JPH02164830A - シクロスポリン眼科用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の新規眼科用組成物、すなわち、活性成分として
シクロスポリンを包含し且つ眼及び周囲の区域に疾患及
び状態の治療に対して適する、眼に対する投与のための
医薬組成物に関するものである。

シクロスポリンは医薬としての有用性、たとえば免疫抑
制、炎症抑制及び／又は抗寄生虫活性及び／又は抗腫瘍
あるいは細胞増殖抑制薬治療に対する腫瘍耐性の阻害に
おける活性を有する広く確認されたペプチド化合物の部
類である。シクロスポリンは、たとえば、シクロスポリ
ンＡ、Ｂ、Ｃ。

Ｄ及びＧのような、天然に産生せる真菌類代謝物、並び
に広い種類の合成及び半合成シクロスポリン、たとえば
、ジヒドロ−及びイソ−シクロスポリン（たとえば、米
国特許第４，１０８，９８５号；４゜２１０．５８１号
及び４，２２０，６４１号参照）、［（Ｄ）　−５ｅｒ
ｌ　８−シクロスポリン（米国特許第４，３８４．９９
６号参照）［Ｏ−アセチル（Ｄ　）　Ｓ　ｅｒｌ　’−
シクロスポリン（米国特許第４７６４　５０３号参照）
、［β−フルオロ（Ｄ）Ａｌａｌ’−シクロスポリン（
英国特許第４．７６４５０３号参照）、［Ｖａｌ］２−
　［（Ｄ）−メチルチオ−３ｅｒｌ　３−及び［ジヒド
ロ−ＭｅＢｍｔｌ’　−［Ｖａ１］２−　［（Ｄ）メチ
ルチオ−３ａｒ］３−シクロスポリン（米国特許第４，
７０３，０３３号参照）及び多くのその他のものを包含
する。

シクロスポリン類の中でも、現在もっとも広く研究され
ているものは、公知のシクロスポリンＡであって、これ
は商品名サンジマン又はサンジミューンによって市販さ
れており、本明細書中ではこれを以下にシクロスポリン
（Ｃ１ｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）　ト記す。シクロスポリン
は細胞仲介免疫応答における感作したＴ−リンパ球の成
熟と発現の防止を包含する、Ｔ−リンパ球作用の一変種
を選択的に抑制することが示されており、且つ現在臓器
移植拒否反応の抑制において広く効果的に用いられてい
る。さらにシクロスポリンは、たとえばブドウ膜炎のよ
うな、眼内炎症又は自己免疫病の治療において全身的に
用いられている。しかしながら、全身的治療に伴なう副
作用のために、シクロスポリンは、このような眼の状態
の治療において限られた効果を有しているにすぎない。

眼に対するシクロスポリンの効果的な局所的投与は、治
療する状態の場所に作用を限定することによって全身的
な副作用を大きく低下又は排除することが予想され、こ
の効果に対する提案が行なわれている（たとえば米国特
許第４，６４９，０４７号参照）。しかしながら、眼の
疾患及び状態の治療におけるシクロスポリンの利用及び
効果は、局所使用のために許容できるか又は有効な、適
当な組成物の欠如によって妨げられている。患者に不快
感を与えることがなく且つ便利な投与方式を可能とする
、すなわち、過度に頻繁な投与を必要とせず、しかも眼
の内部及び、特に外部区域の両方に対する適切な薬物放
出を提供する組成物が必要である。

同様な考察は、この分野で公知の他のシクロスポリン、
たとえば、免疫抑制剤又は抗炎症剤として提案された、
たとえば、以下において［Ｎｖａ］２−シクロスポリン
として記す、公知のシクロスポリンＧに対しても該当す
る。

本発明は、たとえば上記のような、この分野において従
来遭遇した問題を満足する、活性成分としてシクロスポ
リンを包含する新規眼科用組成物を提供する。本発明の
組成物は、局所投与、すなわち、眼への投与すなわち眼
の表面における投与、たとえば角膜又は角膜上皮、ある
いは眼を直ちに取巻く区域、たとえば、上下のまぶたの
内面への投与を意図している。

上記のように局所的に投与するときは、本発明の組成物
は、眼又はその周囲、あるいは付随する器官又は組織、
たとえば涙腺及び波管、の疾患又は状態、特に免疫仲介
又は炎症疾患あるいは状態の治療のために有用である。

さらに特定的には、本発明の組成物は、望ましくない高
い免疫応答又は炎症反応、あるいはそれらの病因の成分
または部分としての事態、特に眼の自己免疫病の治療に
対して有用である。本発明の組成物によって治療するこ
とができる疾患及び状態は、たとえば、ブドウ膜炎（前
方及び後方の両者）、慢性角膜炎、結膜炎（特に春季の
結膜炎）、春季角結膜炎、乾燥角結膜炎及び角膜移植（
すなわち、角膜移植に関係する使用）、並びに眼科手術
一般によって誘発される炎症又は免疫仲介状態を包含す
る。本発明の組成物は、たとえば、上記のような疾患又
は状態の結果として、涙の機能が害された場合の涙の誘
導又は維持のためにも使用することができる。

本発明の眼科用組成物は驚くべきことにほとんど又は全
く患者に不快感を与えることがなく且つ前室、後室、硝
子体、水様液、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、脈絡膜
／網膜、又は素膜を包含する眼の角膜及び内部区域にお
いて、あるいは眼の周囲の器官又は組織、たとえば波管
又は涙腺において、便宜な投与速度で、治療効果を提供
することが見出された。

ざら特に本発明は、第一の局面においてＡ）活性成分と
してシクロスポリンを包含し且つキャリヤー媒体として
眼科的に許容できる植物油及び（２）眼科的に許容でき
る石油ゼリーを包含する眼科用組成物、 を包含する。

本発明の組成物は、局所的眼科投与、すなわち眼の表面
、たとえば角膜又は角膜上皮、あるいは眼を直接に取囲
む区域への投与を意図する。

“眼科的に許容できる″とは、眼への投与に対して適切
又は許容できるということ、たとえば、投与ずへき用量
における眼科使用に対して安全であることを意味する。

本発明の組成物中で使用するための好適なシクロスポリ
ン類は、たとえは前記のような、免疫抑制又は炎症抑制
活性を有するシクロスポリン類、特にシクロスポリンで
ある。本発明の組成物中で使用するだめの別の好適なシ
クロスポリンは［ＮＶａ］２−シクロスポリンである。

本発明の組成物は、軟膏基剤を構成する規定の成分（１
）及び（２）を用いる軟膏の形態にあることが適当であ
る。

シクロスポリン類たとえばシクロスポリン１１本発明の
組成物中で約０．Ｏ１〜約ｌＯ％の量で存在させること
か適当である（他のことわりがない限りは、本明細書中
及び特許請求の範囲中の百分率は、すべて組成物の全重
量に基づく重量による）。

シクロスポリンは約０−０５乃至約１０％、特に約０．
０５乃至約５％の量で存在することが好ましく、約０．
１乃至約２．５％が一層好ましい。シクロスポリンは約
０．１．０．５．１．０又は２．０％の量で存在するこ
とがもっとも好ましい。

成分（１）［植物油］は本発明の組成物中で少なくとも
２５％の量で存在することが適当である。

成分（１）は約２５乃至約６５％、好ましくは約２５乃
至約４５％、−層好ましくは約３５乃至約４５％、特に
約４０乃至約４５％の量で存在することが適当である。

成分（２）［石油ゼリー］は本発明の組成物中で少なく
とも２５％、好ましくは少なくとも５０％の量で存在す
ることが適当である。成分（２）は約２５乃至約６５％
、好ましくは約５０乃至約６５％、−層好ましくは約５
０乃至約６０％、特に約５０乃至約５５％の量で存在す
ることが適当である。

成分（１）及び（２）は、本発明の組成物中で約１：２
乃至２：１、たとえば約ｌ：１の重量比で存在すること
が適当である。

成分（１）は、たとえば、オリーブ油、落花生油、とう
もろこし油、ひまし油又はごま油又はそれらの混合物を
包含する適当な植物油から成っている。しかしなから、
成分（１）は、たとえば、ハンドブック　オブ　ファー
マシューテイ力ルエキンビエンツ（以下”ＨＰ　Ｅ”　
）、米国薬学会と英国薬学会の共編、９１頁中に記され
ているような、とうもろこし油から成ることが好ましい
。

成分（２）は白ペトロラタム（ＵＳＰ−米国薬局方）、
内軟質パラフィン（Ｂ　Ｐ／Ｅ　Ｐ　＝英国／ヨーロッ
パ薬局方）、白ペトロラタム　ゼリー又はペトロラタム
　ゼリー又はペトロラタム　イエロー（ＵＳＰ）、黄軟
質パラフィン（ＢＰ／ＥＰ）；黄ペトロラタム又は黄ペ
トロラタム　ゼリーのような適当な石油ゼリー製品から
成ることができるが、これらについての詳細な定義につ
いては、ＨＰＥを参照すべきである。成分（２）として
は白ペトロラタム製品、たとえば色（最大、ロビポンド
カラーー２″セル）＝約０．５〜１８Ｙ、０，５Ｒを有
する製品が特に好適である。

本発明による組成物は、さらに（３）乳化剤を包含して
いてもよい。適当な成分（３）は、たとえばこの分野で
公知であるもののような、眼科用として許容できる乳化
剤である。本発明の組成物中で使用するために好適な乳
化剤は非イオン乳化剤、特に非イオン性ラノリン誘導体
又は抽出物、特にラノリンアルコール（ＨＰＥ、１’６
４頁参照）又は一般にステロールに基づく乳化剤である
。本発明の組成物中で使用するために適する乳化剤の例
は、商品名アマ−コール下に公知であり且つ市販されて
いるような製品、特にアマ−コール４００、Ｃ，ＣＡＢ
、Ｈ９、Ｌ−９９，４−５００及びＲＣ，特にアマ−コ
ールＣＡＢなとの製品である［上記の製品についての詳
細な定義についてはフィードラ−著、レキシコン　デル
　ヒルフストツフエ″、第３版（１９８９）、１３８〜
１３９頁参照］。

成分（３）が存在する場合は、本発明の組成物中で約０
．５乃至約１０％、好ましくは約０．５乃至約５％、−
層好ましくは約１乃至２．５％、たとえば約２％の量で
存在することが適当である。

本発明の組成物は眼科用製剤において使用するために適
するその他の成分、たとえば、防腐剤又は抗菌剤を含有
していてもよい。特に、それらは（４）防腐剤から成る
ことが適当であり、クロロブタノール（たとえば無水ク
ロロブタノール；ＨＰＥ７２〜７３頁参照）が特に適当
である。このような付加的な成分、たとえば成分（４）
、存在する場合には、約５．０％に至るまでの量で存在
することが適当であり、約２．０％にいたるまで、たと
えば約０．０１乃至約２．０％又は約５．０％までが一
層適当であり、約０．１乃至約１．０％、たとえば約０
．５％が好ましい。本発明の組成物は、かくして、次の
成分を相対的指示量で包含していることが適当である。

シクロスポリン類［たとえばシクロスポリン又は［Ｎ　
ｖａ］　２−シクロスポリン−０，０１−１０％（１）
−２５〜６５％ （２）−２５〜６５％、好ましくは５０〜６５％（３）
−０，５〜ｌＯ％ （４）−０，１〜５％ 及び全体を１００％とするその他の成分：ここで成分（
１）及び（２）は約１＝２乃至２：ｌの重量比で存在す
ることが好ましく、且つその際、個々の成分に対する好
適範囲は他と無関係に前記の範囲から選ぶことができる
。

以下の実施例は本発明の組成物を例証するものである。

衷鼻泄 社 （１）とうもろこし油 ４１．６５％ （２）自ペトロラタム ５３．９％ （４）クロロブタノール（無水）　　　　　０．４９％
合計１００．０％ ０−１．０．５及び１％のシクロスポリン類（たとえば
シクロスポリン）を含有する同等の組成物は、必要な割
合の量で成分（１）〜（４）のそれぞれを増大させるこ
とによって調製することができる。

軟膏の形態にある組成物は、標準的な方法によって、た
とえば、（１）を（２）に加え、約３５〜６５°Ｃに加
熱して透明な液体を形成させ、次いで透明液中に撹拌と
共に（３）と（４）を溶解して軟膏のための賦形剤を形
成させる。液化した賦形剤中にシクロスポリンを撹拌に
よって溶解すれば、軟膏は最終加工のための準備が完了
する。別法として、シクロスポリンを（１）中又は（１
）の−内申に溶解し、取得した溶液を次いで残りの成分
に加えたのち、さらに加工することもできる。大量の製
造のためには、高トルク混合機を用いて高い温度で（１
）〜（４）の混合物中にシクロスポリンを溶解すること
が適当である。取得した溶液を次いで無菌的に濾過し、
次いで無菌の条件下に容器、たとえば軟膏チューブ中に
、適切には１容器当り約５ｇまで、たとえば３．５ｇ、
の軟膏を含有するように充填する。

製造においては、本発明の組成物に、シクロスポリンの
溶解後に且つさらに加工する以前に、濾過、たとえば無
菌濾過を施すことが好ましい。

治療に使用するためには、本発明の組成物を適当な容器
、たとえば内容物の直接の局所的眼科的投与に適した、
そのために考案した、又はそれを意図した容器、たとえ
ば比較的小さな直径の閉じることができる出口を有し且
つ眼に対して又は眼の表面に対して、約０．０５〜約０
−２　ｍＱ、たとえば約０．０５〜約０　、１　ｍＱの
量で内容物を容易に投与することができる、上記のよう
な軟膏チューブ中に詰めることが好ましい。

本発明の組成物の有用性を、以下に記すような動物試験
モデル又は臨床試験において実証することができる。

試験方法 この方法の目的は、眼組織中のＣ１−３Ｈの分布及び取
得したＣ１−３Ｈレベル（組織濃度）の研究による、ト
リチウム化シクロスポリン（“′Ｃ１３Ｈ”）を包含す
る組成物の一回の局所投与後のウサギの眼の種々の組織
中への放射能の浸透と保存、並びに組織的濃度を測定す
ることにある。

Ｃ１−３Ｈは、標準的な方法によって、たとえば、゛″
同位元素標識化合物の合成と応用”Ｒ，Ｒ。

ムツチノ編、エルゼビアプレスアムステルダム中のポー
ゲスら、″生体内試験のためのトリチウム化合物″と題
する文献中に記載するようにして、シクロスポリンの一
つの（ＭｅＢｍｔ−）アミノ酸残基にトリチウム標識を
導入することによって調製する。純度と同定はＮＭＲ分
光分析、ＴＬＣ／放射性Ｔ　Ｌ　Ｃ、及び逆相ＨＰ　Ｉ
−Ｃによって確認する。試験にはＣ１−３Ｈと非標識シ
クロスポリンの１＋１０溶液を用いる。

試験に対しては、体重４〜６ｋｇの雌のニューシーラン
ト白ウサギ（ラブラブ社）を用いる。ウサギを標準的な
ウサギかご中に入れ、管理した飼料（ブリナチョー）を
与え且つ水を自由に摂取させる。試験組成物の投与の約
１時間前に、ウサギを直立した位置を保つように拘束す
る。試験組成物を較正したピペットの使用によって２０
μＱすなわち１９．９ｍｇの用量で投与する。

気泡が入らないように注意してピペットを満し、ウサギ
の両眼のへこました下部盲管中に組成物を注意して注入
する。次いでまぶたをおだやかに１秒間合わせて保った
のち解放する。刺激の徴候、刺激によって誘発される涙
又は不透明化の有無について、スリットランプの代りに
解剖ランプを用いるドレーズ試験のカルモノ修飾方法に
従って、目視により眼を観察した（ドレーズ、食品、薬
物及び化粧品中の薬品の安全性に対する評価、米国、テ
キサス州、衛生省の食品及び薬品局公務員協会、オース
チンテキサス州、１９５９゜カルボン消費者製品研究所
、毒物学、１９７３、によって修飾しＩこ）。

３匹のウサギのグループを投与の０．３．１．２．４．
６．１２．２４．４８及び９６時間後に犠牲にする。犠
牲の直前に、眼の縁の静脈から血液試料を採取する。次
いで、眼の縁の静脈中にＴ−６１安楽死溶液（ヘキスト
）を注射することによって犠牲にする。両眼を通常の食
塩水（０，９％ＮａＣａ）で洗浄し、周囲の血管を破ら
ずに摘出する。

眼の表面を注意して洗浄し且つ濾紙で乾燥させて、涙の
中に残るすべての薬剤を除去する。水様液を角膜縁に挿
入した、０．２ｍＱのピペットに取付けた２６ゲ一ジ％
インチの針を用いて、除去する。

角膜を縁において切開し、その後に虹彩と眼瞼体を単一
試料として解剖する。次いで水晶体を取出し、硝子液の
部分試料を集める。濾紙でぬぐうことによって過剰の硝
子液を残りの組織から除去する。脈絡網膜を素膜から削
り、素膜の試料を視神経にもっとも近い部分から採取す
る。汚染を防ぐために、個々の組織の解剖に対して洗浄
な器具を使用する。各試験を洗浄し且つ濾紙上でぬぐっ
たのち燃焼コーン中で重さを計る。血液試料（〜２００
／７（１）をも燃焼コーン中に計り入れる。組織と血液
試料を風乾したのち、モノフェース■−４０を用いるパ
フカードトリ酸化−ブ０試料酸化器、３０１（バラカー
ド　インスツルメント社）中で燃焼する。燃焼後に、バ
ラカード　トリーカーブ■液体シンチレーション分光器
、４６０型中のシンチレーション計数によって試料の放
射能を測定する。

比活性を決定するために、試験組成物の２．０μαの部
分試料を１００ｍ（２のＬ−ブチルメチルエテル中に溶
解し、０．１ｍＯのエーテル溶液を燃焼法によって分析
する。比活性、Ｉｇについて１分間当りの壊変を使用し
て、組織中の放射能の濃度を組織又は血液のＩｇの当り
のシクロスポリンのナノグラム当量に変換する。

全試料の放射能を９５％の信頼水準で７％の統計誤差内
で測定する。これは、３未満の１分間当りの正味の計数
（ｃｐｍ）はゼロと大きくは異ならず、３４ピコグラム
／グラム（ｐｇ／ｇ）の検出限界に相当することを包含
する。

上記の試験方法を使用する一連の試験において、下記の
組成物を比較する： 試験組成物Ａ：本発明による実施例１の組成物。

試験組成物Ｂ：実施例１におけると等量のシクロスポリ
ンと成分（２）〜（４）、及び成分（１）としてとうも
ろこし油の代りの４１．６５％の鉱油からなる比較組成
物。

試験組成物Ｃ：２％のシクロスポリンと９８％のひまし
油から成る比較組成物。（ビベ・メト中に組成物Ｂを充
填するためには、先ず組成物を３０°Ｃに加温して充填
を容易にし、次いで使用前に室温まで冷却させる。） 級！ 第１〜７図は、眼の内部及び外部組織中への全３種の処
方物におけるシクロスポリンのかなり迅速な初期吸収を
示している。しかしながら、他の眼内組織に対する貯蔵
器として働らくものと思われる角膜中の極大濃度（第２
図）は組成物Ｂ（約６時間）と比較して組成物Ａ（約２
時間）において約３倍迅速に達成される。その上、組成
物Ａによって角膜中で達成される濃度は組成物Ｂにおけ
るよりも著しく高い。組成物Ｃは角膜中の最高濃度の達
成に約１２時間を要する。

眼の比較的深い組織への放出の驚くべき増大は水様液（
第１図）に対する結果によって確認されるが、この場合
に９６時間の間に組成物Ａに対して達成されるＡＵＧ　
（曲線下の面積）は組成物Ｂによって達成させるものの
約２倍であり且つ組成物Ｃにおいて達成されるものの３
倍よりも大である［実際のＡＵＧ（９６時間）値（０，
３３５ｍｇ／眼に対して標準化したｍｇ当量／ｇ）＝組
成物Ａ−６３６：組成物Ｂ−３３４：組成物Ｃ−１８８
］。

組成物Ａに対する有利性の同一のパターンは虹彩／毛様
性（第３図）及び水晶体（第４図）に対しても維持され
る。

かくして、組成物Ａは眼の内部区域、特に角膜及び水様
液／虹彩／毛様体への放出に関して、組成物Ｂ及びＣの
両者よりも驚くほど著しくすぐれていることが明らかで
ある。本発明の組成物は、このように、眼を侵す疾患又
は状態の治療において又はそれらの疾患又は状態がこれ
らの区域を侵すときに、たとえば、角膜移植に関係する
使用に対して、ブドウ膜炎及び乾燥角結膜炎の治療に対
して、特に利点を有している。

眼の後部区域に関しては、組成物Ａの優越性は、硝子体
及び電膜に対するものほど顕著ではないけれども（第５
及び７図）、後部区域を侵す自己免疫病においてより一
般的に関係する区域である、脈絡膜／網膜（第７図）に
関しても明らかにすぐれている。しかして組成物Ａは脈
絡膜／網膜への顕著にすぐれた極大放出並びにすぐれた
且つより良い全持続放出を提供する。すなわち、脈絡膜
／網膜において記録したＡＵＣ値（９６時間）（０゜３
３５ｍｇ／眼に標準化したｍｇ当量／ｇ）は組成物Ｂに
対する、それぞれ、２９６及び１８４にすぎない値と比
較して、組成物Ａに対しては５２７である。

このように組成物Ａは脈絡膜／網膜を包含する、眼の後
部区域への放出に関しても組成物Ｂ及びＣの両者よりも
驚くほど顕著にすぐれており、かくしてこれらの区域を
侵している又はこれらの区域を侵すときの眼の疾患又は
状態の治療において、たとえば後部ブドウ膜炎並びにそ
の他の免疫仲介又は炎症性網脈症の治療における使用に
対して、特に有利である。

第１〜７図から明らかなように、比較組成物Ｃは、すべ
の点で組成物Ａ及びＢの両者よりも著しく劣っている。

下表はシクロスポリン向液（全身的）濃度に対する測定
結果を示す（０，３３５ｍｇ／眼に対して標準化したｍ
ｇ当量／ｇ）。

上表から明らかなように、測定した全身的濃度は、３試
験組成物の全部に対して比較的低いが、組成物Ａにおい
ては組成物Ｂ及びＣと比較して驚くほど低い。かくして
組成物Ａは眼及びその組織への放出に関して並びに全身
的な掛かり合いの排除の両方において、著しくすぐれて
いるものと思われる。

修飾トレース試験において組成物Ａで処理した眼の目視
による観察は、組成物に関係する刺激を全く示さなかっ
た。

本発明の組成物の有利な治療活性は、臨床実験において
も、たとえば、前記のような眼の疾患又は状態を示す患
者への投与において実証された。

このような試験のために、又は実際的な治療に対する使
用、たとえば、ブドウ膜炎（全部又は後部）、春季結膜
炎、春季角結膜炎又は乾燥用結膜炎の治療において、本
発明の組成物、たとえば実施例１の組成物を、眼の表面
に対して、治療すべき特定の疾患又は状態、その臨床的
状況及び所望の効果に依存する独自の量で、たとえは、
１日当り１回乃至４回に０１〜０．２ｎＪの量で投Ｕ−
することが適当である。たどえば１〜２週及びそれ以上
にわたる治療の継続によって、たとえば、非治療対照と
比較して著るしい状態の改善が認められる。本発明の組
成物は、治療を受ける患者が顕著な又は不適当な刺激な
しに、容易に耐えることができることが認められる。

本発明の実施形態の上記及びその他の系列に従って本発
明は： Ｂ）たとえば前記のような、上記（Ａ）下に定義したよ
うな眼科用組成物の眼科的投与に対して適する、たとえ
ば、眼への又は眼の表面への、たとえは角膜又は角膜上
皮への投与に対して適する、容器中の該眼科用組成物；
Ｃ）シクロスポリンを、適切には、たとえば約３０°〜
約６０°Ｃの温度への加温と共に、前記のような成分（
１）及び成分（２）並びに、場合によっては、成分（３
）及び（４）との均密な混合物とし、場合によっては、
その後に、取得した組成物を、たとえは、上記（Ｂ）に
おいて記したような、適当な容器中に充填することから
成る、」二記（Ａ）下に記したような眼科用組成物の製
造方法： Ｄ）上記（Ａ）下に記したような組成物を眼に対して局
所的に、たとえば眼の表面に対して又は眼の表面におい
て、たとえば角膜又は角膜上皮に対して投与することか
ら成る、治療を必要とする患者の眼又はその周囲あるい
は付随する器官又は組織の疾患又は状態の治療、特に眼
又はその周囲あるいは付随する器官又は組織の免疫仲介
又は炎症性疾患あるいは状態の治療のための方法：及び Ｅ）上記（Ｄ）下に記したような方法において使用する
ための上記（Ａ）下に記したような組成物、又は上記（
Ｄ）下に記した方法において使用するための上記（Ａ）
下に記したような組成物の製造において使用するための
シクロスポリン、 をも提供する。

方法（Ｄ）を適応することができる眼の特定の部分、セ
グメント又は組織は前記のとおりである。

方法（Ｄ）を適用することかできる眼の疾患又は状態は
同様に前記のとおりである。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、活性成分してシクロスポリンを包含し且つギヤリヤ
ー媒体として（１）眼科的に許容できる植物油及び（２
）眼科的に許容できる石油ゼリを包含する眼科用組成物
。

２、シクロスポリンはシクロスポリン（Ｃｉｃｌ。

５ｐｏｒｉｎ）又は［Ｎ　ｖａ）　２−シクロスポリン
である上記１に記載の組成物。

３、シクロスポリンは約０．０１乃至１０％の量で存在
する、上記１又は２に記載の組成物。

４、シクロスポリンは約０．１乃至２．５％の量で存在
する、」二記３に記載の組成物。

５、成分（１）は約２５乃至約６５％の量で存在する、
上記１〜４に記載の組成物。

６、成分（２）は約２５乃至約６５％の量で存在する、
上記１〜５に記載の組成物。

７、成分（２）は約５０乃至約６５％の量で存在する、
上記６に記載の組成物。

８、成分（１）及び（２）は約１：２乃至２：１の重量
比で存在する、上記１〜７に記載の組成物。

９、成分（１）はオリーブ油、落花生油、ひまし油、ご
ま油又はとうもろこし油から成る、−ト記１〜８に記載
の組成物。

１０．その上に、（３）眼科的に許容できる乳化剤及び
（４）防腐剤を包含する、上記ｌ〜９に記載の組成物。

１１、成分（３）は約０．５乃至約１０％の量で存在し
且つ成分（４）は約５．０％に至るまでの量で存在する
、上記ｌＯに記載の組成物。

１２、上記１−１１に記載の組成物を眼に対して局所的
に投与することを特徴とする、治療を必要とする患者の
眼又は周囲あるいは付随する器官又は組織の疾患又は状
態を治療するための方法。

【図面の簡単な説明】

付随する第１〜７図は、分析した眼の組織のそれぞれ中
の放射能の時間による変化に対するグラフ表示を提供す
る。各グラフ中で、時間を横軸（水平軸）に９６時間ま
での時間単位でプロットし、濃度を縦軸（垂直軸）に組
織１ｇ当りのシクロスポリンのｍｇ当量としてプロット
するが、すべての値は０．３３５ｍｇシクロスポリン／
眼の投与量に標準化しである。 組成物Ａに対する結果は黒丸によるプロットで表わす。 組成物Ｂに対する結果は黒の四角によるプロットで表わ
す。 組成物Ｃに対する結果は白の逆三角形によるプロットで
表わす。 第１図は水様液に対する結果を表わす。 第２図は角膜に対する結果を表わす。 第３図は虹彩／毛様体に対する結果を表わす。 第４図は水晶体に対する結果を表わす。 第５図は硝子体に対する結果を表わす。 第６図は脈絡膜／網膜に対する結果を表わす。 第７図は掌膜に対する結果を表わす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてシクロスポリンを包含し且つキャリ
   ヤー媒体として（１）眼科的に許容できる植物油及び（
   ２）眼科的に許容できる石油ゼリーを包含する眼科用組
   成物。 ２、特許請求の範囲第１項記載の組成物を眼に対して局
   所定に投与することを特徴とする、治療を必要とする患
   者の眼又は周囲あるいは付随する器官又は組織の疾患又
   は状態を治療するための方法。