ES2303492A1 - Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo i y de interferon alfa en el tratamiento de una enfermedad hepatica cronica, kit y composiciones que los comprenden. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al uso del factor de crecimientosemejante a la insulina tipo I (IGF-I) e interferón-alfa (IFN-a), caracterizado porque el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I) y el interferón-alfa se emplean en la fabricación de medicamentos útiles en la administración combinada parael tratamiento de la enfermedad hepática crónica, antes y después del establecimiento de la cirrosis hepática, como por ejemplo cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica y ocurrencias simultáneas de las mismas. El tratamiento que se propone seconsidera particularmente indicado en la enfermedad hepática crónica de origen alcohólico y/o vírico, especialmente con predominio de daño oxidativo como en el caso de la hepatitis C que muchasveces coexiste con hepatitis alcohólica.
Description
Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I y de interferón alfa en el tratamiento de una
enfermedad hepática crónica, kit y composiciones que los
comprenden.
La presente invención se engloba en el área de
los tratamientos de enfermedades hepáticas, preferentemente de la
cirrosis hepática y hepatopatía crónica con predominio de daño
oxidativo (hepatitis alcohólica y por virus C).
La cirrosis es un proceso difuso de fibrosis y
formación de nódulos de regeneración, cuya fisiopatología no es
bien conocida. La cirrosis hepática es una enfermedad de alta
prevalencia social, con escasas posibilidades terapéuticas, en la
que el recurso al trasplante hepático es la única estrategia
terapéutica en estadios avanzados.
El factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo I(IGF-I), es una hormona anabolizante,
que se sintetiza principalmente en el hígado por el estímulo de la
hormona del crecimiento, GH. De hecho, el 90% de las
concentraciones plasmáticas de IGF-I son de origen
hepático. En la cirrosis, el parénquima hepático tiene reducida su
capacidad biosintética, como consecuencia, las concentraciones
plasmáticas de IGF-I están disminuidas.
Recientemente, se ha vinculado la deficiencia de
IGF-I con el grave proceso de desnutrición que sufre
el paciente cirrótico, y que ensombrece el pronóstico y disminuye la
posibilidades de éxito del trasplante hepático. En efecto, se ha
demostrado que el tratamiento sustitutivo con IGF-I
en cirrosis hepática experimental inducida por tetracloruro de
carbono, induce efectos beneficiosos en la cirrosis hepática
experimental, mejorando la absorción intestinal
(1-3), el balance de nitrógeno y la eficacia de la
dieta (4), la osteopenia (5) y el hipogonadismo (6), recupera el
tono somatostatinérgico (7), aumenta las defensas antioxidantes
(8,9) e induce un efecto antioxidante y antifibrogénico sobre el
hígado cirrótico (9-11), reduciendo la hipertensión
portal y la translocación bacteriana.
Por otra parte, se sabe que el IFN alfa inhibe
la producción de colágeno. La terapia IFN-\alpha
puede suprimir la progresión de fibrosis hepática mediante la
inhibición de la fibrogénesis (12-16) y acelerando
la fibrolisis en la enfermedad hepática crónica.
Existía, por tanto, una necesidad de diseñar una
estrategia terapéutica eficaz en la enfermedad hepática crónica
(especialmente en las que predomina el daño oxidativo, como es la de
origen alcohólico y por virus C), que evite o ralentice la
progresión de la enfermedad hasta el establecimiento de cirrosis
hepática y una vez establecida disminuir la fibrosis (reduciendo la
fibrogénesis y aumentando la fibrolisis) y aumentando la capacidad
biosintética del hígado cirrótico, además de mejorar el estado
nutricional general del paciente.
La presente invención tiene por lo tanto como
objeto mejorar la terapia utilizada hasta ahora en dichas
enfermedades hepáticas.
La presente invención se refiere al uso del
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I
(IGF-I) y del interferón-alfa
(IFN-\alpha), en el que el factor de crecimiento
semejante a la insulina tipo I (IGF-I) y el
interferón-alfa se emplean en la fabricación de
medicamentos útiles en la administración combinada para el
tratamiento de la enfermedad hepática crónica.
Especialmente dicha enfermedad hepática crónica
es cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica y
ocurrencias simultáneas de las mismas y, de manera especialmente
particular dicha enfermedad hepática crónica es la cirrosis
hepática.
Según una realización particular de la presente
invención para la administración de factor de crecimiento semejante
a la insulina tipo I e interferón-alfa, se emplean
preferentemente entre 20 y 200 \mug/kg peso corporal del paciente
de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I, por
día.
Según una realización particular adicional de la
presente invención, la enfermedad hepática crónica es hepatitis por
virus C, y para la administración de factor de crecimiento semejante
a la insulina tipo I e interferón-alfa, se emplean
de 2 a 6 MUI (MUI, millones de unidades internacionales) de
interferón-alfa tres veces por semana.
Según otra realización particular adicional de
la presente invención, para la administración de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean entre 6 y 15 MUI de
interferón-alfa por semana. Esta cantidad de
interferón-alfa se puede administrar repartida en
días alternos o en una única dosis semanal. Según una ulterior
realización particular adicional de la presente invención, la
enfermedad es hepatitis por virus C y para la administración de
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean 0,2 a 1,2 \mug/kg de
peso corporal del paciente de interferón-alfa por
semana.
\newpage
Según otra realización particular adicional de
la presente invención, la enfermedad hepática crónica es hepatitis
por virus B, y para la administración de factor de crecimiento
semejante a la insulina tipo I e interferón-alfa, se
emplean de 1,5 a 10 MUI de interferón-alfa tres
veces por semana.
Según otra realización particular adicional de
la presente invención en que la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus B, para la administración de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean entre 4,5 y 35 MUI de
interferón-alfa por semana. Esta cantidad de
interferón-alfa se puede administrar repartida en
días alternos o en una única dosis semanal.
La presente invención también se refiere a un
kit farmacéutico para el tratamiento de una enfermedad hepática
crónica, donde el kit comprende
un primer componente que comprende factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I);
y
un segundo componente que comprende el
interferón-alfa (IFN-\alpha).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especial la enfermedad hepática
crónica es cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis
vírica y ocurrencias simultáneas de las mismas. De manera
particularmente especial dicha enfermedad es la cirrosis
hepática.
Según una realización particular del kit
farmacéutico de la presente invención, el primer componente
comprende factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I en
una cantidad suficiente para proporcionar una dosis de entre 20 y
200 \mug de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I,
por kilogramo de peso corporal del paciente, y por día.
Según una realización particular adicional del
kit farmacéutico de la presente invención la enfermedad hepática
crónica es hepatitis por virus C, y el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 2 a 6 MUI de
interferón-alfa tres veces por semana.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico de la presente invención, el segundo componente
comprende interferón-alfa en una cantidad suficiente
para proporcionar una dosis de 6 a 15 MUI de
interferón-alfa por semana.
Según una ulterior realización particular
adicional del kit farmacéutico la enfermedad es: hepatitis por
virus C, y el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 0,2 a 1,2 \mug de
interferón-alfa por kilogramo de peso corporal del
paciente, por semana.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico la enfermedad hepática crónica es hepatitis por
virus B, y el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 1,5 a 10 MUI de
interferón-alfa 3 veces por semana.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico la enfermedad hepática crónica es hepatitis por
virus B, el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 4,5 a 35 MUI de
interferón-alfa por semana.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico, dicho kit comprende además un tercer componente
que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente compatibles
con el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y con el
interferón-alfa.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico, éste comprende además un tercer componente que
comprende uno o más agentes vehiculizantes farmacéuticamente
compatibles con el factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo I y con el interferón-alfa.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico, el primer componente comprende además uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables y compatibles con el
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y con el
interferón-alfa.
Según otra realización particular adicional del
kit farmacéutico, el segundo componente comprende además uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables y compatibles con el
interferón-alfa y con el factor de crecimiento
semejante ala insulina tipo I.
La presente invención se refiere además a una
composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad
hepática crónica, que comprende una cantidad farmacéuticamente
aceptable de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I
(IGF-I) y una cantidad farmacéuticamente aceptable
de interferón-alfa
(IFN-\alpha).
De manera especial la enfermedad hepática
crónica es cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis
vírica y ocurrencias simultáneas de las mismas, de manera
especialmente preferida dicha enfermedad es la cirrosis
hepática.
En una realización particular de composición
farmacéutica ésta comprende entre 20 y 200 \mug de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I por kilogramo de peso
corporal del paciente.
Según otra realización particular de la
composición farmacéutica, la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus C y dicha composición comprende una cantidad de
2 a 15 MUI de interferón-alfa.
Según una ulterior realización particular
adicional de la composición farmacéutica, la enfermedad hepática
crónica es hepatitis por virus C, y dicha composición comprende una:
cantidad de 0,2 a 1,2 \mug de interferón-alfa, por
kilogramo de peso corporal del paciente.
Según otra realización particular adicional de
la composición farmacéutica, caracterizada porque la enfermedad
hepática crónica es hepatitis B, y dicha composición comprende una
cantidad de 1,5 a 35 MUI de interferón-alfa.
Según otra realización particular de la
composición farmacéutica, ésta comprende además un excipiente
farmacéuticamente compatible con el factor de crecimiento semejante
a la insulina tipo I y con el interferón-alfa.
Según otra realización particular de la
composición farmacéutica, en dicha composición el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I y el
interferón-alfa están vehiculizados en sendos
agentes vehiculizantes.
La composición farmacéutica de la invención se
puede administrar por vía parenteral, preferentemente subcutánea,
transdérmica o percutánea.
Las formas de administración parenteral se
pueden obtener de manera convencional mezclando el ingrediente o
ingredientes activos con tampones, estabilizantes, agentes
conservantes, agentes solubilizantes, agentes tonificantes y agentes
de suspensión. Estas mezclas son esterilizadas por técnicas
conocidas y envasadas para ser administradas como inyecciones.
Como forma de administración particular, la
composición puede ser una solución, una emulsión o una dispersión
estéril. Dicha composición puede ser una preparación inyectable se
puede preparar por disolución, emulsión o dispersión del ingrediente
o ingredientes activos junto con uno o más excipientes, en agua
para inyección.
Como tampones se pueden usar sales basadas en
organofosfatos.
Ejemplos de agentes solubilizantes son aceite de
ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80,
nicotinamida, y macrogol.
Como estabilizantes sulfito sódico, metasulfito
sódico; y como agentes conservantes se pueden usar ácido sórbico,
cresol, paracresol y otros.
Entre los excipientes que puede comprender la
preparación inyectable para administración parenteral se encuentran
los tampones, dependiendo de la inyección en tejidos con poder
tamponante o sin poder tamponante, y dependiendo de la estabilidad
del, o de los ingredientes activos a pH fisiológico. Entre los
tampones se pueden citar las soluciones reguladoras como ácido
cítrico-citrato sódico, ácido
acético-acetato sódico, y carbonato
monosódico-carbonato disódico entre otras.
Otros excipientes opcionales son agentes
esterilizantes para evitar la presencia de pirógenos y/o
contaminantes.
Otro componente opcional de la composición
farmacéutica para administración por vía subcutánea es uno o más
agentes vehiculizantes, tales como por ejemplo agua, hidrocarburos,
alcoholes, polioles, éteres, aceites vegetales, lanolina,
metilcetona, entre otros.
En el caso de necesidad de ligantes, ejemplos de
tales ligantes son polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, ácido algínico, alginato sódico,
polimetacrilato, maltodextrina, glucosa líquida, silicato de
aluminio, hidroxipropilcelulosa, silicato de aluminio y magnesio,
almidón y otros.
En caso de necesidad de un agente desintegrante
se puede utilizar ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica,
dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa sódica, crospovidona,
alginato sódico, celulosa en polvo, silicato de aluminio y magnesio,
almidón pregelatinizado, y otros.
Una emulsión para la forma de administración
transdérmica o percutánea de la composición farmacéutica puede
obtenerse con ayuda de uno o más agentes emulsionantes, tal como
goma arábiga, tragacanto, gelosa, carragaen, pectina y similares. De
manera habitual una emulsión comprende agentes conservantes,
antifúngicos y especialmente antioxidantes.
Ejemplos de agentes de suspensión para cualquier
preparación para administración parenteral son gomas, alginato,
metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, bentonita, tensioactivos no
fónicos, acacia y carboximetilcelulosa, entre otros.
\newpage
La dosis depende del ingrediente o ingredientes
activos, del modo de administración concreto, de la indicación
terapéutica y de la edad del paciente.
La composición de la presente invención se puede
administrar además por vía percutánea en forma de pomadas, cremas,
geles, pastas. Las pomadas pueden comprender uno o más excipientes
de origen natural o sintético, y pueden comprender aditivos como
agentes antimicrobianos, estabilizantes, antioxidantes, emulgentes
y/o espesan-
tes.
tes.
Las cremas son pomadas de estructura polifásica
que pueden comprender emulgentes como ésteres de sorbitano, o
monoglicéridos cuando son cremas hidrófobas, o pueden comprende
emulgentes como jabones de sodio y trietanolamina, y/o mezclas de
polisorbatos con otros emulgentes, cuando son cremas
hidrófilas.
Los geles pueden comprender excipientes como
parafina líquida adicionada de polietileno, jabones de aluminio o
de zinc entre otros, o en el caso de hidrogeles pueden comprender
excipientes como agua, glicerol, propilenglicol, goma de tragacanto,
derivados de celulosa entre otros.
Otra forma de administración de la composición
farmacéutica es la vía rectal, como supositorios. Para la
preparación de supositorios, el ingrediente o los ingredientes
activos se pueden mezclar de manera conocida con un componente base
adecuado, tal como polietilenglicol o glicéridos
semisintéticos.
La presente invención se refiere además a un
método para el tratamiento de una enfermedad hepática crónica
Particularmente, la enfermedad hepática crónica puede ser cirrosis
hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica y ocurrencias
simultáneas de las mismas. De manera particularmente especial dicha
enfermedad es la cirrosis hepática.
Según una realización particular de dicho método
el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y el
interferónalfa están presentes en una composición farmacéutica que
se administra a dicho individuo humano.
Según otra realización particular de dicho
método, el factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I y
el interferón-alfa se administran por separado.
Según otra realización particular adicional de
dicho método, para la administración de factor de crecimiento
semejante a la insulina tipo I e interferón-alfa, se
emplean entre 20 y 200 \mug/kg peso corporal del paciente de
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I, por día.
Según todavía otra realización particular
adicional de dicho método, la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus C, y para la administración de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean 2 MUI a 6 MUI de
interferón-alfa tres veces por semana.
Según una ulterior realización particular
adicional de dicho método, para la administración de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean entre 6 y 15 MUI de
interferón-alfa por semana.
Según otra realización particular adicional de
dicho método, la enfermedad es hepatitis por virus C, y para la
administración de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo
I e interferón-alfa, se emplean 0,2 a 1,2 \mug/kg
de peso corporal del paciente, de interferón-alfa
por semana.
Según otra realización particular adicional de
dicho método, la enfermedad hepática crónica es hepatitis por virus
B, y para la administración de factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I e interferón-alfa, se emplean 1,5
MUI a 10 MUI de interferón-alfa tres veces por
semana.
Según una ulterior realización particular
adicional de dicho método, en que la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus B, para la administración de factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I e
interferón-alfa, se emplean entre 4,5 y 35 MUI de
interferón-alfa por semana.
En una realización ventajosa de la invención, el
interferón-alfa puede estar conjugado con un
polímero, como polietilenglicol (PEG). Tales conjugados pueden ser
obtenidos preparados mediante procedimientos ya conocidos en del
estado de la técnica. Diversos procesos de obtención y las
formulaciones que contienen dichos conjugados se describen por
ejemplo en las patentes US-5382657,
US-5762923, US-5908621,
US-6250469, US-6524570 y
EP-809996, cuyo contenido se incorpora en la
presente memoria descriptiva por referencia.
Para el desarrollo de la presente invención se
investigó el efecto de la co-administración de
IGF-I+IFN-\alpha a ratas Wistar
con cirrosis inducida por CCl4, estudiando la evolución de las
pruebas de función hepática, peroxidación de lípidos en
homogeneizados hepáticos y la histopatología. El diseño experimental
incluye controles sanos (CO), animales cirróticos tratamiento (CI),
ratas cirróticos tratadas con IGF-I (CI+IGF, 2
\mug \cdot 100 g de peso corporal del paciente \cdot
día^{-1}), ratas cirróticas tratadas con IFN alfa (CI+IFN, 3.200
UI, tres días/semana) y ratas cirróticas tratadas con ambos
factores (CI+IGF+IFN) durante tres semanas.
Con la presente invención se ha logrado obtener
mejores resultados que los obtenidos con la administración de cada
factor, IGF-I e IFN-\alpha, por
separado, potenciándose la acción antifibrogénica, fibrolítica y
hepatoprotectora. También se ha logrado introducir el
IFN-\alpha en el tratamiento de la cirrosis, con
la posibilidad de reducir las dosis al asociarlo con
IGF-I, pauta que puede incrementar la tolerancia de
los pacientes a este fármaco.
Una ventaja de la presente invención es por lo
tanto, que la co-administración de IGF
I+IFN-\alpha potencia los efectos
hepatoprotectores y antifibrogénicos conocidos únicamente en la
terapia con IGF-I. Ambos factores mejoran las
pruebas de función hepática, la peroxidación lipídica en el hígado
cirrótico e inducen una recuperación histopatológica notable. Esto
resultados sugieren que IGF-I e
IFN-\alpha parecen actuar mediante mecanismos
diferentes, dando como resultado una acción más eficaz sobre el
hígado cirrótico.
La figura 1A muestra las concentraciones en
suero de proteínas totales en el día 22, en los distintos grupos de
animales cirróticos y en el grupo de controles sanos.
La figura 1B muestra las concentraciones en
suero de proteínas totales antes y después del tratamiento, en el
día 0 y en el día 22, en los grupos de animales cirróticos tratados
con IGF-I, o con IFN, o con ambos, demostrando el
efecto anabolizante de IGF-I, que no se observa sólo
con IFN.
La figura 2A muestra las concentraciones de
albúmina sérica en los distintos grupos de animales cirróticos
comparados con los animales control, en el día 22.
La figura 2B muestra la evolución de las
concentraciones de albúmina sérica en distintos grupos de animales
cirróticos tratados con IGF-I, o con
IFN-\alpha, o con ambos, en el día 0 y en el día
22, y el efecto de la terapia con IGF-I. Se observa
que la terapia con IGF-I aumenta las
concentraciones de albúmina en suero. Este efecto no se observó en
animales cirróticos tratados sólo con IFN \alpha.
La figura 3A muestra la concentración de
bilirrubina en el día 22, para los grupos de animales cirróticos
comparados con los animales control, comprobándose la eficacia de
todos los tratamientos en la reducción de este parámetro de
colestasis.
La figura 3B muestra la evolución antes y
después del tratamiento de bilirrubinemia, es decir, en el día 0 y
en el día 22 para grupos de animales cirróticos tratados con
IGF-I, o con IFN-\alpha, o con
ambos.
La figura 4A muestra las concentraciones de
colesterol en suero todos los grupos experimentales en el día 22.
Se comprobó la hipercolesterolemia en los animales cirróticos sin
tratamiento, el IFN-\alpha no moduló este
parámetro y la coadministración de
IGF-I+IFN-\alpha se mostró
particularmente eficaz.
La figura 4B muestra los niveles de colesterol
antes y después del tratamiento en animales tratados con
IGF-I, o con IFN-\alpha, o con
ambos.
La figura 5A muestra los niveles de fosfatasa
alcalina de los animales cirróticos y los controles en el día 22.
Se observó un incremento notable en este parámetro de colestasis en
los animales únicamente tratados con IFN-alfa,
mientras que la coadministración de ambos factores fue capaz de
normalizar este parámetro.
La figura 5B muestra la evolución de las
concentraciones de fosfatasa alcalina antes y después del
tratamiento con IGF-I, o con
IFN-\alpha, o con ambos.
La figura 6A muestra las concentraciones en
suero de aspartato aminotransferasa (ASAT) en los animales
cirróticos y los animales control en el día 22.
La figura 6B muestra la evolución de las
concentraciones en suero de ASAT antes y después del tratamiento
con IGF-I, o con IFN-\alpha, o con
ambos.
La figura 7A muestra los niveles de alanina
aminotransferasa (ALAT) de los animales cirróticos y los controles
en el día 22, al finalizar el tratamiento.
La figura 7B muestra la evolución de las
concentraciones en suero de alanina aminotransferasa (ALAT) antes y
después del tratamiento con IGF-I, o con
IGF-I e IFN-\alpha
simultáneamente.
La figura 8 muestra la concentración de
dialdehído malónico como marcador de los niveles de peroxidación de
lípidos hepática, en animales cirróticos no tratados o tratados con
los tres tratamientos estudiados, observándose una reducción
significativa en los dos grupos tratados con
IGF-I.
La figura 9 muestra el grado de fibrosis
hepática expresado como un índice semicuantitativo, donde los
símbolos tienen el significado siguiente: ***p<0,001 vs Controles
sanos (CO), &&& p<0,001 vs animales cirróticos sin
tratamiento (CI), # p<0,05 vs CI+IGF+IFN.
\newpage
La figura 10 muestra la confirmación de cirrosis
hepática (grupo cirrótico no tratado, CI). Los resultados
histopatológicos en biopsias de hígado de ratas que recibieron CCl4
y que no recibieron ningún tratamiento (secciones de 4 \mum;
tinción con tricrómico de Masson; magnificación de 150x). En
particular, se muestran los resultados histopatológicos en biopsias
de hígado de ratas que recibieron CCl4 y no recibieron ningún
tratamiento (secciones de 4 \mum; tinción tricrómico de Masson;
magnificación original 150x). Se observa el establecimiento de la
cirrosis hepática con repto.
La figura 11 muestra varios campos del aspecto
histopatológico del hígado de los animales cirróticos tratados con
IFN-\alpha durante tres semanas (grupo
CI+IFN-\alpha). (secciones 4 \mum; tinción con
coloración tricrómica de Masson; varias magnificaciones). Se
encontró una disminución del número, de la longitud y el grosor de
los septa fibrosos en este grupo tratado con IFN. Sin embargo, se
observaron numerosas áreas de daño tisular.
La figura 12 muestra el aspecto histopatológico
del hígado de ratas cirróticas tratadas con IGF-I
durante tres semanas (grupo CI+IGF-I). (secciones 4
\mum; tinción con tricrómico de Masson; varias magnificaciones).
Se observó una reducción de la fibrosis en ratas cirróticas
tratadas con IGF-I, cuando se compararon con el
grupo cirrótico no tratado (Fig. 1).
La figura 13 muestra los resultados
histopatólogicos en animales que recibieron la coadministración de
IGF-I e IFN-\alpha (grupo
CI+IGF+IFN). (secciones de 4 \mum; tinción tricrómico de Masson;
varias magnificaciones). Se observó una disminución muy notable de
los depósitos de colágeno y una recuperación clara de la
arquitectura hepática normal, con esteatosis.
La figura 14 muestra un estudio comparativo
incluyendo los cuatro grupos cirróticos sin tratamiento o tratados
con cada uno de los factores propuestos o con la
co-administración de ambos. Se encontró una clara
mejoría de la histología hepática con los tres tratamientos
(CI+IFN, CI+IGF y CI+IFN+IGF). La coadministración de los dos
factores indujo una respuesta más eficaz.
En las figuras anexas y en el siguiente texto
aparecen leyendas que tienen los siguientes significados:
- CI:
- grupo cirrótico;
- CI + IGF-I:
- grupo cirrótico tratado con IGF-I;
- CI + IFN-\alpha:
- grupo cirrótico tratado con IFN-\alpha2a;
- CI + IGF-I + IFN:
- ratas cirróticas tratadas con IGF-I e IFN-\alpha2a;
- CO:
- controles sanos;
- IGF-I:
- factor de crecimiento I semejante a la insulina;
- MDA:
- dialdehido malónico;
- rhIGF:
- factor recombinante humano IGF-I;
- UI:
- unidad internacional
Todos los procedimientos experimentales se
llevaron a cabo según lo establecido por The Guiding Principles
for Research Involving Animals (17). Se indujo cirrosis hepática
a 40 ratas Wistar macho (3\pm1 semanas de edad,
110-120 g) mediante inhalación de CCl4 (Merck,
Darmstadt, Germany) 2 veces por semana durante 11 semanas, con un
tiempo de exposición creciente desde 1 hasta 5 minutos (18), y se
añadió fenobarbital (Luminal; Bayer, Leverkusen, Germany) al agua
de beber (400 mg/L) (18-19). Se estudiaron
paralelamente ratas control sanas que no recibieron fenobarbital,
ni CCl4. Las ratas se dispusieron en jaulas, colocadas en una
habitación con un ciclo de luz oscuridad de 12 horas, y humedad y
temperatura constantes (20ºC). Tanto el alimento como el agua
fueron suministrados ad libitum (dieta semipurificada para
roedores; B. K. Universal, Sant Vicents deis Horts, Spain).
El periodo de estudio (periodo de administración
de suero salino o con los factores de crecimiento) se inició 5 días
después de detener la administración de CCl4 (día 0). Las ratas
cirróticas fueron aleatoriamente distribuidas para recibir, o bien
suero salino (grupo CI, n=10), o factor de crecimiento semejante a
la insulina tipo I, recombinante, humano, IGF-I
(rhIGF-I; 2 \mugIGF-I\cdot100 g
de peso corporal^{-1}\cdotdía^{-1} en dos dosis sc; grupo CI +
IGF, n=10), IFN-\alpha2a (3.200 UI\cdot100 g de
peso corporal^{-1} tres veces por semana, sc; grupo CI +
IFN-\alpha, n=10) o ambos IGF-I e
IFN-\alpha2a; grupo CI + IGF +
IFN-\alpha, n=10) subcutáneamente durante 21
días.
Los animales fueron sacrificados por
decapitación 24 horas después de recibir la última dosis (día 22).
Los parámetros bioquímicos fueron determinados en el día 0 y en el
22. La sangre se extrajo del plexo venoso retroocular con tubos
capilares (70 mm; Marienfeld, Germany), se dividieron en alícuotas,
y se almacenaron a -20ºC hasta su uso. Los hígados fueron pesados y
se procesó una muestra del lóbulo mayor izquierdo del hígado
(fijado en solución Bouin) para realizar el examen histológico. Las
muestras de tejido fueron congeladas inmediatamente por inmersión
en N2 líquido y almacenadas a -80ºC hasta el momento de los ensayos.
Todos los animales incluidos en los grupos que recibieron CCl4
tenían alteradas las pruebas de función hepática el día 0, antes del
inicio de los tratamientos, y la biopsia hepática en el día 22
confirma el establecimiento de la cirrosis.
Las pruebas de función hepática fueron
realizadas en suero mediante métodos de laboratorio rutinarios,
usando un autoanalizador Hitachi 747 (Boehringer Mannheim, Mannheim,
Germany).
Se utilizó como índice de peroxidación de
lípidos en homogeneizados de hígado el dialdehido malónico (MDA),
que se determinó después de calentar las muestras a 45ºC durante 60
minutos en medio ácido. Se cuantificó mediante un ensayo
colorimétrico usando LPO-586 (Bioxytech; OXIS
International Inc., Portland, OR), el cual después de reaccionar con
MDA, genera un cromóforo, que puede ser medido a 586 nm (Hitachi
U2000 Spectro; Boehringer Mannheim). Las valoraciones fueron
realizadas en homogeneizados de tejido hepático en solución
Tris-HC1 (1 g de tejido hepático/10 mL),
centrifugado a 3000 g durante 10 minutos a 4ºC.
Se llevó a cabo una valoración semicuantitativa
de la fibrosis, a doble ciego, en secciones de hígado teñidas con
tricrómico de Masson, estableciendo un índice según una puntuación
basada en el número, longitud, y grosor de los septos fibrosos. La
longitud de los septos (examinada con una magnificación de 80X) fue
valorada como sigue:
1 punto, fibrosis de grado mínimo que puede ser
observada en hígados normales;
4 puntos, septos confluentes entre tractos
portales y entre tractos portales y venas centrales; y
2 y 3 puntos, longitud intermedia de los
septos.
\vskip1.000000\baselineskip
La anchura de los septos fibrosos fue calculada
con una magnificación de 150X sumando:
4 puntos cuando el valor medio del grosor de 9
septa (3 periportales, 3 perivenosos, y 3 perinodulares), medido en
cuatro áreas diferentes, oscilaba entre 90-125
\mum;
puntuación 3, 70-50 \mum;
y
puntuación 2, -40-30 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
El número de septos se puntuó como:
4 puntos, cuando había numerosos septos que se
extendían dentro los nódulos,
delimitando así un pequeño número de hepatocitos
formando micronódulos;
2-3 puntos, cuando los septos
que penetraron en los nódulos fueron menos numerosos
estableciéndose nódulos mayores; y
1 punto cuando no hubo formación de micronódulos
dentro de los macronódulos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluaron a ciegas cuatro áreas de cada
preparación dos veces, por dos observadores distintos, recibiendo
un máximo de 12 puntos cada vez. La media aritmética de las dos
puntuaciones se consideró como puntuación final.
Los datos están expresados como la media \pm
SEM. Para valorar la homogeneidad entre los cinco grupos de ratas,
se utilizó un análisis de Kruskall-Wallis, seguido
de múltiples comparaciones post hoc usando ensayos de
Mann-Whitney U con ajuste de Bonferroni. Se aplicó
el test de Student T, para determinar las diferencias entre antes y
después del tratamiento en cada animal. Cualquier valor de
p<0,05 se consideró estadísticamente significativo. Los cálculos
se realizaron con un programa SPSSWin v.6.0. (SPSS Inc., Chicago,
IL).
En el día 0 (5 días después de la interrupción
de la administración de CCl4), antes de empezar los diferentes
tratamientos, las ratas que habían recibido el tóxico (ahora
subdivididas en los grupos CI, CI+IGF y CI+IGF+IFN) tenían valores
similares en suero de aspartato amino-transaminasa
(ASAT), alanina amino transferasa (ALAT), bilirrubina, fosfatasa
alcalina, glucosa, albúmina, colesterol y proteínas totales (Tabla
1, p=ns entre los grupos de animales cirróticos, CI).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron en suero los siguientes ensayos
para evaluar la función hepática:
En el grupo cirrótico no tratado (CI) no mostró
una reducción significativa, como suele ser habitual, de las
proteínas totales (CO=6,91+0,12; CI=6,61\pm0,18, g/dL), tal como
se muestra en N. Figura 1A. Sin embargo, se observó un efecto
anabolizante de la terapia con IGF-I de nuevo en
esta serie (CI+IGF=6,94\pm0,19, p<0,05 CI+IFN vs CI+IGF;
CI+IFN=6,73\pm0,10; CI+IGF+IFN=6,84\pm0,13, g/dL) (ver Figura
1B, datos antes y 15 después del tratamiento).
\vskip1.000000\baselineskip
En el día 22, los animales cirróticos mostraron
una reducción de la albúmina sérica con respecto a los controles
sanos (CO=3,64\pm0,06; CI=3,15\pm0,14, g/dL), tal como se
muestra en la figura 2A.
El efecto de IGF-I sobre este
parámetro se observó sólo cuando se compararon los datos antes y
después del tratamiento en cada animal (CI+IGF= 3,26\pm0,11;
CI+IFN= 3,23\pm0,08; CI+IGF+IFN=3,31\pm0,06, g/dL) (ver Figura.
2B).
En el día 22, los animales cirróticos sin
tratamiento mostraron elevados niveles de bilirrubina
(C1=0,48\pm0,18, mg/dL) con respecto a los controles sanos
(CO=0,1\pm0,01). Todos los tratamientos redujeron este parámetro
de colestasis (CI+IGF= 0,26\pm0,1; CI+IFN=0,13\pm0,02,
p<0,01 vs CI; CI+IGF+IFN= 0,14\pm0,03 mg/dL, p<0,05 vs CI)
(ver figura 3A). Cuando se estudiaron la evolución de las
concentraciones de bilirrubina antes y después del tratamiento, se
observó que la co-administración de IGF+IFN fue más
útil que la administración de cada factor por separado (figura
3B).
Los animales cirróticos no tratados (grupo CI)
mostraron hipercolesterolemia con respecto a los controles, tal
como se observa en la figura 4A (CO=49,55\pm3,60, vs;
CI=69,72\pm4,50, mg/dL, p<0,01 vs CO). El tratamiento con
IGF-I indujo una reducción de este marcador de
colestasis (CI+IGF=62,62\pm5,53), mientras que el tratamiento con
IFN-\alpha no indujo cambios
(CI+IFN=67,33\pm3,54, p<0,05 vs CO) (figura 4A). Se observó de
nuevo que la co-administración fue más eficaz que
la administración por separado de IGF e IFN
(CI+IGF+IFN=48,44\pm3,89, p<0,01 vs CI), (figura 4B).
Los animales cirróticos sin tratamiento
presentaron un incremento significativo de las concentraciones de
fosfatasa alcalina en suero con respecto al grupo control
(CO=65,44\pm4,32 UI/L, CI=98,22\pm9,48, p<0,05). El
tratamiento con IFN indujo un incremento todavía mayor de este
parámetro de colestasis (CI+IFN=205,45\pm31,59 UI/L), p<0,001
vs CO y p<0,01 vs CI). El tratamiento con IGF-I
no moduló este parámetro (CI+IGF=90,50\pm6,49, p=ns vs CI,
p>0,05 vs CO, y p<0,01 vs CI+IFN). Sin embargo, la
coadministración de IGF+IFN indujo una normalización de las
concentraciones séricas de fosfatasa alcalina
(CI+IGF+IFN=62,33\pm7,16 p=ns vs CO, y p<0,01 vs los otros
grupos de animales cirróticos) (Figura 5).
Los animales cirróticos sin tratamiento (CI)
presentaron un aumento significativo de ASAT cuando se compararon
con los controles (CO=80,22\pm6,83; CI=163,25\pm42,75, UI/L,
p<0,05 vs CO) (figura 6A). Ni los animales tratados con
IGF-I ni los tratados con IGF-I+IFN
mejoraron significativamente este parámetro (CI+IGF=123,75\pm21,09
p<0,05 vs CO; CI+IGF+IFN=104,77\pm7,24 p<0,05 vs CO). Sólo
animales cirróticos tratados con IFN-\alpha
normalizaron las concentraciones de ASAT (CI+IFN=91,12\pm16,84)
(figura 5A). Aunque el tratamiento con IFN-\alpha
tuvo un efecto claro, cuando se compararon los datos antes y después
del tratamiento, se observó que la co-administración
de IGF-I+IFN mostró una reducción de los niveles de
aspartato aminotransferasa en todos los animales de este grupo
(figura 6B).
Los animales cirróticos mostraron
concentraciones significativamente altas de ALAT, con respecto a
los controles (CO=34,55\pm1,30, CI=57,63\pm9,36). El tratamiento
con IFN no moduló este parámetro (CI+IFN=60,16\pm6,76) (figura
7A).
Sin embargo los tratamientos con
IGF-I y
IGF-I+IFN-\alpha normalizaron este
marcador de citolisis
(CI+IGF=47,52\pm6,82, CI+IGF+IFN=39,95\pm3,27).
(CI+IGF=47,52\pm6,82, CI+IGF+IFN=39,95\pm3,27).
Un resultado similar se observó entre las series
de animales tratados con IGF-I e IGF
I+IFN-\alpha, cuando se compararon los datos antes
y después del tratamiento.
Los niveles hepáticos de los productos de
peroxidación de lípidos (expresados como nanomoles de MDA por gramo
de tejido) se elevaron en los cuatro grupos cirróticos
(CI=116,17\pm14,59 vs CO=38,75\pm0,56 nmol/g, p<0,001).
Resultado este esperable por el efecto tóxico del CCl4 que produce
daño oxidativo en el hígado.
El tratamiento con IGF-I o con
IGF-I+IFN redujo significativamente la peroxidación
en tejido hepático
(CI+IGF=62,16\pm5,39, p<0,01 vs CI; CI+IGF+IFN=71,95\pm8,62, p<0,05 vs CI) (figura 8). Sin embargo, el grupo tratado sólo con IFN-\alpha2a mostró una reducción de las concentraciones hepáticos de peróxidos lipídicos, que no alcanzó significación estadística.
(CI+IGF=62,16\pm5,39, p<0,01 vs CI; CI+IGF+IFN=71,95\pm8,62, p<0,05 vs CI) (figura 8). Sin embargo, el grupo tratado sólo con IFN-\alpha2a mostró una reducción de las concentraciones hepáticos de peróxidos lipídicos, que no alcanzó significación estadística.
El estudio histológico demostró el
establecimiento de la cirrosis hepática (Fig. 10). Tanto el
tratamiento con IFN-\alpha (Fig.11) como con
IGF-I (Fig. 12) por separado indujeron una reducción
evidente de la fibrosis cuando se compararon con los animales
cirróticos no tratados. Sin embargo, el efecto antifibrogénico más
eficaz fue observado en animales tratados con la
co-administración de IGF-I+IFN
(Fig. 13 y 14).
Como se ha descrito previamente (11), en cortes
histológicos de hígado teñidas con tricrómico de Masson, se hizo
una determinación semicuantitativa a ciegas de la fibrosis, usando
un sistema de puntuación numérico, basado en el número, longitud y
grosor de los septos fibrosos. La puntuación histológica de la
fibrosis fue significativamente más baja en el grupo CI+IGF+IFN
(índice: 4,81\pm0,37, p<0,001 vs CI y p<0,05 vs CI+IFN y
CI+IGF p<0,05 vs CI+IFN+IGF, p=ns vs CI+IFN, y p<0,001 vs CI)
que en los otros grupos cirróticos CI+IGF (6,56\pm0,49), CI+IFN
(6,04\pm0,26, p<0,05 vs CI+IFN+IGF, p=ns vs CI+IGF, y
p<0,001 vs CI) y CI (9,89\pm0,51, p<0,001 vs los grupos
tratados con IGF, IFN o con ambos) (ver Fig. 9).
La terapia con IFN-\alpha,
reduciendo la fibrosis (ver Fig. 11), no produjo una
hepatoprotección clara (desde el punto de vista histológico) porque
extensas áreas del parénquima parecen estar dañadas. El tratamiento
con IGF-I parece inducir una recuperación en la
arquitectura hepática (ver Fig 12). Este efecto fue más evidente en
animales tratados con ambos factores (ver Fig. 13).
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Claims (29)
1. Uso del factor de crecimiento semejante a la
insulina tipo I (IGF-I) e
interferón-alfa (IFN-\alpha) en
la fabricación de medicamentos útiles en la administración combinada
para el tratamiento de una enfermedad hepática crónica.
2. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es
cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica o una
ocurrencia simultánea de al menos dos de las mismas.
3. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es la
cirrosis hepática.
4. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el medicamento está diseñado para la:
administración entre 20 y 200 \mug/kg peso corporal del paciente,
del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I, por
día.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1, 2 y
4, caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus C, y el medicamento está diseñado para la
administración de 2 a 6 MUI de interferón-alfa,
tres veces por semana.
6. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque el medicamento está diseñado para la
administración de entre 6 y 15 MUI de
interferón-alfa por semana.
7. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la enfermedad es hepatitis por virus C,
y porque el medicamento está diseñado para la administración de 0,2
a 1,2 \mug/kg de peso corporal del paciente de
interferón-alfa por semana.
8. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus B, y porque el medicamento está diseñado para la
administración de 1,5 a 10 MUI de interferón-alfa,
tres veces por semana.
9. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es
hepatitis por virus B, y porque el medicamento está diseñado para la
administración de 4,5 a 35 MUI de interferón-alfa,
por semana.
10. Un kit farmacéutico para el tratamiento de
una enfermedad hepática crónica, caracterizado porque
comprende un primer componente que comprende factor de crecimiento
semejante a la insulina tipo I (IGF-I); y un
segundo componente que comprende el interferón-alfa
(IFN-\alpha).
11. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10, caracterizado porque la enfermedad hepática crónica es
cirrosis hepática, hepatitis alcohólica, hepatitis vírica o una
ocurrencia simultánea de al menos dos de las mismas.
12. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque el primer componente comprende
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosis de entre 20 y 200 \mug de
factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I, por kilogramo
de peso corporal de paciente, y
por día.
por día.
13. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque la enfermedad hepática crónica
es hepatitis por virus C, y porque el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 2 a 6 MUI de
interferón-alfa tres veces por semana.
14. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque el segundo componente
comprende interferónalfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 6 y 15 MUI de
interferón-alfa por semana.
15. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque la enfermedad es hepatitis por
virus C, y porque el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 0,2 a 1,2 \mug de
interferón-alfa por kilogramo de peso corporal del
paciente, por semana.
16. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque la enfermedad hepática crónica
es hepatitis por virus B, y porque el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 1,5 a 10 MUI de
interferón-alfa, tres veces por semana.
17. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10 ó 11, caracterizado porque la enfermedad hepática crónica
es hepatitis por virus B, y porque el segundo componente comprende
interferón-alfa en una cantidad suficiente para
proporcionar una dosis de 4,5 a 35 MUI de
interferón-alfa, por semana.
18. Un kit farmacéutico según una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado porque comprende
además un tercer componente que comprende uno o más excipientes
farmacéuticamente compatibles con el factor de crecimiento semejante
a la insulina tipo I y con el interferón-alfa.
\newpage
19. Un kit farmacéutico según una cualquiera de
las reivindicaciones 10 a 17, caracterizado porque comprende
además un tercer componente que comprende uno o más agentes
vehiculizantes farmacéuticamente compatibles con el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I y con el
interferónalfa.
20. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10, caracterizado porque el primer componente comprende
además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y
compatible con el factor de crecimiento semejante a la insulina
tipo I y con el interferón-alfa.
21. Un kit farmacéutico según la reivindicación
10, caracterizado porque el segundo componente comprende
además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y
compatibles con el interferón-alfa y con el factor
de crecimiento semejante a la insulina tipo I.
22. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad hepática crónica,
caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente
aceptable de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I
(IGF-I) y una cantidad farmacéuticamente aceptable
de interferón-alfa
(IFN-\alpha).
23. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22, caracterizada porque la enfermedad
hepática crónica es cirrosis hepática, hepatitis alcohólica,
hepatitis vírica o una ocurrencia simultánea de al menos dos de las
mismas.
24. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22, caracterizada porque comprende entre 20 y
200 \mug de factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I
por kilogramo de peso corporal de paciente.
25. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque la enfermedad
hepática crónica es hepatitis por virus C y porque comprende una
cantidad de 2 a 15 MUI de interferón-alfa.
26. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque la enfermedad
hepática crónica es hepatitis por virus C, y porque comprende una
cantidad de 0,2 a 1,2 \mug de interferón-alfa,
por kilogramo de peso corporal de paciente.
27. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque la enfermedad
hepática crónica es hepatitis B, y porque comprende una cantidad de
1,5 a 35 MUI de interferón-alfa.
28. Una composición farmacéutica según una de
las reivindicaciones 22 a 27, caracterizada porque comprende
además un excipiente farmacéuticamente compatible con el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I y con el
interferónalfa.
29. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28, caracterizada porque el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I y el
interferón-alfa están vehiculizados en sendos
agentes vehiculizantes.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200750016A ES2303492A1 (es) | 2004-08-18 | 2004-08-18 | Uso del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo i y de interferon alfa en el tratamiento de una enfermedad hepatica cronica, kit y composiciones que los comprenden. |
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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