KR100394382B1 - 천연사람α-인터페론으로구성된약학조성물 - Google Patents
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Abstract
액상형의 약물을 제조하는데 이용되는 천연 사람 α-인터페론에 있어서, 사람과 동물에서 바이러스성 감염 특히, 바이러스성 간염, 신조직 및 면역 질환을 치료하기 위한 100I.U 내지 500I.U/day 약량으로 구성된 경구 통로를 통하여 투여되는 것을 특징으로 한다.
Description
α-,β-,γ- 인터페론을 주사에 의해 투여하여, 치료에 유용하게 이용한다. α-인터페론이 가장 흔히 이용되는 것이다(1). 최근 급성 또는 만성 바이러스성 간염 치료에 대한 연구에서(2), 단일 치료요법제로써 α-인터페론만이 허용된다.
"바이러스성 간염"이란 다른 원인물질, 즉, A, B, C, D, E를 가지는 적어도 다섯 가지 병인을 말한다.
치료 경향은 환자의 전반적인 상태, 간염 종류 및 다른 요인 등에 따라 정해진 약량으로 이와 같은 병인을 치료하는 것이다. 일반적으로 인터페론 치료에서 만성 간염(B. C. D)의 경우, 거의 표준화된 임상학적, 생화학적 변수를 얻었다. 급성 감염 경우에 대한 인터페론 활성이 아직 집중되지는 않았지만, 간염 C의 경우에는 α-인터페론으로 치료하면 질병이 만성화되는 속도를 낮출 수 있다.
치료 과정은 재조합 α-인터페론을 하루에 약 5,000,000I.U 특별한 경우에는최고 9,000,000I.U으로 피하 경로를 통하여 하루걸러 한 번씩 투여하는 것이다.
치료 과정 기간은 6개월 내지 1년(평균 9개월)이다.
많은 경우에서, 치료 과정에서 부작용이 발생한다. 일부 환자의 경우, 특히, 질병의 정도가 심한 경우 또는 생리학적으로 심각한 손상이 있는 환자 경우에는 이와 같은 치료 요법에 적응을 하지 못하여 치료를 중단하는 경우가 있다. 부작용으로는 열, 메스꺼움, 구토, 피로, 통증 및 우울증상등이 있다.
또한, 다량의 활성 물질(이탈리아에서 매년 8,000가지 새로운 것과 전세계적으로는 매년 300,000의 경우)과 비경구 투여(외래 환자 전용 병원)에 추가하여 부작용을 고려한 입원의 필요성으로 인하여 치료비용이 상당한 문제가 된다.
마지막으로 만성적인 바이러스성 간염의 경우에 인터페론 치료를 대체할 수 있는 것은 간 이식 밖에 없다.
임상적으로는 약량을 늘리고 치료 과정 기간을 늘리는 경향이 있으나(3), 임상적인 데이터에서 볼 수 있는 것과 같이, 심각한 부작용; 환자의 낮은 적응성; 높은 치료 비용등이 문제가 된다. Garcia et al(5)은 치유된 환자가 부담한 비용은 영국 파운드로 700,000 내지 2,000,000정도가 된다고 보고하고 있고, Capri S (6)는 인터페론으로 치료할 경우 각 환자에게 드는 비용은 70,000,000 Lit 정도가 든다.
따라서, 간염을 치료하는데 이용되는 인터페론 조성물은 적절하지 못하다는 것이다.
또한 임상결과에서 볼 때 치료의 주요 대상이 아닌 환자에서 더 나은 치료효과를 나타내었는데, 가령, 어린 환자, 질병 초기 단계에 있는 환자, 유전자형 바이러스 2 또는 3에 감염된 환자 또는 비루스 혈증이 낮은 환자 등에서 효과가 뛰어났다. 반대로 치료 요법적 처리가 실제 필요한 환자(서서히 반응하는 환자)에게서는 치료요법적 효과가 낮았는데 그 이유는 50명 이상의 개체가 공격적인 형의 활성 만성 간염에 걸렸기 때문이다. 따라서 즉각적인 인터페론 치료를 요하는 환자는 치료 성공 확율이 낮다(7).
본 발명은 임파아세포 또는 백혈구 세포로부터 분리한 천연 사람 α-인터페론으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물에 관계한다. 특히 조성물은 바이러스성 감염 특히 바이러스성 간염, 신형성 및 면역결핍 증후를 치료하는데 유용하다. 인터페론 효과 약량은 비경구 투여에 이용되는 약량보다는 훨씬 낮다.
본원 발명의 출원인은 임파아세포 또는 백혈구 세포로부터 분리한 천연 사람 α-인터페론으로 구성된 경구 투여용 약학 조성물을 발견하였는데, 인터페론 효과 약량은 비경구 투여시에 이용되는 약량보다는 훨씬 낮다. 조성물은 기존의 조성물과 유사한 치료요법적 효과를 가지는 활성 물질로써 화학적-물리적, 생물학적, 약리학적 성질을 유지하면서도 기존 조성물의 단점을 해결할 수 있다.
조성물은 100 내지 500I.U/㎖ 농도의 용액, 적절하게는 약 150I.U/㎖, 가장 적절하게는 일회 단위 약량으로 약 1㎖정도가 된다.
조성물은 바이러스 감염, 종양 성장에 대해 방어 기작을 활성화시키고, 면역 반응을 자극하는 작용을 한다.
단일 서브타입을 클로닝하여 얻은 재조합 인터페론에 대해 치료 성공을 높이기 위해 자연 인터페론을 이용한다.
백혈구세포와 임파아세포 인터페론은 동일한 치료요법적 성질을 가지나 백혈구세포에서 인터페론이 더 유익하다. 사실 혈액 제공자의 도움 없이도 안정화된 세포주에서 얻을 수 있다.
인터페론을 정제하는 공정은 본 기술 분야에 공지되어 있는데, 가령 미국 특허 4,732,683; Cantell K. and Hirvonen S. Texas Reports on Biology and Medicine, Vol.35, p.138, 1977; Zoon K.C. et al., Science 207, p.527, 1980에 잘 설명되어 있다.
경구를 통한 투여하는 것이 환자에게 더 적합하고, 약량을 정하는 것이 용이하고, 약량을 낮출 수 있고, 항원 공격을 중단시키고, 전달 및 증폭 시그날 기작을 유도하고 비경구 투여용 제형에 비해 약량을 100이상 낮출 수 있다.
약량을 낮출 경우 독성 효과를 없앨 수 있고, 약물을 더 효율적으로 이용하여 치료 요구를 만족시키고, 치료비용도 상당히 절감할 수 있다.
활성물질을 바로 이용할 수 있고; 1회 용기의 우수한 청결 기준이 되고; 취한 약량을 분명히 할 수 있고; 구강-비강 점막에 활성물질이 바로 흡수될 수 있고, 삼키는 것을 용이하게 막을 수 있고; 모든 환자에게 안전하고 쉽게 투여할 수 있도록 마실 수 있게 작은 용적(1㎖) 단위로 제형을 만드는데, 이에 대해 정제는 입에서 완전히 녹을 때가지 입에 담고 있어야 함으로 삼킬 가능성이 높다.
또한 본원 발명의 조성물은 가정이나 직장에세 편리하게 이용할 수 있어 바이러스 병인을 예방하기 위한 평가, 장기적인 치료 과정(1년 이상)을 요하는 만성 질병을 조절하고 재발을 방지할 수 있다.
본원 발명의 조성물은 다른 약물과 함께 사용하여 시너지 효과를 얻고, 치료 과정을 최적화할 수 있다.
다음의 임상적인 연구에서 치료 효과를 알 수 있다. 간염 또는 다른 질병을 가진 환자에 대해 천연 사람 α-인터페론을 경구 치료전에, 그리고 치료 2주 전과 2주 후에 단백질의 전기영동 패턴과 IgG, IgA, IgM의 농도를 비교하여 개체 반응을 정량-정성적으로 볼 수 있다.
450I.U/day 약량을 이용한 치료에 반응을 보인 환자에서 α2 글로블린과 β-글로블린의 감소, IgG의 감소, IgG/IgA 비율의 감소와 함께 IgA와 IgM 농도가 증가하여 HBVe 항원을 제거하고 혈청전환(seroconvert) 즉, 병인을 안전하게 완화시킬 수 있는 기회를 가진다.
다른 한편, α1-글로블린 부분이 증가하는 것과 동시에 IgG, IgA, IgM이 증가하고 알부민 혈청 농도가 감소되는 동일한 치료법에 반응을 나타내는 개체도 장기간 혈청전환할 수 있다.
또한, IgG/IgA 비율에서 IgG가 증가되고 IgA/IgM 비율에서 IgM이 감소된 개체는 치료에 저항을 나타내었다.
이들 변수(표식)을 모니터하면 임상에서 치료 전략을 수립하고 임상적인 실행을 하는데 도움이 된다.
건강한 개체에서 임상학적 연구
하기 표 1은 여러 가지 치료 과정을 나타낸다.
치료 과정에 대해 유도된 생물학적 반응의 변화는 여러 시간대에서 취한 혈액 샘플에서 측정할 수 있다. 특히, 활성 성분의 매일 약량, 일회 투여 및 다수 투여, 치료 과정의 기간에 대해 활성을 측정하였다.
데이터 분석에서는 경구를 통하여 낮은 약량으로 투여된 임파아세포 또는 백혈구 세포에서 유도한 천연 사람 α-인터페론이 건강한 개체의 혈액 단핵세포의 막항원의 발현을 조절(치료 과정의 기간과 약량에 따라)할 수 있다는 것을 알 수 있다. 특히, 치료과정에 따르면, 약학 조성물은 CD4와 CD8 세포 집단을 증가시킬 수 있는 것으로 보인다. 또한 DR 항원과 인터루킨 2 수용체로써 세포 활성 표식의 발현이 증가됨 것이 증거가 된다.
표 2와 3에서 볼 수 있는 것과 같이 450U/day X 5일(실험 B)의 치료 과정이 더 나은 결과를 가져온다는 것이다. 사실, CD3, CD4, DR1, CD25 임파세포가(%와 절대치) 증가가 되었다. 이와 같은 증가는 여러 가지 경우에서, T3, T4, T5에서 우수한 결과가 나타났고 T6,T7에서는 감소되는 것이다.
그러나, 동일한 약량으로 치료 과정 기간은 짧은(1일; 실험 a)경우는 혈액에서 단핵세포의 %, 및 절대 수치가 간섭을 덜 받는 것을 알 수 있다(표 4와 5). 사실, 이 실험에서, 평균 %값은 증가되었으나, 절대치 T, CD8, 조직적합성 항원-II 임파세포 값은 T3에서 증가되지 않음을 알 수 있다.
다른 실험 조건에서는 면역 반응의 증가가 둔화되었음을 보여준다.
따라서, 경구를 통하여 낮은 약량으로 투여된 임파아세포 또는 백혈구 세포로부터 유도된 천연 사람 α-인터페론는 원심성 보다는 구심성 상태로 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을 하고, 감염성 질환 및 다른 면역결핍성 질환 치료에 치료요법적으로 이용할 수 있다.
간염 환자에서 임상적 연구
바이러스 B형 간염
평균 연령이 4 내지 59세인 만성 바이러스성 B형 간염을 가진 14명의 환자가 무작위 연구에 이용되었다.
모든 환자는 스테로이드 또는 스테로이드-아조티오퓨린으로 수개월 내지 수년간 여러 기간동안 미리 치료를 받았으며, 이들 환자들은 임상적인 증상 또는 질병 특히 간 경화의 생화학적 변수에 대해 유익한 영향을 받지 못했다.
150I.U/day 1회 투여를 하는 치료는 선행 치료 중단 후에 바로 실시하고, 치료 효과는 면역 반응의 변화; 혈액조직의 변화; 바이러스 감염의 혈청 표식의 변화 및 간 생검 샘플의 조직검사의 변화 등을 점검하여 모니터한다.
관찰 기간은 15개월 내지 32개월로 다양하게 하고, 그 결과는 다음의 표에 요약하였다.
1) 치료 처음 3-6주간 모든 환자에서 질병이 악화되는 임상적인 징후 없이 간 생화학적 기능의 일시적인 붕괴(가령, 알아닌아민트란스퍼라제(ALT) 수준이 2-3배 증가);
2) 4-6주간 현상이 지속;
3) 모든 환자에서 치료 후에도 면역계의 강한 활성화가 관찰;
4) 7명의 환자는 혈청에서 HBV DNA, HBeAg가 제거되고, 안정적인 혈청 전환이 이루어지고:
5) 1명의 환자는 고유치보다 HBcAg가 증가되고;
6) 9명의 다른 환자는 역가가 상당히 감소되었다.
따라서, 환자의 50%에서는 질병이 정적으로 감소되었다.
바이러스 C형 간염
바이러스 C형 간염의 표준 치료는 경구를 통하여 α-인터페론의 이용을 하였다.
6명의 활성 만성 C형 간염 환자는 스테로이드 치료 중단 후에 150IU/day α-인터페론을 경구로 투여하여 치료를 받았다.
19 내지 69주간의 다양한 관찰기간(치료 기간과 동일)을 가진다. 일반적으로 치료에 대해서 잘 견디고, 모든 환자는 신체적인 운동에 잘 견디고 식욕과 생기가 증가되었다.
19주 치료 중단 후에 질병의 생물학적 임상적 완화가 1명의 환자에게서 나타났으나, 관절 통증이 증가되어 환자에서 관찰 기간에 트랜스아미네이즈가 정상화된 환자는 없었고,
결과는 표 2-5에 나타내었다.
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7) Bianchi F.B., La rivista del medico pratico, Ott. (suppl.5) (1995).
Claims (4)
- 사람과 동물에서 바이러스성 간염 치료용 액상형의 약학 조성물에 있어서, 천연 사람 α-인터페론이 100IU 내지 500IU/day 약량으로 구성되고, 경구를 통하여 투여되는 것을 특징으로 하는 바이러스성 간염 치료용 액상형 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 인터페론은 임파아세포 배양물로부터 수득하는 것을 특징으로 하는 액상형 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 인터페론은 임파세포 배양물로부터 수득하는 것을 특징으로 하는 액상형 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서 약물은 1회 투여량이 1㎖이 되는 것을 특징으로 하는 액상형 약학 조성물.
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