CH679210A5 - - Google Patents

Description

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CH 679 210 A5

Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf neue ophthaimische Zusammensetzungen, welche ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten.

Die Cyclosporine sind eine breite und anerkannte Klasse von Peptidverbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, beispielsweise einer immunsuppressiven, antiinflammatorischen und/oder antiparasitischen Wirksamkeit und/oder einer Wirksamkeit zur Aufhebung der Resistenz von Tumoren gegenüber einer therapeutischen Behandlung mit Antineoplastika oder Zytostatika. Zu den Cyclosporinen gehören beispielsweise natürlich vorkommende fungale Metaboliten, wie die Cyclosporine A, B, C, D und G, und auch eine breite Vielfalt an synthetischen und halbsynthetischen Cyclosporinen, wie die Dihy-drocyclosporine und Isocyclosporine (US-A 4 108 985, US-A 4 210 581 und US-A 4 220 641), [(D)-Ser]8-ciclosporin (US-A 4 384 996), [0-Acetyl-(D)-Ser]8-ciclosporin (US-A 4 764 503), [ß-Fluor-(D)Ala]8-ciclosporin (GB-A 2 206 119), [Val]2-[(D)MethyIthio-Sar]3-ciclosporin und [Dihydro-MeBmt]1-[Val]2-[(D)methylthio-Sar]3-ciclosporin (US-A 4 703 033) und sehr viele weitere Cyclosporine.

Das bis heute am eingehendsten untersuchte Cyclosporin ist das Cyclosporin A, das auch unter der Bezeichnung Ciclosporin bekannt und im Handel unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUN oder SANDIMMUNE erhältlich ist. Ciclosporin ist zur selektiven Unterdrückung einer Reihe von Wirkungen von T-Lymphozyten befähigt, wie zur Verhinderung der Reifung und Expression sensitivierter T-Lymphozyten bei zellmediierten Immunantworten, und dieser Wirkstoff wird heute mit Erfolg und umfangreich zur Unterdrückung der Abstossung von Organtransplantaten angewandt. Ciclosporin wird auch bereits systemisch bei der Behandlung intraokularer entzündlicher oder autoimmuner Krankheiten, wie bei Uveitis, angewandt. Infolge der mit einer systemischen therapeutischen Behandlung verbundenen Nebenwirkungen hat Ciclosporin bei der Behandlung solcher Zustände der Augen jedoch nur beschränkt Anwendung gefunden.

Die Möglichkeit zu einer wirksamen topischen Verabfolgung von Ciclosporin an das Auge würde die systemischen Nebenwirkungen durch Beschränkung der Wirksamkeit auf den Ort des jeweils zu behandelnden Zustands in einem starken Ausmass reduzieren oder sogar eliminieren, und hierzu gibt es auch bereits einige Vorschläge, wie beispielsweise aus US-A 4 649 047 hervorgeht. Durch das Fehlen einer geeigneten Zusammensetzung, die topisch anwendbar und wirksam ist, ist die Brauchbarkeit und Wirksamkeit von Ciclosporin für die Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges bisher jedoch beschränkt gewesen. Man braucht hierzu nämlich eine Zusammensetzung, die beim Patienten keine Unannehmlichkeiten hervorruft und die sich bequem verabreichen lässt, nämlich keine zu häufige Verabfolgung erfordert, und die zugleich eine ausreichende Freigabe des arzneilichen Wirkstoffes sowohl an die äusseren und insbesondere auch die inneren Bereiche des Auges ermöglicht.

Ähnliche Überlegungen gelten auch für andere bekannte Cyclosporine, wie die zur Anwendung als im-munsuppressive oder antiinflammatorische Mittel vorgeschlagenen Cyclosporine, beispielsweise das Cyclosporin G, das auch unter der Bezeichnung [Nva]2-Ciclosporin bekannt ist.

Durch die Erfindung werden nun neue ophthaimische Zusammensetzungen geschaffen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und durch welche die den bekannten Zusammensetzungen, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind, anhaftenden Schwierigkeiten beseitigt werden. Die erfin-dungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich für eine topische Anwendung, nämlich für eine Anwendung am Auge oder an der Oberfläche des Auges, wie der Cornea oder dem Corneaepithel, oder an der unmittelbaren Umgebung des Auges, wie den inneren Oberflächen des oberen oder unteren Augenlids.

Bei der oben erwähnten topischen Anwendung eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges oder der das Auge umgebenden oder damit zusammenhängenden Organe oder Gewebe, wie der Tränensäcke und Tränenkanäle, und zwar insbesondere von immunmediierten oder inflammatorischen Krankheiten oder Zuständen. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die mit einer unerwünscht hohen Immunantwort oder inflammatorischen Reaktion oder Erscheinung als Komponente oder Teil ihrer Ätiologie verbunden sind, und zwar insbesondere von Autoimmunkrankheiten des Auges. Zu Krankheiten und Zuständen, die mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen behandelt werden können, gehören beispielsweise Uveitis (sowohl Uveitis anterior als auch Uveitis posterior), chronische Keratitis, Conjunctivitis (unter Einschluss von insbesondere Conjunctivitis ver-nalis), Keratoconjunctivitis vernaiis, Keratoconjunctivitis sicca und Keratoplastie (nämlich eine Anwendung im Zusammenhang mit einem Corneatransplantat) und auch inflammatorische oder immunmediierte Zustände, die allgemein durch Augenoperationen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch zur Einleitung oder Aufrechterhaltung von Tränen verwendet werden, falls beispielsweise die Funktion der Tränenbildung beeinträchtigt ist, wie dies als Folge irgendeiner der oben erwähnten Krankheiten oder Zustände der Fall sein kann.

Die erfindungsgemässen ophthalmischen Zusammensetzungen führen zu einer nur geringen oder überhaupt keinen Reizung oder Unannehmlichkeit beim Patienten und ergeben bei passenden Anwendungsmengen im Cornealbereich und inneren Bereich des Auges eine therapeutische Wirkung, wie in der vorderen Augenkammer, der hinteren Augenkammer, dem Glaskörper, der wässrigen Augenflüssigkeit, der glasartigen Augenflüssigkeit, der Cornea, der Iris und der Ziiiarorgane, der Linsen, der Cho-

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rioidea und der Retina oder der Sklera oder in umgebenden Organen oder Geweben des Auges, wie dem Tränengang oder dem Tränensack.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung besteht in A) einer ophthalmischen Zusammensetzung, die ein Cyclosporin als Wirkstoff und (1) ein ophthalmisch 5 annehmbares Pflanzenöl und (2) ein ophthalmisch annehmbares Petrolatumgel als Trägermedium enthält.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind für eine topische ophthaimische Anwendung vorgesehen, nämlich eine Anwendung auf die Oberfläche des Auges, wie auf die Cornea oder das Corneaepithel, oder auf die das Auge unmittelbar umgebenden Bereiche.

Unter ophthalmisch annehmbar wird verstanden, dass die jeweilige Substanz für eine Behandlung des 10 Auges geeignet ist, nämlich unbedenklich für eine topische ophthaimische Anwendung in den zu verabreichenden Wirkstoffdosen eingesetzt werden kann.

Bevorzugte Cyclosporine, die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Cyclosporine mit immunsuppressiver oder antiinflammatorischer Wirksamkeit, wie die oben bereits beschriebenen Cyclosporine und vor allem das Ciclosporin. Ein für die erfindungsgemässen Zu-15 sammensetzungen bevorzugtes weiteres Cyclosporin ist [Nva]2-Ciclosporin. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich in Form einer Salbe, deren Grundlage die oben erwähnten Komponenten (1) und (2) bilden.

Das Cyclosporin, wie Ciclosporin, ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 Prozent vorhanden, wobei alle hierin enthaltenen Pro-20 zentangaben als Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zu verstehen sind. Vorzugsweise ist das Cyclosporin in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 10 Prozent, insbesondere in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 5 Prozent, und bevorzugter in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2,5 Prozent, vorhanden. Die Menge an vorhandenem Cyclosporin beträgt insbesondere etwa 0,1 Prozent, 0,5 Prozent, 1,0 Prozent oder 2,0 Prozent.

25 Die Komponente (1) (bei der es sich um ein Pflanzenöl handelt) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von wenigstens 25 Prozent vorhanden. Zweckmässigerweise ist die Komponente (1) in einer Menge von etwa 25 bis etwa 65 Prozent, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 bis etwa 45 Prozent, bevorzugter in einer Menge von etwa 35 bis etwa 45 Prozent, und insbesondere in einer Menge von etwa 40 bis etwa 45 Prozent, vorhanden.

30 Die Komponente (2) (nämlich das Petrolatumgel) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von wenigstens 25 Prozent und vorzugsweise von wenigstens 50 Prozent vorhanden. Zweckmässigerweise beträgt die Menge der Komponente (2) etwa 25 bis etwa 65 Prozent, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 65 Prozent, bevorzugter etwa 50 bis etwa 60 Prozent, und insbesondere etwa 50 bis etwa 55 Prozent.

35 Die Komponenten (1 ) und (2) sind in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einem Verhältnis von etwa 1:2 bis 2:1 Teilen pro Gewicht (ppw), beispielsweise etwa 1:1 ppw, vorhanden.

Bei der Komponente (1) kann es sich um irgendein geeignetes Pflanzenöl handeln, wie Olivenöl, Ara-chisöl, Maisöl, Rizinusöl oder Sesamöl oder auch um Gemische hiervon. Vorzugsweise ist die Komponen-40 te (1) jedoch Maisöl, wie dies in der Seite 91 des Handbook of Pharmaceutical Excipients (das hierin abgekürzt mit HPE bezeichnet wird) beschrieben wird, bei dem es sich um eine gemeinsame Veröffentlichung der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain handelt.

Bei der Komponente (2) kann es sich um jedes geeignete Petrolatumgel handeln, wie Weisspetrolatum (USP = United States Pharmakopoe), weisses Weichparaffin (BP/EP = Britische bzw. Europäische 45 Pharmakopoe), Weisspetrolatumgel oder Petrolatumgel, wie Petrolatumgelb (USP), gelbes Weichparaffin (BP/EP), gelbes Petrolatum oder Gelbpetrolatumgel, wobei hinsichtlich weiterer Definitionen für solche Produkte auf Seiten 194 bis 195 von HPE hingewiesen wird. Besonders bevorzugt als Komponente (2) sind Weisspetrolatumprodukte, die beispielsweise eine Farbe (Maximum, Lovibond-2 inch-Zelle) von etwa 0,5 bis 18Y, 0,5R haben.

50 Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise als weitere Komponenten (3) auch einen Emulgator. Als Komponenten (3) eignen sich alle ophthalmisch annehmbaren Emulatoren, wie sie in der Technik bekannt sind. Bevorzugt werden in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen als Emulgatoren nichtionische Emulgatoren verwendet, insbesondere nichtionische Lanolinderivate oder Lanolinextrakte, vor allem Lanolinalkohole (siehe Seite 164 von HPE), oder allgemein 55 Emulgatoren auf Sterolbasis. Beispiele für Emulgatoren, die sich in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen, sind Produkte, wie sie unter dem Warennamen Amerchol bekannt und handelsüblich sind, und zwar insbesondere die Produkte Amerchol 400, C, CAB, H9, L-99, 4-500 und RC, und vor allem Amerchol CAB. Bezüglich einer weiteren Definition der obigen Produkte wird auf das Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 138 bis 139 (1989) von Fiedler hingewiesen.

60 Die Komponente (3) ist, falls vorhanden, in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10 Prozent, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Prozent, bevorzugter von etwa 1 bis etwa 2,5 Prozent, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 Prozent, zugegen.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch weitere Komponenten enthalten, wie sie in 65 ophthalmischen Zubereitungen üblich sind, und Beispiele hierfür sind Konservierungsmittel oder antimi-

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krobielle Mittel. Sie enthalten als Komponente (4) zweckmässigerweise vor allem ein Konservierungsmittel, wofür Chlorbutanol (beispielsweise als wasserfreies Chlorbutanol) besonders geeignet ist, wozu auf die Seiten 72 und 73 von HPE hingewiesen wird. Solche zusätzliche Komponenten, wie die Komponente (4), sind, falls vorhanden, zweckmässigerweise in Mengen von bis zu etwa 5,0 Prozent, geeigneter in Mengen von bis zu etwa 2,0 Prozent, beispielsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 2,0 Prozent oder bis zu etwa 5,0 Prozent, und vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 1,0 Prozent, beispielsweise in einer Menge von etwa 0,5 Prozent, zugegen. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können daher zweckmässigerweise die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten:

Ein Cyclosporin, 0,01 bis 10 Prozent wie Ciclosporin oder [Nvaf-Ciclosporin

(1 ) 25 bis 65 Prozent

(2) 25 bis 65 Prozent, vorzugsweise 50 bis 65

Prozent

(3) 0,5 bis 10 Prozent

(4 ) 0,1 bis 5 Prozent

sowie irgendwelche weitere Komponenten bis auf eine Gesamtmenge von 100 Prozent, wobei die Komponenten (1) und (2) vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 1:2 bis 2:1 ppw vorhanden sind und die bevorzugten Bereiche für die einzelnen Komponenten unabhängig aus den oben angegebenen Bereichen ausgewählt werden können. Das folgende Beispiel zeigt eine typische erfindungsgemässe Zusammensetzung.

Beispiel

Komponente Menge

Cyclosporin, wie Ciclosporin 2,0 Prozent

(1) Maisöl 41,65 Prozent

(2) Weisspetrolatum 53,9 Prozent

(3) nichtionische Lanolinderivate, wie Amerchol CAB 1,96 Prozent

(4) Chlorbutanol (wasserfrei) 0,49 Prozent

Gesamtmenge 100,00 Prozent

Vergleichbare Zusammensetzungen, die 0,1 Prozent, 0,5 Prozent und 1 Prozent Cyclosporin, wie Ciclosporin, enthalten, können durch Erhöhung der jeweiligen Komponenten (1) bis (4) in der jeweils erforderlichen proportionalen Menge hergestellt werden.

Die Zusammensetzung, die in Form einer Salbe vorliegt, kann in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zugabe der Komponente (1) zur Komponente (2) und Erhitzen auf etwa 35 bis 60°C unter Bildung einer klaren Flüssigkeit und anschliessendes Lösen der Komponenten (3) und (4) unter Rühren in der klaren Flüssigkeit unter Bildung des Trägers für die Salbe. Hierauf wird das Ciclosporin durch Rühren in dem verflüssigten Träger gelöst, und die Salbe ist dann für eine abschliessende Verarbeitung fertig. Wahlweise kann das Ciclosporin auch in der Komponente (1) oder einem Teil der Komponente (1) gelöst und die erhaltene Lösung dann zu den restlichen Bestandteilen gegeben werden, bevor das Ganze weiter verarbeitet wird. Für eine Produktion in grosser Menge wird das Ciclosporin zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur unter Anwendung eines Hochtorsionsmischers im Gemisch aus den Komponenten (1) bis (4) gelöst. Hierauf wird die erhaltene Lösung unter aseptischen Bedingungen filtriert und unter sterilen Bedingungen in Behältnisse abgefüllt, wie in Salbentuben, die zweckmässigerweise bis zu etwa 5 g, beispielsweise 3,5 g, Salbe pro Behältnis enthalten.

Bei der Herstellung werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen nach beendeter Auflösung des Cyclosporins und vor der weiteren Verarbeitung vorzugsweise einer Filtration, wie einer aseptischen Filtration, unterzogen.

Für eine therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise in geeignete Behältnisse abgefüllt, die beispielsweise so angepasst, ausgelegt oder ausgewählt sind, dass ihr Inhalt direkt topisch opthalmisch angewandt werden kann, wie in Salbentuben, die einen verschliessbaren Ausiass mit verhältnismässig kleinem Durchmesser haben und eine leichte Anwendung des Inhalts auf das Auge oder die Oberfläche des Auges ermöglichen, und zwar beispielsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,2 ml, wie einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,1 ml.

Die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann an Tiermodellen, wie sie im folgenden beschrieben werden, oder in klinischen Versuchen gezeigt werden.

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Prüfverfahren

Ziel dieses Verfahrens ist eine Bestimmung des Eindringens und des Vorrats an Radioaktivität in verschiedene Gewebe des Auges eines Hasen und auch eine Bestimmung systemischer Konzentrationen 5 nach einer einzelnen topischen Anwendung von Zusammensetzungen, die tritiiertes Ciclosporin, nämlich Ci-3H, enthalten, durch Prüfung der Verteilung von Ci-3H im Gewebe des Auges und der erhaltenen Blutspiegel von Ci-3H (systemische Konzentrationen).

Das CÌ-3H wird durch Einführung einer Tritiummarkierung am Aminosäurerest 1 (-MeBmt-) von Ciclosporin unter Anwendung üblicher Techniken hergestellt, wie sie beispielsweise von Voges et al. in 10 dem Buch Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Herausgeber R.R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, Seiten 371 bis 376 (1986) unter dem Abschnitt Tritiated Compounds for In-Vi-vo Investigation beschrieben werden. Die Reinheit und Identität wird durch NMR-Spektroskopie, Dünn-schichtchromatographie/Radio-Dünnschichtchromatographie und Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Umkehrphase bestimmt. Für die Prüfung wird eine 1:10-Verdünnung an Ci-3H mit nichtmarkiertem 15 Ciclosporin verwendet.

Für die Untersuchung werden weibliche weisse Neuseeland-Hasen (Lab Rab Co.) mit einem Gewicht von 4 bis 6 kg verwendet. Die Tiere sind in standardisierten Hasenkäfigen untergebracht, werden mit einem eingestellten Futter (Purina Chow) gefüttert und bekommen Wasser nach Belieben. Nach erfolgter Anwendung der zu prüfenden Zusammensetzung werden die Hasen etwa 1 Stunde in einer entsprechen-20 den Vorrichtung in normaler aufrechter Stellung gehalten. Die zu prüfenden Zusammensetzungen werden unter Anwendung einer kalibrierten Pipette in Dosen von 20 |il oder von 19,9 mg verabreicht.

Die Pipetten werden so sorgfältig gefüllt, dass es keine Lufteinschlüsse gibt, und die zu prüfende Zusammensetzung wird sorgfältig in den geschröpften unteren Bindesack beider Augen eines Hasen ausgedrückt. Hierauf werden die Augenlider während 1 Sekunde leicht zusammengehalten und dann freige-25 lassen. Die Augen werden visuell bezüglich irgendwelcher Anzeichen einer Reizung, einer durch Tränen eingeleiteten Reizung oder eines Trübwerdens nach der Calgon-Abwandlung des Draize-Tests unter Anwendung einer Dissektionslampe anstelle einer Schlitzlampe überwacht (J.H. Draize, Appraisal for the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, Association of Food and Drug Officiais of the United States, Texas State Department of Health, Austin, Texas, V.St.A., 1959, Modifizierung durch 30 Calgon Consumer Products Research Labs, Toxicology, 1973).

Nach der Wirkstoffdosierung werden Gruppen von jeweils 3 Hasen zu den Zeitpunkten 0, 3, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 und 96 Stunden getötet. Unmittelbar vor dem Töten werden den Hasen Blutproben aus der äusseren Ohrvene entnommen. Hierauf werden die Tiere durch Injektion der Euthanasielösung T-61 (Hoechst) in die äussere Ohrvene getötet. Beide Augen werden dann mit normaler Kochsalzlösung (0,9 35 Prozent NaCI) gespült und ohne Verletzung der umgebenden Blutgefässe herausgenommen. Die Augenoberfläche wird sorgfältig gespült und mit einem Filterpapier getrocknet, um jeglichen in der Tränenflüssigkeit verbliebenen Wirkstoff zu entfernen. Die wässrige Flüssigkeit wird mit einer 9,5 mm langen Nadel mit einem Durchmesser von 0,65 mm entfernt, die an einer 0,2 ml Pipette befestigt ist, welche in den Limbus der Cornea eingesetzt ist. Die Cornea wird am Limbus excisiert, worauf die Iris und der Ziliarkör-40 per als einzelne Probe dissektiert werden. Hierauf entfernt man die Linsen und sammelt eine Teilmenge des Glaskörpers. Der Überschuss des Glaskörpers wird vom verbleibenden Gewebe durch Aufsaugen mit einem Filterpapier entfernt. Die Chorioidretina wird von der Sklera abgekratzt, und eine Probe der Sklera wird von dem Bereich entnommen, der dem Augennerv am nächsten liegt. Zur Vermeidung einer Kontaminierung werden für die Dissektion der einzelnen Gewebe reine Instrumente verwendet. Jede 45 Probe wird gespült und auf einem Filterpapier getrocknet, bevor sie in Verbrennungskegel eingewogen wird. Es werden auch Blutproben (ungefähr 200 jil) in Verbrennungskegel eingewogen. Die Gewebeproben und die Blutproben werden luftgetrocknet, bevor sie in einem Packard Tri-Carb® Sample Oxidizer, Modell 306, unter Anwendung einer Monophase®-40 (Packard Instrument Company) verbrannt werden. Nach der Verbrennung wird die Radioaktivität der Proben durch Szintillationszählung in einem Packard Tri-Carb®Liquid Scintillation Spectrometer, Modell 460, bestimmt.

Zur Bestimmung der spezifischen Aktivität wird eine Teilmenge von 2,0 fil der zu prüfenden Zusammensetzung in 100 ml t-Butylmethylether gelöst und eine Teilmenge von jeweils 0,1 ml der Etherlösung unter Anwendung des oben beschriebenen Verbrennungsverfahrens geprüft. Unter Heranziehen der 55 spezifischen Aktivität werden die Disintegrationen pro Minute und pro Gramm (dpm/g) der Konzentration an Radioaktivität in den Geweben in Nanogrammäquivalenten an Ciclosporin pro Gramm Gewebe oder Blut umgewandelt.

Die Radioaktivität aller Proben wird innerhalb eines statistischen Fehlers von 7 Prozent bei einem Verlässlichkeitswert von 95 Prozent bestimmt. Dies bedeutet, dass irgendwelche Nettoausschläge pro 60 Minute (cpm) mit einem Wert von weniger als 3 nicht signifikant von 0 verschieden sein würden, was einer Detektionsgrenze von 34 Picogramm pro Gramm (pg/g) entspricht.

Bei einer Versuchsreihe unter Anwendung des oben beschriebenen Prüfverfahrens werden die folgenden Zusammensetzungen miteinander verglichen:

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Prufzusammensetzung A:

Erfindungsgemässe Zusammensetzung gemäss Beispiel 1.

Prüfzusammensetzuna B:

Vergleichszusammensetzung, die Ciclosporin und die Komponenten (2) bis (4) in den gleichen Mengen wie beim Beispiel 1 und anstelle von Maisöl jedoch 41,65 Prozent Mineralöl als Komponente (1) enthält.

Prüfzusammensetzuna C:

Vergleichszusammensetzung, die 2 Prozent Ciclosporin und 98 Prozent Rizinusöl enthält.

Die Zusammensetzung B erwärmt man zum Zwecke eines leichteren Einfüllens in Pipetten zuerst auf 30°C und lässt sie dann vor ihrer Anwendung auf Raumtemperatur abkühlen.

Versuchseroebnisse

Die Fig. 1 bis 7 der Zeichnung zeigen graphische Darstellungen über eine Änderung der Konzentration der Radioaktivität bei einem jeden der geprüften Augengewebe in Abhängigkeit von der Zeit. In jeder graphischen Darstellung ist die Zeit auf der Abszisse (horizontal) in Stunden bis zu 96 Stunden aufgetragen. Die Konzentration ist auf der Ordinate (vertikal) in ng-Äquivalenten an Ciclosporin pro g Gewebe aufgetragen, wobei alle Werte auf eine Dosis von 0,335 mg Ciclosporin pro Auge normalisiert sind.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung A sind in den jeweiligen Kurven durch volle Punkte dargestellt.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung B sind in den jeweiligen Kurven durch volle Quadrate dargestellt.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung C sind in den jeweiligen Kurven durch offene umgekehrte Dreiecke dargestellt.

Die Fig. 1 zeigt die Ergebnisse für den wässrigen Humor.

Die Fig. 2 zeigt die Ergebnisse für die Cornea.

Die Fig. 3 zeigt die Ergebnisse für die Iris/Ziliarkörper.

Die Fig. 4 zeigt die Ergebnisse für die Linsen.

Die Fig. 5 zeigt die Ergebnisse für den Glaskörper.

Die Fig. 6 zeigt die Ergebnisse für die Chorioidea/Retina.

Die Fig. 7 zeigt die Ergebnisse für die Sklera.

Die Fig. 1 bis 7 zeigen eine ziemlich rasche anfängliche Absorption von Ciclosporin für alle drei Formulierungen in das vordere und hintere Gewebe des Auges. Eine maximale Konzentration in der Cornea (Fig. 2), die als Reservoir für sonstiges intraokulares Gewebe zu dienen scheint, wird jedoch etwa dreimal so schnell mit der Zusammensetzung A (etwa 2 Stunden) als mit der Zusammensetzung B (etwa 6 Stunden) erreicht. Ferner sind die mit der Zusammensetzung A in der Cornea erreichten Konzentrationen deutlich höher als die mit der Zusammensetzung B erreichten Konzentrationen. Die Zusammensetzung C braucht bis zum Erreichen einer maximalen Konzentration in der Cornea etwa 12 Stunden.

Die erzielte und überraschende Erhöhung der Versorgung des tieferliegenden Gewebes des Auges wird durch die für den wässrigen Humor erhaltenen Ergebnisse bestätigt (Fig. 1), wonach die erzielten AUC-Werte (area under curve = Fläche unter der Kurve) für die Zusammensetzung A nach 96 Stunden etwa zweimal so hoch sind wie bei der Zusammensetzung B und mehr als dreimal so hoch sind wie bei der Zusammensetzung C. Die tatsächlichen AUC-Werte (nach 96 Stunden in mg-Äquivalent pro g) normalisiert auf 0,335 mg pro Auge sind wie folgt: Zusammensetzung A = 636, Zusammensetzung B = 334, Zusammensetzung C = 188. Das gleiche Muster für den Vorteil der Zusammensetzung A ergibt sich auch hinsichtlich der Ergebnisse bei der Iris/Ziliarkörper (Fig. 3) und den Linsen (Fig. 4).

Die Zusammensetzung A ist demnach den Zusammensetzungen B und C hinsichtlich der Versorgung der vorderen Bereiche des Auges, und insbesondere der Cornea und des wässrigen Humors, der Iris und des Ziliarkörpers eindeutig und überraschend überlegen. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich daher besonders zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges oder des Augenbereichs, so dass sie beispielsweise bei Corneatransplantationen, zur Behandlung von Uveitis und zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca verwendet werden können.

Bezüglich der hinteren Bereiche des Auges ist die Überlegenheit der Zusammensetzung A beim Glaskörper und bei der Sklera (Fig. 5 und 7) zwar weniger ausgeprägt, jedoch ist die Zusammensetzung A bei der Chorioidea/Retina (Fig. 6) eindeutig höher und somit an Bereichen des Auges, die normalerweise eher in Autoimmunkrankheiten involviert sind, welche den hinteren Abschnitt des Auges befallen. Die Zusammensetzung A ergibt daher eine ausgeprägt überlegene Maximumversorgung und auch eine überlegene und besser anhaltende Gesamtversorgung der Chorioidea/Retina. Der aufgezeichnete AUC-Wert (96 Stunden) in der Chorioidea/Retina (in mg-Äquivalent pro Gramm und normalisiert auf 0,335 mg

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pro Auge) liegt für die Zusammensetzung A bei 527 im Vergleich zu Werten von lediglich 296 und 184 für die Zusammensetzungen B und C.

Die Zusammensetzung A ist ferner auch in der Versorgung des hinteren Bereichs des Auges unter Einschluss der Chorioidea/Retina merklich und überraschend besser als die Zusammensetzungen B und C, so dass sich die Zusammensetzung A besonders gut zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges eignet, die diese Bereiche befallen, wie zur Behandlung von Uveitis posterior und auch sonstiger immunmediierter oder inflammatorischer Retinopathien.

Aus den Fig. 1 bis 7 ergibt sich, dass die Vergleichszusammensetzung C den Zusammensetzungen A und B in jeder Hinsicht eindeutig unterlegen ist.

In der folgenden Tabelle sind ermittelte Daten für die Blutspiegelkonzentrationen (systemisch) von Ciclosporin (in ng-Äquivalenten pro Gramm und normalisiert auf 0,335 mg pro Auge) zusammengefasst.

Tabelle

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Zeit (Stunden)

Zusammensetzung A

Zusammensetzung B

Zusammensetzung C

0,5

0,05 ±0,04

0

0,12 ±0,12

1

0,97+1,09

1,36 ±0,56

0,04 ±0,04

2

1,56 ±0,71

0,28 ±0,61

0,44+0,17

4

1,25 ±0,88

0,87 ±1,68

0,71 ±0,11

6

0,27 ±0,23

0,07 ±0,19

0,84 ±0,48

12

0

1,30 ±3,52

0,46 ±0,27

24

0

0,57 ±1,55

0,63 ±0,50

48

0

0,12 ±0,34

0,81 ±0,84

96

0

0

0,18 ±0,05

AUC-Wert (0 bis 96 Stunden)

5,96

30,68

54,49

Den obigen Daten ist zu entnehmen, dass die gemessenen systemischen Spiegel für alle drei geprüften Zusammensetzungen verhältnismässig niedrig sind und somit überraschenderweise auch für die Zusammensetzung A im Vergleich mit den Zusammensetzungen B und C. Die Zusammensetzung A scheint daher sowohl hinsichtlich der Versorgung des Auges und des Augengewebes als auch im bezug auf eine Vermeidung systemischer Schwierigkeiten eindeutig überlegen zu sein.

Durch visuelle Beobachtung des mit der Zusammensetzung A behandelten Auges unter Anwendung der modifizierten Prüfmethode von Draize ergibt sich keine von dieser Zusammensetzung herrührende Reizung.

Die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch in klinischen Versuchen gezeigt werden, indem diese Zusammensetzungen beispielsweise Patienten verabreicht werden, deren Augen von Krankheiten oder Zuständen der oben angegebenen Art befallen sind.

Zum Zwecke solcher Versuche oder für eine praktische therapeutische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Uveitis (anterior oder posterior), Conjunctivitis vernalis, Keratoconjunctivitis ver-nalis oder Keratoconjunctivitis sicca, werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, zweckmässigerweise am Auge oder auf die Oberfläche des Auges in Einzelmengen verabreicht, die beispielsweise Mengen von etwa 0,1 bis 0,2 ml entsprechen und ein- bis viermal täglich verabfolgt werden, und zwar je nach der jeweils zu behandelnden Krankheit oder dem jeweils zu behandelnden Zustand, seinem klinischen Status und dem gewünschten Effekt. Ausgeprägte Verbesserungen im jeweiligen Zustand sind im Vergleich zu beispielsweise unbehandelten Kontrollen durch eine kontinuierliche Behandlung während einer Zeitdauer von beispielsweise 1 bis 2 Wochen oder länger zu beobachten. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden von den damit therapeutisch behandelten Patienten gut vertragen, ohne dass es zu einer signifikanten oder störenden Reizung kommt.

Claims (11)

Patentansprüche

1. Ophthaimische Zusammensetzung, die ein Cyclosporin als Wirkstoff und als Komponente (1) ein oph-60 thalmisch annehmbares Pflanzenöl und als Komponente (2) ein ophthalmisch annehmbares Petrolatumgel als Trägermedium enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclosporin Ciclosporin oder [Nva]2-Ciclosporin ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclosporin in ei-65 ner Menge von 0,01 bis 10 Prozent vorhanden ist.

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4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclosporin in einer Menge von 0,1 bis 2,5 Prozent vorhanden ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (1) in einer Menge von 25 bis 65 Prozent vorhanden ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (2) in einer Menge von 25 bis 65 Prozent vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (2) in einer Menge von 50 bis 65 Prozent vorhanden ist.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten (1) und (2) in einem Verhältnis von 1:2 bis 2:1 Teilen pro Gewicht vorhanden sind.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (1) Olivenöl, Arachisöl, Rizinusöl, Sesamöl oder Maisöl ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (3) ferner einen ophthalmisch annehmbaren Emulgator und als Komponente (4) ein Konservierungsmittel enthält.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (3) in einer Menge von 0,5 bis 10 Prozent und die Komponente (4) in einer Menge von bis zu 5,0 Prozent vorhanden ist.

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