NL8902657A - Cyclosporine bevattende ophthalmische preparaten. - Google Patents

Description

Cyclosporine bevattende onhthalmische preparaten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe ophthalmische preparaten, dat wil zeggen farmaceutische preparaten voor toediening aan het oog, die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten en geschikt zijn voor de behandeling van ziekten en aandoeningen van het oog en omliggende gebieden.

De cyclosporinen omvatten een grote en erkende groep van peptideverbindingen met farmaceutische bruikbaarheid, bijvoorbeeld een immunosuppressieve, anti-inflam-matore en/of anti-parasitaire werking en/of werking ter opheffing van de resistentie van tumoren tegen een an-tineoplastische of cytostatische geneesmiddeltherapie. Onder de cyclosporinen vallen bijvoorbeeld in de natuur voorkomende schimmelmetabolieten zoals de cyclosporinen A, B, C, D en G, evenals een grote verscheidenheid van synthetische en half-synthetische cyclosporinen, bijvoorbeeld de dihydro- en iso-cyclosporinen (zie bijvoorbeeld US octrooi-schriften 4.108.985, 4.210.581 en 4.220.641), [(D)-Ser]8-Ciclosporine (zie IJSP 4.384.996), [0-acetyl-(D)Ser]8-Ciclo-sporine (zie USP 4.764.503), [0-fluor-(D)Ala8-Ciclosporine (zie UK octrooiaanvrage 2.206.119A), [Val]2-[(D)methylthio-Sar]3- en [dihydro-MeBmt]1-[Val]2-[ (D)methylthio-Sar]3-Ciclosporine [zie USP 4.703.033] en nog veel meer.

Van de cyclosporinen is tegenwoordig de meest onderzochte cyclosporine A, dat eveneens bekend staat en hierna zal worden aangeduid met Ciclosporine en in de handel verkrijgbaar is onder het ingeschreven merk SANDIM-MUN of SANDIMUNE. Het is gebleken dat Ciclosporine selectief een variëteit van T-lymfocytfunkties onderdrukt, waaronder het voorkomen van de rijping en het tot expressie brengen van gesensibiliseerde T-lymfocyten in via cel geme-dieërde immuunresponsen en wordt nu met succes en op grote schaal toegepast bij de onderdrukking van de afstoting van orgaantransplanten. Ciclosporine is eveneens systemisch toegepast voor de behandeling van intraoculaire ontstekingen of autoimmuunziekten, zoals uveitis. Wegens het optreden van neveneffecten die gepaard gaan met een systemische therapie, heeft Ciclosporine echter slechts een beperkte toepassing bij de behandeling van dergelijke oogaandoenin-gen gekregen.

Effectieve uitwendige toediening van Ciclosporine aan het oog zal in grote mate de systemische neveneffecten verminderen of wegnemen, door de werking te beperken tot het gebied van de te behandelen aandoening en hiervoor zijn reeds voorstellen gedaan, (zie bijvoorbeeld USP 4.649.047). Het gebruik en de doeltreffendheid van Ciclosporine ter behandeling van ziekten en aandoeningen van het oog bleef echter belemmeringen ondervinden door het gebrek aan een geschikt preparaat dat aanvaardbaar of doeltreffend is voor uitwendige toepassing. Er wordt een preparaat gewenst, dat geen ongemakken aan de patient toebrengt en dat een geschikt toedieningsregime mogelijk maakt, dat wil zeggen geen lastige veelvuldige toediening vereist, terwijl toch een geschikte geneesmiddelafgifte aan zowel de uitwendige en, in het bijzonder de inwendige gebieden van het oog plaats vindt.

Overeenkomstige overwegingen gelden voor de andere cyclosporinen die bekend zijn uit de stand der techniek, bijvoorbeeld die zijn voorgesteld voor toepassing als immunosuppressieve middelen of middelen met een werking tegen ontstekingen, bijvoorbeeld cyclosporine G, dat eveneens bekend is en hierna zal worden aangeduid als [Nva ] 2-Ciclosporine.

De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe ophthalmische preparaten die een cyclosporine als actief bestanddeel bevatten, welke de tot nu toe volgens de stand der techniek optredende moeilijkheden, bijvoorbeeld zoals hiervoor is beschreven, opheffen. De preparaten volgens de uitvinding zijn bedoeld voor uitwendige toepassing, dat wil zeggen voor toepassing op of bij het oppervlak van het oog, bijvoorbeeld het hoornvlies of het hoornvliesepiteel, of tot de gebieden die direct om het oog liggen, bijvoorbeeld de inwendige oppervlakken van het boven- of onderooglid.

Uitwendig toegepast, zijn de preparaten volgens de uitvinding zoals hiervoor reeds is vermeld bruikbaar voor de behandeling van ziekten of aandoeningen van het oog of van de omliggende of daarmee verbonden organen of weefsels, bijvoorbeeld de traanklieren en traanbuizen, in het bijzonder immuun gemedieerd, of ontstekingsziekten of aandoeningen. Meer in het bijzonder zijn de preparaten volgens de uitvinding bruikbaar voor het behandelen van ziekten of aandoeningen die een ongewenst hoge immunore-spons of ontstekingsreactie of optreden, als onderdeel of deel van hun ethiologie, met zich mee brengen, in het bijzonder autoimmuunziekten van het oog. Ziekten en aandoeningen die met de preparaten volgens de uitvinding kunnen worden behandeld zijn bijvoorbeeld uveitis (zowel anterior als posterior), chronische keratitis, conjunctivitis (in het bijzonder voorjaarsconjunctivitis), voorjaarskeratocon-junctivitis, droge keratoconjunctivitis en keratoplastiek (dat wil zeggen toepassing in verband met hoornvliestransplantatie) , evenals via ontstekingen of immuniteit verlopende aandoeningen geïnduceerd door oogchirurgie in het algemeen. De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens worden aangewend voor het induceren of handhaven van de traanwerking, bijvoorbeeld indien de traanfunktie is aangetast, bijvoorbeeld als gevolg van een hiervoor genoemde ziekte of aandoening.

De ophthalmische preparaten volgens de uitvinding blijken verrassenderwijze weinig of geen irritatie of ongemakken bij de patient te veroorzaken en een therapeutisch effect bij geschikte toepassingshoeveelheden in het hoornvlies en de inwendige gedeelten van het oog te veroorzaken, waaronder de voorste oogkamer, achterste oogkamer, glaslichaam, waterig vocht, glasachtig vocht, hoornvlies, iris/ciliarie, lens, choroid/retina of sclera of in de omringende organen of weefsels van het oog, bijvoorbeeld de traanbuis of traanklier.

Meer in het bijzonder verschaft de onderhavige uitvinding in een eerste aspect: A) een ophthalmisch preparaat dat een cyclosporine als actief bestanddeel en (1) een ophthalmisch aanvaardbare plantaardige olie en (2) een ophthalmisch aanvaardbaar vaseline als dragermedium bevat.

De preparaten volgens de uitvinding zijn bedoeld voor uitwendige ophthalmische toediening, bijvoorbeeld toediening op het oppervlak van het oog, bijvoorbeeld op het hoornvlies of hoornvliesepiteel, of op de direct omliggende gebieden van het oog.

Met "ophthalmisch aanvaardbaar" wordt geschikt of aanvaardbaar voor toediening aan het oog bedoeld, bijvoorbeeld veilig voor uitwendige ophthalmische toediening in de toe te dienen doseringen.

Aanbevolen cyclosporinen om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast zijn cyclosporinen met een immunosuppresieve of anti-inflammatore werking, zoals bijvoorbeeld hiervoor is beschreven, in het bijzonder Ciclosporine. Een ander aanbevolen cyclosporine om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast is [Nva]2-Ciclosporine. De preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt in de vorm van een zalf met de gedefinieerde bestanddelen (1) en (2) die in de zalfbasis aanwezig zijn.

Het cyclosporine, bijvoorbeeld Ciclosporine, is geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10% (tenzij anders is aangegeven, zijn alle percentages hierin en in de bijgesloten conclusies gewichtspercentages, op basis van het totale gewicht van het preparaat). Het verdient aanbeveling dat het cyclosporine aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot ongeveer 10%, in het bijzonder van ongeveer 0,05 tot ongeveer 5%, vooral van ongeveer 0,1 tot ongeveer 2,5%. Het verdient het meeste aanbeveling dat het cyclosporine aanwezig is in een hoeveelheid van on- geveer 0,1; 0,5; 1,0 of 2,0%.

Het bestanddeel (1) [plantaardige olie] is geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van tenminste 25%. Geschikt is bestanddeel (1) aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 25 tot ongeveer 65%, bij voorkeur van ongeveer 25 tot ongeveer 45%, in het bijzonder van ongeveer 35 tot ongeveer 45% en vooral van ongeveer 40 tot ongeveer 45%.

Bestanddeel (2) [vaseline] is geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van tenminste 25%, bij voorkeur van minstens 50%. Geschikt is bestanddeel (2) aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 25 tot ongeveer 65%, bij voorkeur van ongeveer 50 tot ongeveer 65%, in het bijzonder van ongeveer 50 tot ongeveer 60% en vooral van ongeveer 50 tot ongeveer 55%.

De bestanddelen (1) en (2) zijn geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 1:2 tot 2:1 p.p.w., bijvoorbeeld van ongeveer 1:1 p.p.w.

Bestanddeel (1) kan elke geschikte plantaardige olie bevatten, waaronder bijvoorbeeld olijfolie, arachideolie, maisolie, ricinusolie of sesamolie of mengsels daarvan. Het verdient echter aanbeveling dat bestanddeel (1) maisolie bevat, zoals bijvoorbeeld is beschreven in het HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS (hierin "ΗΡΕ”), een gezamenlijke publicatie van de American Pharmaceutical Association en de Pharmaceutical Society van Groot Brit-tanië, op blz. 91.

Bestanddeel (2) kan elk geschikt vaselineprodukt bevatten, bijvoorbeeld die welke beschikbaar zijn onder de namen wit petrolatum (USP = de Pharmacopeën van de Verenigde Staten, witte zachte paraffine (BP/EP = Brits-Europese Pharmacopeën, witte vaseline of vaseline of onder de namen geel petrolatum (USP), gele zachte paraffine (BP/EP), geel petrolatum of gele vaseline, voor verdere definities zie HPE de bladzijden 194 en 195. Bijzonder aanbevolen als bestanddeel (2) zijn witte petrolatum produkten, bijvoor beeld met een kleur (Maximum, Lovibond kleur -2" cel) = ongeveer 0,5 tot 18Y, 0,5R.

De preparaten volgens de uitvinding bevatten eveneens geschikt (3) een emulgator. Onder geschikte bestanddelen (3) vallen elke ophthalmintisch aanvaardbare emulgator, zoals die welke bekend zijn uit de stand der techniek. Aanbevolen emulgatoren om in de preparaten te worden toegepast zijn niet-ionogene emulgatoren, in het bijzonder niet-ionogene lanolinederivaten of extracten, in het bijzonder lanolinealcoholen (zie HPE, blz. 164) of in het algemeen emulgatoren op sterolbasis. Voorbeelden van geschikte emulgatoren om in de preparaten volgens de uitvinding te worden toegepast zijn de bekende produkten die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsnamen Amerchol, in het bijzonder de produkten Amerchol 400, C, CAB, H9, L-99, 4-500 en RC en vooral Amerchol CAB. [Voor verdere definitie van de hiervoor genoemde produkten zie Fiedler, "Lexikon der Hilfstoffe, 3e druk (1989), blz. 138-139].

De bestanddelen (3) zijn, indien aanwezig, geschikt in de preparaten volgens de uitvinding aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot ongeveer 10%, bij voorkeur van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5%, vooral van ongeveer 1 tot 2,5%, bijvoorbeeld ongeveer 2%.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens elk ander bestanddeel bevatten dat geschikt is om in ophthalmische preparaten te worden toegepast, bijvoorbeeld verduurzamingsmiddelen of anti-microbiële middelen. In het bijzonder zullen ze geschikt (4) een verduurzamings-middel, chloorbutanol (bijvoorbeeld als watervrij chloor-butanol) - zie HPE, blz. 72-73 bevatten, hetgeen bijzonder geschikt is. Dergelijke aanvullende bestanddelen, bijvoorbeeld de bestanddelen (4), zullen, indien ze aanwezig zijn, geschikt aanwezig zijn in hoeveelheden tot maximaal ongeveer 5,0%, geschikter tot ongeveer 2,0%, bijvoorbeeld van ongeveer 0,01 tot ongeveer 2,0% of tot ongeveer 5,0%, bij voorkeur van ongeveer 0,1 tot ongeveer 1,0%, bijvoorbeeld van ongeveer 0,5%.

Preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen dus geschikt bijvoorbeeld de volgende bestanddelen in de vermelde relatieve hoeveelheden bevatten:

CYCLOSPORINE [bijvoorbeeld CICLOSPORINE

Of [Nva]2-CICLOSPORINE] 0,01 tot 10% (1) _25 tot 65% (2) _25 tot 65%, bij voorkeur 50 tot 65% (3) _0,5 tot 10% (4) _0,1 tot 5% plus eventueel andere bestanddelen tot in totaal 100%, waarbij de bestanddelen (1) en (2) bij voorkeur aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:2 tot 2:1 p.p.w., waarbij de aanbevolen trajecten voor de afzonderlijke bestanddelen onafhankelijk van elkaar uit de hiervoor vermelde kunnen worden gekozen. Het volgende voorbeeld licht de preparaten volgens de uitvinding toe.

Voorbeeld

Bestanddeel CYCLOSPORINE (bijv. CICLOSPORINE) 2,0 % (1) Maisolie 41,65% (2) Witte petrolatum 53,9 % (3) Niet-ionogene lanolinederi- vaten (bijv. AMERCHOL CAB) 1,96% (4) Chloorbutanol (waterige) 0,49%

Totaal 100,0 %

Equivalente preparaten die 0,1; 0,5 en 1% cyclosporine (bijvoorbeeld Ciclosporine) bevatten, kunnen worden verkregen door elk van de bestanddelen (1) tot (4) tezamen met de benodigde evenredige hoeveelheid te verhogen.

Het preparaat, in de vorm van een zalf, kan volgens standaardmethoden worden bereid, bijvoorbeeld door (1) aan (2) toe te voegen en op ongeveer 35-60°C te verhitten, ter vorming van een heldere vloeistof en daarna (3) en (4) onder roeren in de heldere vloeistof op te lossen ter vorming van de drager voor de zalf. Het Ciclosporine wordt opgelost door het in de vloeibaar gemaakte drager te roeren, waarna de zalf gereed is voor de eindverwerking. Ook kan het Ciclosporine worden opgelost in (1) of een gedeelte van (1) en de verkregen oplossing daarna worden toegevoegd aan de overige bestanddelen alvorens verder te verwerken. Ter bereiding van een grote hoeveelheid wordt het Ciclosporine geschikt opgelost in het mengsel van (1) -(4) bij een verhoogde temperatuur, onder toepassing van een menger met hoog draaimoment. De verkregen oplossing werd daarna steriel gefiltreerd en onder steriele omstandigheden gebracht in houders, bijvoorbeeld tuben zalf, die geschikt maximaal ongeveer 5 g, bijvoorbeeld 3,5 g, zalf per houder bevatten.

Bij de bereiding worden de preparaten volgens de uitvinding bij voorkeur gefiltreerd, bijvoorbeeld steriel gefiltreerd, aan het einde van het oplossen van het cyclosporine en voor de verdere verwerking.

Voor therapeutische toepassing, zullen de preparaten volgens de uitvinding bij voorkeur in geschikte houders worden gebracht, die bijvoorbeeld zijn aangepast, ontworpen of bedoeld zijn voor direkte, uitwendige, oph-thalmische toepassing van de inhoud, bijvoorbeeld tuben zalf, zoals hiervoor vermeld, met een afsluitbare opening met een relatief kleine middellijn die een gemakkelijke toediening van de inhoud daarvan op of bij het oppervlak van het oog, bijvoorbeeld in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,2 ml, bijvoorbeeld van ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,1 ml, mogelijk maakt.

De bruikbaarheid van de preparaten volgens de uitvinding kan worden aangetoond aan de hand van proefmodellen van dieren, zoals hierna is beschreven, of bij klinische onderzoekingen.

Onderzoekmethode.

Het doel van de methode is het onderzoeken van de penetratie in en de reservoirs van radioaktiviteit in verschillende weefsels van het konijnenoog, evenals van systemische concentraties, na een enkele uitwendige toediening van preparaten die getritieerd Ciclosporine ("Ci-3H") bevatten, door onderzoek van de verdeling van Ci-3H in de oogweefsels en de verkregen Ci-3H bloedspiegels (systemische concentraties).

Ci-3H werd bereid door volgens standaard methoden een tritiumlabel in te voeren in de aminozuurrest 1 (-MeBmt-) van Ciclosporine, zoals bijvoorbeeld is beschreven door Voges en med., "Synthesis and Applications of Isotopi-cally Labeled Compounds", Ed. R.R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, 371-376 (1986), in het artikel getiteld "Tritia-ted Compounds for In-Vivo Investigation". De zuiverheid en identiteit werden vastgesteld met NMR spectroscopie, TLC/radio-TLC, en omgekeerde fase HPLC. Voor het onderzoek werd gebruik gemaakt van een 1:10 verdunning van Ci-3H met niet-gelabelde Ciclosporine.

Voor het onderzoek maakte men gebruik van Nieuw Zeelandse witte vrouwelijke konijnen (Lab Rab Co.) met een gewicht van 4-6 kg. De dieren waren gehuisvest in standaard konijnekooien en werden gevoed met een ingesteld dieet (Purina Chow) en verkregen ad libitum water. Gedurende ongeveer 1 uur na het toedienen van het te onderzoeken preparaat, werden de konijnen gedwongen in een normale, rechte positie gehouden. De te onderzoeken preparaten werden met behulp van een gekalibreerde pipet toegediend in doseringen van 20 μΐ of 19,9 mg.

De pipetten werden zorgvuldig gevuld, zodat er geen luchtbelletjes aanwezig waren en het te onderzoeken preparaat werd voorzichtig uitgedreven in de komvormige onderste blinde zak van beide konijneogen. De oogleden werden daarna zachtjes gedurende 1 seconde samengedrukt en weer losgelaten. De ogen werden visueel gevolgd betreffende eventuele tekenen van irritatie, door irritatie opgewekte traanvorming of ondoorzichtigheid volgens de Calgon modificatie van de Draize proef onder toepassing van een dissec-tielamp in plaats van een spleetlamp (Draize, J.H., Appraisal for the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, vereniging van Food and Drug Officials of the United States, Texas State Department of Health, Austin, Texas, 1959, gewijzigd door Calgon Consumer Products Research Labs, Toxicology, 1973.)·

Na het doseren werden groepen van drie konijnen opgeofferd op 0,3; 1; 2; 4; 6; 12; 24; 48 en 96 uur. Even hiervoor werden bloedmonsters genomen uit de marginale oorader. De dieren werden daarna gedood door injecteren van T-61 Euthanasiaoplossing (Hoechst) in de marginale oorader. Beide ogen werden gespoeld met een normale zoutoplossing (0,9% NaCl) en verwijderd zonder de omringende bloedvaten te verbreken. Het oogoppervlak werd zorgvuldig gespoeld en gedroogd met filtreerpapier, teneinde eventueel aanwezig geneesmiddel dat in de traanvloeistof was achtergebleven te verwijderen. De waterige vloeistof werd verwijderd met behulp van een 26 gauge naald van 3/8 inch bevestigd aan een 0,2 milliliter (ml) pipet gestoken in de hoornvlies-rand. Het hoornvlies werd bij de rand uitgesneden waarna de iris en het ciliair lichaam als enkelvoudig monster werden uitgesneden. Vervolgens werd de lens verwijderd en een evenredige fractie van het glaslichaam werd verzameld. De overmaat van het glaslichaam werd van de overblijvende weefsels verwijderd door opdeppen met filtreerpapier. De choroid-retina werd van de sclera geschraapt en een monster van de sclera werd uit het gedeelte dat het dichtst bij de oogzenuw ligt genomen. Ter vermijding van verontreiniging, werden voor het uitsnijden van de afzonderlijke weefsels schone intrumenten gebruikt. Elk monster werd gespoeld en gedroogd met filtreerpapier alvorens ze in verbrandingske-gels te wegen. Bloedmonsters van (*>200 μΐ) werden eveneens in verbrandingskegels gewogen. De weefsel- en bloedmonsters werden eerst aan de lucht gedroogd en vervolgens verbrand in een Packard Tri-CarbR Sample Oxidizer, Model 306 onder toepassing van MonophaseR-40 (Packard Instrument Co.)· Na het verbranden werd de radioaktiviteit van het monster bepaald door scintillatietelling in een Packard Tri-CarbR vloeistofscintillatie spectrometer, Model 460.

Ter bepaling van de specifieke werking werd een fractie van 2,0 μΐ van het te onderzoeken preparaat opgelost in 100 ml t.-butylmethylether en 0,1 ml van de etheroplossing werd behandeld volgens de verbrandingsmetho-de. Onder toepassing van de specifieke activiteit werden de desintegraties per minuut per gram (dpm/g) concentratie van de radioaktiviteit in de weefsels omgezet in nanograme-quivalenten van Ciclosporine/gram weefsel of bloed.

De radioaktiviteit van alle monsters werd bepaald binnen een statistische fout van 7% bij een betrouwbaarheid van 95%. Dit houdt in dat elke netto telling per minuut (cpm) waarde kleiner dan 3 niet significant zal verschillen van 0 en overeenkomt met een detectiegrens van 34 picogram per gram (pg/g).

Bij een reeks proeven onder toepassing van de hiervoor beschreven onderzoekmethodologie, werden de volgende preparaten vergeleken:

Onderzoekpreparaat Ai Preparaat van voorbeeld 1 volgens de onderhavige uitvinding.

Onderzoekpreparaat B: Vergelijkbaar preparaat dat Ciclosporine en de bestanddelen (2) tot (4) in dezelfde hoeveelheden als in voorbeeld 1 en 41,65% minerale olie in plaats van maisolie als bestanddeel (1) bevat.

Onderzoekpreparaat C: Vergelijkbaar preparaat dat 2% Ciclosporine en 98% ricinusolie bevat.

(Voor het vullen van pipetten met preparaat B, werd het preparaat eerst verwarmd op 30°C teneinde het vullen te vergemakkelijken, waarna men, voor het toepassen, eerst tot kamertemperatuur liet afkoelen).

Resultaten.

In de aangehechte tekeningen 1-7 zijn grafische afbeeldingen van de variatie in concentratie van de radio- aktiviteit in elk van de onderzochte oogweefsels tegen de tijd uitgezet. In elke grafiek is de tijd langs de abscis (horizontaal) in uur tot 96 uur en de concentratie langs de ordinaat (vertikaal) in mg Eq van Ciclosporine/g van weefsel uitgezet, waarbij alle waarden zijn genormaliseerd tot een dosis van 0,335 mg Ciclosporine/oog.

De resultaten van preparaat A zijn weergegeven door krommen met dichte cirkels, die voor preparaat B door krommen met dichte vierkanten en de resultaten van preparaat C zijn weergegeven door krommen met open omgekeerde driehoeken.

Fig. 1 geeft de resultaten voor de waterige vloeistof, fig. 2 de resultaten voor het hoornvlies, fig. 3 de resultaten voor de iris/trilharen, fig. 4 de resultaten voor de lens, fig. 5 de resultaten voor het glaslichaam, fig. 6 de resultaten voor de choroid/retina en fig. 7 geeft de resultaten voor de sclera.

Uit de figuren 1-7 blijkt dat er een tamelijk snelle aanvangsabsorbtie van Ciclosporine bij alle drie preparaten in de voorliggende en achterliggende weefsels van het oog optreedt. Piekconcentraties in het hoornvlies (fig. 2) die schijnen te dienen als een reservoir voor de andere weefsels in het oog, werd echter ongeveer driemaal zo snel verkregen met preparaat A (ongeveer 2 uur) ten opzichte van preparaat B (ongeveer 6 uur). Bovendien zijn de concentraties die in het hoornvlies met preparaat A werden verkregen aanmerkelijk hoger dan met preparaat B. Preparaat C heeft ongeveer 12 uur nodig om de maximale concentratie in het hoornvlies te geven.

De verkregen en verrassende toename van de afgifte aan de dieper gelegen weefsels van het oog werd bevestigd door resultaten voor de waterige vloeistof (fig. 1), waar het verkregen AUC (oppervlak onder de kromme) voor preparaat A voor de periode van 96 uur ongeveer tweemaal zo groot is als dat verkregen met preparaat B en >3x dat verkregen met preparaat C. [Werkelijke AUC (96 uur) waarden (mg Eq/g) genormaliseerd tot 0,335 mg/oog = preparaat A -636: preparaat B - 334 en preparaat C-188.] Hetzelfde patroon van het voordeel van preparaat A bleef behouden met betrekking tot de iris/trilharen (fig. 3) en de lens (fig. 4).

Het blijkt dus dat preparaat A verrassenderwijze duidelijk beter is dan de beide preparaten B en C met betrekking tot de afgifte aan de voorste gedeelten van het oog, in het bijzonder het hoornvlies en het waterige gedeelte/iris/trilharen. De preparaten volgens de uitvinding hebben dus bijzondere voordelen bij de behandeling van ziekten of aandoeningen van het oog die deze gebieden aantasten, bijvoorbeeld voor toepassing in verband met hoornvliestransplantaties, de behandeling van uveitus en van droge kerotoconjunctivitis.

Wat betreft het achterliggende segment van het oog wordt opgemerkt dat hoewel de superioriteit van preparaat minder uitgesproken is wat betreft het glaslichaam en sclera (de fig. 5 en 7), het duidelijk beter is wat betreft de choroid/retina (fig. 7), gedeelten van het oog die typerender betrokken zijn bij autoimmuunziekten die het achterliggende segment beïnvloeden of zullen beïnvloeden. Preparaat A geeft dus een duidelijk superieure piekafgifte, evenals een superieure en langduriger totale afgifte aan het choroid/retina. Zo is een geregistreerde AUC waarde (96 uur) in de choroid/retina (mg Eq/g genormaliseerd tot 0,335 mg/oog) voor preparaat A 527 vergeleken met de waarden van slechts 296 en 184 voor respectievelijk de preparaten B en C.

Preparaat A is dus verder duidelijk en verrassenderwijze beter dan beide preparaten B en C wat betreft de afgifte aan het achterliggende segment van het oog, waaronder choroid/retina en is dus van bijzonder belang bij de behandeling van ziekten en aandoeningen van het oog die deze gebieden teisteren of zullen teisteren, bijvoorbeeld voor de behandeling van posterior uveitis, evenals andere via immuniteit of ontstekingen verlopende retinopatieën.

Zoals uit de figuren 1-7 blijkt, is het vergelij-kingspreparaat C in alle opzichten duidelijk slechter dan beide preparaten A en B.

De volgende tabel geeft de bepaalde waarden voor de ciclosporinebloedspiegel (systemische) concentraties (ng Eq/g genormaliseerd tot 0,335 mg/oog) aan.

Tijd Preparaat A Preparaat B Preparaat C

(uur) 0,5 0,05 ± 0,04 0 0,12 ± 0,12 1 0,97 ± 1,09 1,36 ± 0,56 0,04 ± 0,04 2 1,56 ± 0,71 0,28 ± 0,61 0,44 ± 0,17 4 1,25 ± 0,88 0,87 ± 1,68 0,71 ± 0,11 6 0,27 ± 0,23 0,07 ± 0,19 0,84 ± 0,48 12 0 1,30 ± 3,52 0,46 ± 0,27 24 0 0,57 ± 1,55 0,63 ± 0,50 48 0 0,12 ± 0,34 0,81 ± 0,84 96 0 0 0,18 ± 0,05 AUC 5,96 30,68 54,49 (0-96H)

Zoals blijkt, zijn de bepaalde systemische waarden betrekkelijk laag voor alle drie onderzochte preparaten, doch verrassenderwijze ook voor preparaat A vergeleken met zowel B als C. Preparaat A blijkt dus duidelijk beter te zijn wat betreft de afgifte aan het oog en aan de de weefsels ervan als wat betreft vermijden van systemische ontwikkeling te zijn.

Visuele beoordeling van het oog behandeld met preparaat A volgens de gemodificeerde Draize proef vertoonde geen irritatie die toe te schrijven was aan het preparaat.

De gunstige therapeutische eigenschappen van de preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens worden aangetoond bij klinische proeven, bijvoorbeeld bij toediening aan patiënten die ziekten of aandoeningen van de ogen vertonen, zoals hiervoor is beschreven.

Voor dergelijke onderzoekingen, of voor praktische therapeutische toepassing, bijvoorbeeld ter behandeling van uveitis (anterior of posterior), voorjaarsconjunc-tivitis, voorjaarskeratoconjunctivitis of droge keratoconjunctivitis, worden de preparaten volgens de uitvinding, bijvoorbeeld het preparaat van voorbeeld 1, geschikt toegediend op of bij het oppervlak van het oog in afzonderlijke hoeveelheden van bijvoorbeeld ongeveer 0,1 tot 0,2 ml, 1-4 maal daags, bijvoorbeeld afhankelijk van de speciale ziekte of aandoening die moet worden behandeld, de klinische status ervan en het gewenste effect. Een duidelijke verbetering van de aandoening ten opzichte van bijvoorbeeld niet-behandelde controles werd waargenomen bij voortzetting van de behandeling, bijvoorbeeld gedurende een periode van 1 tot 2 weken of langer. De preparaten volgens de uitvinding bleken goed door patiënten die de therapie volgden te kunnen worden verdragen, zonder significante of onaangename irritatie.

Volgens het voorgaande en volgens verdere reeksen uitvoeringsvormen verschaft de uitvinding eveneens: B) Een ophthalmisch preparaat zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor in een houder die geschikt is voor ophthalmische toediening van dit preparaat, bijvoorbeeld zoals hiervoor is beschreven, bijvoorbeeld geschikt voor toediening van dit preparaat aan of op het oppervlak van het oog bijvoorbeeld het hoornvlies of hoornvliesepiteel.

c) Een werkwijze voor het bereiden van een ophthalmisch preparaat, zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor, welke werkwijze omvat het innig mengen van een cyclosporine, geschikt onder verwarming, bijvoorbeeld op een temperatuur van ongeveer 30 tot ongeveer 60°C, met bestanddeel (1) en bestanddeel (2) en, desgewenst, een bestanddeel (3) en een bestanddeel (4), zoals hiervoor is beschreven, en desgewenst daarna het vullen van een geschikte houder, zoals bijvoorbeeld gedefinieerd bij (B) hiervoor, met het verkregen preparaat.

D) Een werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening van het oog of van de omringende of daarmee verbonden zijnde organen of weefsels bij een patient die daaraan behoefte heeft, in het bijzonder het behandelen van via immuniteit gemedieerde of inflammatore ziekten of aandoeningen van het oog of van de omringende of daarmee verbonden zijnde organen of weefsels, welke methode omvat het uitwendig toedienen van een preparaat zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor aan het oog, bijvoorbeeld bij of op het oppervlak van het oog, bijvoorbeeld op het hoornvlies of hoornvliesepiteel, alsmede E) een preparaat zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor voor toepassing bij een methode zoals gedefinieerd onder (D) hiervoor, of een cyclosporine voor toepassing bij de bereiding van een preparaat zoals gedefinieerd onder (A) hiervoor, welk preparaat wordt toegepast bij een methode zoals gedefinieerd onder (D) hiervoor.

Speciale gedeelten, segmenten of weefsels van het oog waarop de methode (D) kan worden toegepast zijn hiervoor beschreven. Bijzondere ziekten en aandoeningen van het oog waarbij methode (D) kan worden toegepast zijn eveneens hiervoor beschreven.

Claims (14)

1. Een ophthalmisch preparaat dat een cyclosporine als aktief bestanddeel bevat, met het kenmerk, dat het preparaat tevens (1) een ophthalmisch aanvaardbare, plantaardige olie en (2) een ophthalmisch aanvaardbare vaseline als dragermedium bevat.

2. Een preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het cyclosporine Ciclosporine of [Nva]2-Ciclo-sporine is.

3. Een preparaat volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het cyclosporine aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 10%.

4. Een preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het cyclosporine aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,1 tot ongeveer 2,5%.

5. Een preparaat volgens één der conclusies 1-4, met het kenmerk, dat bestanddeel (1) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 25 tot ongeveer 65%

6. Een preparaat volgens één der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat bestanddeel (2) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 25 tot ongeveer 65%.

7. Een preparaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat bestanddeel (2) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 50 tot ongeveer 65%.

8. Een preparaat volgens één der conclusies 1-7, met het kenmerk, dat de bestanddelen (1) en (2) aanwezig zijn in een verhouding van ongeveer 1:2 tot 2:1 p.p.gew.

9. Een preparaat volgens één der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat bestanddeel (1) olijfolie, arachideolie, ricinusolie, sesamolie of maisolie omvat.

10. Een preparaat volgens één der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat bovendien (3) een ophthalmisch aanvaardbare emulgator en (4) een verduurzamingsmiddel bevat.

11. Een preparaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat bestanddeel (3) aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,5 tot ongeveer 10% en bestanddeel (4) aanwezig is in een hoeveelheid van maximaal ongeveer 5,0%.

12. Werkwijze voor het behandelen van een ziekte of aandoening van het oog of van de omringende of daarmee verbonden organen of weefsels bij een patient die een dergelijke behandeling nodig heeft, met het kenmerk, dat men een preparaat volgens één der conclusies 1-11 uitwendig op het oog aanbrengt.

13. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.

14. Preparaten zoals beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.