HRP931510A2 - Therapeutic combination containing human interferon - Google Patents
Therapeutic combination containing human interferon Download PDFInfo
- Publication number
- HRP931510A2 HRP931510A2 HR931510A HRP931510A HRP931510A2 HR P931510 A2 HRP931510 A2 HR P931510A2 HR 931510 A HR931510 A HR 931510A HR P931510 A HRP931510 A HR P931510A HR P931510 A2 HRP931510 A2 HR P931510A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- human interferon
- interferon
- precursor
- inducer
- treatment
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 129
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 129
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 116
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 68
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 43
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 claims abstract description 35
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 56
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 37
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 34
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 34
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 30
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 23
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 18
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 18
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 8
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 6
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 5
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 3
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010006088 interferon alfa-n1 Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- OPZUFCSODCAIIR-SFTDATJTSA-N (2s)-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-2-(hexadecanoylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O OPZUFCSODCAIIR-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091028075 Circular RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 206010019759 Hepatitis chronic persistent Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000726445 Viroids Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000000531 effect on virus Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010284 hepatitis E Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
- A61B17/3417—Details of tips or shafts, e.g. grooves, expandable, bendable; Multiple coaxial sliding cannulas, e.g. for dilating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
- A61B17/3476—Powered trocars, e.g. electrosurgical cutting, lasers, powered knives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
- A61B17/3494—Trocars; Puncturing needles with safety means for protection against accidental cutting or pricking, e.g. limiting insertion depth, pressure sensors
- A61B17/3496—Protecting sleeves or inner probes; Retractable tips
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B18/04—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating
- A61B18/12—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body by heating by passing a current through the tissue to be heated, e.g. high-frequency current
- A61B18/14—Probes or electrodes therefor
- A61B18/1487—Trocar-like, i.e. devices producing an enlarged transcutaneous opening
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/3205—Excision instruments
- A61B17/3207—Atherectomy devices working by cutting or abrading; Similar devices specially adapted for non-vascular obstructions
- A61B17/320725—Atherectomy devices working by cutting or abrading; Similar devices specially adapted for non-vascular obstructions with radially expandable cutting or abrading elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/3205—Excision instruments
- A61B17/3207—Atherectomy devices working by cutting or abrading; Similar devices specially adapted for non-vascular obstructions
- A61B17/32075—Pullback cutting; combined forward and pullback cutting, e.g. with cutters at both sides of the plaque
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/32—Surgical cutting instruments
- A61B17/3209—Incision instruments
- A61B17/3211—Surgical scalpels, knives; Accessories therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/34—Trocars; Puncturing needles
- A61B17/3474—Insufflating needles, e.g. Veress needles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B18/00—Surgical instruments, devices or methods for transferring non-mechanical forms of energy to or from the body
- A61B2018/00053—Mechanical features of the instrument of device
- A61B2018/00184—Moving parts
- A61B2018/0019—Moving parts vibrating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M13/00—Insufflators for therapeutic or disinfectant purposes, i.e. devices for blowing a gas, powder or vapour into the body
- A61M13/003—Blowing gases other than for carrying powders, e.g. for inflating, dilating or rinsing
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Plasma & Fusion (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Predmetni izum odnosi se na terapijski sastav, detaljnije rečeno kombiniranu terapiju koja obuhvaća korištenje humanog interferona.
Prva i lokalizirana reakcija životinje na virusnu infekciju jest da proizvodi limfokini interferon. Prije se mislilo, da su interferoni samo jedna molekula, no sada se spoznalo da su oni veliki red proteina, starih u evolucionim terminima i široko rasprostranjenih u carstvu životinja. Iako postoji neka ograničena unakrsna reaktivnost, interferoni su općenito specifična vrsta. Pronađene su tri vrste interferona, poznate kao leukociti, fibroplast i imuni interferon, a sada određene kao interferoni a, β i y.
Humani interferon-a može se dobiti različitim vrstama stanica, a HPLC razlučuje tu vrstu interferona u više od 30 podvrsta, od kojih svaka ima različiti gen. Humani interferon- općenito se smatra samo jednom supstancom, a sastoji se od fibroplasdta. Humani interferon također je samo jedna supstanca dobivena od “helperom” induciranih podgrupa T-limfocita pri izlaganju antigenu ili izlaganju humanih bijelih krvnih stanica, T-limfocita ili T-limfoblastoidnih stanica mitogenima.
Humani interferon-a proizvodi se u komercijalnim količinama, stimuliranjem Namalwa linije humanih limfoblastoidnih stanica sa Sendai virusom, da bi se dobila prirodna mješavina od 22 podvrste interferona-a, koje se tada pričvršćavaju kromatografijom do čistoće od 95% i specifične aktivnosti od oko 100 x 106 IU/mg proteina. Takav proizvod identificiran kao humani interferon a-N1, dobiva se u slobodnoj prodaji pod nazivom WELLFERON (registrirani zaštitni znak firme Wellcome Foundation Limited). Prirodni humani interferon- izveden je iz humanih diploid fibroblasta, obično od neonatalnog tkiva, pri čemu se proizvodnja inducira, na primjer dodavanjem sintetskog dvolančanog RNA. Humani interferon-y može se sastojati od debelih slojeva sa mitogenom kao što je staphylococcus enterotoxin A kao induktor.
Humani interferoni-a, -β i -y mogu se dobiti i korištenjem rekombinantne DNA tehnologije, iako kad su dobiveni istiskivanjem relevantnog gena u bakterijske stanice, rekombinantni interferoni nemaju istu tercijarnu strukturu kao prirodne molekule. Isto tako, se interferoni dobiveni u bakterijskim stanicama neće glikolizirati i iako se čini da to ne utječe na biološku aktivnost molekule kod ispitivanja in vitro, ipak bi moglo izmijeniti strukturu i djelovanje antigena, te utjecati na raspodjelu u tijelu. Takav rekombinantni humani interferon obično ima sa prirodnim humanim interferonom homologiju aminokiseline veću od 90%; uglavnom 95%, no najčešće 97%, još češće 98%, 99%, a, najčešće 100%. Rekombinantni humani interferoni mogu se kupiti u slobodnoj prodaji, a primjeri su a-2a (ROFERON-Roche) i interferon a-2b (INTRON-Schering). Te molekule razlikuju se samo jednim ostatkom aminokiseline na poziciji 23 (lizin u ROFERON-u i arginin u INTRON-u).
Humani interferoni se već nekoliko godina koriste u liječenju hepatitisa. Kod prvih pokušaja sredinom sedamdesetih godina koristio se humani leukocitni interferon dobiven od stanica sa debelim slojem, preostalih nakon dobivanja plaze od krvi dobrovoljnih davaoca, što je naravno ograničavalo dobivenu količinu. U ranim osamdesetim je napredak u tehnikama davanja doveo do korištenja i prirodnog i rekombinantnog humanog interferona-a kod liječenja kroničnog hepatitisa B. Dok se to liječenju u mnogo slučajeva može smatrati uspješnim, stope reakcije na liječenje samo sa humanim a-interferonima - prosuđeno kontinuiranim gubitkom virusnih markera - obično se smatraju nižim od 50%. Humani interferoni β i δ također su ispitivani za korištenje kod kroničnog hepatitisa B, no nisu dalje korišteni u liječenju.
Sve tri vrste humanog interferona ispitivane su i u liječenju kroničnog hepatitisa C, iako su male dobivene količine interferona- ograničavale rad sa tom vrstom; interferona. Prilično opsežni pokusi provedeni su sa gore navedenim a-interferonima (Interferon a-2a, interferon a-2b i limfoblastoidni interferon) , a rezultati su ohrabrujući, jer do kompletne reakcije dolazi kod oko 40% pacijenata. No, stope recidiva od oko 50% promatrane su 6 mjeseci nakon liječenja, tako da samo 20 do 25% pacijenata može računati sa ozdravljenjem.
Kompletni pregled korištenja interferona u liječenju hepatitisa može se naći u knjizi "Interferoni u liječenju kronične virusne infekcije jetre" od Eddlestona i Dixona, Pennie Press, 1990.
Osim toga, interferoni se predlažu za korištenje u terapiji brojnih drugih stanja, uključivši, uz hepatitis, virusne infekcije, poremećaje koji obuhvaćaju imunološki sistem, uključivši autoimuna stanja i karcinome različitih vrsta uključivši rak bubrega, dojke, debelog crijeva, Kaposijev sarkom, gliom i maligna oboljenja krvi.
Postoje neki dokazi, naročito u kontekstu HIV, da kronične virusne infekcije mogu uzrokovati oksidacijski stres inficiranom organizmu. Pojava oksidacijskog stresa uslijed virusa može biti posljedica raznih mehanizama, pri čemu imunokompleksi aktiviraju fagocitne stanice, proinflamatorni citokini (TNFa, IL6) potiču formiranje slobodnih radikala, a direktna interakcija između virusne površine glikoproteina i staničnih membrana stvara reaktivne vrste kisika.
Poznat je velik broj supstanci koje djeluju kao hvatači slobodnih radikala na razini stanice ili čitavog organizma. Na primjer, reducirani glutation je široko rasprostranjen neproteinski tiol, prisutan u većini stanica sisavaca, koje igraju ulogu kod mnogo metaboličkih funkcija, uključivši detoksifikacijske reakcije protiv slobodnih radikala. Glutation je glavni intracelularni obrambeni mehanizam protiv oksidacijskog stresa, a faktori koji povećavaju stvaranje slobodnih radikala, vode do potrošnje zaliha intracelularnog glutationa. Glutation također igra važnu imunoregulatornu ulogu kod usklađivanja aktiviranja i proliferacije limfocita, citotooksičnosti T-stanica i interakcije makrofaga i limfocita.
N-acetil cistein godinama je poznat kao mukolitski i kao protuotrov kod otrovanja acetaminofenom. Spoj ima relativno blag efekt reduciranja i smatra se da djeluje mukolitski cijepanjem disulfidnih veza u mukoproteinima. Postoji niz izvještaja, da se smanjene razine glutationa mogu sniziti kod nekih kroničnih virusnih stanja, naročito kod HIV invekcija. N-acetil cistein je prekursor i prema tome je kao terapeutsko sredstvo za korištenje u slučaju HIV infekcije, preporučen induktor glutationa i N-acetil cistein.
EP-A-O 269 017 (Cetus) opisuje kombinaciju limfokina ili citotoksina i hvatača slobodnih radikala ili inhibitora metabolizma za liječenje biološkog oštećenja stanica sisavaca, uzrokovano stvaranjem slobodnih radikala. Iako se govori o interferonima kao limfokinima, a spominju se i infekcije kao eventualni uzrok biološkog oštećenja, navedeni patent uglavnom obrađuje slobodne radikale koji se stvaraju za vrijeme liječenja karcinoma. Biološki podaci dati u specifikaciji, u cijelosti se odnose na karcinom i uglavnom se bave sa davanjem TNFa kod mišjeg fibrosarkoma.
Predmetni izum odnosi se na korištenje hvatača slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor, kao dodatak terapiji sa humanim interferonom.
Stoga prema jednom aspektu, predmetni izum opisuje metodu za liječenje pacijenata sa bolesnim stanjima koja odgovaraju na terapiju sa interferonom, koja obuhvaća davanje pacijentu efektivne količine humanog interferona, pri čemu se u jednom dijelu terapije ili za vrijeme čitave terapije humanim interferonom daje i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Prema drugom aspektu, izum daje korištenje humanog interferona za proizvodnju lijekova koji se koriste za liječenje stanja koja odgovaraju na terapiju interferonom, pri čemu se za čitavo vrijeme ili za jedan dio terapije humanim interferonom, daje hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Prema jednom daljnjem aspektu, izum opisuje korištenje hvatača slobodnih radikala ili njegovog prekursora ili induktora, za proizvodnju lijeka za liječenja stanja koja odgovaraju na terapiju interferonom, metodom koja obuhvaća davanje humanog interferona, pri čemu se za čitavo vrijeme trajanja liječenja ili za jedan dio liječenja daje i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Stanja koja odgovaraju na terapiju sa interferonom mogu biti sva stanja za koja se utvrdilo ili predložilo liječenje interferonom kao djelotvornim lijekom. Takva stanja obuhvaćaju virusne infekcije kao što je virusni hepatitis, infekcije uzrokovane humanim papiloma virusom, citomegalovirusom i HIV-om, nevirusne infekcije kao što je tuberkuloza i bolesna stanja kao što je primjerice astma.
Predmetni izum naročito se bavi korištenjem humanog interferona kod terapije hepatitisa. Kao što je već navedeno, iako je takova terapija od znatne koristi u mnogo slučajeva, stupanj reakcije je relativno nizak, a u slučaju hepatitisa C postoji visok stupanj recidiva. Prema tome postoji potreba za poboljšanjem u terapiji hepatitisa sa humanim interferonom, da bi se prebrodili ti problemi.
Primjeri korištenja humanog interferona prema predmetnom izumu, obuhvaćaju gore navedene.
Prema jednom drugom aspektu, predmetni izum daje metodu za liječenje virusnog hepatitisa davanjem humanog interferona, pri čemu se za čitavo vrijeme terapije humanim interferonom ili samo u jednom dijelu daje i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Prema daljnjem aspektu, izum opisuje korištenje humanog interferona za proizvodnju lijeka za liječenje virusnog hepatitisa metodom, kod koje se za čitavo vrijeme liječenja humanim interferonom ili u jednom dijelu liječenja, daje I hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Prema još jednom aspektu, izum opisuje korištenje hvatača slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor, za proizvodnju lijeka za liječenje virusnog hepatitisa metodom koja obuhvaća davanje humanog interferona, pri čemu se za čitavo vrijeme terapije ili samo u jednom njezinom dijelu daje i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Prema daljnjem aspektu, izum daje kombinacije s pojačanim djelovanjem, poznate kao i sinergističke kombinacije humanog interferona i hvatača slobodnih radikala ili njegovog prekursora ili induktora, za korištenje u liječenju stanja koja odgovaraju na terapiju sa interferonom. Aktivne primjese kombinacija s pojačanim djelovanjem prema izumu, mogu se davati istovremeno ili sekvencijalno kao posebne formulacije ili kao samo jedna kombinacija formulacija. Ako se lijek daje sekvencijalno, razmak između dvaju davanja aktivnih primjesa ne smije biti takav, da se izgubi terapeutski efekt kombinacije aktivnih primjesa sa pojačanim djelovanjem.
Predmetni izum može se primjenjivati za liječenje virusnog hepatitisa u svim njegovim oblicima, od kojih je pet vrsta poznato kao hepatitis A, B, C, D i E.
Hepatitis A je akutna virusna infekcija sa vremenom inkubacije manjim od 40 dana, a prenosi se preko fekalija i oralno. Virus je pripadnik reda pikorna virusa, a sastoji se od 27 nm sferičnih, neobavijenih čestica. Virusni geno je u nizu i sadrži jedan lanac RNA sa oko 7480 baza.
Hepatitis B je univerzalno i ozbiljno virusno oboljenje, a procjenjuje se da širom svijeta ima više od 200 milijuna prijenosnika te bolesti. Kad je bio poznat kao serumski hepatitis, bolest se dijagnosticirala na osnovi pojave simptoma 2 do 3 mjeseca nakon transfuzije krvi, injekcije frakcija humane plazme ili korištenja nesteriliziranih igala. Identificiranje markera seruma za hepatitis B utvrdilo je važnost penetracije kože, a posebno krvi, kod prenošenja virusa. Nakon akutne faze bolesti, većina odraslih pacijenata brzo se oporavi u roku od tjedan dana, no jedan dio pacijenata ne oslobodi se virusa ni nakon više mjeseci i postanu kronični prijenosnici. Hepatitis B virus pripada redu hepadna virusa, čiji genom se sastoji, od malog, nepotpuno dvolančanog okruglog dijela DNA koji se reproducira kopirajući svoj DNA u RNA, a potom rekopirajući RNA u DNA, koristeći reverznu transkiptazu.
Ne-A i ne-B hepatitis smatra se sve većim i ozbiljnijim međunarodnim zdravstvenim problemom. Pokazalo se, da je najmanje 80% slučajeva kroničnog posttranfuzionog ne-A i ne-B hepatitisa uzrokovano virusom koji je sada identificiran kao hepatitis C, a taj virus vjerojatno je odgovoran za praktički sve slučajeve hepatitisa nakon transfuzije u bolnicama, gdje su proizvodi krvi odabrani za hepatitis B. Dok kod oko polovina slučajeva akutne hepatitis B infekcije simptomi sami od sebe nestaju za nekoliko mjeseci, ostatak od 20% ostaju kronični bolesnici, a kod mnogo iako ne kod svih slučajeva, kronični hepatitis je potencijalna opasnost za nastanak ciroze i raka jetre. Nedavno je razješnjena struktura genoma virusa hepatitisa C i virus je označen kao jednolančani RNA virus i sličan je flavi virusima.
Virus hepatitisa D prepoznat je 1977. Nakon identifikacije novog antigena kod određenih prijenosnika hepatitisa B. Virusu je potreban hepatitis B (ili blisko srodan hepadna virus) kao pomoćni virus za reproduciranje, iako je repliciranje dovoljno djelotvorno da može postići viši titar od pomoćnog virusa u serumu. Genom hepatitisa D sastoji se od kovalentno zatvorenog cirkularnog RNA i ima neke strukturalne sličnosti sa određenim cirkularnim viroidima ili supstancama sličnim virusu, koje su pronađene kod bilja. Infekcija hepatitisom D povezana je sa ozbiljnim oboljenjem jetre i češće se može naći kod pacijenata sa ozbiljnim bolestima (kronični aktivni hepatitis ili ciroza), nego kod onih sa kroničnim trajnim hepatitisom.
Virus hepatitisa E srodan je virusu koji izaziva hepatitis A (Reyes et al., Science 247, 1335-1339 (1990.)) i uzrokuje akutan oblik hepatitisa bez kronične faze. Virus je crijevni virus, može se naći u vodi, a uglavnom se prenosi fekalijama ili oralnim putem. Naročito ga nalazimo na Indijskom potkontinentu, gdje uzrokuje veliku stopu smrtnosti kod trudnih žena.
Predmetni izum može se koristiti i u liječenju humanog papiloma virusa, koji je odgovoran za negenitalne bradavice, mladenački papilom grla, condyloma accuminata, a ima veze i sa rakom grlića maternice. Izum se može koristiti i za liječenje drugih virusnih infekcija, kao što su tri oboljenja uzrokovana humanim citomegalovirusom i HIV, a može se i primijeniti za liječenje nevirusnih infekcija kao što je tuberkuloza i bolesnih stanja kao što je astma.
Humani interferon za korištenje prema izumu može biti bilo koji od gore spomenutih, tj. interferon-a, interferon- i interferon-y. Općenito je humani interferon interferon-a ili interferon-y. Humani interferon uglavnom je humani interferon-a, češće humani interferon-a izveden iz reda humanih stanica ili rekombinat humanog interferona-a. Prema jednostavnom ostvarenju, humani interferon je rekombinat interferona a-2a ili interferona a-2b, na primjer jedan od proizvoda koji se prodaje pod zaštitnim znakovima ROFERON i INTRON. Prema drugom ostvarenju, humani interferon je humani limfoblastoidni interferon (interferon aN1), na primjer proizvod koji proizvodi The Wellcome Foundation Ltd. pod nazivom WELLFERON.
Izraz "humani interferon" obuhvaća sve vrste interferona, čiji red je određen od humanog i svaki njegov drugačiji oblik ili mutant, koji supstancijalno ima sačuvanu aktivnost odgovarajućeg rasprostranjenog reda I koji posjeduje više od 80% sekvencijalne homologije sa odgovarajućim redom rasprostranjene vrste.
Humani interferoni mogu se formulirati za davanje prema izumu na isti način kao i za samo korištenje u liječenju bolesnog stanja, na primjer hepatitisa. Interferon se općenito daje parenteralno, na primjer injekcijama, uglavnom subkutanim injekcijama. Interferon se uglavnom formulira kao vodeni preparat ili kao liofilizirani proizvod namijenjen za rekostituciju sa prikladnim vezivom, na primjer vodom za injekcije. Formulacija može sadržavati i prikladni razrjeđivač ili stabilizator nosača, na primjer drugi humani protein, kao što je humani serum albumin.
Humani interferon se općenito daje u skladu sa protokolima liječenja koji su već utvrđeni za proizvod o kojem se radi. Na primjer, humani interferon-a bilo limfoblastoidan ili rekombinant, može se davati u dozi od 1 do 10 mega jedinica interferona dnevno. Doza se može davati 3 ili više puta tjedno, uglavnom tri puta tjedno. Preporuča se doza u rasponu od 2 do 6 mega jedinica interferona dnevno ili 3 ili više dana dnevno, uglavnom 3 puta tjedno, a naročito se preporučuju doze interferona od 5 mega jedinica ili još češće 3 mega jedinice dnevno ili 3 ili više dana tjedno, uglavnom 3 puta tjedno. Kod liječenja hepatitisa, interferon se obično daje nekoliko tjedana, na primjer 12 do 31 naročito oko 24 tjedna, iako se kod nekih slučajeva preporučuju dulji periodi liječenja do godine dana ili više.
Kao što se ovdje koristi, izraz "hvatač slobodnih radikala" ili njegov prekursor ili induktor" znači svaku supstancu, koja kod davanja snizuje razinu slobodnih radikala (odnosi se i na oksidativni stres). Supstanca može dovesti do sniženja razine slobodnih radikala direktnim "hvatanjem" slobodnih radikala ili induciranjem, bilo kao direktni biološki prekursor ili drugačije, proizvodnje supstance koja hvata slobodne radikale. Alternativno, supstanca može sniziti razinu slobodnih radikala vršeći inhibirajuće djelovanje u postupku koje dovodi do stvaranje slobodnih radikala.
Preferirani "hvatači" slobodnih radikala ili njihovi prekursori ili induktori, obuhvaćaju glutatione i njihove prekursore kao što su derivati cisteina prirodnih aminokiselina. Posebno naglašavamo prekursor glutationa N-acetil cistein. Kao što je gore navedeno, N-acetil cistein već se koristi u farmacijama kao mukolitik, a farmaceutski preparat spoja mogu se kupiti u slobodnoj prodaji. Drugi hvatači slobodnih radikala ili njihovi prekursori ili induktori obuhvaćaju vitamin A, vitamin C (askorbinska kiselina), vitamin E, mokraćna kiselina, butionin sulfoksim, dietil malteat metronidazol, superoksid dismutaza i metionin. Supstance koje inhibiraju stvaranje slobodnih radikala obuhvaćaju inhibitore ksantinskih oksidaza kao alopurinol i smatraju se "hvatačima slobodnih radikala ili njihovim prekursorima ili induktorima", kao što je ovdje navedeno.
Hvatači slobodnih radikala ili njihovi prekursori ili induktori moraju se davati u obliku i dozi koji reduciraju stvaranje slobodnih radikala i/ili smanjuju efekte stvaranja slobodnih radikala (oksidativni stres). Davanje može biti oralno ili parenteralno, ovisno o prirodi supstance. Tamo gdje je moguće, preporuča se oralno davanje.
N-acetil cistein obično je formuliran za oralno davanje u obliku tableta ili granula ili kao tekućina, na primjer sirup. Prikladna doza N-acetil cisteina je u rasponu doza od 200 mg do 4 g do četiri puta dnevno, na primjer 400 do 800 mg četiri puta dnevno, uglavnom 600 mg 4 puta dnevno.
Iako se terapija prema izumu npr. za liječenje virusnog hepatitisa sastoji od kombiniranog davanja humanog interferona i hvatača slobodnih radikala ili njihovih prekursora ili induktora, dva lijeka se općenito daju kao odvojeni preparati. No, u nekim slučajevima je bolje da se dvije komponente daju kao kombinirani preparat I izum se proširuje na takove kombinirane preparate.
Stoga prema daljnjem aspektu, izum daje farmaceutski sastav koji sadrži humani interferon i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
Općenito će svaki takav kombinirani preparat biti u obliku namijenjenom za parenteralno davanje, na primjer injekcije. Takav kombinirani preparat može biti u tekućem ili krutom obliku, sa humanim interferonom liofiliziran i prikladan za rekonstrukciju u tekući oblik.
Mogu se prezentirati i dva medikamenta zajedno u prikladnom obliku za odvojeno davanje. Prema drugom aspektu, izum daje "twin pack" (dvostruko pakovanje) za odvojeno davanje humanog interferona i hvatača slobodnih radikala ili njegovih prekursora ili induktora.
Predmetni izum naročito se primjenjuje kod liječenja hepatitisa B ili hepatitisa C. Kao što je gore navedeno, davanje humanog interferona, naročito rekombinanta ili limfoblastoidnog interferona-a, već je ustaljena terapija za hepatitis B. Osim toga, velik broj pokusa je pokazao, da je ista terapija veoma dobra i za liječenje hepatitisa C. Prema predmetnom izumu, liječenje pacijenata koji boluju od hepatitisa, naročito hepatitisa B ili hepatitisa B sa interferonom, uglavnom se provodi na uobičajeni način, zajedno sa hvatačima slobodnih radikala ili njihovim prekursorima ili induktorima za vrijeme čitave terapije humanim interferonom ili u jednom dijelu terapije.
Razine seruma alaninske aminotransferaze (ALT) su visoko osjetljivi markeri za disfunkciju jetre. Hepatitis B i hepatitis C su naznačeni povišenim ALT razinama, a progrediranje bolesti obično se promatra određivanjem serumskog ALT. Kao što je gore navedeno, samo oko 50% ili manje pacijenata oboljelih od hepatitisa B ili hepatitisa C, reagira na liječenje sa humanim interferonom-a tako kao što je opisano, značajnim sniženjem ALT razina.
Prema jednom ostvarenju izuma koje se naročito primjenjuje u liječenju hepatitisa B ili hepatitisa C, naročito hepatitisa C, liječenje sa humanim interferonom, naročito humanim interferonom-a, provodi se na uobičajen način u trajanju nekoliko tjedana, na primjer 12 do 30 tjedana, naročito oko 24 tjedna. Kod pacijenata koji u početku ne reagiraju na liječenje sa humanim interferonom kao što je demonstrirano značajno serum ALT razinama, liječenje sa humanim interferonom se nastavlja, a dodaje se i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili reduktor, uglavnom glutation ili njegov prekursor ili reduktor, najčešće N-acetil cistein. Liječenje sa humanim interferonom i hvatačem slobodnih radikala ili njegovim prekursorom ili induktorom može se nastaviti za daljnji period od nekoliko tjedana, na primjer 12 do 30 tjedana, a često i oko 24 tjedna. U skladu sa preferiranim ostvarenjem izuma, takovo liječenje primjenjuje se kod liječeja hepatitisa C sa humanim limfoblastoidnim interferonom (humani interferon a-N1).
Kao što je također gore navedeno, neki pacijenti sa hepatitisom B ili hepatitisom C mogu prvo reagirati na liječenje sa humanim interferonom, naročito sa humanim interferonom-a, no kasnije kod njih može doći do recidiva. Kod takovih pacijenata se koristi kombinirano liječenje sa humanim interferonom i hvatačem slobodnih radikala ili njegovim prekursorom ili induktorom, kao što je naprijed navedeno.
Podrazumijeva se, da će doze humanog interferona i hvatača slobodnih radikala ili njegovih prekursora ili induktora varirati, što ovisi o pacijentu i bolesti od kojih boluje. U svakom slučaju se liječenje mora kontrolirati, za što je odgovoran liječnik koji liječi pacijenta.
Izum je u daljnjem tekstu ilustriran pokusnim studijama koje ni u kom pogledu ne ograničavaju izum.
Primjer
1. Uvod
Hepatitis C virus (HCV) odgovoran je za većinu slučajeva posttransfuzionog i sporadičnog non-A i non-B hepatitisa. Infekcija je često kronična i vodi do kroničnog hepatitisa, ciroze i na kraju do malignih degeneracija. Neke kontrolirane studije su pokazale, da je a-interferon (IFN) koristan u liječenju kroničnog hepatitisa C (CHC) no reakcije su u prosjeku 50%, a učestalost recidiva nakon obustave IFN može dosegnuti 30-40%. Prema tome, udio pacijenata sa CHC koji su imali normalne razine transaminaza nakon obustave IFN iznosi kod svih liječenih slučajeva samo oko 20-40%.
Sniženi glutation (GSH) je važan antioksidant u stanicama sisavaca sudjeluje kod mnogo staničnih funkcija i pretpostavlja se, da propadanje GSH igra patogenu ulogu kod nekih kroničnih virusnih oboljenja, Kao što je SIDA. U ovoj studiji razine GSH mjerene su u plazmi i perifernim krvnim mononuklearnim stanicama (PBMC) pacijenata sa CHC koji nije reagirao na IFN terapiju nakon najmanje 4 mjeseca liječenja.
Efekt N-acetil cisteina, prekursora tiola, također je procijenjen na GSH razine i na klinički i virološku reakciju na IFN terapiju.
2. Pacijenti i metode
2.1. Pacijenti
Četrnaest pacijenata (13 muškaraca, 1 žena, srednja starosna dob 51 godina, raspon 27-71) sa dijagnozom CHC utvrđenom histološki i serološki, od kojih su dvoje bolovali i od ciroze; uzeti su za izradu studije. Svi pacijenti liječeni su sa a-limfoblastoidnim interferonom (Wellferon) najmanje 4 mjeseca (15 ± 1.6 MU tjedno, raspon 9-21 MU tjedno), svi pacijenti imali su abnormalne ALT vrijednosti (iznad 30 TU/1) kad su ušli u studiju. Kod većine pacijenata sa CHC koja je reagirala na IFN, normalizirale su se razine transaminaza u tri mjeseca terapije, a za one kod kojih su nakon 4 mjeseca liječenja ostale visoke ALT vrijednosti, može se smatrati da ne reagiraju na terapiju. U skladu s tim, za sve pacijente u predmetnoj studiji smatra se da ne reagiraju na terapiju IFN-om. Pacijenti u predmetnoj studiji uglavnom su nastavili sa istom IFN-terapijom kao i prije, no dodali su N-acetil cistein (NAC) koji su uzimali oralno i to 600 mg dnevno svakih osam sati. Ni jedan pacijent nije povisio dozu interferona nakon dodavanja NAC, kojeg su uzimali oralno, iako se kod 3 slučaja količina interferona malo snizila (15 ± 1.8 MU/tjedno prije NAC naprama 11.5 ± 1.3 Mu/tjedno nakon NAC).
Osim toga, 10 pacijenata (8 muškaraca i 2 žene, srednja životna dob 32 godine, raspon 24-63) kod kojih je nedavno dijagnosticirano da boluju od kroničnog hepatitisa koji nikad nisu primili antivirusni tretman, uzimali su mjesec dana oralno istu količinu NAC, no bez interferona.
Dvadeset šest zdravih ljudi (14 muškaraca i 12 žena, prosječna starost 43 godine, u dobi od 25 do 79) služilo je kao kontrolna grupa. Svi pacijenti dali su pismeni pristanak i studiju je odobrio lokalni komitet za zdravstvo.
2.2. GSH određivanje u PBMC i plazmi
Od svakog pacijenta uzeti su uzorci krvi za istovremeno određivanje GSH u PBMC (L-GSH) i u plazmi sa malo krvnih pločica. PBMC su izolirani ceritrifugiranjem na Lymphcprepu (Nycomed Pharma AS , Oslo, Norveška) i pet puta isprani. Izolirane stanice uništene su sa 20% perklorne kiseline (2% konačne koncentracije), te nakon centrifugiranja (1200 g x 10 minuta na 4oC i pohranjene na -40oC do korištenja. Plazmi sa malo krvnih pločica dodalo se dvadeset posto perklorne kiseline (2% konačne koncentracije ) i nakon centrifugiranja držala se na -40°C do određivanja GSH.
Pohranjeni uzorci su odmrznuti i GSH je određen prema enzimatskoj metodi koju su opisali Brigellus et al. Biochem. Pharmacol., 32, 2529-2534 (1983.) i preinačili Ferrer et al., Biochem. J., 264, 531-534 (1990.). GSH je u prisustvu GSH-S-transferaze spojen sa 1-kloro-2,4-dinitrobenzenom (CDNB) (SIGMA) i adsorpcija kompleksa mjerena je na 340 nm, koristeći Perkin-Elmer Lambda 2 spektrofotometar. Apsolutne vrijednosti GSH dobivene su korištenjem koeficijenta molarne ekstinkcije od 9.6 x 103.
2.3. Ekstrakcija RNA i RT-PCR
Reverzna lančana reakcija transkripcione polimeraze (RT-PCR) za HCV-RNA u serumu i za ili pozitivne ili negativne lance HCV-RNA u PBMC provedena je uglavnom kao što je opisao Ruiz et; al., Hepatclogy, 16, 637-643 (1992.) i Cheng et al., J. Hepatol, u tisku (1992.). Strogo su primijenjeni postupci koje su preporučili Kwoks i Higuchi, Nature, 339; 237-238 (1989.), da bi se smanjio rizik zagađenja. Sve ekstrakcije i reakcije istovremeno su provedene kod pozitivnih i negativnih kontrola. Uključen je i alikvot iz zadnjeg ispiranja PBMC i kod tih uzoraka PCR uvijek je bio negativan.
2.4. Statistička analiza
Svi podaci prezentiranu su kao srednje vrijednosti ± standardne greške srednjih vrijednosti (SEM). Usporedbe podataka koji se slažu i onih koji se razlikuju provedena je korištenjem Mann Whitney i Wilcoxon testova.
3. Crteži
Rezultati su opisani uz priložene crteže koji pokazuju:
Slika 1 pokazuje djelovanje IFN (-4 do 0 mjeseca) i IFN plus NAC (0 do 6 mjeseci na ALT razinama za 14 pacijenata koji su ušli u studiju;
Slika 2 pokazuje otkrivanje u PBMC pozitivnih i negativnih lanaca HCV-RNA za vrijeme liječenja sa IFN i sa IFN plus NAC;
Slika 3 pokazuje otkrivanje HCV-RNA u serumu kod razrjeđenja seruma od 1:10 prije i poslije dodavanja NAC liječenju sa IFN;
Slika 4 pokazuje razine ALT kod pacijenata opisanih na slici 1 gore, kod kojih se pratila terapija sa IFN plus NAC, koji su praćeni do 11 mjeseci nakon početka terapije sa IFN plus NAC.
4. Rezultati
Razine srednjih vrijednosti ALT seruma za 14 pacijenata koji su ušli u studiju, prikazane su na tabelama koji pokazuju i L-GSH i P-GSH.
Tabela
[image]
Vrijednosti za L-GSH i P-GSH za kontrolnu grupu bile su kako slijedi:
[image]
Kod pacijenata sa kroničnim hepatitisom C koji nikad nisu bili podvrgnuti liječenju protiv virusa (n6=10) GSH razine u plazmi (0.63 ± 0.07 μ;) i PBMC (1.02 ± 0.09 nMol/106 stanica) bile su ozbiljno snižene u usporedbi sa zdravim kontrolama (18.1 ± 4.08 μm i 3.43 ± 0.89 nMol/106 stanica, P je manje od 0.01). Davanje NAC u trajanju od mjesec dana značajno je povisilo razine GSH u PBMC (2.22 ± 0.38 nMol/106 stanica, P je manji od 0.05), no GSH u plazmi nije se značajno promijenio (0.99 + 0.22 μM, n.s.). Osim toga, razine seruma ALT (128 ± 32 IU/L prema 110 ± 29 IU/L nakon mjesec dana terapije sa NAC) ) također se nisu značajno promijenile.
Kod pacijenata koji nisu reagirali na interferon, GSH razine u PBMC (1.45 ± 0.27 nMol/106 stanica) i u plazmi (0.77 ± 0.21 μM) također su bile znatno snižene u usporedbi sa kontrolnim vrijednostima (p manji od 0.01). Kod tih pacijenata je davanje NAC zajedno sa interferonom u periodu od 3.4 mjeseca dovelo do značajnog povišenja GSH-a u mononuklearnim stanicama (3.32 ± 0.18 nMol/106 stanica, p je manji od 0.05) i u plazmi (2.40 ± 0.20 μM, p je manji od 0.05).
Slika 1 i gornja tabela pokazuju, da se kod pacijenata koji su ušli u studiju (pacijenti koji nisu reagirali na interferon) razine ALT-a nisu značajno promijenile za vrijeme 4 mjeseca IFN terapije (139 ± 24 prema 124 ± 17 IU/L, n.s.). No, dodatak NAC koji se uzimao oralno, rezultirao je u promptnom i značajnom povišenju ALT-a, štoviše, nakon samo mjesec dana kombiniranog liječenja ALT vrijednosti su signifikantno porasle (87 ± 9 IU/L, p je manji od 0.05). Osim toga, kontinuirano davanje IFN-a i NAC-a u trajanju od 5-6 mjeseci doveo je kod svih slučajeva do daljnjeg pada ALT vrijednosti (37 ± 4 IU/L), dostigavši kod preostalih normalne vrijednosti kod 41% slučajeva i gotovo normalne vrijednosti (maksimum od 56 IU/L u jednom slučaju). Dodavanje NAC liječenju sa IFM poboljšalo je reakciju na IFN u slučajevima pacijenata koji su prije bili klasificirani kao pacijenti koji ne reagiraju na IFN terapiju. Kao što se vidi na slici 4, taj pad ALT vrijednosti nastavio se do najnovije analize pacijenata, 11 mjeseci nakon početka kombinirane terapije.
Smanjenje ALT razina kombinacijom, IFN-a i NAC-a imalo je popratni efekt na ponovno aktiviranje virusa. U slučaju 9 pacijenata koji su klasificirani kao pacijenti koji ne reagiraju na IFN terapiju, PBMC su testirani na prisustvo genomskog lanca HCV (pozitivni RNA lanac) i replikativnog intermediata virusa (negativni RNA lanac) prije i poslije dodavanje NAC-a terapiji. Kao što je prikazano na slici 2, kad su pacijenti bili liječeni samo sa IFN-om, genomski lanac otkriven je kod 7 slučajeva (77%) dok je replikativni intermediat bio otkriven kod 3 pacijenta (33%). No, nakon 4-6 mjeseci kombinirane terapije sa IFN i NAC, pozitivni lanac otkriven je samo kod 2 slučaja (22%), a negativni HCV-RNA lanac nije bio otkriven ni u jednom od slučajeva.
Dodavanje NAC-a liječenju sa IFN-om također je bio praćen sniženim razinama HCV-RNA u serumu. Kao što je prikazano na slici 3, nakon dodavanja NAC-a terapiji, za otkrivanje HCV-a bila je potrebna povećana koncentracija seruma; prema tome , prije dodavanja NAC-a HCV-RNA bili su otkriveni kod 100% slučajeva, uz korištenje razblaživanja seruma od 1:10, dok je nakon dodavanja NAC-a terapiji kod istog razblaživanja virus otkriven samo kod 70% pacijenata.
Claims (41)
1. Sastav s pojačanim djelovanjem, naznačen time, što obuhvaća humani interferon i hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
2. Sastav prema zahtjevu 1, naznačen time, što je humani interferon humani interferon-a.
3. Sastav prema zahtjevu 2, naznačen time e, što je humani interferon-a rekombinant.
4. Sastav prema zahtjevu 2, naznačen time, što je humani interferon-a prirodni interferon.
5. Sastav prema zahtjevu 4, naznačen time, što je prirodni humani interferon-a humani limfoblastoiđni interferon.
6. Sastav prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor glutation ili njegov prekursor ili induktor.
7. Sastav prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačen time, što je N-acetil cistein hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor.
8. Sastav prema jednom od zahtjeva od 1 do 7, naznačen time, što se koristi u liječenju stanja koja odgovaraju na terapiju interferonom.
9. Sastav prema zahtjevu 8, naznačen time, što je bolesno stanje hepatitis B ili hepatitis C infekcija.
10. Korištenje humanog interferona, naznačeno time, što se koristi za proizvodnju lijeka u liječenju pacijenata koji boluju od stanja koja odgovaraju na terapiju humanim interferonom metodom kod koje se hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor, daju za vrijeme liječenja humanim interferonom.
11. Korištenje hvatača slobodnih radikala ili njegovog prekursora ili induktora, naznačeno time, što se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenta koji boluje od stanja koja odgovaraju terapiji humanim interferonom metodom koja obuhvaća liječenje humanim interferonom i hvatačem slobodnih radikala ili njegovim prekursorom ili induktorom.
12. Korištenje prema jednom od zahtjevu 10 do 11, naznačeno time, što je humani interferon humani interferon-a.
13. Korištenje prema zahtjevu 12, naznačeno time, što je humani interferon-a rekombinant.
14. Korištenje prema zahtjevu 12, naznačeno time, što je humani interferon-a prirodni interferon.
15. Korištenje prema zahtjevu 14, naznačeno time, što je prirodni humani interferon-a humani limfoblastoidni interferon.
16. Korištenje prema jednom od zahtjeva 10 do 15, naznačeno time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor glutation ili njegov prekursor ili induktor.
17. Korištenje prema jednom od zahtjeva 10 do 15, naznačeno time, gdje je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor N-acetil cistein.
18. Korištenje prema jednom od zahtjeva 10 i 17, naznačeno time, što se koristi kod liječenja hepatitisa B ili hepatitisa C.
19. Korištenje humanog inteferona, naznačeno time, što se koristi za proizvodnju lijeka za korištenje u liječenju pacijenata koji boluju od stanja osjetljivih na terapiju humanim interferonom, a koji nisu reagirali na terapiju humanim interferonom metodom kod koje se hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor također davao za vrijeme liječenja humanim interferonom.
20. Korištenje hvatača slobodnih radikala ili njegovog prekursora ili induktora, naznačeno time, što se koristi za proizvodnju lijeka za liječenje pacijenta koji boluje od stanja osjetljivih na terapiju interferonom, a koji nije reagirao na liječenje humanim interferonom metodom koja obuhvaća liječenje humanim interferonom i hvatačem slobodnih radikala ili njegovim prekursorom ili induktorom.
21. Korištenje prema jednom od zahtjeva 19 i 20, naznačeno time, što je pacijent prethodno reagirao na liječenje humanim interferonom.
22. Korištenje prema jednom od zahtjeva 19 do 21, naznačeno time, što je humani interferon interferon-a.
23. Korištenje prema zahtjevu 22, naznačeno time, što je humani interferon-a rekombinant.
24. Korištenje prema zahtjevu 22, naznačeno time e, što je humani interferon-a prirodni interferon.
25. Korištenje prema zahtjevu 24, naznačeno time, što je prirodni humani interferon-a humani limfoblastoidni interferon.
26. Korištenje prema jednom od zahtjeva 19 do 25, naznačeno time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor glutation ili njegov prekursor ili induktor.
27. Korištenje prema jednom od zahtjeva 19 do 25, naznačeno time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor N-acetil cistein.
28. Korištenje prema jednom od zahtjeva 19 do 27, naznačeno time, što je bolesno stanje hepatitis B ili hepatitis C infekcija.
29. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što obuhvaća sastav kao što je opisan u jednom od zahtjeva 1 do 7 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
30. "Twin-pack" (dvostruko pakiranje), naznačeno time, što obuhvaća komponente koje se trebaju davati da bi se dobio sastav kao što je opisan u jednom od zahtjeva 1 do 7.
31. Metoda za liječenje pacijenta koji boluje od stanja osjetljivih na terapiju s humanim interferonom, naznačena time, što obuhvaća davanje pacijentu terapeutski efektivne količine humanog interferona i hvatača slobodnih radikala ili njegovog prekursora ili induktora.
32. Metoda prema zahtjevu 31, naznačena time, što je humani interferon humani interferon-a.
33. Metoda prema zahtjevu 32, naznačena time, što je humani interferon-a rekombinant.
34. Metoda prema zahtjevu 32, naznačena time, što je humani interferon-a prirodni interferon.
35. Metoda prema zahtjevu 34, naznačena time, što je prirodni humani interferon-a humani limfoblastoidni interferon.
36. Metoda prema jednom od zahtjeva 31 do 35, naznačena time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor glutation ili njegov prekursor ili induktor.
37. Metoda prema jednom od zahtjeva 31 do 35, naznačena time, što je hvatač slobodnih radikala ili njegov prekursor ili induktor N-acetil cistein.
38. Metoda prema jednom od zahtjeva 31 do 37, naznačena time, što je bolesno stanje hepatitis B ili hepatitis C infekcija.
39. Metoda za liječenja pacijenta koji boluje od stanja osjetljivog na terapiju humanim interferonom, a nije reagirao na liječenje humanim interferonom, naznačena time, što obuhvaća liječenja pacijenta s efektivnom količinom humanog interferona i hvatačem slobodnih radikala ili njegovim prekursorom ili induktorom.
40. Metoda prema zahtjevu 39, naznačena time, što je pacijent prije reagirao na liječenje humanim interferonom.
41. Metoda prema jednom od zahtjeva 39 i 40, naznačena time, što je bolesno stanje hapatitis B ili hepatitis C infekcija.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929226729A GB9226729D0 (en) | 1992-12-22 | 1992-12-22 | Therapeutic combination |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP931510A2 true HRP931510A2 (en) | 1995-12-31 |
Family
ID=10727038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR931510A HRP931510A2 (en) | 1992-12-22 | 1993-12-21 | Therapeutic combination containing human interferon |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5830455A (hr) |
| EP (1) | EP0675730B1 (hr) |
| JP (2) | JP2849214B2 (hr) |
| KR (1) | KR100309059B1 (hr) |
| CN (1) | CN1094642A (hr) |
| AT (1) | ATE199643T1 (hr) |
| AU (1) | AU680858B2 (hr) |
| CA (1) | CA2152389A1 (hr) |
| DE (1) | DE69330032T2 (hr) |
| ES (1) | ES2156150T3 (hr) |
| FR (1) | FR2699407A1 (hr) |
| GB (1) | GB9226729D0 (hr) |
| HR (1) | HRP931510A2 (hr) |
| HU (1) | HUT72965A (hr) |
| IL (1) | IL108114A (hr) |
| IT (1) | IT1261949B (hr) |
| MY (1) | MY141415A (hr) |
| NO (1) | NO952469L (hr) |
| PL (1) | PL309398A1 (hr) |
| RU (1) | RU2145235C1 (hr) |
| TW (1) | TW286283B (hr) |
| WO (1) | WO1994014473A1 (hr) |
| YU (1) | YU79393A (hr) |
| ZA (1) | ZA939583B (hr) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508031A (en) * | 1986-11-21 | 1996-04-16 | Cetus Oncology Corporation | Method for treating biological damage using a free-radial scavenger and interleukin-2 |
| DE4325547C2 (de) * | 1993-07-29 | 1997-11-27 | Max Planck Gesellschaft | Verwendung von Thiolverbindungen zur Therapie von Hepatitis-_Viren-induzierten Erkrankungen |
| US6020205A (en) * | 1998-04-10 | 2000-02-01 | Immunosciences Lab, Inc. | Determination of intracellular antioxidant levels |
| RU2156134C2 (ru) * | 1998-05-12 | 2000-09-20 | ООО "Формавит" | Биофармацевтический препарат на основе живой культуры bacillus и способ лечения заболевания инфекционной природы |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| NZ547204A (en) * | 2000-05-26 | 2008-01-31 | Idenix Cayman Ltd | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| WO2002044717A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Cornell Research Foundation | Animal model for flaviviridae infection |
| US6759061B2 (en) * | 2001-08-31 | 2004-07-06 | Renew Life, Inc. | Liver function improvement formulation |
| JP2005504087A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-02-10 | イデニクス（ケイマン）リミテツド | ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物 |
| WO2003043573A2 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-30 | The Uab Research Foundation | Xanthine oxidase inhibition |
| EP1536804A4 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-31 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-METHYL-3'-O-L-VALINESTER-RIBOFURANOSYLCYTIDINE FOR THE TREATMENT OF FLAVIVIRIDAE INFECTIONS |
| NZ537662A (en) | 2002-06-28 | 2007-10-26 | Idenix Cayman Ltd | 2'-C-methyl-3'-O-L-valine ester ribofuranosyl cytidine for treatment of flaviviridae infections |
| US7608600B2 (en) | 2002-06-28 | 2009-10-27 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| EP2799442A1 (en) | 2002-06-28 | 2014-11-05 | IDENIX Pharmaceuticals, Inc. | Modified 2' and 3' -nucleoside prodrugs for treating flaviridae infections |
| JP2004155777A (ja) * | 2002-10-16 | 2004-06-03 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｃ型慢性肝炎治療剤 |
| HUE033832T2 (en) | 2002-11-15 | 2018-01-29 | Idenix Pharmaceuticals Llc | 2'-methyl nucleosides in combination with interferon and Flaviviridae mutation |
| WO2004050101A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Gpc Biotech Ag | Formulations useful against hepatitis c virus infections |
| MXPA05006230A (es) | 2002-12-12 | 2005-09-20 | Idenix Cayman Ltd | Proceso para la produccion de nucleosidos ramificados-2'. |
| WO2004084796A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmasset Ltd. | Compounds for the treatment of flaviviridae infections |
| ES2586668T3 (es) | 2003-05-30 | 2016-10-18 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósidos fluorados modificados |
| CN1816538B (zh) * | 2003-07-22 | 2011-05-25 | 协和发酵生化株式会社 | 病毒感染症的预防或者治疗用组合物 |
| AU2004258750A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-02-03 | Centre National De La Recherche Scientifique -Cnrs | Purine nucleoside analogues for treating diseases caused by flaviviridae including hepatitis C |
| WO2005018330A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Pharmasset, Inc. | Dosing regimen for flaviviridae therapy |
| JP2005104852A (ja) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | モービリウィルス感染症の予防または治療用組成物 |
| WO2005107742A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Yale University | Novel antiviral helioxanthin analogs |
| CN101023094B (zh) | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| MX2007003085A (es) | 2004-09-14 | 2007-08-02 | Pharmasset Inc | Preparacion de 2'-fluoro-2'-alquilo sustituido u otras ribofuranosil pirimidinas y purinas opcionalmente sustituidas y sus derivados. |
| JP4516863B2 (ja) * | 2005-03-11 | 2010-08-04 | 株式会社ケンウッド | 音声合成装置、音声合成方法及びプログラム |
| CU23432B6 (es) | 2005-11-02 | 2009-10-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras |
| WO2007075876A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| TW200946541A (en) * | 2008-03-27 | 2009-11-16 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| EP2376514A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside analogs |
| NZ593647A (en) | 2008-12-23 | 2013-08-30 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| MX2011006891A (es) | 2008-12-23 | 2011-10-06 | Pharmasset Inc | Fosforamidatos de nucleosidos. |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| AU2011235112B2 (en) | 2010-03-31 | 2015-07-09 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| US10838095B2 (en) | 2010-08-05 | 2020-11-17 | Pgs Geophysical As | Wavefield deghosting of seismic data recorded using multiple seismic sources at different water depths |
| AU2011336632B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-09-03 | Gilead Pharmasset Llc | Compounds |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8809354B2 (en) | 2011-12-31 | 2014-08-19 | Sheikh Riazuddin | 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections |
| NZ716840A (en) | 2013-08-27 | 2017-06-30 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1526205A (en) * | 1974-11-07 | 1978-09-27 | Searle & Co | Treatment of interferon-like material |
| US4100150A (en) * | 1975-11-04 | 1978-07-11 | G. D. Searle & Co. | Stabilization of interferon against mechanical stress using thioctic acid |
| US4762705A (en) * | 1981-11-10 | 1988-08-09 | Adolf W. Schwimmer | Cancer therapy with interferon |
| US4927762A (en) * | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
| CH666814A5 (it) * | 1986-07-24 | 1988-08-31 | Inpharzam Int Sa | Composizione farmaceutica idrosolubile contenente n-acetil-cisteina. |
| US4985241A (en) * | 1986-11-21 | 1991-01-15 | Cetus Corporation | Therapeutic combination of free-radical scavenger and tumor necrosis factor |
| CA1321349C (en) * | 1986-11-21 | 1993-08-17 | Robert Zimmerman | Therapeutic combination of free-radical scavenger or metabolic inhibitor and biologically active protein |
| IT1231012B (it) * | 1989-07-27 | 1991-11-08 | Zambon Spa | Composizione farmaceutica per uso orale contenente nac. |
| US5248697A (en) * | 1990-09-20 | 1993-09-28 | Brigham And Women's Hospital | Enhancement of glutathione levels with glutamine |
| ES2082908T3 (es) * | 1990-11-19 | 1996-04-01 | Manz Galvano Technik Gmbh | Dispositivo de drenaje y llaves de paso para tambores de inmersion en el tratamiento por galvanizado y/o quimico de superficies exteriores de piezas en masa. |
-
1992
- 1992-12-22 GB GB929226729A patent/GB9226729D0/en active Pending
-
1993
- 1993-04-12 TW TW082102718A patent/TW286283B/zh active
- 1993-12-20 ES ES94902910T patent/ES2156150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 DE DE69330032T patent/DE69330032T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-20 YU YU79393A patent/YU79393A/sh unknown
- 1993-12-20 WO PCT/GB1993/002600 patent/WO1994014473A1/en active IP Right Grant
- 1993-12-20 EP EP94902910A patent/EP0675730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 HU HU9501841A patent/HUT72965A/hu unknown
- 1993-12-20 KR KR1019950702659A patent/KR100309059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 PL PL93309398A patent/PL309398A1/xx unknown
- 1993-12-20 AU AU57076/94A patent/AU680858B2/en not_active Ceased
- 1993-12-20 RU RU95113492A patent/RU2145235C1/ru active
- 1993-12-20 AT AT94902910T patent/ATE199643T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 JP JP6514930A patent/JP2849214B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 CA CA002152389A patent/CA2152389A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-21 IT ITRM930840A patent/IT1261949B/it active IP Right Grant
- 1993-12-21 MY MYPI93002794A patent/MY141415A/en unknown
- 1993-12-21 HR HR931510A patent/HRP931510A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1993-12-21 IL IL10811493A patent/IL108114A/en active IP Right Grant
- 1993-12-21 CN CN93121281A patent/CN1094642A/zh active Pending
- 1993-12-21 FR FR9315349A patent/FR2699407A1/fr active Pending
- 1993-12-21 ZA ZA939583A patent/ZA939583B/xx unknown
- 1993-12-21 JP JP5322685A patent/JPH06234657A/ja active Pending
-
1995
- 1995-06-20 NO NO952469A patent/NO952469L/no not_active Application Discontinuation
-
1996
- 1996-09-06 US US08/706,645 patent/US5830455A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM930840A0 (it) | 1993-12-21 |
| HU9501841D0 (en) | 1995-08-28 |
| JPH06234657A (ja) | 1994-08-23 |
| TW286283B (hr) | 1996-09-21 |
| ITRM930840A1 (it) | 1995-06-21 |
| IL108114A (en) | 1999-12-31 |
| US5830455A (en) | 1998-11-03 |
| KR100309059B1 (ko) | 2002-06-20 |
| AU5707694A (en) | 1994-07-19 |
| NO952469D0 (no) | 1995-06-20 |
| MY141415A (en) | 2010-04-30 |
| YU79393A (sh) | 1996-10-09 |
| EP0675730B1 (en) | 2001-03-14 |
| GB9226729D0 (en) | 1993-02-17 |
| RU2145235C1 (ru) | 2000-02-10 |
| CA2152389A1 (en) | 1994-07-07 |
| PL309398A1 (en) | 1995-10-02 |
| ATE199643T1 (de) | 2001-03-15 |
| DE69330032D1 (de) | 2001-04-19 |
| JP2849214B2 (ja) | 1999-01-20 |
| ES2156150T3 (es) | 2001-06-16 |
| IL108114A0 (en) | 1994-04-12 |
| NO952469L (no) | 1995-06-20 |
| DE69330032T2 (de) | 2001-09-06 |
| HUT72965A (en) | 1996-06-28 |
| IT1261949B (it) | 1996-06-04 |
| JPH08504799A (ja) | 1996-05-21 |
| AU680858B2 (en) | 1997-08-14 |
| CN1094642A (zh) | 1994-11-09 |
| WO1994014473A1 (en) | 1994-07-07 |
| EP0675730A1 (en) | 1995-10-11 |
| FR2699407A1 (fr) | 1994-06-24 |
| ZA939583B (en) | 1995-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2145235C1 (ru) | Терапевтическая комбинация, содержащая человеческий интерферон, фармацевтический препарат на основе интерферона (варианты) | |
| RU2128056C1 (ru) | Способы и препараты для лечения заболеваний интерфероном, характеризующиеся сниженными побочными эффектами | |
| Beloqui et al. | N-acetyl cysteine enhances the response to interferon-α in chronic hepatitis C: a pilot study | |
| KR19990082084A (ko) | 인터페론으로 선행치료한 hcv 환자를 재치료하기 위한 제약학적 조성물 | |
| Manns et al. | Phase III results of Boceprevir in treatment naive patients with chronic hepatitis C genotype 1 | |
| CN111658779A (zh) | 治疗新型冠状病毒肺炎的联合用药物 | |
| KR20140035305A (ko) | C형 간염 바이러스 감염의 새로운 치료법 | |
| AU681350B2 (en) | Inhibitiion of retrovirus infection | |
| KR100394382B1 (ko) | 천연사람α-인터페론으로구성된약학조성물 | |
| JP2000007578A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム | |
| CA2614639C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of blood clotting disorder | |
| AU746648B2 (en) | Use of IFN-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis C | |
| JP2014509628A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス感染症を治療するためのアリスポリビル | |
| SI9300671A (sl) | Terapevtska kombinacija, ki vsebuje humani interferon, uporabna za zdravljenje virusnih in nevirusnih infekcij | |
| KR20050101184A (ko) | 에이치씨이브이 조합 요법 | |
| Zhao et al. | Interferon-α neutralizing antibodies in HIV and chronic HCV patients treated with natural-source human leukocyte-derived interferon-αn3 | |
| JP2014528947A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療のためのアリスポリビル | |
| Shehab et al. | ETR SR | |
| MXPA00002570A (en) | Use of ifn-alpha and amantadine for the treatment of chronic hepatitis c |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20001221 Year of fee payment: 8 |
|
| ODBC | Application rejected |