PT92120B

PT92120B - Processo para a preparacao de composicoes oftalmologicas contendo ciclosporina

Info

Publication number: PT92120B
Application number: PT92120A
Authority: PT
Inventors: Ronald Edward Peeples
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1995-06-30
Also published as: IL92120A0; CH679210A5; AU4371589A; GB2224205A; NZ231131A; DK531289D0; KR900005973A; NO894266L; FI895064A0; CA2001502A1; NL8902657A; HU895444D0; IL92120A; BE1003578A4; MY106271A; IT1237824B; GB8924040D0; DE3935517A1; PT92120A; NO894266D0

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novas composições oftalmológicas, isto é, composições far-

imacêuticas para administrar aos olhos, que compreendem uma ciclosporina como ingrediente activo e que são adequadas para ío tratamento de doenças ou condições que afectam os olhos ou tecidos circundantes.

As ciclosporinas compreendem uma classe reconhecida e vasta de compostos peptídicos farmaceuticamente úteis, por exemplo com actividade imunossupressora, anti-inflamatória, e/ou anti-parasítica e/ou actividade de anulação de resistência tu[imoral à terapia medicamentosa citostática ou antineoplástica.

ÍAs ciclosporinas, incluem, por exemplo, os metaholitos fúngili cos de ocorrência natural, tais como as ciclosporinas A, 3, ' C, D e G, hem como uma vasta variedade de ciclosporinas sinI [téticas e semi-sintéticas, por exemplo dihidro- e isociclos[i porinas (ver, por exemplo, as Patentes Americanas N^s.....

[j 4 108 985; 4 210 581 e 4 220 641), /LD)-Ser7⁸-Ciclosporina

Q (ver Patente Americana 4 384 996), /O-acetil-(D)Ser7 -Ciclosporina (ver Patente Americana N2. 4 764 503), //3-fluor-(D)o i Ala7 -Ciclosporina (ver Pedido de Depósito da Patente Britâ[nica 2 206 119A), /Val7²-/TD)metiltio-Sar7^-Ciclosporina /ver Patente Americana 4 703 03/7 θ muitas outras.

[, A ciclosporina A tem sido a mais vastamente investigada, até à data, de entre as ciclosporinas, também conhecida e a parh tir daqui mencionada como ciclosporina e é comercialmente dis-_;ponível sob a marca registada Sandimmun ou Sandimmune. A cii i closporina tem apresentado actividade supressora selectiva, i relativa a uma variedade de funções dos linfócitos-T, incluin-: do a prevenção de maturação e expressão de linfócitos-T sen![ sibilizados nas respostas imunitárias mediadas por células e ii é presentemente usada com sucesso e vastamente na supressão [ da rejeição inerente à transplantação de orgãos. A ciclospo, rina tem sido também usada sistematicamente no tratamento de [ condições inflamatórias intraoculares ou em doenças de auto-

-imunidade, tal como a uveíte. No entanto, devido aos efeitos ;secundários associados à terapia sistémica, a ciclosporina teve apenas um uso limitado no tratamento de tais condições nos olhos.

I

ÍJa administração tópica efectiva da ciclosporina aos olhos po^! I derá reduzir ou eliminar, em larga extensão, os efeitos se- ί cundários sistémicos restringindo a actividade ao local da j condição a ser tratada e têm sido feitas experiências sobre este efeito (ver Patente Americana 4 ó49 047). No entanto, a !j utilidade e a eficácia da Ciclosporina no tratamento de doenií ças ou condições do olho manteve-se impedida devido à inexistência de uma composição adequada, que seja aceitável ou efi:,i caz para uso tópica. Requere-se uma composição, que não cause ! desconforto ao paciente e que permite um regime de administra-fção conveniente, isto é, não requeira administração frequen!l te individamente, enquanto desenvolve a libertação adequada

!)

I: da droga tanto para as regiões externa e, em particular, para as regiões internas do olho.

Considerações similares aplicadas a outras ciclosporinas conhecidas pela técnica, por exemplo, propostas para uso como , agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios, por exemplo, !' a ciclosporina G, são também conhecidas e referidas a partir j, daqui como /Nva7 -Ciclosporina.

S?

] [ A presente invenção desenvolve novas composições oftalmológij cas, que compreendem uma ciclosporina como ingrediente acti! vo, a qual resolve as dificuldades que até agora se apresen; tavam na técnica, por exemplo como acima descritas. As compoI sições da invenção têm como objectivo a aplicação tópica, isto é, aplicação para ou na superfície do olho, por exemplo à córnea ou epitélio corneai, ou aos tecidos imediatamente circundantes, por exemplo as superfícies internas da pálpebra superior ou inferior.

jAs composições da invenção são úteis, quando aplicadas tópicai !mente (tal como foi dito anteriormente), para o tratamento 'de doenças ou condições do olho ou orgãos ou tecidos associados, por exemplo nas glândulas e canais lacrimais, especialmente em condições ou doenças mediadas pelo sistema imunitório ou inflamatório. Mais especialmente, as composições que : envolvem resposta imunitória indese javelmente elevada ou reac-Γção inflamatória ou mesmo como um componente ou parte da sua : etiologia, em particular de doenças de autoimunidade do olho.

HExemplos de doenças ou condições que podem ser tratadas com ¹ i /as composições da invenção incluem, por exemplo, ceratite crónica, conjuntivite (incluindo particularmente a conjuntivite : vernal), uveíte (tanto anterior, como posterior), ceratocon! juntivite vernal, ceratoconjuntivite seca, e ceratoplastia :! (por exemplo usada em relação ao transplante da córnea) , bem ji como condições inflamatórias ou mediadas pelo sistema imuni' tório induzidas pela cirurgia ocular em geral. As composições i da invenção podem também ser usadas para a indução ou manutenção da lacrimação, por exemplo onde a função das lágrimas

J está enfia, quecida, por exemplo, em consequência de qualquer doença ou condições acima referidas.

As composições oftalmológicas da invenção surpreendentemente ' apresentam pouca ou nenhuma irritação ou desconforto no paci! ente e desenvolvem efeito terapêutico a taxas de aplicação convenientes sobre as regiões internas e da córnea, incluindo a câmara anterior, a câmara posterior, o corpo vítreo, humor aquoso, humor vítreo, córnea, iris/ciliar, tecido cristalino, ; coroide/retina, ou esclerótica ou tecidos ou órgãos circunj dantes do olho, por exemplo o dueto lacrimal ou a glândula lacrimal.

Mais particularmente a presente invenção proporciona, num primeiro aspecto:

A) Uma composição oftalmológica, que compreende uma ciclosporina como ingrediente activo e compreende (1) om óleo vegetal fisiologicamente aceitável, e (2) orna geleia de petróleo fisiologicamente aceitável, como sobstância veicolar.

As composições da invenção são destinadas a aplicação oftalmológica tópicas, isto é, a aplicação à soperfície dos olhos, por exemplo à córnea oo epitélio da córnea, e às regiões limítrofes do olho.

A expressão aceitável'fisiologicamente entende-se como apli cável ou passível de administração ao olho, por exemplo para aplicação oftalmológica tópica nas dosagens a serem adminisι tradas.

As ciclosporinas preferidas para uso nas composições da invenção são as ciclosporinas que possuem actividade imunossupressora ou anti-inflamatória, por exemplo como acima se descreveu, em particular a ciclosporina. Uma outra ciclosporina preferida para uso nas composições da invenção é a /Nva7 -Ciclosporina. As composições da invenção são apresentadas adequadamente sob a forma de uma pomada com os componentes definidos em (1) e (2), que constituem a base da pomada.

A ciclosporina, por exemplo a Ciclosporina, encontra-se adequadamente presente na composição numa quantidade compreendida no intervalo de cerca de 0,01 a cerca de 10 %. (A não ser que de outra forma se indique, todas as percentagens aqui apresentadas e nas reivindicações são em peso com base no peso total da composição). Be preferência a ciclosporina está presente numa quantidade compreendida no intervalo entre cerca de 0,05 e cerca de 10 %, especialmente entre cerca de 0,05 e cerca de 5 %, e preferencialmente compreendida entre 0,1 e cerca de 2,5 %. Recaem as preferências para a presença da ciclosporina numa quantidade de cerca de 0,1; 0,5; 1,0 ou 2,0%.

ÍO componente (1) /oleo vegetal7 está presente adequadamente nas composições da presente invenção numa quantidade de pelo Ímenos 25 %. 0 componente (1) está adequadamente presente numa quantidade compreendida no intervalo entre cerca de 25 θ cerca de 65 7, preferivelmente entre cerca de 25 e 45 7, e preferencialmente entre cerca de 35 e 45 7, e especialmente coml· preendida no intervalo entre cerca de 40 e cerca de 45 7 em peso.

j!0 componente (2) /geleia de petróleo7 está adequadamente pressente nas composições da invenção numa quantidade de pelo mei'nos 25 7, de preferência de pelo menos 50 7« 0 componentes (1(2) está adequadamente presente numa quantidade compreendida Ino intervalo de cerca de 25 4 a cerca de 65 4, de preferência :ide cerca de 50 4 a cerca de 65 7 em peso, recaindo a preferênicia para o intervalo de cerca de 50 7 a cerca de 60 7, e es((pecialmente compreendida no intervalo de cerca de 50 7 a 557 ^!em peso.

Os componentes (1) e (2) estão adequadamente presentes nas (composições da invenção numa proporção de cerca de 1 : 2a 2 : 1 por peso, por exemplo de 1 : 1 por peso.

j:0 componente (l) pode compreender qualquer óleo vegetal aproipriado incluindo, por exemplo, azeite, óleo de amendoim, de l|milho, de rícino ou de sésamo ou suas misturas. De preferênjícia, no entanto, o componente (1) compreende óleo de milho, j[por exemplo tal como descrito no HAHBBOOK OF FHARMACEUTICAL ^!'EXCIPIENTS (aqui denominado HPE) publicação conjunta de American Fharmaceutical Association e de Pharmaceutical Society !,'of Great Britain, na página 91.

JO componente (2) pode compreender qualquer produto de geleia !de petróleo adequado, por exemplo os disponíveis sob o nome '(de vaselina branca (USP= Farmacopeia dos E.U.A.), parafina branca macia (BP/EP - Farmacopeias Britãnica/Europeia), geleis.

- ide petróleo branco ou geleia de petróleo ou sob os nomes de amarelo de vaselina (USP), parafina amarela macia (BP/E?), ίvaselina amarela ou geleia de petróleo ou sob os nomes de amaj relo de vaselina (USP), parafina amarela macia (BP/SP), vaseílina amarela ou geleia de petróleo amarelo-para definição posterior ver HPE, pág. 194-195. Os compostos especialmente preferidos como componente (2) são produtos de vaselina branca, por exemplo possuindo cor (Maximum, Lovibond Color-2”Cell) = cerca de 0,5 a 1SY, 0,5 R.

;As composições de acordo com a invenção compreendem também adequadamente (3) um agente emulsionante. Os componentes adequados (3) incluem qualquer agente emulsionante farmaceutica,mente aceitável, por exemplo como conhecido na técnica. Os jagentes emulsionantes preferidos para uso nas composições são 1 os emulsionantes não-iónicos, em particular derivados ou ex^:[tractos de lanolina não-iónica, especialmente álcoois de la;nolina (ver HPE, p. 164) ou normalmente emulsionantes à base [de esterol. Exemplos de agentes de emulsionantes adequados ‘para uso nas composições da invenção são produtos tais como ^!os conhecidos e disponíveis comercialmente sob a marca registada Amerchol, em particular os produtos Amerchol 400, C, CAB Ή9, L-99, 4-500 e RC e especialmente o Amerchol CAB. /Tara [definição posterior dos produtos acima mencionados ver Fiedler ‘’Lexikon der Hilfstoffe, 3^â. Edição (1989), páginas 138-1397· i;

! 0s componentes (3), quando presentes, estão adequadamente com-í| preendidos nas composições da invenção numa quantidade compre-ίendida no intervalo entre cerca de 0,5 e cerca de 10 % em pe^: so, preferencialmente entre cerca de 0,5 e cerca de 5 $, θ recaindo as preferências sobre o intervalo entre cerca de 1 íe 2,5 $, por exemplo, cerca de 2 $.

!

i As composições de acordo com a invenção podem incluir quaisquer outros componentes adequados para uso em preparações e

oftalmológicas, por exemplo agentes conservantes ou anti-micro Manos. Particularmente, as composições compreenderão adequadamente (4) um agente conservante, clorobutanol (por exemplo clorobutanal anidro), ver ΗΡΞ, pgs. 72-73, sendo este partij jcnlarmente adequado. Tais componentes adicionais, por exemplo ΐ os componentes (4), quando compreendidos na composição estarão adequadamente presentes em quantidades superiores a 5 mais adequadamente superiores a cerca de 2 %, por exemplo com ! preendida dentro do intervalo de cerca de 0,01 a cerca de 1:2,0 % em peso ou a cerca de 5,0 % em peso, de preferência com |preendida dentro do intervalo de cerca de 0,1 % a cerca de 1,0 $ em peso, por exemplo cerca de 0,5 %. As composições de acordo com a presente invenção podem portanto compreender ade ^:qnadamente, por exemplo, os seguintes ingredientes nas quan•tidades relativas indicadas:

ί CYCLOSPORIN /por : I (1) _ ₍₂): (3)(4)*- 2 exemplo Ciclosporina ou /Nva/ -Ciclosporina7 0,01 a 10 $ _ 25 a 65 % __ 25 a 65 % de preferência a 50 % a 65 $ _ 0,5 a 10 % _ 0,1 a 5 $ 'mais quaisquer outros componentes, para perfazerem um total de 100 $, pelo que os componentes (1) e (2) estão, de preferência, presentes numa proporção compreendida dentro do intervalo de 1 : 2 a 2 : 1 em peso, e pelo que os intervalos preferidos para os componentes individuais podem independentemente ser seleccionados entre os acima indicados. Os exemplos que se seguem são ilustrativos das composições da invenção.

Exemplo li ί!

il

Ciclosporina (por exemplo ciclosporina) 2,0 % (1) óleo de milho 41,65

1(2) Vaselina tranca 53,9 % i

1(3) Derivados de lanolina não iónica : (por exemplo AMERCHOL CAB) 1,96 % (4) Clorobirtanol (anidro) 0,49 % ) TOTAL 100 %.

'( íComposições equivalentes, que compreendem 0,1, 0,5 e 1 $ de :ciclosporina (por exemplo, ciclosporina) podem ser preparadas !'aumentando cada um dos componentes (1) a (4) conjuntamente numa quantidade proporcional requerida.

A composição, a qual se apresenta sob a forma de pomada, pode ser preparada por meio das técnicas-padrão, por exemplo, adii¹ cionando os componentes (1) e (2) e aquecendo a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de 35^QC a 60^0 para se obter um líquido límpido, seguidamente dissolvem-se os compo' nentes (3) e (4) sob agitação no líquido límpido, para se í^f obter a substância veicular para a pomada. A ciclosporina é j dissolvida em agitação no meio veicular liquefeito, após o ii que a pomada fica pronta para o processamento final. Em al ternativa, a ciclosporina pode ser dissolvida no componente _;| (1) ou numa porção do componente (1) e a solução obtida é então adicionada aos restantes ingredientes já anteriormente [ processados. Para produção em larga quantidade, a ciclosporij na é dissolvida adequadamente numa mistura dos componentes í (1)-(4), a temperatura elevada, usando-se uma misturadora de elevada torção. A solução obtida é então filtrada asséptica-

mente e cheia sob condições estéreis em contentores, por exemplo tubos de pomadas, contendo adequadamente até cerca de 5 g, por exemplos, 3,5 g por contentor. Na produção, as composições da invenção são, de preferência, submetidas a filtração, por exemplo filtração asséptica, na completação de dissolução de ciclosporina e antes do processamento posterior.

As composições da invenção, para uso terapêutico, serão de preferência colocadas em contentores apropriados, por exemplo adaptados, projectados ou planeados para aplicação oftalmológica tópica directa do conteúdo, por exemplo tubos de pomadas, tal como anteriormente se referiu, possuindo uma saída, que se fecha, con um diâmetro relativamente pequeno o que parmite uma pronta aplicação do conteúdo ao ou à superfície do olho, por exemplo numa quantidade compreendida no intervalo de cerca de 0,05 a cerca de 0,2 ml, por exemplo de cerca de 0,05 ml a cerca de 0,1 ml.

A utilidade das composições da invenção pode ser demonstrada em ensaios-modelos com animais, por exemplo tal como se descreve abaixo, ou em ensaios clínicos.

Método de Ensaio objectivo do método é o de determinar a penetração no e reservas de radioactividade nos vários tecidos do olho do coelho, bem como as concentrações sistémicas que se seguem à aplicação tópica de composições, que compreendem a Ciclosporina ensaiada (CÍ-3H), pela investigação da distribuição de Ci-3H nos tecidos do olho e os níveis sanguíneos de Ci-3H obtidos (concentrações sistémicas).

A Ci-3H é preparada pela introdução de uma etiqueta de tritio

jno resíduo aminoácido 1 (-MeBmt-) de ciolosporina pelas técni·

I jcas padrão, por exemplo, como descrito por Veges et al.,

Synthesis and Applications of Isotopically Laheled Compounds, Edição R.R. Muccino, Elsevier Press Amsterdam, 371-376 (1986), no artigo intitulado Tritiated Compounds for In-Vivo ' Investigation. A pureza e identidade são estabelecidas por espectrometria RMN, Cromatografia em camada fina (TLC) / TLC:-rádio, e Cromatografia líquida a alta pressão (HPLC) de fase ireversiva. Para ensaio é usada a Ci-3H com ciolosporina não hetiquetada, a uma diluição de 1 : 10.

j: Usaram-se, para ensaio, coelhas brancas New Zealand (Lab.

IRab Co) pesando entre 4 a 6 kg. Os animais são alojados em jaulas-padrão para coelhos, alimentados com uma dieta equiliibrada (purina Crow) e água ad libitum. Aproximadamente uma ιhora depois da aplicação da composição de ensaio as coelhas ίsão mantidas numa posição direita numa restrição. As composií ções de ensaio são administradas a 20 ^ul de dosagens ou 19,9 mg, usando-se uma pipeta calibrada.

As pipetas são cuidadosamente enchidas de forma a que não apresentem bolhas de ar, e as composições de ensaio são cuidadosamente expelidas para a zona inferior da pálpebra de ambos os olhos das coelhas. As pálpebras são então agarradas suavemente durante um segundo e libertadas. Os olhos são mo! nitorizados visualmente em relação a qualquer sinal de irrij tação, irritação indutora de lágrimas, ou opacidade de acordo ; com a modificação de Calgon do teste Draize, usando-se uma ’ lâmpada de disecção em vez de uma lâmpada de fenda (Draizse, ι J. Η., Appaisal for the Safety of Chemical in Foods, Drugs ' and Cosmetics, Association of Food and Drug Officials of The ί United States, Texas State Department of Healk, Austin, Texas í 1959. Modificada por Calgon Consumer Products Research Labs, i Toxicology, 1973)·

lApós a aplicação, grupos de 3 coelhas são sacrificadas a 0,3; 1; 2; 4; 6; 12; 24; 48 e 96 horas. Imediatamente antes do sacrifício foram retiradas amostras de sangue da veia marginal da orelha. Os animais foram então sacrificados injectando a ί

solução Euthanasia T-ol (Hoectst) na veia marginal da orelha. Ambos os olhos foram lavados com uma solução normal (NaCl 0,9 %) e enucleados sem se romperem os vasos sanguíneos circundantes. A superfície ocular é lavada cuidadosamente e lavada com papel de filtro para remoção de qualquer droga que permanecesse no fluído lacrimal. 0 humor aquoso é removido por meio de uma agulha de 3/8 de polegadas de calibre 26, ligada a uma pipeta de 0,2 ml inserida no limbus corneai. A cór nea é excisada no limbus, seguidamente a iris e o corpo ciliar são dissecados como uma única amostra. 0 corpo cristalino é então removido, e é recolhido uma aliquota do vítreo. 0 excesso de vítreo é removido dos tecidos restantes por mancha em papel de filtro. A retina-coróide é retirada da esclorótica, e uma amostra da esclerótica é retirada a partir da secção mais próxima do nervo óptico. Para evitar contaminação, são usados instrumentos limpos para a dissecação dos tecidos individuais. Cada amostra é lavada e manchada em papal de filtro, antes de serem pesadas em cones de combustão. As amostras de sangue (~ 200 ^ul) são também pesadas em cones de combustão. As amostras de tecidos e sangue são secas ao ar antes n

da combustão num Packard Tri-Carb Sample Oxidizer, Model 306 q (Oxidizador de Amostras) usando um aparelho Monophase*-40 (Packard-Instrument Co). Após a combustão, a radioactividade das amostras é determinada pela contagem da cintilação num R

Packard Tri-Carb Liquid Scintillation Spectrometer, I,Iodei 460. (Espectómetro de cintilação líquida).

Para determinar a actividade específica, uma aliquota de 2,0 _zul de composição de ensaio é dissolvida em 100 ml de éter metil t-butílico, e 0,1 ml da solução éter é ensaiada pelo método de combustão. Usando a actividade específica, as desinte-

- grações por minuto por grama (d m/g) de concentração de radioactividade nos tecidos são convertidos em nanogramas equiivalentes de ciclosporina/g de tecido ou 3angue.

SA radioactividade de todas as amostras é determinada com um erro estatístico de 7 % a um nível de confiança de 95 fi. Tal implica qualquer contagem líquida por minuto (cpm), valores inferiores a 3 não serão significativamente diferentes de zero e correspondem ao limite de detecção de 34 picogramas por pgrama (pg/g).

' I

Numa série de ensaios usando a metodologia de ensaio anterior ias seguintes composições são comparadas:

í ,'! Composição de Ensaio A: Composição do Exemplo 1 de acordo com j' a presente invenção.

J i i *<

i; Composição de Ensaio B: Composição comparativa que compreende Pa Ciclosporina e os componentes (2) a (4) nas mesmas quantidades que no Exemplo 1 e 41,65 % de óleo mineral, em vez de íi 'óleo de milho, como componente (1).

p Composição de Ensaio C: Composição comparativa, que compreení' de 2 % de Ciclosporina e 98 % de óleo de castor.

ι'ί '1 (Para o propósito do enchimento de pipetas com a composição ΐB, a composição é primeiramente aquecida até 30⁹C, para faciP litar o enchimento e permite-se então o arrefecimento até à i( | temperatura ambiente, antes da aplicação).

I

RESULTADOS

As figuras 1 a 7 anexadas apresentam representações gráficas para a variação de concentração de radioactividade em cada tecido de olho ensaiado, em função do tempo. Em cada gráfico, o tempo é marcado ao longo de ahcissa (horizontalmente) em horas, até 96 horas: a concentração é marcada ao longo do eixo das ordenadas (verticalmente) em mg Eg da Ciclosporina/g de tecido, todos os valores foram normalizados para uma dosagem de 0,335 mg de Ciclosporina/olho.

Os resultados para a composição A são representados por círculos a cheio.

Os resultados para a composição B são representados por quadrados a cheio.

Os resultados para a composição C são representados por triân gulos invertidos abertos.

Pi cr j. J-k ·	1	apresenta	os	resultados	para	0	humor aquoso
Fig.	2	apresenta	os	resultados	para	a	córnea
Fig.	3	apresenta	os	resultados	para	a	iris / ciliar
Fig.	4	apresenta	os	resultados	para	0	corpo cristalino
Fig.	5	apresenta	os	resultados	para	0	corpo vítreo
Fig.	6	apresenta	os	resultados	para	a	coroide / retina
Fig.	7	apresenta	os	resultados	para	a	esclerótica.

As Figuras 1 a 7 indicam uma absorção, inicial razoavelmente elevada de ciclosporina com as 3 formulações nos tecidos anteriores e posteriores do olho.

ho entanto, as concentrações máximas na córnea (Fig. 2), que parece servir como reservatório para outros tecidos intraocu-

ϋ

-ílares, foi alcaçanda de 3 x mais rapidamente com a composição

A (cerca de 2 horas) em comparação com a composição B (cerca ;de 6 horas). Além disso, as concentrações alcançadas na cárnea com a composição A são marcadamente mais elevadas, do que com a composição Β. A composição C requer cerca de 12 horas í!

para alcançar a concentração máxima na cárnea.

resultado e surpreendente aumento na libertação dos tecidos mais profundos do olho é conirmado pelos resultados do humor

I aquoso (Fig. 1), onde a AVC alcançada (curva sob área) para (a composição A pelo período de 95 horas é de cerca de 2 x à (alcançada com a composição B e 3 x maior que a alcançada com (a composição C. /ÃVC real (96 horas) valores (mg Eq/g norma,lizados para 0,335 mg/olho = composição A - 636: composição jjB—334: composição 0:-1837. 0 mesmo nível de vantagem pela com(posição A é mantido no que se refere à iris/ciliar (Figura (3) e ao corpo cristalino (Figura 4).

j iA composição A é, portanto, vista como sendo marcada e surpreendentemente superior às composições B e C, no que se re!fere à libertação nas regiões anteriores do olho, particularmente na cárnea e no humor aquoso/ iris/ciliar. As composi( ções da invenção apresentam, consequentemente, vantagens par( ticulares no tratamento de doenças e condições que afectam i: estas regiões, por exemplo, para uso em relação ao transplanI I '' te da cárnea, para o tratamento da uveíte e da ceratoconjun(tivite seca.

(lo que concerne ao segmento posterior do olho, enquanto a com-'posição A apresenta uma superioridade menos marcada, no que (diz respeito ao corpo vítreo e esclerótico (Figuras 5 e 7), esta é notavelmente superior no que se refere à coroide/retina (Figura 7), regiões do olho mais tipicamente envolvidas em doenças de auto imunidade, que afectam ou quando afectam o segmento posterior. Assim, a composição A desenvolve um pi-

ico de libertação marcadamente superior, bem como uma liber!tação total superior e melhor mantida na coroide/retina. Porítanto, o valor AVC registado (96 horas) na coroide/retina ί(mg Eq/g normalizada para 0,335 mg / olho), para a composiIção A, é 527, comparado com os valores de apenas 296 e 184 ι para as composições B e C, respectivamente.

ι

I

A composição A é, portanto, mais marcada e surpreendentemente superior às composições B e C no que se refere à libertação i' para o segmento posterior do olho, incluindo a coroide/reti>na e apresenta consequentemente, particular interesse no tra:tamento de doenças e condições do olho, que afectam ou quando afectam estas regiões, por exemplo para uso no tratamento da ;uveíte posterior, bem como outras retinopatias inflamatórias ·' ou im uno-me diadas.

j- Tal como será notado a partir das Figuras 1 a 7, a composição jcomparativa C é, em todos os aspectos, marcadamente inferior lem relação às composições A e B.

!i

N íj A tabela que se segue apresenta dados determinados para níi veis da concentração da ciclosporina no sangue (sistémica).

(ng Eq/g normalizada para 0,335 mg / olho).

1- Tempo (hrs)	COMPOSIÇÃO A	COMPOSIÇÃO B	COMPOSIÇÃO C
0,5	0,05+0,04	0	0,12 + 0,12
1	0,97+1,09	1,36+0,56	0,04 + 0,04
2	1,56+0,71	0,28+0,61	0,44 + 0,17
4	1,25+0,88	0,87+ 1,68	0,71 + 0,11
6	0,27+0,23	0,07+0,19	0,84 +0,48
12	0	1,30+3,52	0,46 + 0,27
24	0	0,57+1,55	0,63 + 0,50
48	0	0,12+0,34	0,81 + 0,84
96	0	0	0,18 + 0,05
AUC (0-96h)	5,96	30,68	54,49

Tal como se observará, os níveis sistémicos medidos são relativamente baixos para as três composições, mas surpreendentemente mais baixas para a composição A, do que para as composições 3 e C. A composição A aparece, consequentemente, como sendo marcadamente superior em termos de libertação no olho e seus tecidos, bem como evita o envolvimento sistémico.

A observação visual do olho tratado com a composição A no tes-[ te modificado de Draize não apresentou nenhum efeito de irri-! tação relacionado com a composição.

As propriedades terapêuticas vantajosas das composições da invenção podem também ser demonstradas por meio de ensaios clínicos, por exemplo pela administração a indivíduos que exibam doenças ou condições do olho acima descritas.

Para os propósitos de tais ensaios, ou para uso terapêutico prático, por exemplo no tratamento de uveíte (anterior ou posterior) , conjuntivite vernal, ceratoconjuntivite vernal, ou ceratoconjuntivite seca, a composição da invenção, por exemplo a composição do Exemplo 1, é adequadamente administrada no olho ou na superfície do olho em quantidades individuais, por exemplo, compreendidas dentro do intervalo de cerca de 0,1 a 0,2 ml, 1 a 4 x por dia, em função da doença ou condição particular a ser tratada, sua condição clínica e efeito desejado. Uma melhoria marcada na condição quando comparada, por exemplo, com os controlos não tratados, é observada com a continuação do tratamento, por exemplo durante um período de 1 a 2 semanas ou mais. As composições da invenção revelaram-se bem toleradas p>or indivíduos submetidos à terapia, sem irritação ou irritação significativa.

De acordo com o descrito e noutras séries de realização, a presente invenção desenvolve também:

' B) Uma composição oftalmológica tal como definida em (A) ; num contentor próprio para aplicação oftalmológica da j referida composição, por exemplo aqui anteriormente descrita, por exemplo apropriado para a aplicação da referida composição no ou na superfície do olho, por exemplo na córnea ou epitélio corneai;

í

C) Um processo para a preparação de uma composição oftalmológica como a definida em (A), que compreende incluir í uma ciclosporina numa mistura íntima, apropriadamente com aplicação de aquecimento, por exemplo, a uma temperatura compreendida no intervalo de cerca de 30° a óO°C, ι com um componente (1) e componente (2) e, opcionaimente, um componente (3) e um componente (4), tal como acima se definiu, e opcionalmente encher posteriormente um con|: tentor apropriado com a composição obtida, por exemplo i conforme acima referido em (B);

I ! D) Um método de tratamento de doenças ou condições do olho

I j ou dos órgãos e tecidos associados ou circundantes, em indivíduos, em estado de carência de tal tratamento, em particular no tratamento de condições e doenças inflamatórias ou imuno-mediadas do olho ou tecidos ou órgãos associados ou circundantes, que compreende a administraI ção de uma composição como definida em (A) por via tópica ao olho, por exemplo à ou na superfície do olho, por exemplo à córnea ou epitélio corneai; bem como

I í E) Uma composição definida em (A) acima, para uso num métoi do como o descrito em (D), ou uma ciclosporina para uso na preparação da composição acima definida em (A), sendo a referida composição para uso num método como o definido acima em (D).

Os tecidos, secções ou segmentos particulares do olho, aos

quais o método D é aplicável, são os aqui anteriormente descritos. Doenças particulares ou condições do olho, às quais o método (D) é aplicável, são semelhantes às aqui anteriormente descritas

Claims

1^. - Processo para a preparação de composição oftalmológicas contendo ciclosporina, caracterizado pelo facto de se misturar uma ciclosporina como ingrediente activo com

1) um óleo vegetal oftalmologicamente aceitável e

2) uma geleia de petróleo oftalmologicamente aceitável como meio veicular.

2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadc pelo facto de a ciclosporina ser a ciclosporina A.

3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizadc pelo facto de a ciclosporina ser a /Flva7 -ciclosporina.

4-. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a

3, caracterizado pelo facto de, na composição oftalmológica, a ciclosporina estar presente numa quantidade de preferência compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 10 '5^g. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a ciclosporina estar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,05 e cerca de 5

I ^: ',6%. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado i pelo facto de a ciclosporina estar presente numa quantidade :í compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 2,5 :^7-. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado i pelo facto de a ciclosporina estar presente numa quantidade i I igual a cerca de 0,1, 0,5, 1,0 ou 2,0 í

- Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a '7, caracterizado pelo facto de o componente (1) estar preseni te numa quantidade pelo menos igual a 25 %· ^!'9-· - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o componente (1) estar presente numa quantidade !í compreendida entre cerca de 25 e cerca de 65 i;

10^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o componente (1) estar presente numa quantidade compreendida dentro do intervalo entre 25 e 45 apro ximadamente.

11&. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteri- {zado pelo facto de o componente (1) estar presente numa quanItidade compreendida dentro do intervalo entre cerca de 35 e ;cerca de 45 ’12^a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o componente (1) estar presente numa quan; tidade compreendida dentro do intervalo entre 40 e 45 apro-ximadamente.

i {{13^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a d 12, caracterizado pelo facto de o componente (2) estar presen-'{ te numa quantidade igual a, pelo menos, 25 $.

14^a. - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o componente (2) estar presente numa quantidade igual a pelo menos, 50

15^a. - Processo de acordo com as reivindicações 13 ou 14, '' caracterizado pelo facto de o componente (2) estar presente : numa quantidade de até cerca de 65 $.

I ¹

II {' 16^a. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracteriI { !{ zado pelo facto de o componente (2) estar presente numa quan|ί tidade compreendida entre cerca de 50 e cerca de 60 $.

17^a. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracteri, zado pelo facto de o componente (2) estar presente numa quan| tidade compreendida entre cerca de 50 e cerca de 55

18^a. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ia 17, caracterizado pelo facto de os componentes (1) e (2) Restarem presentes numa proporção compreendida entre cerca de ji : 2 e 2 : 1 partes em peso.

» '19^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pele facto de o componente (1) compreender azeite, óleo de amendoim, óleo de milho, de ricino ou de sésamo.

20-. - Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o componente (1) incluir óleo de milho.

21^ê. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo facto de o componente (2) incluir vaselina branca.

22^ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo facto de a composição final compreen der adicionalmente (3) um agente emulsionante oftalmologicamente aceitável.

23-· - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de o componente (3) incluir um derivado ou um extracto de lanolina não iónico.

24^â. - Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o componente (3) incluir um álcool de lanolina.

25^â. - Processo de acordo com a reivindicação 22, caracteri

-izado pelo facto de o componente (3) compreender nm agente íemulsionante à base de esterol.

ι í

^263. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 22 ^!a 25, caracterizado pelo facto de o componente (3) estar prei sente nnma quantidade compreendida entre cerca de 0,5 e cerca de 10 >.

i' :27-. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracteri!zado pelo facto de o componente (3) estar presente numa quanJj tidade compreendida entre cerca de 0,5 e cerca de 5 %.

;í 28^. - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo facto de o componente (3) estar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 1,0 e cerca de 2,5 %.

!

!i 29^â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 28, caracterizado pelo facto de se adicionar à composição (4) om agente de conservação.

í l 30^. - Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo facto de o componente (4) incluir clorobutanol.

I:

í

31^â. - Processo de acordo com as reivindicações 29 ou 30, ca< racterizado pelo facto de o componente (4) estar presente nuj| ma quantidade de até cerca de 5,0 /.

! 32^â. - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterii ! zado pelo facto de o componente (4) estar presente numa quantidade de até cerca de 2,0 %.

33^â· - Processo de acordo com as reivindicações 31 ou 32, caracterizado pelo facto de o componente (4) estar presente numa, quantidade maior do que 0,01 %, aproximadamente.

34^â. - Processo de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo facto de o componente (4) estar presente numa quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 10 %.

35^. - Processo para a produção de uma composição oftalmológica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo facto de se misturar intimamente uma ciclosporina com um componente (1) definido na reivindicação 1, e um componente (2) definido na reivindicação 1, e, no caso das composições citadas numa das reivindicações 22 a 28, adicionalmente um componente (3) definido na reivindicação 22, e/ou, no caso da composição mencionada em qualquer das reivindicações 29 a 34, ainda um componente (4) já definido na reivindicação 29.