 발명은 특히 B 형 간염 또는 C 형 간염에 적용할 수 있다. 상기 지적한대로, 인간 인터페론, 특히 재조합 또는 림프아세포성 인터페론-α 의 투여는 이미 B 형 간염에 확립된 치료법이다. 또한, 다수의 시도에 의하면 동일한 치료법이 C 형 간염에도 상당한 효과가 있는 것을 알 수 있다. 본 발명에 따르면, 간염, 특히 B 형 간염 또는 C 형 간염을 앓는 환자의 인터페론을 사용한 치료는 인간 인터페론을 사용하는 치료의 전기간 또는 일부의 기간등에 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 사용하는 처리와 더불어 본질적으로 확립된 의정서에 따라 실행할 수 있다.
혈청 알라닌 아미노 전이효소 (ALT) 레벨은 간기능 부전의 매우 민감한 표식이다. B 형 간염 및 C 형 간염 모두의 감염은 높아진 ALT 레벨로 특히지워지고 병의 진척은 일반적으로 혈청 ALT 의 측정으로 검사한다. 상기 지적한 대로, B 형 또는 C 형 간염에 걸린 환자 중 단지 약 50 % 만이 바이러스성 표식의 뚜렷한 제거또는 ALT 레벨의 낮아짐으로 증명되듯이 인간 인터페론-α 를 사용한 치료에 반응한다.
특히 B 헝 간염 또는 C 형 간염, 더욱 특별하게는 C 헝 간염에 적용할 수 있는 본 발명의 하나의 구현예에 따라, 인간 인터페론, 특히 인간 인터페론-a 를 사용하는 치료를 수주 동안, 예컨대 12 ∼ 30 주,특히 약 24 주 동안 보통의 방법으로 실행한다. 상당히 감소된 ALT 레벨에서 증명되듯이 인간 인터페론을 사용하는 이러한 초깅의 치료에 반응하지 못한 환자를 위해, 인간 인터페론을 사용하는 치료외에 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 사용하는 부가적인 치료, 바람직하게는 글루타치온 또는 그의 전구체 또는 유도제, 더욱 바람직하게는 N-아세틸 시스테인을 사용하는 치료를 계속한다. 인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 사용하는 치료를 수 주, 예컨대 12 ∼ 30 주, 특히 약 24 주의 추가의 기간 동안 치료한다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 이러한 치료 의정서는 인간 림프아세포성 인터페론(인간 인터페론α-N1)을 사용하여 C 형 간염의 치료에 적용할 수 있다.
상기에 또한 지적한 바와 같이, B 형 간염 또는 C 형 간염에 걸린 특정 환자들은 인간 인터페론, 특히 인간 인터페론-α를 사용하는 치료에 초기에는 반응할 수 있으나, 나중에는 재발한다. 이러한 환자들은 또한 상기에서 강조한 인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제를 사용하는 치료의 연합 과정에서 또한 혜택을 볼 수 있다.
인간 인터페론 및 유리 라디칼 스캐빈져 또는 그의 전구체 또는 유도제의 투여량은 환자 및 환자의 정확한 질환의 상태에 따라 가변적이다. 궁극적으로, 치료는 의사의 통제하에 그의 책임으로 이루어질 것이다.
본 발명을 다음의 시험 연구로써 상세히 예시할 것이나 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한해서는 안될 것이다.
실시예
1.도입
C 형 간염 바이러스 (HCV) 는 수혈후성 (postransfusioual) 이며 산발성인 비-A, 비-B 형 간염 대부분의 원인이다. 감염의 만성화는 매우 흔하며, 만성 간염, 경변 및 궁극적으로 악성 퇴화를 가져 온다. 몇몇 조절된 연구는 α-인터페론 (IFN) 이 만성 C 형 간염 (CHC) 의 치료에 유용하나, 반응율은 평균 50 % 이며 IFN 정지 후 재발 빈도는 30 ∼ 40 % 에 이를 수 있다. 따라서, IFN 제거 후 정상의 트랜스아미나제를 보유하는 CHC 를 앓는 환자의 비율은 모든 치료의 경우의 단지 약 20 ∼ 40 % 이다. 감소된 글루타치온 (GSH) 은 포유 동물 세포에서 중요한 항산화제이며, 다양한 세포 작용을 하며 GSH 의 고갈은, AIDS 와 같은 몇몇 만성 바이러스성 질환에서 병원균의 역할을 한다. 이 연구에서 GSH 레벨은 혈장내 및 4 주 이상의 치료후에 IFN 치료에 반응하지 못한 CHC 에 걸린 환자로부터의 반구형 혈액 단핵 세포 (PBMC) 내에서 측정한다. 티올의 전구체인 N-아세틸 시스테인의 효과를 또한 GSH 레벨 및 IFN 치료에 대한 임상적 및 바이러스학적 반응으로 평가한다.
2.환자 및 방법
2.1환자
평가에 의해 CHC 를 앓고 있는 것으로 진단된, 관련 경변을 앓는 2 명을 포함한 14 명 (남자 13 명, 여자 1 명, 평균 연령 51 세, 연령 분포 27 ∼ 71 세)의 환자를 연구 대상으로 한다. 모든 환자를 최소 4 개월 동안 (주당 15 ±1,6 MU, 주당 범위 9 ∼ 21 MU) 림프아세포성 인터페론 (Wellferon)을 사용하는 치료를 하고 ; 연구에 착수할 때 모든 환자는 비정상의 ALT 값 (약 30 IU/L)을 보였다.
IFN 에 반응하는 CHC 에 걸린 대부분의 환자는, 치료 첫 3 주 간내에 트랜스아미나제 레벨이 정상화되었고 치료 4 개월 후 ALT 레벨이 높게 유지되는 환자들은 비반응자로서 간주할 수 있다. 따라서, 본 연구에서의 모든 환자는 IFN 에 비반응자인 것으로 생각된다.
본 연구에서의 환자는 구강 N-아세틸 시스테인 (NAC)을 매일 8 시간마다 600 mg을 첨가하는 것외에는 이전에 수행한 것과 본질적으로 동일한 레지맨을 계속한다. 비록 3 경우에서 인터페론의 양이 약간 감소되기는 하였으나 (NAC 전 주당 15 ±1.8 MU 대 NAC 후 주당 범위 11.5 ±1.3 MU), 어떤 환자도 구강 NAC 첨가 후에 인터페론 투여량이 증가하지 않았다.
항바이러스 치료를 받은 적이 없는 만성 C 형 간염이 걸린 것으로 진단된 10 명의 환자 ( 남자 8 명, 여자 2 명, 평균 연령 32세, 연령 분포 24 ∼ 63 세)는 추가로 1 개월 이상 인터페론 없이 구강 NAC 의 동일량을 취하였다. 26 명의 건강한 대상 (남자 14명, 여자 12 명, 평균 연령 43세, 연령 분포 25 ∼ 79세)을 대조군으로 하였다. 모든 환자는 서면 방식의 찬성을 하였고 본 연구는 지역 윤리 위원회에서 승인되었다.
2.2PBMC 와 세포질내의 GSH 의 결정
PBMC (L-GSH) 및 빈혈소판 세포질 (P-GSH)중의 GSH 의 동시 결정을 위한 혈액 샘플을 각 환자로부터 채취한다. PBMC 를 림포프랩 (Nycomed AS, 오슬로, 노르웨이) 상의 원심 부닐에 의해 분리하고 5 회 세척한다. 분리된 세포를 20 % 의 과염소산 (최종 농도 2 %)으로 죽인 후, 원심 분리 (4 ℃에서 1200 g ×10 분) 하여 상등액을 사용할 때까지 -40 ℃ 에서 저장한다. 20 % 의 과염소산을 빈혈소판 세포질 (최종 농도 2%)에 첨가하고, 원심 분리 후, 상등액을 GSH 결정시까지 -40 ℃ 에서 보관한다.
저장한 샘플을 해동하고 Ferrer et. al., Biochem. J., 264, 531-534 (1990) 에 의해 변경되었듯이 GSH 를 Brigellus et al., Biochem. Pharmacol., 32, 2529-2534 (1983) 에 기술된 효소 방법으로 결정한다. GSH-S-전이 효소의 존재하에 GSH 는 1-클로로-2,4-디니트로벤젠 (CDB)(SIGMA) 와 공액되어 있으며, 착체의 흡수력을 팩킨-엘머 람다 2 스펙트로포토미더를 사용하여 340 nm에서 측정한다. GSH 의 흡수치는 9.6 ×103의 몰 분별 계수를 사용하여 구했다.
2.3RNA 및 RT-PCR 의 추출
혈청 중의 HCV-RNA 의 역전사 중합 효소 사슬 반응 (RT-PCR) 및 PBMC 중의 HCV-RNA 의 양성 또는 음성 가닥중 하나를 본질적으로 Ruiz et al., Hepatology, 16, 637-643 (1992) 및 Cheng et. al., J, HEpatol., in press (1992) 에 기술된 바대로 실행할 수 있다. 오염의 위험을 줄이기 위해 Kwoks Higuchi, Nature, 339, 237-238 (1989) 에 의해 추천된 방법을 엄격히 적용한다. 모든 추출 및 반응을 양성 및 음성 대조군에 동시에 실시한다. PBMC 의 최종 세칙으로부터의 일정 부분을 또한 포함하며 이들 샘플에서 PCR 은 항상 음성이다.
2.4통계적 분석
모든 자료는 평균 = 평균 표준 오차 (SEM) 로 주어진다. 짝을 이룬 것 및 이루지 않은 자료의 비교는 Mann Whitney and Wilcoxon 테스트를 사용하여 실행하였다.
3.도면
결과는 다음과 같은 다음에 오는 참조로써 기술할 것이다.
제 1도는 연구에 임한 14 명의 환자들의 ALT 레벨상의 IFN (-4 ∼ 0개월) 및 IFN 더하기 NAC (0 ∼ 6개월) 의 효과를 나타낸다.
제 2 도는 IFN 및 IFN 더하기 NAC DMF TKDYDGKSMS CLFYWNDDP HCV-RNA 의 양성 및 음성 가닥의 PBMC 의 탐지를 나타낸다.
제 3 도는 NAC 를 IFN 을 사용하는 치료에 첨가하기 전과 후의 양 경우에 1 : 10의 희석 혈청에서 혈청중의 HCV-RNA 의 탐지를 나타낸다.
게 4 도는 IFN 치료에 NAC 를 도입한 후 11 개월후에 제 1 도에 서술한 동일 환자군의 평균 ALT 베벨을 나타낸다.
4.결과
연구의 대상인 14 명의 환자의 평균 혈청 ALT를 다음의 표에 나타냈으며 이것은 또한 L-GSH 및 P-GSH 를 보여준다.
표
대조군의 L-GSH 및 P-GSH 의 값은 다음과 같다 :
L-GSH 3.43 ±0.89 nMol/106세포
P-GSH 18.1 ±4.08 nM.
항바이러스 치료를 받은적이 없는 C 형 간염에 걸린 환자에서 (n=10), 세토질 (0.63 ±0.07 1 M) 및 PBMC (1.02 ±0.09 nMol/106) 내의 GSH 레벨은 건강한 대조군 (세포 각각 18.1 ±4.08 1M 3.48 ±0.89 nMol/106,P < 0.01) 과 비교했을 때 매우 침체된것으로 보였다. 1 개월간의 NAC 의 투여는 PBMC 중의 GSH 의 레벨을 증가시켰으나 (2.22 ±0.38 nMol/106, P<0.05) 혈장내의 GSH 는 심각히 변경되지는않았다 (0.99 ±0.22 1M, n.s.). 또한, 혈청 ALT (NAC 를 사용한 1 개월 후 128 ±32 IU/L 대 110 ±29 IU/S) 도 심각히 변경되지는 않았다.
인터페론에 반응하지 않는 환자에서는, PBMC (1.45 ±0.27 nMol/106세포) 및 세포질 (0.77±0.21 IM) 중의 GSH 레벨은 또한 대조치 (p<0.01) 와 비교했을 때 매우 침체되는 것으로 나타났다. 이들 환자에서, 3,4개월 동안 인터페론과 함께 NAC 의 투여는 단핵 세포 (3.32 ±0.18 nMol/106세포, p<0.05) 및 세포질 (2.40 ±0.20 lm, p<0.05) 에서 상당한 GSH 의 증가가 발생했다.
제 1도 및 상기 표는 연구 대상인 환자 (인터페론에 반응하지 않는 자) 에서 4 개월의 IFN 치료 (139 ±24 대 124 ±17 IU/L, n.s.) 에서 ALT 레벨이 그다지 변화하지 않았음을 보여준다. 그러나, NAC 의 경구 첨가는 ALT 의 즉각적이고 상당한 증가를 가져왔으며; 심지어는 단지 1 개월의 연합 치료후에도 ALT 값은 상당히 감소하였다 (87 ±9 IU/L, p<0.05). 또한, 5-6개월의 IFN 및 NAC의 연속 투여는 모든 경우에서 추가적인 ALT 의 감소를 가져왔으며, 41 % 의 경우가 정상치에 달했으며 나머지는 거의 정상치에 도달했다(한 경우에 최대 56 IU/L). IFN 레지맨으로의 NAC 의 첨가는 분명히 IFN 치료에 반응하지 않는 자로서 이미 분류된 환자의 경우에 IFN 에 대한 반응을 향상시킨다.
IFN 및 NAC 의 배합에 의한 ALT 레벨의 감소는 바이러스 복제에 대한 수반 효과가 함께한다. IFN 치료에 반응하지 않는 자로서 분류된 9 명의 환자에서 NAC 를 치료에 첨가하기 전과 후에, HCV 의 게놈 가닥 (양성 RNA 가닥) 및 바이러스의복제성 중간체 (음성 RNA 가닥) 의 존재하에 PBMC를 시험하였다. 제 2 도에서 보듯이, 환자를 IFN 만으로 치료시 게놈 가닥은 7 명의 경우 (77%) 에 탐지되었으며, 복제성 중간체는 3 명 (33%) 의 환자에서 탐지되었다. 그러나, IFN 과 NAC 의 연합 치료를 한 4-6 개월 후, 단지 2 경우 (22%)만 양성이고 음성 HCV-RNA 가닥은 어떤 경우에도 탐지되지 않았다.
IFN 레지멘으로의 NAC 의 첨가는 또한 혈청 중의 HCV-RNA 레벨의 감소와 수반했다. 제 3도에서 보듯이, 치료에 NAC 의 첨가 후 혈청의 증가된 농도는 HCV 탐지에 필요했으며; 따라서 NAC 첨가 전 HCV-RNA 는 1:10 의 희석 혈청을 사용하여 100 %의 경우에 탐지할 수 있었으며, 동일한 희석으로 치료에 NAC 의 첨가후에, 바이러스는 단지 70 %의 환자에서 탐지되었다.

Claims (11)

  1. 인간 인터페론-α 및 글루타치온 또는 그의 전구체 또는 유도제를 함유하며, B 형 간염 또는 C 형 간염으로 인한 만성 간염 환자의 치료에 사용되는 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 인간 인터페론-α 가 재조합체인 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 인간 인터페론-α 가 천연의 것인 배합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 천연의 인간 인터페론-α 가 인간 림프아세포성 인터페론인 배합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루타치온의 전구체 또는 유도제가 N-아세틸 시스테인인 배합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 배합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 B 형 간염 또는 C 형 간염으로 인한 만성 간염 환자를 치료하기 위한 약제학적 조제물.
  7. 제 6 항에 있어서, 인간 인터페론-α 가 재조합체인 약제학적 조제물.
  8. 제 6 항에 있어서, 인간 인터페론-α 가 천연의 것인 약제학적 조제물.
  9. 제 8 항에 있어서, 인간 인터페론-α 가 인간 림프아세포성 인터페론인 약제학적 조제물.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 글루타치온의 전구체 또는 유도제가 N-아세틸 시스테인인 약제학적 조제물.
  11. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 인터페론을 사용하는 치료에 반응하지 못하는 환자의 치료에 사용되는 약제학적 조제물.
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