JP2632010B2 - シクロスポリン製剤 - Google Patents
シクロスポリン製剤Info
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- JP2632010B2 JP2632010B2 JP63183127A JP18312788A JP2632010B2 JP 2632010 B2 JP2632010 B2 JP 2632010B2 JP 63183127 A JP63183127 A JP 63183127A JP 18312788 A JP18312788 A JP 18312788A JP 2632010 B2 JP2632010 B2 JP 2632010B2
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- Japan
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- cyclosporin
- fatty acid
- acid
- cyclosporine
- oil
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はシクロスポリン製剤に関する。
シクロスポリン（Cyclosporin）は現在までＡ乃至Ｉ
などが知られている。これらはいずれも分子量が約1200
の、11個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、医療
上有用な免疫抑制、抗真菌、抗炎症作用等を有する（メ
ルクインデックス,2748,10版;Helv.Chim.Acta60,1568〜
1578（1977）;Helv.Chim.Acta 65,1655〜1677（1982）
等）。
などが知られている。これらはいずれも分子量が約1200
の、11個のアミノ酸からなる環状ペプチドであり、医療
上有用な免疫抑制、抗真菌、抗炎症作用等を有する（メ
ルクインデックス,2748,10版;Helv.Chim.Acta60,1568〜
1578（1977）;Helv.Chim.Acta 65,1655〜1677（1982）
等）。
以下、本発明でいう「シクロスポリン」には、これら
の各ペプチドおよびこれらの各ペプチドの混合物を含
む。
の各ペプチドおよびこれらの各ペプチドの混合物を含
む。
（従来の技術） シクロスポリン製剤として中級脂肪酸トリグリセリド
や高級脂肪酸グリセリドを用いることが知られている
（特開昭54−132223号、特開昭55−62021号、ベルギー
特許第895724号）。しかしながら、これらはいずれもシ
クロスポリンを溶解するためにエタノールを使用してい
る。
や高級脂肪酸グリセリドを用いることが知られている
（特開昭54−132223号、特開昭55−62021号、ベルギー
特許第895724号）。しかしながら、これらはいずれもシ
クロスポリンを溶解するためにエタノールを使用してい
る。
そして、現在、市販のシクロスポリン製剤（シクロス
ポリンＡを主成分とする）は、免疫抑制剤として経口投
与剤および注射剤の形態で使用されている（商品名「サ
ンディミュン」；サンド薬品（株），三共（株）製）。
シクロスポリンの水に対する溶解度は20〜30μg/mlと極
めて低いため、上記両製剤は共にエタノールおよび植物
油を含む油性溶液製剤として調製されている。しかしな
がら、経口製剤のバイオアベイラビリティ（bioavailab
ility）は約30％以下と低い（高田寛治ら、Drug Delive
ry System,１,No.1,1〜７（1986））が、これは水との
接触によりシクロスポリンが直ちに固体として析出して
しまうためと考えられる。また、注射剤は生理食塩液等
で希釈して静注されるが、その結果生じる水との接触に
よるシクロスポリンの析出は好ましくない。それ故、注
射剤中には可溶化剤として乳化力の強い界面活性剤、即
ちポリオキシエチレンヒマシ油が配合されており、シク
ロスポリンの析出を防止している。しかし、ポリオキシ
エチレンヒマシ油等の界面活性剤の配合は、注射剤の場
合、安全上必らずしも好ましいものではない。
ポリンＡを主成分とする）は、免疫抑制剤として経口投
与剤および注射剤の形態で使用されている（商品名「サ
ンディミュン」；サンド薬品（株），三共（株）製）。
シクロスポリンの水に対する溶解度は20〜30μg/mlと極
めて低いため、上記両製剤は共にエタノールおよび植物
油を含む油性溶液製剤として調製されている。しかしな
がら、経口製剤のバイオアベイラビリティ（bioavailab
ility）は約30％以下と低い（高田寛治ら、Drug Delive
ry System,１,No.1,1〜７（1986））が、これは水との
接触によりシクロスポリンが直ちに固体として析出して
しまうためと考えられる。また、注射剤は生理食塩液等
で希釈して静注されるが、その結果生じる水との接触に
よるシクロスポリンの析出は好ましくない。それ故、注
射剤中には可溶化剤として乳化力の強い界面活性剤、即
ちポリオキシエチレンヒマシ油が配合されており、シク
ロスポリンの析出を防止している。しかし、ポリオキシ
エチレンヒマシ油等の界面活性剤の配合は、注射剤の場
合、安全上必らずしも好ましいものではない。
更に、シクロスポリンはベーチェット病の眼症状に対
しても有効であり、現在、上記経口製剤の内服によって
治療されているが、全身循環を通しての治療の為、多
毛、腎毒性等の副作用が発現する。また、シクロスポリ
ンはその薬理作用機作より角膜移植、角膜ヘルペス、春
季カタル等への適用が考えられているが、ベーチェット
病の眼症状の場合と同様、眼局所へ適用可能の製剤を作
製し得るならば、副作用が防止でき極めて有用である。
しかしながら、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油等
の高級脂肪酸グリセリドを用いた油性製剤は眼に適用し
た場合、刺激や油特有のねとつきのため、その使用感が
悪い。
しても有効であり、現在、上記経口製剤の内服によって
治療されているが、全身循環を通しての治療の為、多
毛、腎毒性等の副作用が発現する。また、シクロスポリ
ンはその薬理作用機作より角膜移植、角膜ヘルペス、春
季カタル等への適用が考えられているが、ベーチェット
病の眼症状の場合と同様、眼局所へ適用可能の製剤を作
製し得るならば、副作用が防止でき極めて有用である。
しかしながら、オリーブ油、ピーナッツ油、ヒマシ油等
の高級脂肪酸グリセリドを用いた油性製剤は眼に適用し
た場合、刺激や油特有のねとつきのため、その使用感が
悪い。
（発明が解決しようとする課題） 以上から明らかの如く、シクロスポリン製剤として、
従来の経口製剤および注射剤が有する問題点が解決さ
れ、更に眼局所へも適用可能な製剤が現在望まれてい
る。
従来の経口製剤および注射剤が有する問題点が解決さ
れ、更に眼局所へも適用可能な製剤が現在望まれてい
る。
このような製剤は即ち、水にシクロスポリンを治療上
有効な濃度にまで可溶化した系であって、界面活性剤な
ど安定性が危惧される添加物を含まず、且つ水との接触
のみならず、希釈によってもシクロスポリンが直ちには
析出しないような製剤の作製によって解決される。
有効な濃度にまで可溶化した系であって、界面活性剤な
ど安定性が危惧される添加物を含まず、且つ水との接触
のみならず、希釈によってもシクロスポリンが直ちには
析出しないような製剤の作製によって解決される。
しかしながら従来、このような製剤の作製は前述のよ
うな水に対する極度に低い溶解度と分子量が1000を超え
る環状構造というシクロスポリンの特性から極めて困難
であった。また、一連の溶媒に対するシクロスポリンの
溶解性を表−１に示したが、その溶解挙動は極めて特異
であり、このような溶解特性をも考慮すると、シクロス
ポリンを溶解し得る組成の合理的設計は単に困難という
にとどまらず不可能に近いことである。
うな水に対する極度に低い溶解度と分子量が1000を超え
る環状構造というシクロスポリンの特性から極めて困難
であった。また、一連の溶媒に対するシクロスポリンの
溶解性を表−１に示したが、その溶解挙動は極めて特異
であり、このような溶解特性をも考慮すると、シクロス
ポリンを溶解し得る組成の合理的設計は単に困難という
にとどまらず不可能に近いことである。
（課題を解決するための手段） 本発明者らは、シクロスポリン製剤について種種検討
した結果、炭素数６乃至10個を有する中級脂肪酸モノお
よび／またはジグリセリドを用いるとシクロスポリンの
溶解剤としてエタノールのような一価の低級アルコール
を用いなくても溶解性および乳化性の両面から最も優れ
ていることを見出して本発明を完成した。
した結果、炭素数６乃至10個を有する中級脂肪酸モノお
よび／またはジグリセリドを用いるとシクロスポリンの
溶解剤としてエタノールのような一価の低級アルコール
を用いなくても溶解性および乳化性の両面から最も優れ
ていることを見出して本発明を完成した。
即ち、高級脂肪酸グリセリド製剤は上記のような欠点
を有する。また、低級脂肪酸グリセリドは味、匂いが悪
くまたそれ自体水に可溶性であるため、水と低級脂肪酸
グリセリドからなる溶剤にはシクロスポリンはほとんど
溶解しない。また、中級脂肪酸グリセリドのうち、トリ
グリセリドはモノおよびジグリセリドに比べてシクロス
ポリンの溶解性が低く、乳化性も弱い。
を有する。また、低級脂肪酸グリセリドは味、匂いが悪
くまたそれ自体水に可溶性であるため、水と低級脂肪酸
グリセリドからなる溶剤にはシクロスポリンはほとんど
溶解しない。また、中級脂肪酸グリセリドのうち、トリ
グリセリドはモノおよびジグリセリドに比べてシクロス
ポリンの溶解性が低く、乳化性も弱い。
一方、炭素数６乃至10個を有する中級脂肪酸モノおよ
び／またはジグリセリドとシクロスポリンとからなる油
性溶液は、高級脂肪酸グリセリド、低級脂肪酸グリセリ
ドおよび中級脂肪酸トリグリセリドに比べてシクロスポ
リンを高濃度で含有し、界面活性剤の不存在下または安
全性の高い、即ち乳化力の弱い界面活性剤の存在下で水
と容易に乳化し、かつ経時安定性が高いという利点を有
する。
び／またはジグリセリドとシクロスポリンとからなる油
性溶液は、高級脂肪酸グリセリド、低級脂肪酸グリセリ
ドおよび中級脂肪酸トリグリセリドに比べてシクロスポ
リンを高濃度で含有し、界面活性剤の不存在下または安
全性の高い、即ち乳化力の弱い界面活性剤の存在下で水
と容易に乳化し、かつ経時安定性が高いという利点を有
する。
（発明の構成） 本発明に使用される中級脂肪酸モノおよびジグリセリ
ドとしては、炭素数６乃至10個の中級脂肪酸のモノおよ
びジグリセリドである。このような中級脂肪酸として
は、例えばカプロン酸、４−メチルペンタン酸、エナン
ト酸、５−メチルヘキサン酸、カプリル酸、２−エチル
ヘキサン酸、６−メチルヘプタン酸、ペラルゴン酸、カ
プリン酸、８−メチルノナン酸などをあげることができ
る。
ドとしては、炭素数６乃至10個の中級脂肪酸のモノおよ
びジグリセリドである。このような中級脂肪酸として
は、例えばカプロン酸、４−メチルペンタン酸、エナン
ト酸、５−メチルヘキサン酸、カプリル酸、２−エチル
ヘキサン酸、６−メチルヘプタン酸、ペラルゴン酸、カ
プリン酸、８−メチルノナン酸などをあげることができ
る。
特に好適には炭素数８個のモノおよびジグリセリドで
あり、最適には炭素数８個のジグリセリドである。
あり、最適には炭素数８個のジグリセリドである。
モノおよびジグリセリドには脂肪酸基の位置によりβ
−モノグリセリドおよびα，α′−ジグリセリドのよう
な対称形、α−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセ
リドのような非対称形が存在するが、本発明のグリセリ
ドにはこれらも含まれる。
−モノグリセリドおよびα，α′−ジグリセリドのよう
な対称形、α−モノグリセリドおよびα，β−ジグリセ
リドのような非対称形が存在するが、本発明のグリセリ
ドにはこれらも含まれる。
また、ジグセリドには脂肪酸基が同一種類である単一
グリセリド、あるいは２種の異なる脂肪酸基を含む混成
グリセリドが存在するが、本発明のグリセリドにはこれ
らも含まれる。
グリセリド、あるいは２種の異なる脂肪酸基を含む混成
グリセリドが存在するが、本発明のグリセリドにはこれ
らも含まれる。
本発明においては、１種または２種以上の中級脂肪酸
モノおよび／またはジグリセリドが特に限定なく使用さ
れる。
モノおよび／またはジグリセリドが特に限定なく使用さ
れる。
本発明の炭素数６乃至10個を有する中級脂肪酸モノお
よび／またはジグリセリドとシクロスポリンとの使用割
合（重量比）は好ましくは1:0.1〜1:1、更に好ましくは
1:0.25〜1:0.5である。
よび／またはジグリセリドとシクロスポリンとの使用割
合（重量比）は好ましくは1:0.1〜1:1、更に好ましくは
1:0.25〜1:0.5である。
本発明に使用される中級脂肪酸モノおよび／またはジ
グリセリドの使用形態は特に限定はなく、使用される中
級脂肪酸グリセリドの種類および使用剤型の種類等に応
じて変わる。モノおよびジグリセリドは乳化性が強いた
め、シクロスポリンとモノおよび／またはジグリセリド
とのみからなる油性溶液製剤として投与しても、生体内
で乳化状態と同様の状態になるので約100重量％の使用
も可能である。
グリセリドの使用形態は特に限定はなく、使用される中
級脂肪酸グリセリドの種類および使用剤型の種類等に応
じて変わる。モノおよびジグリセリドは乳化性が強いた
め、シクロスポリンとモノおよび／またはジグリセリド
とのみからなる油性溶液製剤として投与しても、生体内
で乳化状態と同様の状態になるので約100重量％の使用
も可能である。
しかしながら、通常は水の存在下で乳化液で使用する
のが好ましい。この場合、中級脂肪酸モノおよび／また
はジグリセリドは通常は全量の約50重量％以下が好まし
く、更に好適には約25重量％以下である。更には、局所
適用製剤の場合には全量の１重量％以下でも使用しう
る。
のが好ましい。この場合、中級脂肪酸モノおよび／また
はジグリセリドは通常は全量の約50重量％以下が好まし
く、更に好適には約25重量％以下である。更には、局所
適用製剤の場合には全量の１重量％以下でも使用しう
る。
使用剤型が乳化液の場合、乳化液の経時安定性の向上
および油滴サイズの減少による生体への吸収性の向上を
図るため、必要に応じて安全性の高い、即ち乳化力の弱
い界面活性剤を使用してもよい。使用される界面活性剤
としては、安全性の高いものであれば特に限定はなく、
例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール；レシチンのようなリン脂質等が好適である。
および油滴サイズの減少による生体への吸収性の向上を
図るため、必要に応じて安全性の高い、即ち乳化力の弱
い界面活性剤を使用してもよい。使用される界面活性剤
としては、安全性の高いものであれば特に限定はなく、
例えばポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール；レシチンのようなリン脂質等が好適である。
中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドに他の植
物油等を混合して使用すること、あるいはこれらの基本
系に、pH調整剤、浸透圧調整剤、防腐剤、界面活性剤、
香料、矯味剤等を加えて製剤上の改善を計ることは当業
界の技術水準内のことであり、本発明に包含されるもの
である。
物油等を混合して使用すること、あるいはこれらの基本
系に、pH調整剤、浸透圧調整剤、防腐剤、界面活性剤、
香料、矯味剤等を加えて製剤上の改善を計ることは当業
界の技術水準内のことであり、本発明に包含されるもの
である。
製品としてはシクロスポリンと炭素数６乃至10個を有
する中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドに適当
な賦形剤等を加えた油性溶液、またはこれらの乳化液を
あげることができる。あるいはこの乳化液をスプレード
ライ、凍結乾燥により粉末化した製品をあげることがで
きる。
する中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドに適当
な賦形剤等を加えた油性溶液、またはこれらの乳化液を
あげることができる。あるいはこの乳化液をスプレード
ライ、凍結乾燥により粉末化した製品をあげることがで
きる。
油性溶液および乳化液はそのまま、内服経口剤、注射
剤、点眼剤として用いることができる。粉末状のもの
は、用時溶解して内服経口剤、注射剤、点眼剤として用
いることができる他、内服固形剤、即ち散剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤および坐剤等の原料としても用いるこ
とができる。
剤、点眼剤として用いることができる。粉末状のもの
は、用時溶解して内服経口剤、注射剤、点眼剤として用
いることができる他、内服固形剤、即ち散剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤および坐剤等の原料としても用いるこ
とができる。
液剤の場合、シクロスポリンの濃度が好ましくは0.1
〜500mg/ml、更に好ましくは0.2〜200mg/mlである。
〜500mg/ml、更に好ましくは0.2〜200mg/mlである。
以下に試験例，実施例および実験例をあげるが、これ
ら試験例，実施例および実施例は本発明の説明のための
ものであって、これによって本発明が限定されるもので
はない。
ら試験例，実施例および実施例は本発明の説明のための
ものであって、これによって本発明が限定されるもので
はない。
なお、実施例、実験例で用いるシクロスポリンはスイ
ス国Sandoz Ltd.から供給されたものであり、市販され
ている「サンデイミユン」（商品名）の主剤と同じであ
る。
ス国Sandoz Ltd.から供給されたものであり、市販され
ている「サンデイミユン」（商品名）の主剤と同じであ
る。
（発明の効果） 試験例1. 乳化性 （カプリル酸・カプリン酸）トリグリセリド（商品名
ODO;日清製油（株）製）、ヒマシ油、オリーブ油および
ピーナッツ油の乳化性を調べた。
ODO;日清製油（株）製）、ヒマシ油、オリーブ油および
ピーナッツ油の乳化性を調べた。
乳化液の処方はグリセリドが10％および20％、界面活
性剤が０％、1.2％および２％（界面活性剤としてはプ
ルロニックF68（旭電化工業（株）製）、ジパルミトイ
ルフォスファジルコリン（日本油脂（株）製）を使
用）、残りは生理食塩水であった。
性剤が０％、1.2％および２％（界面活性剤としてはプ
ルロニックF68（旭電化工業（株）製）、ジパルミトイ
ルフォスファジルコリン（日本油脂（株）製）を使
用）、残りは生理食塩水であった。
乳化機（商品名ヒストコロン；日音医理科器械製作所
（株）製）を用いて、各液を乳化し、乳化状態を視覚に
より比較観察した。その結果、油水分離状態から判断し
て全ての処方において４種のグリセリドのうちで、（カ
プリル酸・カプリシ酸）トリグリセリドが最も良好であ
った。
（株）製）を用いて、各液を乳化し、乳化状態を視覚に
より比較観察した。その結果、油水分離状態から判断し
て全ての処方において４種のグリセリドのうちで、（カ
プリル酸・カプリシ酸）トリグリセリドが最も良好であ
った。
ヒマシ油、オリーブ油およびピーナッツ油と比較する
と格段の差が認められた。
と格段の差が認められた。
即ち、（カプリル酸・カプリン酸）トリグリセリドは
本発明には含まれない中級脂肪酸トリグリセリドである
が、それでも高級脂肪酸グリセリドと比較すると、中級
脂肪酸トリグリセリドの方が格段に乳化性の優れている
ことが認められた。
本発明には含まれない中級脂肪酸トリグリセリドである
が、それでも高級脂肪酸グリセリドと比較すると、中級
脂肪酸トリグリセリドの方が格段に乳化性の優れている
ことが認められた。
次に、中級脂肪酸グリセリド1mlと水9mlを試験管に取
り軽く手で振って中級脂肪酸モノ，ジおよびトリグリセ
リドの乳化性を調べた。
り軽く手で振って中級脂肪酸モノ，ジおよびトリグリセ
リドの乳化性を調べた。
中級脂肪酸グリセリドとして、カプリル酸のモノグリ
セリド（日清製油（株）製），ジグリセリド（商品名サ
ンファットGDC;太陽化学（株）製）およびトリグリセリ
ド（日清製油（株）製）並びにカプロン酸ジグリセリド
（日光ケミカルズ（株）製）の４種について調べた。
セリド（日清製油（株）製），ジグリセリド（商品名サ
ンファットGDC;太陽化学（株）製）およびトリグリセリ
ド（日清製油（株）製）並びにカプロン酸ジグリセリド
（日光ケミカルズ（株）製）の４種について調べた。
カプリル酸モノグリセリドの場合、自己乳化に近い形
で容易に乳化し、油水分離も少なく、乳化状態は極めて
安定であった。
で容易に乳化し、油水分離も少なく、乳化状態は極めて
安定であった。
カプリル酸トリグリセリドは激しく手で振盪すると乳
化状態となるが、静置時間の経過と共に油水分離が進行
した。
化状態となるが、静置時間の経過と共に油水分離が進行
した。
カプロン酸ジグリセリドおよびカプリル酸ジグリセリ
ドはこれらの中間の乳化性を示した。
ドはこれらの中間の乳化性を示した。
即ち、乳化性の良い順から示すとカプリル酸モノグリ
セリド、カプロン酸ジグリセリド、カプリル酸ジグリセ
リドおよびカプリル酸トリグリセリドであった。
セリド、カプロン酸ジグリセリド、カプリル酸ジグリセ
リドおよびカプリル酸トリグリセリドであった。
試験例２ 溶解性 各グリセリドに対する室温におけるシクロスポリンの
溶解性は次の通りであった。
溶解性は次の通りであった。
試験例３ 溶解性 各グリセリドに対する45℃におけるシクロスポリンの
溶解性は次の通りであった。
溶解性は次の通りであった。
試験例２および３から、高級脂肪酸グリセリド、中級
脂肪酸トリグリセリドや炭素数12個を有する中級脂肪酸
モノグリセリドに比べて、炭素数６乃至10個を有する中
級脂肪酸モノおよびジグリセリドに対するシクロスポリ
ンの溶解度は特異的に高い事が判明した。
脂肪酸トリグリセリドや炭素数12個を有する中級脂肪酸
モノグリセリドに比べて、炭素数６乃至10個を有する中
級脂肪酸モノおよびジグリセリドに対するシクロスポリ
ンの溶解度は特異的に高い事が判明した。
実施例１ シクロスポリン含有乳化液を作製した。
処方は全量100部中、シクロスポリン１部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）２部、界面活性剤（商品名プルロニックF68;
旭電化工業（株）製）１部および生理食塩水96部であっ
た。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解した液
と、プルロニックF68を生理食塩水に溶解した液とを混
合し、超音波で乳化した。乳化剤の油滴サイズは１μ以
下であった。また、シクロスポリンの析出は認められな
かった。
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）２部、界面活性剤（商品名プルロニックF68;
旭電化工業（株）製）１部および生理食塩水96部であっ
た。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解した液
と、プルロニックF68を生理食塩水に溶解した液とを混
合し、超音波で乳化した。乳化剤の油滴サイズは１μ以
下であった。また、シクロスポリンの析出は認められな
かった。
実施例２ シクロスポリン含有乳化液を作製した。
処方は全量100部中、シクロスポリン２部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）５部、大豆レシチン（商品名レシノールＳ−
10EX;日光ケミカルズ（株）製）1.2部、生理食塩水91.8
部であった。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解
した液と、大豆レシチンを生理食塩水に混和した液とを
混合し、超音波で乳化した。乳化液はわずかに粘稠で、
油滴サイズは１μ以下であった。また、シクロスポリン
の析出は認められなかった。
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）５部、大豆レシチン（商品名レシノールＳ−
10EX;日光ケミカルズ（株）製）1.2部、生理食塩水91.8
部であった。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解
した液と、大豆レシチンを生理食塩水に混和した液とを
混合し、超音波で乳化した。乳化液はわずかに粘稠で、
油滴サイズは１μ以下であった。また、シクロスポリン
の析出は認められなかった。
実施例３ シクロスポリン含有乳化液を作製した。
処方は全量100部中、シクロスポリン0.1部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）0.25部、界面活性剤（商品名プルロニックF6
8;旭電化工業（株）製）２部および生理食塩水97.65部
であった。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解し
た液と、プルロニックF68を生理食塩水に溶解した液と
を混合し、マントン・ゴーリン15M−8TA（GAULIN Cor
p.）で300kg/cm2の条件で５回処理した。乳化液の油滴
サイズは１μ以下であった。
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）0.25部、界面活性剤（商品名プルロニックF6
8;旭電化工業（株）製）２部および生理食塩水97.65部
であった。シクロスポリンをサンファットGDCに溶解し
た液と、プルロニックF68を生理食塩水に溶解した液と
を混合し、マントン・ゴーリン15M−8TA（GAULIN Cor
p.）で300kg/cm2の条件で５回処理した。乳化液の油滴
サイズは１μ以下であった。
実施例４ シクロスポリン含有乳化液を作製した。
処方は全量100部中、シクロスポリン５部、カプリル
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）10部、界面活性剤（商品名プルロニックF68;
旭電化工業（株）製）１部、精製水84部であった。シク
ロスポリンをサンファットGDCに溶解した液と、プルロ
ニックF68を精製水に溶解した液とを混合し超音波で乳
化した。乳化液はわずかに粘稠で、油滴サイズは１μ以
下であった。
酸ジグリセリド（商品名サンファットGDC;太陽化学
（株）製）10部、界面活性剤（商品名プルロニックF68;
旭電化工業（株）製）１部、精製水84部であった。シク
ロスポリンをサンファットGDCに溶解した液と、プルロ
ニックF68を精製水に溶解した液とを混合し超音波で乳
化した。乳化液はわずかに粘稠で、油滴サイズは１μ以
下であった。
実施例５ 実施例１〜４に準じて、カプロン酸ジグリセリド（日
光ケミカルズ（株）製）、カプリル酸モノグリセリド
（日清製油（株）製）を用いて実施すると同様の乳化液
が得られる。
光ケミカルズ（株）製）、カプリル酸モノグリセリド
（日清製油（株）製）を用いて実施すると同様の乳化液
が得られる。
実験例１ 実施例３で作製した乳化製剤を、雄性の日本白色種ウ
サギの右眼に30分間隔で１回0.05mlづつ合計10回点眼
し、最終点眼の30分後に組織を採取した。角膜採取に当
っては、表面吸着シクロスポリンを含まない検体を得る
為に、角膜上皮を取り除いた。３眼の平均の組織内シク
ロスポリン濃度は、角膜実質:3400ng/ml、毛様体700mg/
mlであり、眼内組織への移行が認められた。なお、シク
ロスポリンの定量はラジオイムノアッセイキット（Sand
oz Ltd.製）によった。
サギの右眼に30分間隔で１回0.05mlづつ合計10回点眼
し、最終点眼の30分後に組織を採取した。角膜採取に当
っては、表面吸着シクロスポリンを含まない検体を得る
為に、角膜上皮を取り除いた。３眼の平均の組織内シク
ロスポリン濃度は、角膜実質:3400ng/ml、毛様体700mg/
mlであり、眼内組織への移行が認められた。なお、シク
ロスポリンの定量はラジオイムノアッセイキット（Sand
oz Ltd.製）によった。
実験例２ 絶食したビーグル犬に、本実施例４の乳化液および対
照として市販のサンディミュン内用液（サンド薬品
（株）、三共（株）製）をシクロスポリンとしてそれぞ
れ10mg/kg経口投与した。次表に示す時間で採血し、ラ
ジオイムノアッセイキット（Sandoz Ltd.製）でシクロ
スポリンの血中濃度を測定した。
照として市販のサンディミュン内用液（サンド薬品
（株）、三共（株）製）をシクロスポリンとしてそれぞ
れ10mg/kg経口投与した。次表に示す時間で採血し、ラ
ジオイムノアッセイキット（Sandoz Ltd.製）でシクロ
スポリンの血中濃度を測定した。
本発明品は対照品と比べて吸収性が良好であることが
明らかであった。
明らかであった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−62021（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−280435（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−107408（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−50316（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−115517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−43120（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−151526（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132223（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−503159（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】１種または２種以上の炭素数６乃至10個を
有する中級脂肪酸モノおよび／またはジグリセリドとシ
クロスポリンとからなる製剤。 - 【請求項２】中級脂肪酸が炭素数８個である請求項１記
載の製剤。 - 【請求項３】製剤が水性乳化液製剤である請求項１また
は請求項２記載の製剤。
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|---|---|---|---|
| ES198989300856T ES2033086T3 (es) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Un procedimiento para la preparacion de una composicion farmaceutica. |
| AT89300856T ATE73676T1 (de) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Cyclosporin-zusammensetzungen. |
| EP89300856A EP0327280B1 (en) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Cyclosporin compositions |
| CA000589378A CA1326995C (en) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Cyclosporin compositions |
| AU28853/89A AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Cyclosporin compositions |
| DE8989300856T DE68900991D1 (de) | 1988-01-29 | 1989-01-27 | Cyclosporin-zusammensetzungen. |
| US07/511,992 US4990337A (en) | 1988-01-29 | 1990-04-12 | Cyclosporin formulations of mono or diglyceride fatty acid |
| GR920400935T GR3004611T3 (ja) | 1988-01-29 | 1992-05-18 | |
| HK35697A HK35697A (en) | 1988-01-29 | 1997-03-20 | Cyclosporin compositions |
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| JP1912588 | 1988-01-29 | ||
| JP63-19125 | 1988-05-10 | ||
| JP11163988 | 1988-05-10 | ||
| JP63-111639 | 1988-05-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0249733A JPH0249733A (ja) | 1990-02-20 |
| JP2632010B2 true JP2632010B2 (ja) | 1997-07-16 |
Family
ID=26355945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63183127A Expired - Lifetime JP2632010B2 (ja) | 1988-01-29 | 1988-07-22 | シクロスポリン製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2632010B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2670629B1 (fr) * | 1990-12-17 | 1995-03-10 | Moving Magnet Tech | Actionneur electromagnetique monophase rotatif. |
| GB9113872D0 (en) * | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| KR100509130B1 (ko) * | 1997-07-29 | 2005-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 친지성 화합물의 자가유화 제제 |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
-
1988
- 1988-07-22 JP JP63183127A patent/JP2632010B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0249733A (ja) | 1990-02-20 |
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