ES2248935T3 - Medicamento topico con un contenido de ciclosporina. - Google Patents
Medicamento topico con un contenido de ciclosporina.Info
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Abstract
LA INVENCION TRATA DE UN MEDICAMENTO CON UN CONTENIDO EN CICLOSPORINA, ESTANDO LA CICLOSPORINA EN UNA NANOEMULSION DE ACEITE EN AGUA. SE PROPONE UTILIZAR COMO EMULSIONANTE SOLO UN FOSFOLIPIDO.
Description
Medicamento tópico con un contenido de
ciclosporina.
La invención se refiere al uso de ciclosporina en
una galénica apropiada para aplicación tópica para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de alergias, para el tratamiento
de enfermedades cutáneas, para el tratamiento de enfermedades de la
mucosa bucal o para el tratamiento de las mucosas del ojo y del
tracto genital, en donde la ciclosporina está presente en una
nanoemulsión de aceite en agua y la nanoemulsión presenta un
contenido de triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de
cadena media, estando presente como emulsionante únicamente
lecitina, y en donde presenta un contenido de al menos un aditivo
que aumenta la viscosidad.
En general, se conocen medicamentos con un
contenido de ciclosporina para el tratamiento de pacientes que
necesitan trasplantes.
El principio activo ciclosporina es un péptido
cíclico, compuesto por once aminoácidos, con la fórmula aditiva
C_{62}H_{111}N_{11}O_{12}. También se denomina ciclosporina
A (OMS). Originariamente se aisló de hongos. Entretanto, también se
conocen procedimientos para una preparación sintética.
La ciclosporina es un así llamado inmunomodulador
con acción inmunosupresora.
Bloquea la activación de células ayudantes y
asesinas del sistema inmune por inhibición de la producción de
linfoquina. La ciclosporina reprime, en este caso, la reacción
inmune tanto humoral como celular, impidiendo la liberación de
interleuquinas, en especial de IL-1 de monocitos y
IL-2 de células ayudantes T en las fases tempranas
de la respuesta inmune.
Debido a esta acción inmunosupresora, la
ciclosporina se emplea para la prevención de rechazos a los
trasplantes después de trasplantes de riñón, hígado, corazón,
corazón-pulmón, pulmón y páncreas, así como después
de trasplantes de médula ósea.
Además, la ciclosporina se usa para la enfermedad
de injerto versus huésped, una enfermedad que aparece en pacientes
trasplantados después de transferir células inmunocompetentes
extrañas a través de inmunorreacciones celulares.
Otras áreas de aplicación para la ciclosporina
son el tratamiento de uveítis endógena severa, una inflamación
severa de la coroides ocular, así como de formas muy severas de
psoriasis resistentes a terapia. También se conoce la eficacia
terapéutica de la ciclosporina para el tratamiento del síndrome
nefrótico dependiente de esteroides y resistentes a esteroides, es
decir, de neuropatías que está acompañadas de una marcada pérdida de
albúmina.
La ciclosporina se administra como solución para
infusión, así como solución bebible de la empresa Sandoz o Novartis
AG, Basilea, Suiza. Dado que la ciclosporina es un péptido
hidrofóbico que no es soluble en solución acuosa, las formas de
administración actuales no contenían metanol (aproximadamente 12% en
vol.) como emulsionantes o solubilizantes, así como lípidos en forma
de aceite de germen de maíz y derivados de triacilglicéridos.
Las formas de administración conocidas de
ciclosporina son apropiadas únicamente para aplicación sistémica.
Cuando la ciclosporina se administra en forma de una solución
bebible, de esta manera la absorción en el cuerpo se realiza a
través del intestino. En el caso de una infusión de la solución de
ciclosporina, el principio activo pasa directamente a la sangre y se
distribuye por todo el organismo a través de la sangre.
Es problemática una aplicación tópica de la
ciclosporina, es decir, limitada espacialmente, debido a sus
propiedades lipofílicas que requieren el uso de etanol y lípidos
para solubilizar la ciclosporina.
En el documento
US-A-5,154,930 se describe una
preparación farmacéutica que, entre otras cosas, también se propone
para la ciclosporina. Esta forma de administración comprende un
lípido sin sal, como por ejemplo fosfatidiletanolamina o
fosfatidilserina, así como un solvente como polietilenglicol o
etanol. En este caso, se forman en la composición farmacéutica
complejos liposómicos entre el principio activo y los solventes. La
preparación farmacéutica descrita permite administrar
concentraciones de principio activo particularmente elevadas, por
ejemplo ciclosporina.
Como formas de administración se proponen
comprimidos, cápsulas, grageas y similares. Pero para el uso
especialmente restringido en áreas corporales particularmente
sensibles, esta forma de administración no es apropiada debido a la
presencia del solvente etanol o polietilenglicol necesario para
solubilizar los principios activos hidrofóbicos.
Del documento
US-A-5,472,706 es conoce una
composición liofilizada que se obtuvo liofilizando una emulsión
aceite en agua que contiene agua, 0,2 a 25% en peso de un aceite,
0,1 a 10% en peso de un emulsionante y 0,25 a 50% en peso de un
anticongelante que contiene aminoácidos y que están presentes en una
cantidad de al menos la cantidad del aceite.
Esta mezcla seca sirve para preparar más tarde
macro- o microemulsiones líquidas que pueden contener
ciclosporina.
Un medicamento, que se prepara a partir de una
sustancia liofilizada, contiene necesariamente el anticongelante que
no es farmacológicamente inocuo y, por lo tanto, es indeseado.
Del documento
US-A-5,342,625 se conoce una
composición farmacéutica que contiene ciclosporina y que está
presente en forma de un preconcentrado de microemulsión o en forma
de una microemulsión y que contiene, en la fase hidrofílica, alquil
C1-5- o tetrahidrofurfuril-diéter o
éter parcial de mono- o polioxialcandioles de bajo peso molecular,
es decir, transcutol o glucofurol.
Estos éteres son farmacológicamente nocivos y, de
esta manera, no deseados.
Las microemulsiones en sentido estricto son
mezclas de micelas termodinámicamente estables. Las
microemulsiones requieren usualmente para la preparación dos
sustancias tensioactivas, a saber, una sustancia tensioactiva y una
sustancia cotensioactiva, para lograr la particularidad de este
fenómeno físico-químico. El término
"microemulsión" se refiere a un sistema de multicomponentes de
agua/aceite/sustancia tensioactiva/sustancia cotensioactiva, que se
forma espontáneamente y que se presenta como sistema de múltiples
sustancias óptimamente isotrópico, transparente, líquido. En este
caso, se trata de un sistema de cuatro componentes que es
termodinámicamente estable, transparente e isotrópico y que muestra
un comportamiento reversible a las temperaturas, en donde el
comportamiento del flujo de las microemulsiones sigue a la ley de
Newton, y éstas presentan valores de tensión interfacial positivos,
extremadamente bajos.
Contrariamente a esto, las nanoemulsiones son
termodinámicamente inestables, pero cinéticamente estables, se trata
de sistemas de tres componentes en los que una fase dispersa interna
está finamente distribuida en una fase externa, no miscible con la
interna.
La confluencia de la fase interna con una mayor
se retrasa en gran medida por la aplicación de emulsionantes.
En el caso de los preparados conocidos del
documento WO 95/31969 A se trata de preparados farmacéuticos
derivados de geles a base de microemulsiones. Además, se describe un
procedimiento para su preparación. Las microemulsiones conocidas se
limitan por adición de etanol en sus propiedades hidrofílicas, y en
un sistema como éste, la lecitina proporciona microemulsiones
estables. El alcohol adicionado actúa como solvente ambifílico.
Del documento
EP-A-0 696 452 se conoce un
medicamento que está presente en forma de una nanoemulsión y que
presenta un contenido de ciclosporina.
Los emulsionantes allí aplicados son sustancias
tensioactivas no ionógenas de la clase de polímeros de bloque de
polietilenglicol, que son completamente extrañas para el
organismo.
Como otros ejemplos para aditivos de
emulsionantes se mencionan formadores de complejos que se pueden
acumular en la célula humana, en especial el EDTA sódico allí
descrito, en donde en la célula por la propiedad complejante se
produce una inactivación de enzimas cargadas metálicas, una
complejación de iones alcalinotérreos y metálicos fisiológicamente
valiosos y además está presente un largo tiempo de espera de estos
complejos en el organismo humano. Los emulsionantes empleados son,
así, sustancias extrañas para el organismo que no son
farmacológicamente deseadas.
El resumen WPI y PAJ de la patente IP 61249918 A
describe gotas oftálmicas con ciclosporina en una nanoemulsión, en
donde como lípido se aplica aceite de poroto de soja.
El documento
US-A-5660858 describe, asimismo, un
medicamento con ciclosporina en una nanoemulsión con un contenido en
triacilglicéridos y lecitina de huevo, así como otros fosfolípidos
como emulsionantes. Este medicamento está pensado sobre todo para
inyecciones y no presenta sustancias de soporte para la aplicación
local. En especial, faltan aditivos que aumentan la viscosidad que
prolongan la permanencia de la ciclosporina en el lugar de acción
deseado.
El uso tópico de principios activos hidrofóbicos
siempre es problemático en donde se deben tratar partes del cuerpo
hidrofílicas o que contienen agua, dado que una condición para
absorber estos principios activos en el organismo consiste, en
primer lugar, en establecer un contacto entre principio activo y
superficie del cuerpo. Como las emulsiones sólo son estables en
determinados rangos de concentración de los componentes, existe el
peligro de que el tejido que contiene agua pueda separar la
emulsión.
Desde este trasfondo, es objeto de la invención
poner a disposición un medicamento con una composición tópica, un
principio activo hidrofóbico, a saber con ciclosporina, que se puede
administrar en áreas corporales con mucho contenido de agua y/o muy
sensibles, que posibilita una absorción de principio activo y que
prescinde de coadyuvantes, acompañantes o solventes fisiológicamente
nocivos o intolerables.
De acuerdo con la invención, el objeto se
soluciona con un medicamento con las características de las
reivindicaciones 1 a 13.
Por nanoemulsión en el sentido de la invención se
entiende toda emulsión de aceite en agua que contiene tamaños de
gotitas en el rango nanométrico, es decir, con diámetros inferiores
a 1 \mum. Nanoemulsiones de este tipo tienen una fase oleosa o
lipídica y una fase acuosa, en donde la fase acuosa presenta agua o
soluciones acuosas fisiológicamente tolerables tales como, por
ejemplo, solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9% en peso de
cloruro de sodio en agua).
En una nanoemulsión de este tipo, el principio
activo hidrofóbico ciclosporina se disuelve en gotitas oleosas
minúsculas que, a su vez, se dispersan en la fase acuosa. De esta
manera, el principio activo ciclosporina se distribuyó de forma
óptima.
Con una aplicación en áreas corporales con mucho
contenido de agua se puede lograr, de esta manera, una distribución
particularmente buena de ciclosporina y, así, una absorción del
principio activo óptima.
De esta manera, en un estudio realizado durante
seis meses en la clínica universitaria de Tubingia, se mostró que el
uso de una nanoemulsión según la invención presenta, tanto en el
área del ojo altamente sensible como también en la región de la
piel, una eficacia y tolerancia esencialmente mejoradas respecto de
las formas terapéuticas convencionales. Esto debe atribuirse sobre
todo al hecho de que, debido a la nueva forma de administración, se
puede prescindir por completo del uso de coadyuvantes, sustancias
acompañantes o solventes, sin que, por ello, se afecte negativamente
la acción o la absorción de la ciclosporina en las partes del cuerpo
en cuestión.
Con el uso de lecitina como fosfolípido en el
medicamento según la invención, éste presenta una tolerancia
fisiológica particularmente elevada. De esta manera, el medicamento
también se puede aplicar en órganos particularmente sensibles tales
como, por ejemplo, el ojo humano.
La lecitina o fosfatidilcolina es uno de los
lípidos de membrana humana más difundida. La OMS le atribuyó a la
lecitina la característica de inocuo como comestible, no se le
reconocieron valores de ADI (Acceptable Daily Intake).
La lecitina responde, además, a las normas de la
autoridad norteamericana FDA y posee el estatus de GRAS
(Generally Recognized As Safe, N.º CFR
182.1400/184.1400).
En emulsiones grasas para la nutrición
parenteral, se emplea la lecitina en clínicas en gran escala.
De esta manera, la lecitina es un emulsionante
con una tolerancia particularmente buena que, debido a su presencia
en células humanas, es sin más componente del cuerpo humano y, así,
inofensiva para la salud. Como emulsionante de ciclosporina es
particularmente apropiada debido a sus propiedades altamente
anfifílicas.
En otra forma de realización de la invención, el
contenido en lecitina está el rango de 0,1 a 20% en peso,
preferentemente en el rango de 1 a 10% en peso.
En este caso es ventajoso que estas
concentraciones permitan una emulsión de la ciclosporina en una
solución acuosa.
La nanoemulsión presenta, además, un contenido en
triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de cadena
media.
Los triacilglicéridos son lípidos neutros, en los
que los ácidos grasos están unidos a un radical de glicerina a
través de uniones de éster. Los ácidos grasos pueden ser de cadena
corta, media o larga, pueden ser saturados o insaturados. Los
triacilglicéridos son sustancias fuertemente hidrofóbicas y sirven,
por ejemplo, como almacenadores de energía en el cuerpo, donde son
depositados en las células grasas.
El uso de triacilglicéridos, en especial
triacilglicéridos de cadena media, tiene la ventaja de que se pueden
obtener sin problemas con calidad medicamentosa y de que son
particularmente muy apropiados para solubilizar la ciclosporina en
una nanoemulsión.
Esto rige sobre todo cuando el contenido en
triacilglicéridos está en el rango de 10 a 40% en peso, con
preferencia en el rango de 20 a 30% en peso.
En una forma de realización de particular
preferencia, el contenido total en lípidos está en el rango de 1 a
50% en peso, con preferencia en el rango de 20 a 30% en peso.
En este caso, el contenido total en lípidos
comprende tanto lípidos puramente hidrofóbicos como
triacilglicéridos, así como también lecitina.
Esta medida tiene la ventaja de que, con una
emulsión lo más eficaz posible del principio activo hidrofóbico
ciclosporina, también es posible simultáneamente un uso en
superficies hidrofílicos y una buena absorción del principio
activo.
En otra forma de realización de la invención, el
contenido en ciclosporina está en el rango de 0,1 a 10% en peso, con
preferencia en el rango de 1 a 3% en peso.
En este caso es ventajoso que se logre una buena
eficacia terapéutica de ciclosporina.
En una forma de realización particularmente
ventajosa, el medicamento presenta 2% en peso de ciclosporina, 5% en
peso de lecitina, 23% en peso de triacilglicéridos de cadena media y
70% en peso de solución fisiológica de cloruro de sodio, así como
eventualmente un conservante de tolerancia fisiológica.
Se descubrió en un estudio clínico con el
medicamento según la invención que, con esta composición, se logra
una tolerancia particularmente buena con una absorción óptima en el
organismo.
Es necesaria la adición de un conservante cuando
el medicamento se debe guardar durante períodos prolongados. Se
entiende que los conservantes pueden estar contenidos en todas las
formas de administración del medicamento según la invención.
En otra forma de realización, el medicamento
según la invención puede estar presente en mezcla con sustancias de
soporte fisiológicamente tolerables para aplicar sobre la piel.
Sustancias soporte de este tipo pueden ser, a
modo de ejemplo, cremas, geles o ungüentos con los componentes
usuales.
En este caso es ventajoso que, al usar la
nanoemulsión sobre la piel o una mucosa, se mejore la distribución
así como la retención en la piel. Más allá de ello, se facilita el
uso del medicamento para el paciente.
El medicamento presenta, además, aditivos que
aumentan la viscosidad. Aditivos de este tipo pueden ser, por
ejemplo, derivados celulósicos, poliacrilatos u otros polímeros
fisiológicamente tolerables.
En este caso es ventajoso que se prologue el
tiempo del principio activo ciclosporina en el lugar en el que debe
actuar.
La invención también se refiere al uso de
ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para
preparar un medicamento de acuerdo con la reivindicación para el
tratamiento de enfermedades de la piel.
En ensayos realizados en la Clínica de Piel de la
Clínica Universitaria de Tubingia, se investigó en primer lugar la
aplicación tópica de la ciclosporina para el tratamiento de
enfermedades cutáneas. En este caso se descubrió que, con la
administración tópica de ciclosporina frente a las terapias
usualmente utilizadas, en especial la administración de preparados
de cortisona, se lograba una acción terapéutica superior con una
simultánea buena tolerancia.
Como la ciclosporina sólo se utilizó hasta ahora
sistémicamente, el tratamiento de enfermedades cutáneas usualmente
delimitadas de forma local no se tuvo en cuenta debido a los graves
efectos colaterales de una aplicación sistémica. En el caso de la
administración sistémica, se produce una mayor propensión a
infecciones de todo tipo, debido a la acción inmunosupresora de la
ciclosporina. Estos efectos colaterales se aceptaron hasta ahora en
caso de enfermedades graves que, caso contrario, no se podían
tratar.
Las galénicas, que se tienen en cuenta para un
uso tópico, comprenden, por ejemplo, la formulación como cremas,
geles, ungüentos o también en forma de liposomas o
microemulsiones.
Sin embargo, el uso de ciclosporina en forma de
una nanoemulsión, tal como se describió más arriba, es conforme a la
invención.
Aquí es ventajoso que el principio activo
ciclosporina se acumule en la capa superior de la piel, la córnea,
cuando se administra como nanoemulsión. De esta manera, se logra una
permanencia particularmente larga en estas áreas de piel, lo cual es
deseado, ya que en la mayoría de las enfermedades cutáneas están
infectadas las capas superiores de las células cutáneas.
La invención también se refiere al uso de
ciclosporina en una galénica apropiada para uso tópico para preparar
un medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para el
tratamiento de enfermedades de la mucosa de la boca y/o las mucosas
del área genital.
En el área de estas superficies con mucho
contenido de agua se requiere de forma indispensable una rápida
absorción del principio activo hidrofóbico, dado que no se adhiere a
estas superficies corporales y, sobre todo, es retirado velozmente
en el área de la boca con la saliva. La nanoemulsión según la
invención cuida, en este caso, de una acumulación de ciclosporina en
las mucosas y promueve, así, una rápida absorción.
En otra forma de realización ventajosa, el
medicamento se aplica para el tratamiento de liquen ruber.
Esta enfermedad es una afección inflamatoria de
la piel y la mucosa muy difundida, que también es denominada
exantema de pápulas pequeñas o liquen.
Para el tratamiento de esta enfermedad cutánea se
usaron hasta ahora únicamente curas de descamación con ácido de
vitamina A y posterior tratamiento con hidrocortisona o tratamiento
con otros preparados de cortisona. En el área genital hasta ahora
eran necesarios para el tratamiento de liquen ruber intervenciones
quirúrgicas que ahora pueden no tener lugar con la aplicación tópica
de ciclosporina.
En otra forma de realización, el medicamento
según la invención se utiliza para el tratamiento de las
neurodermitis.
Al comparar el uso de ciclosporina con el uso de
hidrocortisona hasta la fecha usual, se pudieron observar mejores
resultados terapéuticos con ciclosporina en el tratamiento de
neurodermitis.
En otra forma de realización, el medicamento se
usa para el tratamiento de neurodermitis en el área ocular.
En este caso es ventajoso que la ciclosporina, en
especial cuando está presente en forma de una nanoemulsión según la
invención, no ocasione irritaciones en el ojo o en las áreas
alrededor del ojo, absorbiéndose bien al mismo tiempo, y actúa en el
área ocular muy eficazmente con neurodermitis, tal como se pudo
comprobar en estudios realizados con más de 500 pacientes en la
Clínica de Ojos de la Clínica Universitaria de Tubingia.
La invención también se refiere al uso de
ciclosporina en una galénica apropiada para aplicación tópica para
la preparación de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 5
para el tratamiento de alergias.
En un estudio realizado en la Clínica de Ojos de
la Clínica Universitaria de Tubingia, se mostró que la ciclosporina
se puede aplicar con una aplicación tópica con alta eficacia
terapéutica contra alergias. En este caso, la ciclosporina se puede
aplicar en todas las galénicas apropiadas para la aplicación tópica.
En este caso, se prefiere especialmente una administración en forma
de nanoemulsión, tal como se describió anteriormente con mayor
detalle.
En especial en el caso de una administración de
ciclosporina en forma de nanoemulsión para el combate de alergias en
el área ocular, se pudieron lograr excelentes resultados
terapéuticos.
En otra forma de realización ventajosa, el
medicamento según la invención se usa para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico del ojo.
Un tratamiento terapéutico del ojo humano con
ciclosporina es necesario, por ejemplo, en caso de trasplantes de
córnea, para evitar reacciones de rechazo.
Al usar ciclosporina como nanoemulsión, el
principio activo hidrofóbico se distribuye particularmente bien a
través de todo el globo ocular, de modo que, debido a la gran
superficie de resorción, se da una absorción óptima del principio
activo. La nanoemulsión se distribuye, además, en el humor acuoso en
sí, que también enjuaga el cristalino y la córnea. Dado que el humor
acuoso sólo se intercambia cada cuatro horas, la ciclosporina puede
actuar de modo particularmente duradero sobre las áreas oculares
humectadas por el humor acuoso. De esta manera, se puede evitar de
manera segura el riesgo de rechazos de tejido en el área ocular.
En estudios clínicos, en los que se ensayó en el
ojo el uso del medicamento según la invención, no se produjeron en
ningún caso disminuciones en la visión o un taponamiento de los
canales de Schlemm que sirven para dejar fluir el líquido lacrimal
en la nariz. Más allá de ello, no se observaron casos de dolor.
En una forma de realización particularmente
ventajosa, el medicamento según la invención se usa para evitar
reacciones de rechazo después de trasplantes, con preferencia en el
área ocular.
Aquí se debe pensar, por ejemplo, en los
trasplantes de córnea recién mencionados o trasplantes de otros
componentes del ojo, pero también en trasplantes de piel.
Dado que el principio activo se puede aplicar
directamente en el sitio de destino y también allí se puede absorber
bien, la ciclosporina puede actuar eficientemente de modo
terapéutico con menor cantidad de efectos colaterales en comparación
con la aplicación sistémica.
En un procedimiento para preparar el medicamento
según la invención, se llevan a cabo las siguientes etapas
fundamentales:
- a)
- disolución de ciclosporina en una fase oleosa;
- b)
- adición de una parte de una fase acuosa;
- c)
- agitación;
- d)
- adición de la parte residual de la fase acuosa;
- e)
- tratamiento de la mezcla con ultrasonido; y
- f)
- filtración en condiciones de esterilidad.
Aquí es ventajoso que se pueda preparar una
nanoemulsión según la invención con ciclosporina en un procedimiento
sencillo sin gasto en tecnología.
La fase oleosa puede contener, en este caso, por
ejemplo triacilglicéridos y lecitina, la fase acuosa, solución
fisiológica de cloruro de sodio o agua. La disolución de la
ciclosporina en la etapa a), así como la agitación en la etapa c) se
puede realizar, por ejemplo, en un agitador magnético o con un
agitador de palas. Se entiende que el procedimiento según la
invención se debe realizar en condiciones de esterilidad, pudiendo
alternar entre las distintas etapas detalladas etapas de filtración
bajo esterilidad.
El tratamiento con ultrasonido sirve para la
dispersión de la fase oleosa en la fase acuosa, determinándose los
tamaños de las gotitas en la emulsión generada por la duración del
ultrasonido y la potencia.
Otras características y ventajas de la invención
resultan de los siguientes ejemplos de realización.
Se prepara una nanoemulsión de ciclosporina, que
se compone de 2% en peso de ciclosporina, 23% en peso de óleo neutro
DAB, 5% en peso de lecitina y 70% en peso de solución de cloruro de
sodio al 0,9%. La emulsión lista es apropiada, por ejemplo, para
usar como gotas oftálmicas.
Ciclosporina | empresa Synochem, Hamburgo |
Óleo neutro DAB (miritol) | empresa Henkel, Dusseldorf |
Lecitina (80% en peso de fosfatidilcolina) | empresa Lipoid, Ludwigshafen |
Cloruro de sodio 0,9% | empresa B. Braun, Melsungen |
Todos los elementos auxiliares, por ejemplo
recipientes de vidrio, agitadores, filtros, etc., se esterilizan en
autoclave a 121ºC durante 15 minutos.
En primer lugar, se disuelve el principio activo
lipofílico ciclosporina junto con la lecitina en óleo neutro.
Para ello se llenan en un recipiente de vidrio
estéril 5 g de lecitina, 2 g de ciclosporina y 23 ml de óleo neutro
y se solubiliza con un agitador magnético. La solución se filtra
bajo esterilización en un segundo recipiente de vidrio. Luego se
añaden 40 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% y se agita
durante 1 hora a 400 rpm (revoluciones por minuto) con un agitador
de palas.
De esta manera, se genera una preemulsión que se
trasvasa a una celda de paso estéril y la cantidad restante de
solución de cloruro de sodio al 0,9%.
Esta emulsión se irradia durante 15 minutos con
una potencia de 70 watt en un generador de ultrasonido (empresa
Branson, Schwäbisch Gmünd).
En este caso, se genera una nanoemulsión con
tamaños de gotitas inferiores a 500 nm, que se envasa a través de un
filtro estéril de 0,45 \mum directamente en frascos de gotas
oftálmicas.
Todos los pasos de trabajo se llevan a cabo en un
banco de trabajo estéril (Laminar Airflow Bank, empresa Ehret,
Emmendingen).
Las gotas oftálmicas son estables a una
temperatura de almacenamiento de 4ºC durante seis meses.
En la Clínica de Ojos de la Clínica Universitaria
de Tubingia se aplicaron las gotas oftálmicas preparadas en el
Ejemplo 1 durante un período de seis meses con un total de 200
preparaciones en pacientes con trasplante de córnea. El estudio aún
continúa.
Durante todo el tratamiento de pacientes con el
medicamento según la invención en forma de gotas oftálmicas no se
observó, ningún caso de evolución de dolor al administrar las
gotas.
A pesar de que la nanoemulsión presenta un
aspecto lechoso, no se produjo en ningún caso menoscabo de la visión
cuando se aplicó en los ojos.
La nanoemulsión de ciclosporina según la
invención se utilizó además para el tratamiento de neurodermitis en
el área del ojo humano, así como para el tratamiento de alergias en
el área ocular. En ambos cuadros clínicos, se pudieron alcanzar
excelentes resultados terapéuticos sin que se hubiese producido la
evolución de dolores o disminución de la visión en los
pacientes.
La nanoemulsión de ciclosporina se aplicó, más
allá de ello, durante cuatro meses en la Clínica de Piel de la
Clínica Universitaria de Tubingia para el tratamiento de liquen
ruber en el área de la cara y en el área genital.
Con la aplicación de ciclosporina en el
tratamiento en el área de la cara se pudieron evitar en el
tratamiento en el área de la cara las curas de descamación hasta
ahora usuales con ácido de vitamina A y posterior tratamiento con
hidrocortisona.
Al usarla en el área genital, fue posible, más
allá de ello, prescindir de las intervenciones quirúrgicas hasta
ahora usuales.
La nanoemulsión de ciclosporina según la
invención se utilizó también para el tratamiento de neurodermitis.
Aquí se pudo lograr un mejor éxito terapéutico en comparación con un
tratamiento con hidrocortisona.
En la Clínica de Piel se aplicó el medicamento
según la invención de manera ambulatoria como estacionaria. También
los estudios en la Clínica de Piel aún continúan. Más allá de ello,
actualmente se llevan a cabo ensayos para la administración de
ciclosporina para el tratamiento de enfermedades cutáneas en forma
de liposomas.
Desde hace un año se está llevando a cabo un
estudio de neurodermitis en la Clínica Universitaria de Piel en
Tubingia. Los medicamentos se aplicaron en grandes superficies
durante tres semanas en pacientes enfermos. Hasta ahora no se pudo
detectar en ningún caso ciclosporina en la sangre del paciente
(límite de evaluación >20 ng/ml). Esto significa que el
medicamento permanece en el tejido por tratar, no actúa de modo
sistémico y, por ello, puede tener buenos resultados con la menos
cantidad posible de principio activo con óptima eficacia.
Claims (13)
1. Uso de ciclosporina en una galénica apropiada
para aplicación tópica para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades cutáneas y/o para el tratamiento de
enfermedades de la mucosa bucal y/o de las mucosas del área genital,
en donde la ciclosporina está presente en una nanoemulsión de aceite
en agua, presentando la nanoemulsión un contenido en
triacilglicéridos, preferentemente de triacilglicéridos de cadena
media, en donde como emulsionante está presente únicamente la
lecitina y en donde presenta un contenido de al menos un aditivo que
aumenta la viscosidad.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
preparar un medicamento para el tratamiento de liquen ruber.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 para
preparar un medicamento para el tratamiento de neurodermitis.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 para
preparar un medicamento para el tratamiento de neurodermitis en el
área ocular.
5. Uso de ciclosporina en una galénica apropiada
para la aplicación tópica para preparar un medicamento para el
tratamiento de alergias, estando presente la ciclosporina en una
nanoemulsión de aceite en agua, en donde la nanoemulsión presenta un
contenido en triacilglicéridos, preferentemente triacilglicéridos de
cadena media, en donde como emulsionante sólo está presente la
lecitina y en donde presenta un contenido en al menos un aditivo que
aumenta la viscosidad.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5 para
preparar un medicamento para el tratamiento de alergias en el área
ocular.
7. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
contenido en lecitina está en el rango de 0,1 a 20% en peso,
preferentemente en el rango de 1 a 10% en peso.
8. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
contenido en triacilglicéridos está en el rango de 10 a 40% en peso,
en especial en el rango de 20 a 30% en peso.
9. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
contenido total en lípidos está en el rango de 1 a 50% en peso,
preferentemente en el rango de 20 a 30% en peso.
10. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
contenido en ciclosporina está en el rango de 0,1 a 10% en peso,
preferentemente en el rango de 1 a 3% en peso.
11. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
medicamento presenta 2% en peso de ciclosporina, 5% en peso de
lecitina, 23% en peso de triacilglicéridos de cadena media y 70% en
peso de solución fisiológica de cloruro de sodio, así como
eventualmente un conservante fisiológicamente tolerable.
12. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la
nanoemulsión presenta tamaños de gotitas inferiores a 500 nm.
13. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el
medicamento está presente en mezcla con sustancias de soporte
fisiológicamente tolerables para aplicar sobre la piel.
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