DE2330338A1 - Ocular hypotensive agent - Google Patents
Ocular hypotensive agentInfo
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Description
Okular-hypotensives MittelOcular hypotensive agent
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Senkung
des intraokularen Druckes und dabei verwendete Mittel.The present invention relates to a method for lowering
the intraocular pressure and the means used.
Topische Behandlung des Auges mit einer Lösung des organischen
Amins d-Isoproterenol oder einem Salz davon bewirkt eine ;
Reduzierung des normalen oder erhöhten intraokularen Druckes. :
Dies ist bei der Behandlung des Glaukoms von Interesse. Die ; vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein ophthalmologisch
verträgliches Mittel, das eine wirksame, intraokularen Druck ■
senkende Menge d-Isoproterenol oder ein ophthalmologisch ver- ; trägliches Salz davon enthält und im wesentlichen frei von j
1-Isoproterenol oder einem Salz davon ist. Die vorliegende jTopical treatment of the eye with a solution of the organic
Amine d-isoproterenol or a salt thereof causes one; Reduction of normal or increased intraocular pressure. : This is of interest in the treatment of glaucoma. The ; The present invention relates in particular to an ophthalmologically acceptable agent which contains an effective, intraocular pressure-lowering amount of d-isoproterenol or an ophthalmologically decreasing amount; contains a susceptible salt thereof and is essentially free of j 1-isoproterenol or a salt thereof. The present j
Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Senkung des intraokularen Druckes in den Augen von Säugetieren und des Menschen durch topische Anwendung einer wirksamen, ophthal- 'The invention further relates to a method for lowering the intraocular pressure in the eyes of mammals and the People through topical application of an effective 'ophthalmic'
: mologisch verträglichen Menge d-Isoproterenol oder eines ; ophthalmologisch verträglichen Salzes davon, die im wesentlichen frei ist von 1-Isoproterenol oder einem Salz davon. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Behandlung von Glaukom durch Einträufeln einer Lösung in das befallene Auge, -die eine wirksame, ophthalmologisch verträgliche Menge eines den intraokularen Druck senkenden Medikaments : mologically acceptable amount of d-isoproterenol or one; an ophthalmologically acceptable salt thereof which is essentially free of 1-isoproterenol or a salt thereof. The present invention further relates to a method of treating glaucoma by instilling in the affected eye a solution containing an effective, ophthalmologically acceptable amount of an intraocular pressure lowering medicament
% enthalt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses Medikament d-Isoproterenol oder ein ophthalmologisch verträgliches Salz davon ist, und es im wesentlichen frei von 1-Isoproterenol oder einem Salz davon ist. % , which is characterized in that this medicament is d-isoproterenol or an ophthalmologically acceptable salt thereof, and it is substantially free of 1-isoproterenol or a salt thereof.
Glaukom ist eine Krankheit, die durch eine fortschreitende : Erhöhung des intraokularen Druckes gekennzeichnet ist, die über eine lange Zeitspanne auftritt und wenn sie unbehandelt ist fortschreitet bis der Sehnerv geschädigt wird und Blindheit eintritt. Das Ziel bei der Behandlung von Glaukom ist es, den intraokularen Druck ausreichend zu verringern,um eine Schädigung des Sehnervs zu verhüten. Die topische Anwendung des adrenergisehen Amins Epinephrin ist eine verbreitet verwendete Behandlung. Pupillenverengende Mittel, zu denen gewisse Parasympathikomimetika, wie Pilocarpin, und Cholinesteraseinhibitoren, wie Physostigmin, gehören, werden ebenfalls verbreitet topisch verwendet. Verbesserte Medikamente zur topischen Ver- , wendung am Auge zur Verringerung des intraokularen Druckes sind notwendig, da die vorhandenen Medikamente unerwünschte Nebenwirkungen zeigen. Zu üblichen unerwünschten Nebenwirkungen,' die von Miotika hervorgerufen werden, gehören Zucken der Augen- ; lider, Stirnschmerzen, Kopfschmerzen, Augenschmerzen, konjunk- j tivale Kongestion, etc. Gelegentlich entwickeln sich lokali- : sierte Allergien. Absorption des topisch verabreichten Medika- ,Glaucoma is a disease caused by a progressive: marked increase in intraocular pressure that occurs over a long period and if it is untreated is to proceed to the optic nerve damage and blindness occurs. The goal in treating glaucoma is to reduce intraocular pressure enough to prevent damage to the optic nerve. Topical application of the adrenergic amine epinephrine is a widely used treatment. Pupillary constricting agents, which include certain parasympathomimetics such as pilocarpine and cholinesterase inhibitors such as physostigmine, are also widely used topically. Improved drugs for topical use on the eye to reduce intraocular pressure are necessary because the drugs available show undesirable side effects. Common undesirable side effects caused by miotics include twitching of the eyes ; lids, forehead pain, headache, eye pain, conjunctival congestion, etc. Occasionally, localized allergies develop. Absorption of the topically administered drug,
-2- I-2- I.
ments hat gelegentlich symstemische Auswirkungen. Dies ist joccasionally has symstemic effects. This is j
insbesondere bei den Cholinesteraseinhibitoren der Fall, ίthis is particularly the case with cholinesterase inhibitors, ί
die Salivatio, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Bradykardie, j Hypotonie, etc. und bei Epinephrin, das Tachykardie, Hypertonie,!the salivatio, sweating, nausea, vomiting, bradycardia, j hypotension, etc. and with epinephrine, the tachycardia, hypertension ,!
Kopfschmerzen, Schwitzen, Tremor, etc. verursachen kann. jCan cause headaches, sweating, tremors, etc. j
Die alpha-adrenergisch stimulierende Wirkung von Epinephrin 'The alpha-adrenergic stimulating effects of epinephrine '
verursacht häufig Mydriasis und manchmal bei längerer Anwendung joften causes mydriasis and sometimes with prolonged use j
Netzhautmakulopathie. Epinephrin ist in vielen Fällen kontra- I indiziert.Retinal maculopathy. In many cases, epinephrine is contra- I indexed.
Isoproterenol ist aufgrund der anderen Natur seiner adrener-Isoproterenol, due to the different nature of its adrenal
gischen Wirkung (ein reines ß-adrenergisch.es Stimulans) für ·gic effect (a pure ß-adrenergic stimulant) for
den Zweck vorgeschlagen worden, einige der Nebenwirkungen . '■ the purpose has been suggested some of the side effects. '■
von Epinephrin zu vermeiden. Ross und Drance, Archives of ■to avoid epinephrine. Ross and Drance, Archives of ■
Ophtalmology, 83, 39-43 (1970). Diese Forscher fanden, daß ; sich nach Einträufeln einer 5 %-igen Isoproterenolhydrochlorid-j lösung in die Augen einer Gruppe von vier Patienten eineOphthalmology, 83, 39-43 (1970). These researchers found that; after instillation of a 5% isoproterenol hydrochloride-j solution in the eyes of a group of four patients one
zufriedenstellende Senkung des intraokularen Druckes ergab. '■ resulted in a satisfactory reduction in intraocular pressure. '■
Jedoch trat Tachykardie mit bis zu 100 bis 150 Schlägen pro ;However, tachycardia occurred with up to 100 to 150 beats each;
Minute auf, begleitet von Zittern, einem nervösen Gefühl und \ Minute, accompanied by tremors, a nervous feeling and \
Schwäche. Isoproterenol wurde in der Praxis nicht zur Be- 'Weakness. Isoproterenol has not been used in practice
handlung von Glaukom verwendet. ; iused in the treatment of glaucoma. ; i
Bei früheren Versuchen, zur Reduzierung des intraokularen \
Druckes Isoproterenol zu verwenden, wurde das racemische
Material verwendet (Ross and Drance, loc. cit.) oder die reine ;
1-Form (McDonald et al.,.Archives of Ophthalmology, 82, 381- j
384 (1969)). Der Grund dafür war, daß angenommen wurde, daß ' bei der augendrucksenkenden Wirkung die adrenergische Wirkung ·
der Verbindung mitspielte, welche bekanntlich nahezu ausschließlich dem 1-Isomeren innewohnt. !Previous attempts to use to reduce intraocular \ pressure isoproterenol was the racemic
Material used (Ross and Drance, loc. Cit.) Or the pure ; 1 form (McDonald et al., Archives of Ophthalmology, 82, 381- j 384 (1969)). The reason for this was that it was assumed that the adrenergic effect of the compound, which, as is well known, is almost exclusively contained in the 1-isomer, played a role in the ocular pressure-lowering effect. !
Es wurde nun gefunden, daß das reine d-Isomere zur Senkung
des intraokularen Druckes wirksamer ist als die racemische
Form von Isoproterenol. Dies ist eine höchst unerwartete undIt has now been found that the pure d-isomer to lower
of intraocular pressure is more effective than racemic
Form of isoproterenol. This is a most unexpected and
bedeutsame Entdeckung in Anbetracht des relativen Fehlens an adrenergischer Wirkung von d-Isoproterenol. Somit wird ein wirksames Verfahren zur Verringerung des intraokularen Druckes ohne Störung durch adrenergisch bedingte Nebenwirkungen, die auf der Absorption des Medikaments beruhen, möglich.significant discovery in view of the relative lack of adrenergic activity of d-isoproterenol. Thus becomes an effective method of reducing intraocular Pressure without interference from adrenergic side effects due to the absorption of the drug, possible.
Erfindungsgemäß bewirkt d-Isoproterenol oder ein ophthalmologysch verträgliches Salz davon bei topischer Anwendung im Auge in einer wirksamen ophthalmologisch verträglichen Menge eine "therapeutisch brauchbare Verringerung des intraokularen Druckes mit einer Dauer von 4 bis 6 Stunden. Aus dieser Behandlung resultiert keine Einwirkung auf den Pupillendurchmesser, den Herzschlag oder den Blutdruck. Demgemäß schafft die vorliegende Erfindung ein neues ophthalmologisches Verfahren und Mittel zu seiner Durchführung. Eine Lösung mit einer Konzentration in Bereich von 0,16 bis 5,2 Gew.-% und bevorzugt 0,16 bis 2,6 Gew.-%, in einem wässrigen isotonischen Träger, wie 0,9 %-iges Natriumchlorid, wird bevorzugt. 1 bis 4 Tropfen einer solchen Lösung sind ausreichend. Andere Träger und zusätzliche aktive Bestandteile können in die Mittel aufgenommen werden. Der höchst bevorzugte Konzentrationsbereich liegt zwischen 0,65 bis 2,6 Gew.-%, da innerhalb dieses Bereichs die maximale intraokulardrucksenkende Wirkung erreicht wird. Lösungen, die eine Konzentration höher als 2,6 Gew.-% haben, können verwendet werden, aber man erzielt keine zusätzliche Wirkung. Lösungen mit Konzentrationen bis zu 5,2 Gew.-% sind ohne schädliche Wirkung verabreicht worden. Lösungen mit Konzentrationen geringer als 0,6 Gew.-% sind minimal wirksam. Die vorstehenden Konzentrationsbereiche wurden anhand von Messungen gewählt, die an erfindungsgemäß behandelten Kaninchen ' durchgeführt wurden. Es gibt Präzedenzfälle für die Annahme, · daß die gleichen Konzentrationsbereiche auch beim Menschen und anderen Gattungen ebenfalls bevorzugt sind, aber entsprechend der Gattung können Unterschiede in der Empfindlichkeit gefunden werden,According to the invention effects d-isoproterenol or an ophthalmological acceptable salt thereof when applied topically to the eye in an effective ophthalmologically acceptable amount "Therapeutically useful reduction in intraocular pressure lasting 4 to 6 hours. From this treatment there is no effect on the pupil diameter, heartbeat or blood pressure. Accordingly creates the present invention relates to a new ophthalmic method and means of carrying it out. A solution with a concentration in the range of 0.16 to 5.2% by weight and preferably 0.16 to 2.6 wt%, in an aqueous isotonic Carrier such as 0.9% sodium chloride is preferred. 1 to 4 drops of such a solution are sufficient. Other carriers and additional active ingredients can be included in the agents. The most preferred concentration range is between 0.65 and 2.6% by weight, since the maximum intraocular pressure-lowering effect is achieved within this range. Solutions having a concentration higher than 2.6% by weight can be used, but no additional one is obtained Effect. Solutions with concentrations up to 5.2% by weight have been administered with no deleterious effect. Solutions with Concentrations less than 0.6 wt% are minimally effective. The above concentration ranges were determined using Measurements selected that were carried out on rabbits treated according to the invention. There are precedents for assuming that the same concentration ranges are also preferred in humans and other genera, but accordingly differences in sensitivity can be found between the genus,
3 0 9 8 8 1TTWO " '3 0 9 8 8 1TTWO "'
233Ö338233Ö338
Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung ist es wesentlich, daß das verwendete d-Isoproterenol im wesentlichen frei Von l-isoprotefenod ist. Das d-lsoproterenöl wird bevorzugt in Form eines seiriör öphthalmologisch verträglichen$ wasserlöslichen Salze^ wie des Tratrats^ Bitartrats* Sulfats oder Hydro Chlorids, verwendet. Die olaeri erwähnten Gewichtskonzentrationen zur Verwendung in den erfinduhgsgemäßen Verfahren sind auf die d-Isoproterenolbase bezogen. Ein wasserlösliches ophthalmoidgisch verträgliches Salz wird zur Verwendung ausgewählt und in einer Menge angewandt, die der oben genannten Menge d-isoproterenolbase chemisch äquivalent ist.In practicing the present invention, it is essential that the d-isoproterenol used is essentially is free from l-isoprotefenod. The oil of d-isoproterene will preferably in the form of a seiriör ophthalmologically acceptable $ water-soluble salts ^ such as the tratrate ^ bitartrate * sulfate or Hydro Chloride is used. The weight concentrations mentioned olaeri for use in the method according to the invention are based on the d-isoproterenol base. A water soluble one Ophthalmologically acceptable salt is selected for use and applied in an amount which corresponds to the above amount of d-isoproterenol base is chemically equivalent.
' j ' j
Beim Menschen wird klinisch ein sogenannter Wasser-Provokatiöüö* test bei der Diagnose primären Offenwinkel-Glaukoms verwendet* j Gemäß dem diagnostischen Verfahren muß der Patient einö vorher j bestimmte Menge Wasser trinken und danach wird der intraokularö: Druck inZeitabstäiiden gemessen. Dieses Verfahren wurde zur Bewertung chemischer Substanzen» die Antiglaukom-Wirkung haben bei Kaninchen von MacDonald et. al. loc. cit. angepaßt und hinsichtlich verschiedener Medikamente, die bei der Senkung des intraokularen Druckes beim Menschen wirksam sind, wie Epinephrinbitartrat, 1-Isoproterenolbitartrat, Pilocarpinhydröchlorid, Physostigminsalicylat, etc. geprüft. Es wurde wie folgt zum Beweis der Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung angepaßt:In humans, a so-called water provocation test is used clinically in the diagnosis of primary open-angle glaucoma * According to the diagnostic procedure, the patient must drink a certain amount of water beforehand and then the intraocular pressure is measured at intervals. This method was used to evaluate chemical substances »that have antiglaucoma effects in rabbits by MacDonald et. al. loc. cit. adapted and tested for various drugs that are effective in lowering intraocular pressure in humans, such as epinephrine bitartrate, 1-isoproterenol bitartrate, pilocarpine hydrochloride, physostigmine salicylate, etc. It was adapted as follows to demonstrate the effectiveness of the present invention:
Weibliche weiße Neuseelandkaninchen mit einem Gewicht von je 1,8 bis 2,5 kg werden auf schwere Augenschäden untersucht, die ihre Verwendung bei diesen Test ausschließen könnten. Jedes Tier wird während des Esperiments in einem geschlossenen Käfig gehalten. Etwa 18 Stunden vor der Verwendung der Tiere beim Experiment wird die Nahrung entzogen. Die intraokularen Drucke werden mit einem elektronischen Tonometer Mackay-MargFemale New Zealand white rabbits weighing 1.8 to 2.5 kg each are examined for serious eye damage. which could preclude their use in this test. Each animal is closed during the experiment Held in a cage. The animals are deprived of food approximately 18 hours before the animals are used in the experiment. The intraocular Prints are made with an electronic tonometer Mackay-Marg
- 5 ■-- 5 ■ -
"3Ü9Ö8 1 / 1T8~"3Ü9Ö8 1 / 1T8 ~
■ Modell Nr. 12 gemessen (Biotronics, Inc., 838 Butte Street,■ Model No. 12 measured (Biotronics, Inc., 838 Butte Street,
Redding* Calif. 96001, E. Marg, Journal of the American !
Optometric Association, 34, 961-5 (1963))· Der intraokulare ,
Druck wird zu Beginn gemessen, um einen normalen Wert zu
erhalten, und dann wird den Kaninchen ungefähr 60 ml/kg
Körpergewicht Leitungswasser rasch über eine Magensonde verabreicht. Die intraokularen Drucke werden 10, 20 und 30
Minuten später wieder gemessen, um die stärkste Erhöhung
des intraokularen Druckes, die sich durch die Wasserverabreichung ergibt, zu ermitteln. Es wurde gefunden, daß die größte Er-Redding * Calif. 96001, E. Marg, Journal of the American! Optometric Association, 34, 961-5 (1963)) · The intraocular pressure is measured initially to be a normal value
and then the rabbits will be about 60 ml / kg
Body weight of tap water administered rapidly through a feeding tube. The intraocular pressures will be 10, 20, and 30
Minutes later measured again to see the greatest increase
to determine the intraocular pressure resulting from the administration of water. It has been found that the greatest
• höhung nach 30 Minuten eintrat. Das Verfahren wird dann an
den gleichen Tieren 2, 4 und 6 Stunden später nach topischer• increase occurred after 30 minutes. The procedure is then on
the same animals 2, 4 and 6 hours later after topical
: Verabreichung des Testmedikaments oder von Kontrollösungen
wiederholt. Testlösungen werden hergestellt, indem man
d-Isoproterenolbitartrat und dl-IsoproterenolhydroChlorid :
in 0,9 %iger wässriger Kochsalzlösung als Träger löst. Bei '
dem Testverfähren werden 100 nl (etwa 2 Tropfen) der Testlösung
bei einem Auge und eine 0,9 %-ige Kochsalzlösung bei ;
dem anderen Auge verwendet. Vorher werden Kontrollmessungen
(mit Null Stunden bezeichnet) des normalen intraokularen
Druckes und des Ansprechens auf die Wasserverabreichung
gemacht. Die Testlösungen werden statistisch auf die rechten
und linken Augen verteilt. Der Durchmesser der Pupille wird
unter konstanter Beleuchtung auf 0,5 v.m genau mit
einem klaren geradkantigen Lineal gemessen. Blutdruck und Herzgeschwindigkeit werden bei bei Bewußtsein.befindlichen Kaninchen
mit einem Verdrängungskraftüberträger durch Einführen einer j Kanüle in die zentrale Arterie des mit Xylocain infiltrierten
Ohres gemessen. Für die kardiovaskulären und Intraokulardruck- ; versuche werden getrennte Gruppen von Tieren verwendet. ί: Administration of test drug or control solutions
repeated. Test solutions are prepared by
d-Isoproterenol bitartrate and dl-Isoproterenol hydrochloride : dissolve in 0.9% aqueous sodium chloride solution as a carrier. In ' the test procedure 100 nl (about 2 drops) of the test solution in one eye and a 0.9 % saline solution in ; used the other eye. Control measurements are made beforehand
(denoted by zero hours) of normal intraocular
Pressure and response to water administration
made. The test solutions are statistically on the right
and left eyes. The diameter of the pupil will be
under constant lighting with an accuracy of 0.5 µm
measured with a clear straight-edged ruler. Blood pressure and heart rate are measured in conscious rabbits with a displacement force transducer by inserting a cannula into the central artery of the xylocaine infiltrated
Measured at the ear. For cardiovascular and intraocular pressure; separate groups of animals are used. ί
Anhand der beiliegenden Zeichnungen wird die Erfindung bei- _ ; spielsweise näher erläutert.With reference to the accompanying drawings, the invention is shown at _; for example explained in more detail.
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
j ;j;
309881/1180309881/1180
Fig. 1 ist eine graphische Darstellung der durchschnittlichen
Werte des intraokularen Druckes bei einer Gruppe von
6 Kaninchen in verschiedenen Zeltabständen. Fig. 1 zeigt
graphisch den Vergleich der Wirkung von d-Isoproterenolbitartrat
und Kochsalzlösung bei normalem und erhöhtem intraokularem Druck beim Kaninchen. Der schattierte Balken jedes
Balkenpaares steht für dasmit d-Isoproterenolbitartrat behandelte
Auge. Der nicht .schattierte Balken gibt die Werte für
das andere Auge, das mit 0,9. %*-iger Kochsalzlösung behandelt
wurde. Die Messungen an jedem Auge wurden nach Null, 2, 4 und
' 6 Stunden durchgeführt. Das untere Ende eines jeden Balkens
zeigt den intraokularen Druck vor der Verabreichung von Wasser i an, während-das obere Ende den Intraokulardruck nach Verab- ι
reichung von Wasser darstellt. Die Länge des Balkens zeigt >
jeweils das Ausmaß der intraokularen Druckerhöhung als Ergebnis -der Verabreichung von Wasser an. Wasser wird zu jedem der
Meßzeitpunkte bei Null, 2, 4 und 6 Stunden verabreicht, die '
Behandlung mit dem Medikament erfolgt jedoch nur zum Zeitpunkt · Null. Bei der Behandlung mit d-Isoproterenol entwickelt sich
eine Abnahme des normalen intraokularen Druckes, nämlich des :
Druckes vor der Verabreichung von Wasser und ein Antagonismus ;
gegen Erhöhung des intraokularen Druckes aufgrund von Wasser- ;
Verabreichung, eine Verkürzung der Balkenlänge 2, 4 und 6 ! Stunden nach Behandlung. Die maximale Wirkung scheint innerhalb1
2 Stunden einzutreten und hält an;bis 4 Stunden vergangen sind.;
Die Pupillengröße bleibt unverändert. !Figure 1 is a graphical representation of the mean intraocular pressure values for a group of
6 rabbits in different tent spacings. Fig. 1 shows
graphically the comparison of the effect of d-isoproterenol bitartrate and saline solution at normal and increased intraocular pressure in the rabbit. The shaded bar each
The pair of bars represents the eye treated with d-isoproterenol bitartrate. The unshaded bar shows the values for
the other eye, the one with 0.9. % * - saline solution treated
became. The measurements on each eye were after zero, 2, 4 and
'Performed 6 hours. The bottom of each bar
shows the intraocular pressure before the administration of water i, while the upper end represents the intraocular pressure after administration of water. The length of the bar shows > the extent of the intraocular pressure increase as a result of the administration of water. Water becomes each of the
Measurement times at zero, 2, 4 and 6 hours are administered, but the treatment with the drug is only carried out at time zero. When treated with d-isoproterenol develops
a decrease in normal intraocular pressure, namely: pressure prior to administration of water and antagonism ; against increase in intraocular pressure due to water ; Administration, a shortening of the bar length 2, 4 and 6! Hours after treatment. The maximum effect appears to occur within 1 2 hours and lasts ; until 4 hours have passed .; The pupil size remains unchanged. !
ι Fig. 2 ist eine graphische Darstellung des Vergleichs der j ι Fig. 2 is a graphical representation of the comparison of the j
Wirkungen von dl-Isoproterenolhydrochlorid und Kochsalzlösung jEffects of dl-isoproterenol hydrochloride and saline j
bei normalem und erhöhtem intraokularem Druck beim Kaninchen. !with normal and increased intraocular pressure in rabbits. !
Insbesondere zeigt Fig. 2 die Ergebnisse, die bei einem ahn- | liehen Experiment unter Verwendung von dl-Isoproterenolhydro- j chlorid an einem Auge und einer 0,9 %-igen Kochsalzlösung ! am anderen Auge bei einer Gruppe von 6 Kaninchen erhalten werden.In particular, FIG. 2 shows the results obtained with an ahn- | borrowed experiment using dl-isoproterenol hydro- j chloride in one eye and a 0.9% saline solution! in the other eye in a group of 6 rabbits.
8 TJ 1 1808 TJ 1 180
Die Wirkung der dl-Verbindung ist viel weniger ausgeprägt als die der d-Verbindung. Auch hier sind keine Auswirkungen auf den Pupillendurchmesser festzustellen.The effect of the dl compound is much less pronounced than those of the d-compound. Here, too, no effects on the pupil diameter can be ascertained.
Fig. 3 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung von Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen von d-Isoproterenolbitartrat bei erhöhtem intraokularem Druck bei Kaninchen zeigt. Insbesondere ist Fig. 3 eine Darstellung der Beziehung zwischen Konzentration und Wirkung nach 2, 4 und 6 Stunden nach Einträufeln von d-Isoproterenolbitartrat und Messung des •erhöhten intraokularen Druckes als Folge von Verabreichung von Wasser, wie oben beschrieben. Die minimal wirksame Konzentration ist 0,275 1° und die maximal wirksame Konzentration 4,4%Figure 3 is a graph showing the effect of solutions containing various concentrations of d-isoproterenol bitartrate on increased intraocular pressure in rabbits. In particular, FIG. 3 is a representation of the relationship between concentration and effect after 2, 4 and 6 hours after instillation of d-isoproterenol bitartrate and measurement of the increased intraocular pressure as a result of administration of water, as described above. The minimum effective concentration is 0.275 1 ° and the maximum effective concentration is 4.4%
Erhöhung der Konzentration an d-Isoprotsrenolbitartratlösung auf 8,8 % ergab keine Verbesserung des Ansprechens. Nach 6 Stunden hatte die Wirkung von d-Isoproterenol bei der Verringerung des erhöhten Augendruckes bei jeder der wirksamen Konzentrationen den maximalen Wert unterschritten.Increase in the concentration of d-isoprotsrenol bitartrate solution to 8.8% showed no improvement in response. After 6 hours, d-isoproterenol had the effect of reducing of the increased intraocular pressure fell below the maximum value at each of the effective concentrations.
Bei den kardiovaskulären Messungen nach topischer Verabreichung der Testlösungen in das Auge werden die Wirkungen einer 3 %-igen dl-Isoproterenolhydrochloridlösung, einer 4,8 %igen 1-Isoproterenolbitartratdihydratlösung, einer 4,4 %-igen d-Isoproterenolbitartratlösung und einer 0,9 %-igen Kochsalzlösung verglichen. Die Lösungen sind, bezogen auf die Isoproterenolbase, äquimolar. Bei der Behandlung mit den Medikamenten werden jeweils 3 Tiere verwendet und bei der mit 0,9 Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe verwendet man 4 Tiere.; d-Isoproterenolbitartrat ist sowohl bei 4,4 %-iger als auch 8,8 iger Konzentration ohne Einwirkung auf die Herzgeschwindigkeit j oder den Blutdruck, verglichen mit der Kochsalzlösung. Ander- !In the cardiovascular measurements after topical administration of the test solutions in the eye, the effects of a 3% dl-isoproterenol hydrochloride solution, a 4.8% 1-isoproterenol bitartrate dihydrate solution, a 4.4% d-isoproterenol bitartrate solution and a 0.9% -igen saline solution. The solutions are equimolar based on the isoproterenol base. In the treatment with the medicaments, 3 animals are used in each case, and 4 animals are used in the control group treated with 0.9 saline solution. ; d-Isoproterenol bitartrate is at both 4.4% and 8.8% concentrations without affecting heart rate j or blood pressure compared to saline. At the- !
erseits verursachten sowohl dl-Isoproterenol und 1-Isoproterenol' ausgesprochene und sofortige Erhöhungen der Herzgeschwindigkeit von 105 bzw. 148 Schlägen pro Minute, wobei diese Wirkung über eine ; Stunde lang anhielt. Ein gleichzeitiges Absinken des durch- :on the other hand, both dl-isoproterenol and 1-isoproterenol ' Pronounced and immediate increases in heart rate of 105 or 148 beats per minute, with this effect over a; Lasted for an hour. A simultaneous decrease in the through:
schnittlichen arteriellen Blutdruckes wurde innerhalb einer ,average arterial blood pressure was measured within one,
Minute nach Einträufeln des Medikaments sowohl bei dl-Iso- ιMinute after instillation of the drug both with dl-Iso- ι
proterenol als auch bei 1-Isoproterenol beobachtet. Diese j Wirkungen dauerten in jedem Fall auch länger als 1 Stunde an.proterenol as well as 1-isoproterenol. This j Effects lasted longer than 1 hour in each case.
Flüssige Mittel werden bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung bevorzugt. Dazu gehören ophthalmische Lösungen und Salben. Wässrige.ophthalmische Lösungen, die entsprechend guter pharmakologischer Praxis, beispielsweise gemäß Kapitel 83 von Remington's Pharmaceutical Sciences, 14. Aufl., Mack Publishing Company, hergestellt werden, sind bevorzugt, obgleich Salben auf Petrolatumgrundlage verwendet werden können. Die ophthalmisehen Lösungen sind steril und enthalten bevorzugt ein bakteriologisches Konservierungsmittel, damit sie während der Verwendung steril bleiben. Die quateraären Ammonium·*·! bakteriostatJka» wie Benzalkoniumchlorid, sind zufriedenstellend. Bevorzugt wird auch ein Antioxydans verwendet, da d-Isopröterenol sehr leicht oxydativ zersetzt werden kann. Zu geeigneten Antioxydantien gehören Natriumbisulfit, N-Acetylcysteinsalze, Natriumascorbat und andere wasserlösliche ophthalmologisch verträgliche Antioxydantien, die in der Pharmakologie bekannt sind. :Liquid agents are preferred in practicing the present invention. These include ophthalmic solutions and Anoint. Aqueous, ophthalmic solutions, which are accordingly good pharmacological practice, for example in accordance with Chapter 83 by Remington's Pharmaceutical Sciences, 14th Ed., Mack Publishing Company, are preferred, although Petrolatum-based ointments can be used. The ophthalmic solutions are sterile and contain preferred a bacteriological preservative to keep them sterile during use. The quaternary ammonium · * ·! bacteriostats such as benzalkonium chloride are satisfactory. It is also preferred to use an antioxidant, since d-isoproterenol can be very easily decomposed by oxidation. Suitable antioxidants include sodium bisulfite, N-acetylcysteine salts, Sodium ascorbate and other water-soluble ophthalmologically acceptable antioxidants known in pharmacology are. :
Die Tonizität der Lösung wird mit inerten Bestandteilen, wie Natriumchlorid oder Borsäure eingestellt, damit sich eine Lösung ergibt, die zur Anwendung im Auge angenehm ist. Bei Mitteln, die bis zu etwa 4,4 $ d-Isoproterenolbitartrat oder -hydrochlorid enthalten, können 0,9 % Natriumchlorid oder ein Träger äquivalenter Tonissität, wie 1,9 # Borsäure, verwendet j werden. Bei höheren Konzentrationen von d-Isoproterenolsalzen j kann Wasser allein oder eine Natriumchloridlösung von weniger a3|s 0,9 % Konzentration oder ein anderer Träger geeigneter Toni- j zitat verwendet werden.The tonicity of the solution is adjusted with inert components, such as sodium chloride or boric acid, so that a solution is obtained which is pleasant to use in the eye. When agents which up to about 4.4 $ d-Isoproterenolbitartrat or contain hydrochloride, 0.9% sodium chloride can be a carrier or equivalent Tonissität as 1.9 # boric acid may be used j. In the case of higher concentrations of d-isoproterenol salts, water alone or a sodium chloride solution of less than 0.9 % concentration or another carrier of suitable tonicity can be used.
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Salben werden mit herkömmlichen Petrolatumträgern, unter Verwendung von flüssigem Petrolatum und weißem Petrolatum in solchen Mengen hergestellt, daß sich eine Salbe gewünschter Fluidität ergibt.Ointments are made with conventional petrolatum vehicles, using made of liquid petrolatum and white petrolatum in such quantities that an ointment is more desirable Fluidity results.
Wenn die Bezeichnung "ophthalmologisch verträglich" bei der Beschreibung der Mittel oder der d-Isoproterenolsalze bei
dem erfindungsgemäßen Verfahren und den erfindungsgemäßen Mitteln verwendet wird, so soll sie jene Salze und Mittel
bezeichnen, die nicht-toxisch oder nicht- reizend sind.
wenn sie topisch am Auge angewendet werden, die bei Lagerung stabil sind und sonst- allgemein den Erfordernissen und
Praktiken guter pharmazeutischer Praxis für ophthalmische Produkte entsprechen. When the term "ophthalmologically acceptable" is used in describing the agents or the α-isoproterenol salts in the method and agents according to the invention, it is intended to denote those salts and agents which are non-toxic or non-irritating.
when they are applied topically to the eye, which are stable on storage and otherwise generally meet the requirements and
Follow good pharmaceutical practice for ophthalmic products.
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Beispiel Ophthalmische Lösungexample Ophthalmic solution
d-Isoproterenol 4,40 g {d-isoproterenol 4.40 g {
Benzalkoniumchlorid 0,01 gBenzalkonium chloride 0.01 g
Natriumbisulfit 0,10 gSodium bisulfite 0.10 g
Wasser, soviel wie erforderlich für 100,00 gWater as much as required for 100.00 g
Gegebenenfalls kann 0,9 Gew.-%iges wässriges Natriumchlorid das Wasser als Lösungsmittel ersetzen. Die Lösung wird durch Filtrieren sterilisiert und aseptisch verpackt. d-Isoproterenoltartrat, d-Isoproterenolsulfat oder d-Isoproterenolhydrochlorid kann anstelle des d-Isoproterenols in chemisch äquivalenten Mengen verwendet werden.Optionally, 0.9% strength by weight aqueous sodium chloride can be used replace the water as a solvent. The solution is through Filter sterilized and packaged aseptically. d-isoproterenol tartrate, d-isoproterenol sulfate or d-isoproterenol hydrochloride can replace the d-isoproterenol in chemically equivalent Quantities are used.
Beispiel Ophthalmische Salbeexample Ophthalmic ointment
d-Isoproterenolbitartrat, mikronisiert 1,1g ;-weisses Petrolatum undd-Isoproterenol bitartrate, micronized 1.1g; -white Petrolatum and
flüssiges Petrolatum soviel wie erforderlich für 100,0 g. \ liquid petrolatum as much as required for 100.0 g. \
Das Produkt wird unter aseptischen Bedingungen hergestellt und |The product is manufactured under aseptic conditions and |
verpackt, damit sich eine sterile Salbe ergibt. |packaged to make a sterile ointment. |
d-Isoproterenol und seine ophthalmologisch verträglichen jd-isoproterenol and its ophthalmologically acceptable j
Säureadditionssalze können auch durch eine Polymereinlage oder weiche Kontaktlinse als Träger auf das Auge aufgebracht werden. Für den letzteren Zweck sind die polymeren hydrophilen Hydrogels, die aus Polymeren von Acrylsäure- und Methacrylsäure-! estern, modifiziertem Kollagen, vernetzten Polyäthergelen,Acid addition salts can also be added through a polymer insert or soft contact lens applied to the eye as a carrier will. For the latter purpose, the polymeric hydrophilic hydrogels, which are made from polymers of acrylic acid and methacrylic acid! esters, modified collagen, cross-linked polyether gels,
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vernetzten Polyvinylalkoholen oder vernetzten! teilweise siertem Polyvinylacetat, wie in den USA Patentschriften 2 976 576, 3 220 960 und 3 419 006 beschrieben, geeignet. Augenkontaktlinsen, die aus diesen oder anderen polymeren Materialien hergestellt sind, die in Tränenflüssigkeit unlöslich sind aber Tränenflüssigkeit aufnehmen können, um ein gequollenes Hydrogel zu bilden, wie in den USA-Patentschriften 3 416 530, 3 618 604 und 3 632 200 beschrieben, können ebenfalls verwendet werden. Alle diese Mittel zur Anwendung von d-Isoproterenol oder eines ophthalmologisch verträglichen Salzes davon im Auge, fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenso wie Mittel, die auf eine solche Anwendung abgestellt sind. Orale Behandlung in geeigneten Dosen wird ebenfalls in Betracht gezogen.cross-linked polyvinyl alcohols or cross-linked! partially Sized polyvinyl acetate as described in U.S. Patents 2,976,576, 3,220,960 and 3,419,006 are suitable. Eye contact lenses made from these or other polymeric materials that are present in tear fluid are insoluble but can absorb tear fluid to form a swollen hydrogel, as in the US patents 3,416,530, 3,618,604, and 3,632,200 can also be used. All of these means of Use of d-isoproterenol or an ophthalmologically acceptable one Salts thereof in the eye fall within the scope of the present invention as well as agents based on such Application are turned off. Oral treatment in appropriate doses is also contemplated.
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Claims (6)
Dosierungsform mit intraokulardrucksenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man in einen Polymereinsatz oder
weiche Kontaktlinse eine wirksame, ophthalmologisch verträg-' liehe Menge d-Isoproterenol oder eines ophthalmologisch ver-% träglichen Salzes davon, die im wesentlichen frei ist von
1-Isoproterenol oder einem Salz davon, aufnimmt. . % t method of making an ophthalmic
Dosage form with intraocular pressure-lowering effect, characterized in that one in a polymer insert or
an effective soft contact lens, ophthalmologically tolerated 'Liehe amount d-isoproterenol or an ophthalmologically comparable% träglichen salt thereof, that is substantially free of
1-isoproterenol or a salt thereof.
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