CH679210A5

CH679210A5 -

Info

Publication number: CH679210A5
Application number: CH3835/89A
Authority: CH
Inventors: Ronald Edward Peeples
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1989-10-24
Publication date: 1992-01-15
Also published as: GB2224205A; GR890100690A; LU87613A1; AU626928B2; MY106271A; DK531289A; PT92120B; DK531289D0; IT8948485A0; NO894266D0; AU4371589A; HUT52394A; HU895444D0; IL92120A0; SE8903583L; IT1237824B; ES2020032A6; NO894266L; GB2224205B; SE8903583D0

Description

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Beschreibung description

Die Erfindung bezieht sich auf neue ophthaimische Zusammensetzungen, welche ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten. The invention relates to new ophthalmic compositions which contain a cyclosporin as an active ingredient.

Die Cyclosporine sind eine breite und anerkannte Klasse von Peptidverbindungen mit pharmazeutischer Wirksamkeit, beispielsweise einer immunsuppressiven, antiinflammatorischen und/oder antiparasitischen Wirksamkeit und/oder einer Wirksamkeit zur Aufhebung der Resistenz von Tumoren gegenüber einer therapeutischen Behandlung mit Antineoplastika oder Zytostatika. Zu den Cyclosporinen gehören beispielsweise natürlich vorkommende fungale Metaboliten, wie die Cyclosporine A, B, C, D und G, und auch eine breite Vielfalt an synthetischen und halbsynthetischen Cyclosporinen, wie die Dihy-drocyclosporine und Isocyclosporine (US-A 4 108 985, US-A 4 210 581 und US-A 4 220 641), [(D)-Ser]8-ciclosporin (US-A 4 384 996), [0-Acetyl-(D)-Ser]8-ciclosporin (US-A 4 764 503), [ß-Fluor-(D)Ala]8-ciclosporin (GB-A 2 206 119), [Val]2-[(D)MethyIthio-Sar]3-ciclosporin und [Dihydro-MeBmt]1-[Val]2-[(D)methylthio-Sar]3-ciclosporin (US-A 4 703 033) und sehr viele weitere Cyclosporine. The cyclosporins are a broad and recognized class of peptide compounds with pharmaceutical activity, for example an immunosuppressive, anti-inflammatory and / or antiparasitic activity and / or an efficacy for removing the resistance of tumors to a therapeutic treatment with antineoplastic or cytostatics. The cyclosporins include, for example, naturally occurring fungal metabolites, such as cyclosporins A, B, C, D and G, and also a wide variety of synthetic and semisynthetic cyclosporins, such as the dihydrocyclosporins and isocyclosporins (US Pat. No. 4,108,985, US) -A 4,210,581 and US-A 4,220,641), [(D) -ser] 8-ciclosporin (US-A 4,384,996), [0-acetyl- (D) -ser] 8-ciclosporin (US- A 4 764 503), [ß-fluoro- (D) Ala] 8-ciclosporin (GB-A 2 206 119), [Val] 2 - [(D) MethyIthio-Sar] 3-ciclosporin and [Dihydro-MeBmt] 1- [Val] 2 - [(D) methylthio-Sar] 3-ciclosporin (US-A 4 703 033) and many other cyclosporins.

Das bis heute am eingehendsten untersuchte Cyclosporin ist das Cyclosporin A, das auch unter der Bezeichnung Ciclosporin bekannt und im Handel unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUN oder SANDIMMUNE erhältlich ist. Ciclosporin ist zur selektiven Unterdrückung einer Reihe von Wirkungen von T-Lymphozyten befähigt, wie zur Verhinderung der Reifung und Expression sensitivierter T-Lymphozyten bei zellmediierten Immunantworten, und dieser Wirkstoff wird heute mit Erfolg und umfangreich zur Unterdrückung der Abstossung von Organtransplantaten angewandt. Ciclosporin wird auch bereits systemisch bei der Behandlung intraokularer entzündlicher oder autoimmuner Krankheiten, wie bei Uveitis, angewandt. Infolge der mit einer systemischen therapeutischen Behandlung verbundenen Nebenwirkungen hat Ciclosporin bei der Behandlung solcher Zustände der Augen jedoch nur beschränkt Anwendung gefunden. The most closely investigated cyclosporin to date is cyclosporin A, which is also known as ciclosporin and is commercially available under the registered trademark SANDIMMUN or SANDIMMUNE. Ciclosporin is capable of selectively suppressing a number of effects of T lymphocytes, such as preventing the maturation and expression of sensitized T lymphocytes in cell-mediated immune responses, and this active ingredient has been used successfully and extensively to suppress organ transplant rejection. Ciclosporin is also used systemically in the treatment of intraocular inflammatory or autoimmune diseases such as uveitis. However, due to the side effects associated with systemic therapeutic treatment, ciclosporin has had limited use in treating such eye conditions.

Die Möglichkeit zu einer wirksamen topischen Verabfolgung von Ciclosporin an das Auge würde die systemischen Nebenwirkungen durch Beschränkung der Wirksamkeit auf den Ort des jeweils zu behandelnden Zustands in einem starken Ausmass reduzieren oder sogar eliminieren, und hierzu gibt es auch bereits einige Vorschläge, wie beispielsweise aus US-A 4 649 047 hervorgeht. Durch das Fehlen einer geeigneten Zusammensetzung, die topisch anwendbar und wirksam ist, ist die Brauchbarkeit und Wirksamkeit von Ciclosporin für die Behandlung von Krankheiten und Zuständen des Auges bisher jedoch beschränkt gewesen. Man braucht hierzu nämlich eine Zusammensetzung, die beim Patienten keine Unannehmlichkeiten hervorruft und die sich bequem verabreichen lässt, nämlich keine zu häufige Verabfolgung erfordert, und die zugleich eine ausreichende Freigabe des arzneilichen Wirkstoffes sowohl an die äusseren und insbesondere auch die inneren Bereiche des Auges ermöglicht. The possibility of effective topical administration of ciclosporin to the eye would greatly reduce or even eliminate the systemic side effects by restricting the effectiveness to the location of the condition to be treated in each case, and there are already some suggestions, for example from US -A 4 649 047. However, the lack of a suitable composition that is topically applicable and effective has so far limited the usefulness and effectiveness of cyclosporine for the treatment of diseases and conditions of the eye. This is because a composition is required which does not cause any discomfort to the patient and which can be administered conveniently, namely does not require too frequent administration, and which at the same time enables adequate release of the active pharmaceutical ingredient both to the outer and in particular also to the inner areas of the eye.

Ähnliche Überlegungen gelten auch für andere bekannte Cyclosporine, wie die zur Anwendung als im-munsuppressive oder antiinflammatorische Mittel vorgeschlagenen Cyclosporine, beispielsweise das Cyclosporin G, das auch unter der Bezeichnung [Nva]2-Ciclosporin bekannt ist. Similar considerations also apply to other known cyclosporins, such as the cyclosporins proposed for use as immunosuppressive or anti-inflammatory agents, for example cyclosporin G, which is also known under the name [Nva] 2-cyclosporin.

Durch die Erfindung werden nun neue ophthaimische Zusammensetzungen geschaffen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten und durch welche die den bekannten Zusammensetzungen, wie sie beispielsweise oben beschrieben worden sind, anhaftenden Schwierigkeiten beseitigt werden. Die erfin-dungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich für eine topische Anwendung, nämlich für eine Anwendung am Auge oder an der Oberfläche des Auges, wie der Cornea oder dem Corneaepithel, oder an der unmittelbaren Umgebung des Auges, wie den inneren Oberflächen des oberen oder unteren Augenlids. The invention now creates new ophthalmic compositions which contain a cyclosporin as an active ingredient and by means of which the difficulties inherent in the known compositions, such as have been described above, are eliminated. The compositions according to the invention are suitable for topical use, namely for use on the eye or on the surface of the eye, such as the cornea or the corneal epithelium, or on the immediate vicinity of the eye, such as the inner surfaces of the upper or lower eyelid.

Bei der oben erwähnten topischen Anwendung eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges oder der das Auge umgebenden oder damit zusammenhängenden Organe oder Gewebe, wie der Tränensäcke und Tränenkanäle, und zwar insbesondere von immunmediierten oder inflammatorischen Krankheiten oder Zuständen. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die mit einer unerwünscht hohen Immunantwort oder inflammatorischen Reaktion oder Erscheinung als Komponente oder Teil ihrer Ätiologie verbunden sind, und zwar insbesondere von Autoimmunkrankheiten des Auges. Zu Krankheiten und Zuständen, die mit den erfindungsgemässen Zusammensetzungen behandelt werden können, gehören beispielsweise Uveitis (sowohl Uveitis anterior als auch Uveitis posterior), chronische Keratitis, Conjunctivitis (unter Einschluss von insbesondere Conjunctivitis ver-nalis), Keratoconjunctivitis vernaiis, Keratoconjunctivitis sicca und Keratoplastie (nämlich eine Anwendung im Zusammenhang mit einem Corneatransplantat) und auch inflammatorische oder immunmediierte Zustände, die allgemein durch Augenoperationen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch zur Einleitung oder Aufrechterhaltung von Tränen verwendet werden, falls beispielsweise die Funktion der Tränenbildung beeinträchtigt ist, wie dies als Folge irgendeiner der oben erwähnten Krankheiten oder Zustände der Fall sein kann. In the above-mentioned topical application, the compositions according to the invention are suitable for the treatment of diseases or conditions of the eye or the organs or tissues surrounding or associated therewith, such as the bags under the eyes and tear ducts, in particular of immunmediated or inflammatory diseases or conditions. In particular, the compositions according to the invention are suitable for the treatment of diseases or conditions which are associated with an undesirably high immune response or inflammatory reaction or appearance as a component or part of their etiology, in particular autoimmune diseases of the eye. Diseases and conditions that can be treated with the compositions according to the invention include, for example, uveitis (both uveitis anterior and uveitis posterior), chronic keratitis, conjunctivitis (including in particular conjunctivitis ver-nalis), keratoconjunctivitis vernaiis, keratoconjunctivoplast sicca and namely an application in connection with a corneal transplant) and also inflammatory or immune-mediated conditions, which are generally caused by eye surgery. The compositions of the invention can also be used to induce or maintain tears if, for example, the function of tear formation is impaired, as may be the result of any of the diseases or conditions mentioned above.

Die erfindungsgemässen ophthalmischen Zusammensetzungen führen zu einer nur geringen oder überhaupt keinen Reizung oder Unannehmlichkeit beim Patienten und ergeben bei passenden Anwendungsmengen im Cornealbereich und inneren Bereich des Auges eine therapeutische Wirkung, wie in der vorderen Augenkammer, der hinteren Augenkammer, dem Glaskörper, der wässrigen Augenflüssigkeit, der glasartigen Augenflüssigkeit, der Cornea, der Iris und der Ziiiarorgane, der Linsen, der Cho- The ophthalmic compositions according to the invention lead to little or no irritation or discomfort to the patient and, when used appropriately in the corneal area and inner area of the eye, have a therapeutic effect, such as in the anterior chamber, the posterior chamber, the vitreous, the aqueous eye fluid, the vitreous eye fluid, the cornea, the iris and the ciiii organs, the lenses, the cho

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rioidea und der Retina oder der Sklera oder in umgebenden Organen oder Geweben des Auges, wie dem Tränengang oder dem Tränensack. rioidea and the retina or the sclera or in surrounding organs or tissues of the eye, such as the lacrimal duct or the lacrimal sac.

Eine erste Ausführungsform der Erfindung besteht in A) einer ophthalmischen Zusammensetzung, die ein Cyclosporin als Wirkstoff und (1) ein ophthalmisch 5 annehmbares Pflanzenöl und (2) ein ophthalmisch annehmbares Petrolatumgel als Trägermedium enthält. A first embodiment of the invention consists of A) an ophthalmic composition which contains a cyclosporin as active ingredient and (1) an ophthalmically acceptable vegetable oil and (2) an ophthalmically acceptable petroleum gel as a carrier medium.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen sind für eine topische ophthaimische Anwendung vorgesehen, nämlich eine Anwendung auf die Oberfläche des Auges, wie auf die Cornea oder das Corneaepithel, oder auf die das Auge unmittelbar umgebenden Bereiche. The compositions according to the invention are intended for a topical ophthalmic application, namely an application to the surface of the eye, such as to the cornea or the corneal epithelium, or to the areas immediately surrounding the eye.

Unter ophthalmisch annehmbar wird verstanden, dass die jeweilige Substanz für eine Behandlung des 10 Auges geeignet ist, nämlich unbedenklich für eine topische ophthaimische Anwendung in den zu verabreichenden Wirkstoffdosen eingesetzt werden kann. Ophthalmically acceptable is understood to mean that the substance in question is suitable for treatment of the eye, namely that it can be safely used for topical ophthalmic use in the doses of active substance to be administered.

Bevorzugte Cyclosporine, die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Cyclosporine mit immunsuppressiver oder antiinflammatorischer Wirksamkeit, wie die oben bereits beschriebenen Cyclosporine und vor allem das Ciclosporin. Ein für die erfindungsgemässen Zu-15 sammensetzungen bevorzugtes weiteres Cyclosporin ist [Nva]2-Ciclosporin. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich in Form einer Salbe, deren Grundlage die oben erwähnten Komponenten (1) und (2) bilden. Preferred cyclosporins which can be used in the compositions according to the invention are cyclosporins with immunosuppressive or anti-inflammatory activity, such as the cyclosporins already described above and especially cyclosporin. Another preferred cyclosporin for the compositions according to the invention is [Nva] 2-cyclosporin. The compositions according to the invention are suitable in the form of an ointment, the basis of which are the above-mentioned components (1) and (2).

Das Cyclosporin, wie Ciclosporin, ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 10 Prozent vorhanden, wobei alle hierin enthaltenen Pro-20 zentangaben als Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zu verstehen sind. Vorzugsweise ist das Cyclosporin in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 10 Prozent, insbesondere in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 5 Prozent, und bevorzugter in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 2,5 Prozent, vorhanden. Die Menge an vorhandenem Cyclosporin beträgt insbesondere etwa 0,1 Prozent, 0,5 Prozent, 1,0 Prozent oder 2,0 Prozent. The cyclosporin, such as ciclosporin, is expediently present in the compositions according to the invention in an amount of about 0.01 to about 10 percent, all percentages contained herein being understood as percentages by weight, based on the total weight of the composition. Preferably, the cyclosporin is present in an amount from about 0.05 to about 10 percent, particularly in an amount from about 0.05 to about 5 percent, and more preferably in an amount from about 0.1 to about 2.5 percent. The amount of cyclosporin present is in particular about 0.1 percent, 0.5 percent, 1.0 percent or 2.0 percent.

25 Die Komponente (1) (bei der es sich um ein Pflanzenöl handelt) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von wenigstens 25 Prozent vorhanden. Zweckmässigerweise ist die Komponente (1) in einer Menge von etwa 25 bis etwa 65 Prozent, vorzugsweise in einer Menge von etwa 25 bis etwa 45 Prozent, bevorzugter in einer Menge von etwa 35 bis etwa 45 Prozent, und insbesondere in einer Menge von etwa 40 bis etwa 45 Prozent, vorhanden. Component (1) (which is a vegetable oil) is expediently present in the compositions according to the invention in an amount of at least 25 percent. Conveniently, component (1) is in an amount from about 25 to about 65 percent, preferably in an amount from about 25 to about 45 percent, more preferably in an amount from about 35 to about 45 percent, and especially in an amount of about 40 up to about 45 percent.

30 Die Komponente (2) (nämlich das Petrolatumgel) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von wenigstens 25 Prozent und vorzugsweise von wenigstens 50 Prozent vorhanden. Zweckmässigerweise beträgt die Menge der Komponente (2) etwa 25 bis etwa 65 Prozent, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 65 Prozent, bevorzugter etwa 50 bis etwa 60 Prozent, und insbesondere etwa 50 bis etwa 55 Prozent. Component (2) (namely the petrolatum gel) is expediently present in the compositions according to the invention in an amount of at least 25 percent and preferably at least 50 percent. Conveniently, the amount of component (2) is from about 25 to about 65 percent, preferably from about 50 to about 65 percent, more preferably from about 50 to about 60 percent, and especially from about 50 to about 55 percent.

35 Die Komponenten (1 ) und (2) sind in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einem Verhältnis von etwa 1:2 bis 2:1 Teilen pro Gewicht (ppw), beispielsweise etwa 1:1 ppw, vorhanden. Components (1) and (2) are advantageously present in the compositions according to the invention in a ratio of about 1: 2 to 2: 1 parts by weight (ppw), for example about 1: 1 ppw.

Bei der Komponente (1) kann es sich um irgendein geeignetes Pflanzenöl handeln, wie Olivenöl, Ara-chisöl, Maisöl, Rizinusöl oder Sesamöl oder auch um Gemische hiervon. Vorzugsweise ist die Komponen-40 te (1) jedoch Maisöl, wie dies in der Seite 91 des Handbook of Pharmaceutical Excipients (das hierin abgekürzt mit HPE bezeichnet wird) beschrieben wird, bei dem es sich um eine gemeinsame Veröffentlichung der American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain handelt. Component (1) can be any suitable vegetable oil, such as olive oil, ara-chis oil, corn oil, castor oil or sesame oil, or else mixtures thereof. However, component 40 te (1) is preferably corn oil, as described in page 91 of the Handbook of Pharmaceutical Excipients (hereinafter abbreviated HPE), which is a joint publication of the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain acts.

Bei der Komponente (2) kann es sich um jedes geeignete Petrolatumgel handeln, wie Weisspetrolatum (USP = United States Pharmakopoe), weisses Weichparaffin (BP/EP = Britische bzw. Europäische 45 Pharmakopoe), Weisspetrolatumgel oder Petrolatumgel, wie Petrolatumgelb (USP), gelbes Weichparaffin (BP/EP), gelbes Petrolatum oder Gelbpetrolatumgel, wobei hinsichtlich weiterer Definitionen für solche Produkte auf Seiten 194 bis 195 von HPE hingewiesen wird. Besonders bevorzugt als Komponente (2) sind Weisspetrolatumprodukte, die beispielsweise eine Farbe (Maximum, Lovibond-2 inch-Zelle) von etwa 0,5 bis 18Y, 0,5R haben. Component (2) can be any suitable petrolatum gel, such as white petrolatum (USP = United States Pharmacopoeia), white soft paraffin (BP / EP = British or European 45 pharmacopoeia), white petrolatum gel or petrolatum gel, such as petrolatum yellow (USP), yellow soft paraffin (BP / EP), yellow petrolatum or yellow petrolatum gel, with further definitions for such products on pages 194 to 195 of HPE's reference. Particularly preferred as component (2) are white petrolatum products which, for example, have a color (maximum, Lovibond 2 inch cell) of approximately 0.5 to 18Y, 0.5R.

50 Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise als weitere Komponenten (3) auch einen Emulgator. Als Komponenten (3) eignen sich alle ophthalmisch annehmbaren Emulatoren, wie sie in der Technik bekannt sind. Bevorzugt werden in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen als Emulgatoren nichtionische Emulgatoren verwendet, insbesondere nichtionische Lanolinderivate oder Lanolinextrakte, vor allem Lanolinalkohole (siehe Seite 164 von HPE), oder allgemein 55 Emulgatoren auf Sterolbasis. Beispiele für Emulgatoren, die sich in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen, sind Produkte, wie sie unter dem Warennamen Amerchol bekannt und handelsüblich sind, und zwar insbesondere die Produkte Amerchol 400, C, CAB, H9, L-99, 4-500 und RC, und vor allem Amerchol CAB. Bezüglich einer weiteren Definition der obigen Produkte wird auf das Lexikon der Hilfsstoffe, 3. Auflage, Seiten 138 bis 139 (1989) von Fiedler hingewiesen. 50 The compositions according to the invention expediently also contain an emulsifier as further components (3). All ophthalmically acceptable emulators, as are known in the art, are suitable as components (3). Nonionic emulsifiers are preferably used as emulsifiers in the compositions according to the invention, in particular nonionic lanolin derivatives or lanolin extracts, especially lanolin alcohols (see page 164 of HPE), or generally 55 emulsifiers based on sterols. Examples of emulsifiers which are suitable in the compositions according to the invention are products as are known and commercially available under the brand name Amerchol, in particular the products Amerchol 400, C, CAB, H9, L-99, 4-500 and RC, and especially Amerchol CAB. With regard to a further definition of the above products, reference is made to the Lexicon of auxiliary materials, 3rd edition, pages 138 to 139 (1989) by Fiedler.

60 Die Komponente (3) ist, falls vorhanden, in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10 Prozent, vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 5 Prozent, bevorzugter von etwa 1 bis etwa 2,5 Prozent, beispielsweise in einer Menge von etwa 2 Prozent, zugegen. Component (3), if present, is expediently present in the compositions according to the invention in an amount from about 0.5 to about 10 percent, preferably from about 0.5 to about 5 percent, more preferably from about 1 to about 2.5 percent , for example in an amount of about 2 percent.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch weitere Komponenten enthalten, wie sie in 65 ophthalmischen Zubereitungen üblich sind, und Beispiele hierfür sind Konservierungsmittel oder antimi- The compositions according to the invention can also contain further components, as are customary in 65 ophthalmic preparations, and examples of these are preservatives or anti-

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krobielle Mittel. Sie enthalten als Komponente (4) zweckmässigerweise vor allem ein Konservierungsmittel, wofür Chlorbutanol (beispielsweise als wasserfreies Chlorbutanol) besonders geeignet ist, wozu auf die Seiten 72 und 73 von HPE hingewiesen wird. Solche zusätzliche Komponenten, wie die Komponente (4), sind, falls vorhanden, zweckmässigerweise in Mengen von bis zu etwa 5,0 Prozent, geeigneter in Mengen von bis zu etwa 2,0 Prozent, beispielsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 2,0 Prozent oder bis zu etwa 5,0 Prozent, und vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 1,0 Prozent, beispielsweise in einer Menge von etwa 0,5 Prozent, zugegen. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können daher zweckmässigerweise die folgenden Bestandteile in den angegebenen Mengen enthalten: crobial means. As component (4), they advantageously contain above all a preservative, for which chlorobutanol (for example as anhydrous chlorobutanol) is particularly suitable, for which reference is made to pages 72 and 73 of HPE. Such additional components, such as component (4), are, if present, expedient in amounts of up to about 5.0 percent, more suitably in amounts of up to about 2.0 percent, for example in amounts of about 0.01 to 2 , 0 percent or up to about 5.0 percent, and preferably in amounts of about 0.1 to about 1.0 percent, for example in an amount of about 0.5 percent. The compositions according to the invention can therefore expediently contain the following constituents in the stated amounts:

Ein Cyclosporin, 0,01 bis 10 Prozent wie Ciclosporin oder [Nvaf-Ciclosporin A cyclosporin, 0.01 to 10 percent such as ciclosporin or [Nvaf-ciclosporin

(1 ) 25 bis 65 Prozent (1) 25 to 65 percent

(2) 25 bis 65 Prozent, vorzugsweise 50 bis 65 (2) 25 to 65 percent, preferably 50 to 65

Prozent percent

(3) 0,5 bis 10 Prozent (3) 0.5 to 10 percent

(4 ) 0,1 bis 5 Prozent (4) 0.1 to 5 percent

sowie irgendwelche weitere Komponenten bis auf eine Gesamtmenge von 100 Prozent, wobei die Komponenten (1) und (2) vorzugsweise in einem Verhältnis von etwa 1:2 bis 2:1 ppw vorhanden sind und die bevorzugten Bereiche für die einzelnen Komponenten unabhängig aus den oben angegebenen Bereichen ausgewählt werden können. Das folgende Beispiel zeigt eine typische erfindungsgemässe Zusammensetzung. and any other components up to a total of 100 percent, components (1) and (2) are preferably present in a ratio of about 1: 2 to 2: 1 ppw and the preferred ranges for the individual components are independent from the above specified areas can be selected. The following example shows a typical composition according to the invention.

Beispiel example

Komponente Menge Component quantity

Cyclosporin, wie Ciclosporin 2,0 Prozent Cyclosporin, such as ciclosporin 2.0 percent

(1) Maisöl 41,65 Prozent (1) corn oil 41.65 percent

(2) Weisspetrolatum 53,9 Prozent (2) Weisspetrolatum 53.9 percent

(3) nichtionische Lanolinderivate, wie Amerchol CAB 1,96 Prozent (3) nonionic lanolin derivatives such as Amerchol CAB 1.96 percent

(4) Chlorbutanol (wasserfrei) 0,49 Prozent (4) chlorobutanol (anhydrous) 0.49 percent

Gesamtmenge 100,00 Prozent Total amount 100.00 percent

Vergleichbare Zusammensetzungen, die 0,1 Prozent, 0,5 Prozent und 1 Prozent Cyclosporin, wie Ciclosporin, enthalten, können durch Erhöhung der jeweiligen Komponenten (1) bis (4) in der jeweils erforderlichen proportionalen Menge hergestellt werden. Comparable compositions containing 0.1 percent, 0.5 percent and 1 percent cyclosporin, such as cyclosporine, can be prepared by increasing the respective components (1) to (4) in the proportionally required amount.

Die Zusammensetzung, die in Form einer Salbe vorliegt, kann in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zugabe der Komponente (1) zur Komponente (2) und Erhitzen auf etwa 35 bis 60°C unter Bildung einer klaren Flüssigkeit und anschliessendes Lösen der Komponenten (3) und (4) unter Rühren in der klaren Flüssigkeit unter Bildung des Trägers für die Salbe. Hierauf wird das Ciclosporin durch Rühren in dem verflüssigten Träger gelöst, und die Salbe ist dann für eine abschliessende Verarbeitung fertig. Wahlweise kann das Ciclosporin auch in der Komponente (1) oder einem Teil der Komponente (1) gelöst und die erhaltene Lösung dann zu den restlichen Bestandteilen gegeben werden, bevor das Ganze weiter verarbeitet wird. Für eine Produktion in grosser Menge wird das Ciclosporin zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur unter Anwendung eines Hochtorsionsmischers im Gemisch aus den Komponenten (1) bis (4) gelöst. Hierauf wird die erhaltene Lösung unter aseptischen Bedingungen filtriert und unter sterilen Bedingungen in Behältnisse abgefüllt, wie in Salbentuben, die zweckmässigerweise bis zu etwa 5 g, beispielsweise 3,5 g, Salbe pro Behältnis enthalten. The composition, which is in the form of an ointment, can be prepared in a customary manner, for example by adding component (1) to component (2) and heating to about 35 to 60 ° C. to form a clear liquid and then dissolving the components ( 3) and (4) with stirring in the clear liquid to form the vehicle for the ointment. The ciclosporin is then dissolved in the liquefied carrier by stirring, and the ointment is then ready for final processing. Alternatively, the cyclosporin can also be dissolved in component (1) or part of component (1) and the solution obtained can then be added to the remaining constituents before the whole is further processed. For large-scale production, the cyclosporin is expediently dissolved in a mixture of components (1) to (4) at elevated temperature using a high-torsion mixer. The solution obtained is then filtered under aseptic conditions and filled into containers under sterile conditions, such as in ointment tubes, which expediently contain up to about 5 g, for example 3.5 g, of ointment per container.

Bei der Herstellung werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen nach beendeter Auflösung des Cyclosporins und vor der weiteren Verarbeitung vorzugsweise einer Filtration, wie einer aseptischen Filtration, unterzogen. In the preparation, the compositions according to the invention are preferably subjected to filtration, such as aseptic filtration, after the cyclosporin has dissolved and before further processing.

Für eine therapeutische Anwendung werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise in geeignete Behältnisse abgefüllt, die beispielsweise so angepasst, ausgelegt oder ausgewählt sind, dass ihr Inhalt direkt topisch opthalmisch angewandt werden kann, wie in Salbentuben, die einen verschliessbaren Ausiass mit verhältnismässig kleinem Durchmesser haben und eine leichte Anwendung des Inhalts auf das Auge oder die Oberfläche des Auges ermöglichen, und zwar beispielsweise in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,2 ml, wie einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 0,1 ml. For therapeutic use, the compositions according to the invention are preferably filled into suitable containers which are, for example, adapted, designed or selected such that their contents can be applied topically and directly topically, as in ointment tubes which have a closable outlet with a relatively small diameter and a light one Allow application of the content to the eye or surface of the eye, for example in an amount of about 0.05 to about 0.2 ml, such as in an amount of about 0.05 to about 0.1 ml.

Die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann an Tiermodellen, wie sie im folgenden beschrieben werden, oder in klinischen Versuchen gezeigt werden. The usefulness of the compositions according to the invention can be shown on animal models, as described below, or in clinical trials.

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Prüfverfahren Test method

Ziel dieses Verfahrens ist eine Bestimmung des Eindringens und des Vorrats an Radioaktivität in verschiedene Gewebe des Auges eines Hasen und auch eine Bestimmung systemischer Konzentrationen 5 nach einer einzelnen topischen Anwendung von Zusammensetzungen, die tritiiertes Ciclosporin, nämlich Ci-3H, enthalten, durch Prüfung der Verteilung von Ci-3H im Gewebe des Auges und der erhaltenen Blutspiegel von Ci-3H (systemische Konzentrationen). The aim of this method is to determine the penetration and supply of radioactivity into various tissues of a rabbit's eye and also to determine systemic concentrations 5 after a single topical application of compositions containing tritiated ciclosporin, namely Ci-3H, by testing the distribution of Ci-3H in the tissue of the eye and the obtained blood levels of Ci-3H (systemic concentrations).

Das CÌ-3H wird durch Einführung einer Tritiummarkierung am Aminosäurerest 1 (-MeBmt-) von Ciclosporin unter Anwendung üblicher Techniken hergestellt, wie sie beispielsweise von Voges et al. in 10 dem Buch Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Herausgeber R.R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, Seiten 371 bis 376 (1986) unter dem Abschnitt Tritiated Compounds for In-Vi-vo Investigation beschrieben werden. Die Reinheit und Identität wird durch NMR-Spektroskopie, Dünn-schichtchromatographie/Radio-Dünnschichtchromatographie und Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Umkehrphase bestimmt. Für die Prüfung wird eine 1:10-Verdünnung an Ci-3H mit nichtmarkiertem 15 Ciclosporin verwendet. The CÌ-3H is made by introducing a tritium label at amino acid residue 1 (-MeBmt-) of ciclosporin using conventional techniques such as those described by Voges et al. in 10 the book Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, editor R.R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, pages 371 to 376 (1986) under the Tritiated Compounds for In-Vi-vo Investigation section. The purity and identity is determined by NMR spectroscopy, thin-layer chromatography / radio-thin layer chromatography and high pressure liquid chromatography with reverse phase. A 1:10 dilution to Ci-3H with unlabelled 15 ciclosporin is used for the test.

Für die Untersuchung werden weibliche weisse Neuseeland-Hasen (Lab Rab Co.) mit einem Gewicht von 4 bis 6 kg verwendet. Die Tiere sind in standardisierten Hasenkäfigen untergebracht, werden mit einem eingestellten Futter (Purina Chow) gefüttert und bekommen Wasser nach Belieben. Nach erfolgter Anwendung der zu prüfenden Zusammensetzung werden die Hasen etwa 1 Stunde in einer entsprechen-20 den Vorrichtung in normaler aufrechter Stellung gehalten. Die zu prüfenden Zusammensetzungen werden unter Anwendung einer kalibrierten Pipette in Dosen von 20 |il oder von 19,9 mg verabreicht. Female white New Zealand rabbits (Lab Rab Co.) weighing 4 to 6 kg are used for the investigation. The animals are housed in standardized rabbit cages, are fed with a set feed (Purina Chow) and are given water at will. After the composition to be tested has been applied, the rabbits are kept in a normal, upright position for about 1 hour in a corresponding device. The compositions to be tested are administered using a calibrated pipette in doses of 20 ml or 19.9 mg.

Die Pipetten werden so sorgfältig gefüllt, dass es keine Lufteinschlüsse gibt, und die zu prüfende Zusammensetzung wird sorgfältig in den geschröpften unteren Bindesack beider Augen eines Hasen ausgedrückt. Hierauf werden die Augenlider während 1 Sekunde leicht zusammengehalten und dann freige-25 lassen. Die Augen werden visuell bezüglich irgendwelcher Anzeichen einer Reizung, einer durch Tränen eingeleiteten Reizung oder eines Trübwerdens nach der Calgon-Abwandlung des Draize-Tests unter Anwendung einer Dissektionslampe anstelle einer Schlitzlampe überwacht (J.H. Draize, Appraisal for the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, Association of Food and Drug Officiais of the United States, Texas State Department of Health, Austin, Texas, V.St.A., 1959, Modifizierung durch 30 Calgon Consumer Products Research Labs, Toxicology, 1973). The pipettes are filled so carefully that there are no air pockets, and the composition to be tested is carefully squeezed into the cupped lower sac of both eyes of a rabbit. Then the eyelids are held lightly together for 1 second and then released. The eyes are visually monitored for any signs of irritation, tear-induced irritation, or opacity after the Calgon variation of the Draize test using a dissection lamp instead of a slit lamp (JH Draize, Appraisal for the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics, Association of Food and Drug Officiais of the United States, Texas State Department of Health, Austin, Texas, V.St.A., 1959, modification by 30 Calgon Consumer Products Research Labs, Toxicology, 1973).

Nach der Wirkstoffdosierung werden Gruppen von jeweils 3 Hasen zu den Zeitpunkten 0, 3, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 und 96 Stunden getötet. Unmittelbar vor dem Töten werden den Hasen Blutproben aus der äusseren Ohrvene entnommen. Hierauf werden die Tiere durch Injektion der Euthanasielösung T-61 (Hoechst) in die äussere Ohrvene getötet. Beide Augen werden dann mit normaler Kochsalzlösung (0,9 35 Prozent NaCI) gespült und ohne Verletzung der umgebenden Blutgefässe herausgenommen. Die Augenoberfläche wird sorgfältig gespült und mit einem Filterpapier getrocknet, um jeglichen in der Tränenflüssigkeit verbliebenen Wirkstoff zu entfernen. Die wässrige Flüssigkeit wird mit einer 9,5 mm langen Nadel mit einem Durchmesser von 0,65 mm entfernt, die an einer 0,2 ml Pipette befestigt ist, welche in den Limbus der Cornea eingesetzt ist. Die Cornea wird am Limbus excisiert, worauf die Iris und der Ziliarkör-40 per als einzelne Probe dissektiert werden. Hierauf entfernt man die Linsen und sammelt eine Teilmenge des Glaskörpers. Der Überschuss des Glaskörpers wird vom verbleibenden Gewebe durch Aufsaugen mit einem Filterpapier entfernt. Die Chorioidretina wird von der Sklera abgekratzt, und eine Probe der Sklera wird von dem Bereich entnommen, der dem Augennerv am nächsten liegt. Zur Vermeidung einer Kontaminierung werden für die Dissektion der einzelnen Gewebe reine Instrumente verwendet. Jede 45 Probe wird gespült und auf einem Filterpapier getrocknet, bevor sie in Verbrennungskegel eingewogen wird. Es werden auch Blutproben (ungefähr 200 jil) in Verbrennungskegel eingewogen. Die Gewebeproben und die Blutproben werden luftgetrocknet, bevor sie in einem Packard Tri-Carb® Sample Oxidizer, Modell 306, unter Anwendung einer Monophase®-40 (Packard Instrument Company) verbrannt werden. Nach der Verbrennung wird die Radioaktivität der Proben durch Szintillationszählung in einem Packard Tri-Carb®Liquid Scintillation Spectrometer, Modell 460, bestimmt. After the drug has been dosed, groups of 3 rabbits are killed at 0, 3, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 48 and 96 hours. Blood samples are taken from the outer ear vein immediately before killing. The animals are then killed by injecting the euthanasia solution T-61 (Hoechst) into the external ear vein. Both eyes are then rinsed with normal saline (0.9 35 percent NaCI) and removed without damaging the surrounding blood vessels. The surface of the eye is rinsed carefully and dried with filter paper to remove any active ingredient remaining in the tear fluid. The aqueous liquid is removed with a 9.5 mm long needle with a diameter of 0.65 mm, which is attached to a 0.2 ml pipette, which is inserted into the limbus of the cornea. The cornea is excised at the limbus, whereupon the iris and the ciliary body-40 are dissected as a single sample. Then remove the lenses and collect a subset of the vitreous. The excess of the vitreous is removed from the remaining tissue by suction with a filter paper. The choroid retina is scraped off the sclera and a sample of the sclera is taken from the area closest to the ocular nerve. To avoid contamination, pure instruments are used for dissection of the individual tissues. Each 45 sample is rinsed and dried on filter paper before being weighed into the combustion cone. Blood samples (approximately 200 jil) are also weighed into the combustion cone. The tissue samples and blood samples are air dried before being burned in a Packard Tri-Carb® Sample Oxidizer, Model 306, using a Monophase®-40 (Packard Instrument Company). After combustion, the radioactivity of the samples is determined by scintillation counting in a Packard Tri-Carb® Liquid Scintillation Spectrometer, Model 460.

Zur Bestimmung der spezifischen Aktivität wird eine Teilmenge von 2,0 fil der zu prüfenden Zusammensetzung in 100 ml t-Butylmethylether gelöst und eine Teilmenge von jeweils 0,1 ml der Etherlösung unter Anwendung des oben beschriebenen Verbrennungsverfahrens geprüft. Unter Heranziehen der 55 spezifischen Aktivität werden die Disintegrationen pro Minute und pro Gramm (dpm/g) der Konzentration an Radioaktivität in den Geweben in Nanogrammäquivalenten an Ciclosporin pro Gramm Gewebe oder Blut umgewandelt. To determine the specific activity, a 2.0 ml aliquot of the composition to be tested is dissolved in 100 ml of t-butyl methyl ether and a 0.1 ml aliquot of the ether solution is tested using the combustion method described above. Using the 55 specific activity, the disintegrations per minute and per gram (dpm / g) of the concentration of radioactivity in the tissues are converted into nanogram equivalents of cyclosporin per gram of tissue or blood.

Die Radioaktivität aller Proben wird innerhalb eines statistischen Fehlers von 7 Prozent bei einem Verlässlichkeitswert von 95 Prozent bestimmt. Dies bedeutet, dass irgendwelche Nettoausschläge pro 60 Minute (cpm) mit einem Wert von weniger als 3 nicht signifikant von 0 verschieden sein würden, was einer Detektionsgrenze von 34 Picogramm pro Gramm (pg/g) entspricht. The radioactivity of all samples is determined within a statistical error of 7 percent with a reliability value of 95 percent. This means that any net swings per 60 minutes (cpm) with a value less than 3 would not be significantly different from 0, which corresponds to a detection limit of 34 picograms per gram (pg / g).

Bei einer Versuchsreihe unter Anwendung des oben beschriebenen Prüfverfahrens werden die folgenden Zusammensetzungen miteinander verglichen: The following compositions are compared in a test series using the test method described above:

65 65

50 50

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH 679 210 A5 CH 679 210 A5

Prufzusammensetzung A: Test composition A:

Erfindungsgemässe Zusammensetzung gemäss Beispiel 1. Composition according to the invention according to Example 1.

Prüfzusammensetzuna B: Test composition B:

Vergleichszusammensetzung, die Ciclosporin und die Komponenten (2) bis (4) in den gleichen Mengen wie beim Beispiel 1 und anstelle von Maisöl jedoch 41,65 Prozent Mineralöl als Komponente (1) enthält. Comparative composition containing ciclosporin and components (2) to (4) in the same amounts as in Example 1 and instead of corn oil, however, 41.65 percent mineral oil as component (1).

Prüfzusammensetzuna C: Test composition C:

Vergleichszusammensetzung, die 2 Prozent Ciclosporin und 98 Prozent Rizinusöl enthält. Comparative composition containing 2 percent ciclosporin and 98 percent castor oil.

Die Zusammensetzung B erwärmt man zum Zwecke eines leichteren Einfüllens in Pipetten zuerst auf 30°C und lässt sie dann vor ihrer Anwendung auf Raumtemperatur abkühlen. Composition B is first warmed to 30 ° C. for easier filling in pipettes and then allowed to cool to room temperature before use.

Versuchseroebnisse Trial results

Die Fig. 1 bis 7 der Zeichnung zeigen graphische Darstellungen über eine Änderung der Konzentration der Radioaktivität bei einem jeden der geprüften Augengewebe in Abhängigkeit von der Zeit. In jeder graphischen Darstellung ist die Zeit auf der Abszisse (horizontal) in Stunden bis zu 96 Stunden aufgetragen. Die Konzentration ist auf der Ordinate (vertikal) in ng-Äquivalenten an Ciclosporin pro g Gewebe aufgetragen, wobei alle Werte auf eine Dosis von 0,335 mg Ciclosporin pro Auge normalisiert sind. 1 to 7 of the drawing show graphical representations of a change in the concentration of radioactivity in each of the eye tissues tested as a function of time. In each graph, the time is plotted on the abscissa (horizontal) in hours up to 96 hours. The concentration is plotted on the ordinate (vertical) in ng equivalents of ciclosporin per g tissue, all values being normalized to a dose of 0.335 mg ciclosporin per eye.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung A sind in den jeweiligen Kurven durch volle Punkte dargestellt. The results for composition A are represented by full dots in the respective curves.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung B sind in den jeweiligen Kurven durch volle Quadrate dargestellt. The results for composition B are shown in the respective curves by full squares.

Die Ergebnisse für die Zusammensetzung C sind in den jeweiligen Kurven durch offene umgekehrte Dreiecke dargestellt. The results for composition C are shown in the respective curves by open inverted triangles.

Die Fig. 1 zeigt die Ergebnisse für den wässrigen Humor. Fig. 1 shows the results for the aqueous humor.

Die Fig. 2 zeigt die Ergebnisse für die Cornea. 2 shows the results for the cornea.

Die Fig. 3 zeigt die Ergebnisse für die Iris/Ziliarkörper. 3 shows the results for the iris / ciliary body.

Die Fig. 4 zeigt die Ergebnisse für die Linsen. 4 shows the results for the lenses.

Die Fig. 5 zeigt die Ergebnisse für den Glaskörper. 5 shows the results for the vitreous.

Die Fig. 6 zeigt die Ergebnisse für die Chorioidea/Retina. 6 shows the results for the choroid / retina.

Die Fig. 7 zeigt die Ergebnisse für die Sklera. 7 shows the results for the sclera.

Die Fig. 1 bis 7 zeigen eine ziemlich rasche anfängliche Absorption von Ciclosporin für alle drei Formulierungen in das vordere und hintere Gewebe des Auges. Eine maximale Konzentration in der Cornea (Fig. 2), die als Reservoir für sonstiges intraokulares Gewebe zu dienen scheint, wird jedoch etwa dreimal so schnell mit der Zusammensetzung A (etwa 2 Stunden) als mit der Zusammensetzung B (etwa 6 Stunden) erreicht. Ferner sind die mit der Zusammensetzung A in der Cornea erreichten Konzentrationen deutlich höher als die mit der Zusammensetzung B erreichten Konzentrationen. Die Zusammensetzung C braucht bis zum Erreichen einer maximalen Konzentration in der Cornea etwa 12 Stunden. Figures 1 through 7 show a fairly rapid initial absorption of ciclosporin for all three formulations in the anterior and posterior tissues of the eye. A maximum concentration in the cornea (FIG. 2), which appears to serve as a reservoir for other intraocular tissue, is, however, reached about three times as quickly with composition A (about 2 hours) than with composition B (about 6 hours). Furthermore, the concentrations achieved with composition A in the cornea are significantly higher than the concentrations achieved with composition B. Composition C takes about 12 hours to reach a maximum concentration in the cornea.

Die erzielte und überraschende Erhöhung der Versorgung des tieferliegenden Gewebes des Auges wird durch die für den wässrigen Humor erhaltenen Ergebnisse bestätigt (Fig. 1), wonach die erzielten AUC-Werte (area under curve = Fläche unter der Kurve) für die Zusammensetzung A nach 96 Stunden etwa zweimal so hoch sind wie bei der Zusammensetzung B und mehr als dreimal so hoch sind wie bei der Zusammensetzung C. Die tatsächlichen AUC-Werte (nach 96 Stunden in mg-Äquivalent pro g) normalisiert auf 0,335 mg pro Auge sind wie folgt: Zusammensetzung A = 636, Zusammensetzung B = 334, Zusammensetzung C = 188. Das gleiche Muster für den Vorteil der Zusammensetzung A ergibt sich auch hinsichtlich der Ergebnisse bei der Iris/Ziliarkörper (Fig. 3) und den Linsen (Fig. 4). The achieved and surprising increase in the supply of the underlying tissue of the eye is confirmed by the results obtained for the aqueous humor (FIG. 1), after which the achieved AUC values (area under curve) for composition A after 96 Hours are about twice that of composition B and more than three times that of composition C. The actual AUC values (after 96 hours in mg equivalent per g) normalized to 0.335 mg per eye are as follows: Composition A = 636, composition B = 334, composition C = 188. The same pattern for the advantage of composition A also results with regard to the results for the iris / ciliary body (FIG. 3) and the lenses (FIG. 4).

Die Zusammensetzung A ist demnach den Zusammensetzungen B und C hinsichtlich der Versorgung der vorderen Bereiche des Auges, und insbesondere der Cornea und des wässrigen Humors, der Iris und des Ziliarkörpers eindeutig und überraschend überlegen. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich daher besonders zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges oder des Augenbereichs, so dass sie beispielsweise bei Corneatransplantationen, zur Behandlung von Uveitis und zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca verwendet werden können. Composition A is therefore clearly and surprisingly superior to compositions B and C with regard to the care of the front areas of the eye, and in particular the cornea and aqueous humor, the iris and the ciliary body. The compositions according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment of diseases or conditions of the eye or of the eye area, so that they can be used, for example, in corneal transplants, for the treatment of uveitis and for the treatment of keratoconjunctivitis sicca.

Bezüglich der hinteren Bereiche des Auges ist die Überlegenheit der Zusammensetzung A beim Glaskörper und bei der Sklera (Fig. 5 und 7) zwar weniger ausgeprägt, jedoch ist die Zusammensetzung A bei der Chorioidea/Retina (Fig. 6) eindeutig höher und somit an Bereichen des Auges, die normalerweise eher in Autoimmunkrankheiten involviert sind, welche den hinteren Abschnitt des Auges befallen. Die Zusammensetzung A ergibt daher eine ausgeprägt überlegene Maximumversorgung und auch eine überlegene und besser anhaltende Gesamtversorgung der Chorioidea/Retina. Der aufgezeichnete AUC-Wert (96 Stunden) in der Chorioidea/Retina (in mg-Äquivalent pro Gramm und normalisiert auf 0,335 mg With regard to the posterior areas of the eye, the superiority of composition A in the vitreous and in the sclera (FIGS. 5 and 7) is less pronounced, but the composition A in the choroid / retina (FIG. 6) is clearly higher and therefore in areas of the eye, which are usually more likely to be involved in autoimmune diseases affecting the posterior portion of the eye. Composition A therefore results in a markedly superior maximum care and also a superior and better lasting overall care of the choroid / retina. The recorded AUC value (96 hours) in the choroid / retina (in mg equivalent per gram and normalized to 0.335 mg

6 6

CH 679 210 A5 CH 679 210 A5

10 10th

pro Auge) liegt für die Zusammensetzung A bei 527 im Vergleich zu Werten von lediglich 296 und 184 für die Zusammensetzungen B und C. per eye) for composition A is 527 compared to values of only 296 and 184 for compositions B and C.

Die Zusammensetzung A ist ferner auch in der Versorgung des hinteren Bereichs des Auges unter Einschluss der Chorioidea/Retina merklich und überraschend besser als die Zusammensetzungen B und C, so dass sich die Zusammensetzung A besonders gut zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen des Auges eignet, die diese Bereiche befallen, wie zur Behandlung von Uveitis posterior und auch sonstiger immunmediierter oder inflammatorischer Retinopathien. Composition A is also noticeably and surprisingly better than compositions B and C in the treatment of the posterior region of the eye, including the choroid / retina, so that composition A is particularly suitable for the treatment of diseases or conditions of the eye which these areas are affected, such as for the treatment of posterior uveitis and other immune-mediated or inflammatory retinopathies.

Aus den Fig. 1 bis 7 ergibt sich, dass die Vergleichszusammensetzung C den Zusammensetzungen A und B in jeder Hinsicht eindeutig unterlegen ist. 1 to 7 show that comparative composition C is clearly inferior to compositions A and B in every respect.

In der folgenden Tabelle sind ermittelte Daten für die Blutspiegelkonzentrationen (systemisch) von Ciclosporin (in ng-Äquivalenten pro Gramm und normalisiert auf 0,335 mg pro Auge) zusammengefasst. The following table summarizes the data determined for the blood level concentrations (systemic) of ciclosporin (in ng equivalents per gram and normalized to 0.335 mg per eye).

Tabelle table

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

Zeit (Stunden) Time (hours)

Zusammensetzung A Composition A

Zusammensetzung B Composition B

Zusammensetzung C Composition C

0,5 0.5

0,05 ±0,04 0.05 ± 0.04

0 0

0,12 ±0,12 0.12 ± 0.12

1 1

0,97+1,09 0.97 + 1.09

1,36 ±0,56 1.36 ± 0.56

0,04 ±0,04 0.04 ± 0.04

2 2nd

1,56 ±0,71 1.56 ± 0.71

0,28 ±0,61 0.28 ± 0.61

0,44+0,17 0.44 + 0.17

4 4th

1,25 ±0,88 1.25 ± 0.88

0,87 ±1,68 0.87 ± 1.68

0,71 ±0,11 0.71 ± 0.11

6 6

0,27 ±0,23 0.27 ± 0.23

0,07 ±0,19 0.07 ± 0.19

0,84 ±0,48 0.84 ± 0.48

12 12

0 0

1,30 ±3,52 1.30 ± 3.52

0,46 ±0,27 0.46 ± 0.27

24 24th

0 0

0,57 ±1,55 0.57 ± 1.55

0,63 ±0,50 0.63 ± 0.50

48 48

0 0

0,12 ±0,34 0.12 ± 0.34

0,81 ±0,84 0.81 ± 0.84

96 96

0 0

0,18 ±0,05 0.18 ± 0.05

AUC-Wert (0 bis 96 Stunden) AUC value (0 to 96 hours)

5,96 5.96

30,68 30.68

54,49 54.49

Den obigen Daten ist zu entnehmen, dass die gemessenen systemischen Spiegel für alle drei geprüften Zusammensetzungen verhältnismässig niedrig sind und somit überraschenderweise auch für die Zusammensetzung A im Vergleich mit den Zusammensetzungen B und C. Die Zusammensetzung A scheint daher sowohl hinsichtlich der Versorgung des Auges und des Augengewebes als auch im bezug auf eine Vermeidung systemischer Schwierigkeiten eindeutig überlegen zu sein. It can be seen from the above data that the systemic levels measured are comparatively low for all three tested compositions and thus surprisingly also for composition A in comparison with compositions B and C. Composition A therefore appears both with regard to the care of the eye and the eye Eye tissue as well as being clearly superior in terms of avoiding systemic difficulties.

Durch visuelle Beobachtung des mit der Zusammensetzung A behandelten Auges unter Anwendung der modifizierten Prüfmethode von Draize ergibt sich keine von dieser Zusammensetzung herrührende Reizung. Visual inspection of the eye treated with composition A using the modified Draize test method does not result in any irritation from this composition.

Die vorteilhaften therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch in klinischen Versuchen gezeigt werden, indem diese Zusammensetzungen beispielsweise Patienten verabreicht werden, deren Augen von Krankheiten oder Zuständen der oben angegebenen Art befallen sind. The advantageous therapeutic properties of the compositions according to the invention can also be shown in clinical trials, for example by administering these compositions to patients whose eyes are affected by diseases or conditions of the type specified above.

Zum Zwecke solcher Versuche oder für eine praktische therapeutische Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Uveitis (anterior oder posterior), Conjunctivitis vernalis, Keratoconjunctivitis ver-nalis oder Keratoconjunctivitis sicca, werden die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, wie die Zusammensetzung des Beispiels 1, zweckmässigerweise am Auge oder auf die Oberfläche des Auges in Einzelmengen verabreicht, die beispielsweise Mengen von etwa 0,1 bis 0,2 ml entsprechen und ein- bis viermal täglich verabfolgt werden, und zwar je nach der jeweils zu behandelnden Krankheit oder dem jeweils zu behandelnden Zustand, seinem klinischen Status und dem gewünschten Effekt. Ausgeprägte Verbesserungen im jeweiligen Zustand sind im Vergleich zu beispielsweise unbehandelten Kontrollen durch eine kontinuierliche Behandlung während einer Zeitdauer von beispielsweise 1 bis 2 Wochen oder länger zu beobachten. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen werden von den damit therapeutisch behandelten Patienten gut vertragen, ohne dass es zu einer signifikanten oder störenden Reizung kommt. For the purpose of such experiments or for a practical therapeutic application, for example for the treatment of uveitis (anterior or posterior), conjunctivitis vernalis, keratoconjunctivitis ver-nalis or keratoconjunctivitis sicca, the compositions according to the invention, such as the composition of Example 1, are expediently applied to the eye or on the surface of the eye is administered in single amounts, for example corresponding to amounts of about 0.1 to 0.2 ml and administered one to four times a day, depending on the disease to be treated or the condition to be treated, its clinical status and the desired effect. Significant improvements in the respective state can be observed compared to, for example, untreated controls by continuous treatment for a period of, for example, 1 to 2 weeks or longer. The compositions according to the invention are well tolerated by the patients treated therewith therapeutically, without significant or disturbing irritation occurring.

Claims

1. Ophthalmic composition which contains a cyclosporin as active ingredient and as component (1) an oph-60 thalmically acceptable vegetable oil and as component (2) an ophthalmically acceptable petroleum gel as carrier medium.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the cyclosporin is ciclosporin or [Nva] 2-ciclosporin.

3. Composition according to claim 1 or 2, characterized in that the cyclosporin is present in an amount of from 0.01 to 10 percent.

7

5

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

CH 679 210 A5

4. The composition according to claim 3, characterized in that the cyclosporin is present in an amount of 0.1 to 2.5 percent.

5. Composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the component (1) is present in an amount of 25 to 65 percent.

6. Composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the component (2) is present in an amount of 25 to 65 percent.

7. The composition according to claim 6, characterized in that the component (2) is present in an amount of 50 to 65 percent.

8. Composition according to one of claims 1 to 7, characterized in that the components (1) and (2) are present in a ratio of 1: 2 to 2: 1 parts by weight.

9. Composition according to one of claims 1 to 8, characterized in that the component (1) is olive oil, arachis oil, castor oil, sesame oil or corn oil.

10. Composition according to one of claims 1 to 9, characterized in that it further contains as component (3) an ophthalmically acceptable emulsifier and as component (4) a preservative.

11. The composition according to claim 10, characterized in that component (3) is present in an amount of 0.5 to 10 percent and component (4) in an amount of up to 5.0 percent.

8th