JP4711516B2 - シクロスポリンa誘導体を使用する眼の処置 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、一般には眼の疾患および異常の処置に関し、より詳細には、特定のシクロスポリン誘導体を使用して、水分不足のドライアイ状態、水晶体アナフィラキシー眼内炎またはブドウ膜炎を処置する方法に関する。
【0002】
(背景技術)
正常な眼の露出部は、薄い涙膜により覆われている。連続的な涙膜が存在することが、角膜上皮および結膜上皮の健全な状態には重要であり、それにより光学的に高品質な表面が角膜にもたらされる。さらに、涙膜の水性部分は、瞼がまばたきしているときに瞼に対する潤滑剤として作用する。その上、涙液に含有されるいくつかの酵素、例えば、免疫グロビンA、リゾチームおよびβ−リシンは、静菌性を有することが知られている。
【0003】
健全な涙器系は、適正に構成された連続的な涙膜が形成および維持されるように機能する。涙器は、分泌システム(供給源)、分配システムおよび排出システム(吸込み部)からなる。分泌システムにおいて、水性の涙が主涙腺および副涙腺により供給される。
涙膜の大部分はそのような水性の涙から形成される。水性涙の連続的な産生および流出は、角膜および結膜の上皮を湿った状態で維持することにおいて、上皮の呼吸に必要な養分を供給することにおいて、静菌剤を供給することにおいて、そして涙の動きの洗い流し作用によって眼表面を清浄化することにおいて重要である。
【0004】
涙膜の異常には、水性涙産生の完全または部分的な不足(乾性角結膜炎、またはKCS)が含まれる。
比較的軽度の場合、KCSの主症状は異物感または軽いかゆみである。これは、患者に苦痛を与え得る持続した激しい灼熱感または刺激感へと進行し得る。
さらに重症な形態は、糸状角膜炎の発症に進行し得る。糸状角膜炎は、角膜表面に結合した多数の線維またはフィラメントの出現を特徴とする痛みのある状態である。証拠により、これらのフィラメントは正常な角膜上皮細胞の連続性における破壊を示していることが示唆されている。瞼の動きにより生じるずれは、これらのフィラメントを引っ張り、痛みを生じさせる。この段階のKCSの処置は非常に困難である。
【0005】
KCSの頻繁な合併症は二次感染である。眼の正常な防御機構におけるいくつかの崩壊が生じているようである。これは、おそらくは、KCS罹患患者の水性涙における抗菌性リゾチームの濃度が低下することに起因し得ると考えられる。
KCSは、何らかの他の明かな系異常がなくても発症し得るが、KCSはしばしば全身性疾患に関連している。KCSは、シェーグレン症候群として知られている、より大きな全身性疾病の一部として生じ得る。これは古典的に、ドライアイ、口内乾燥症および関節炎からなる。
【0006】
組織学的に、KCS(シェーグレン症候群の一部として、または独立して)において、涙腺に認められる初期変化は、腺組織の変性を伴う限局性のリンパ球浸潤およびプラズマ細胞浸潤の変化である。これらの変化は、他の組織における自己免疫疾患において認められる変化に似ている。これにより、KCSが自己免疫的基礎を有するということが推定される。
シェーグレン症候群は、外分泌腺の機能不全として認識されている。特徴的には、涙腺は、最終的には腺構造の破壊に至る単核細胞浸潤を示す。
【0007】
KCSの従来的な処置は症候的なものである。通常、水分不足のドライアイ状態は、人工涙代用物を用いて涙を補充することにより処置される。しかし、症状緩和は、投与された人工涙溶液の眼における保持時間によって制限される。典型的には、眼に投与された人工涙液の効果は約30分〜45分のうちに消失する。従って、そのような製剤の効果は、最初に症状を和らげるが、十分に長く持続しない。患者は、正常な涙を補充するために必要とされる、眼における人工涙液の反復的な投与が必要なことによって不自由な思いをしている。その上、そのような処置は、ドライアイ状態の症状を軽減させるために単に作用しているだけで、ドライアイ状態の何らかの根本的な異常または原因を治療していない。
【0008】
シェーグレン症候群に罹患した患者における涙腺の組織学的研究により、涙腺炎症のいくつかの証拠が明らかにされている。そのような炎症は、単に、患者の正常な老化のためであり得る。抗炎症剤の使用は、腺の炎症を低下させるために役立ち得ることが示唆されている。コルチコステロイド類の全身的な使用がこれらの状態において提案されている。しかし、ドライアイ状態における全身性コルチコステロイド類の効果は確立されていない。大部分のドライアイの場合、抗炎症剤を長期間使用することの有害性はその潜在的な効果よりも大きいようである。
【0009】
外科的な手法もまた、ドライアイ状態の処置において提案されている。著しい結膜破壊が存在する場合には、粘膜移植が提案されている。耳下腺(唾液)管の移植がドライアイの処置において有用であり得ることもまた示唆されている。しかし、ドライアイ状態を処置するための外科的手法は劇的な療法を構成しているが、これらの手法から得られる効果は疑わしい。
【0010】
自律神経系を刺激して、増大させた水性涙産生を達成するために、ピロカルピンの希釈溶液を経口投与することもまた示唆されている。この処置方法は、摂取されたピロカルピンの好ましくない副作用が多いために、一般的な支持を受けていない。
【0011】
シェーグレン症候群の動物モデルが基礎的な眼科研究において役立っている。シェーグレン様疾患が、全身性エリテマトーデスのイヌで見出されている。この疾患は、イヌKCSと呼ばれることがあるが、一般的な慢性で進行性の、失明に至り得る疾患である。連続した角膜損傷および結膜損傷がドライアイ状態の結果として生じる。イヌKCSの原因は、多くの場合には明らかにされていない。通常、イヌKCSは単独の眼病ではない。イヌKCSの大部分の原因は自己免疫機構によって生じていることが、Kaswan他、Am.J.Vet.Res. 46, 376〜383(1985)において推定されている。
【0012】
眼の他の疾患には、水晶体アナフィラキシー眼内炎およびブドウ膜炎が含まれる。これらの疾患は、眼の全体に、眼の後眼房および前眼房の両方に、また硝子体に存在し得る。
ブドウ膜の炎症であるブドウ膜炎は、米国における視力障害の約10%を占めている。水晶体過敏性眼内炎はヒトの自己免疫疾患である。
【0013】
汎ブドウ膜炎は、眼のブドウ膜(血管)層全体の炎症をいう。後部ブドウ膜炎は、一般には脈絡膜炎を示し、前部ブドウ膜炎は虹彩毛様体炎を示す。これらの炎症の炎症産物(すなわち、細胞、フィブリン、過剰なタンパク質)が眼(すなわち、前眼房、後眼房および硝子腔)の流体腔において一般に見られ、また、炎症応答に密接に関わる組織の浸潤が見られる。ブドウ膜炎は、眼に対する外科的または外傷的な傷害の後に;自己免疫疾患、すなわち、慢性関節リウマチ、ベーチェット病、強直性脊椎炎、サルコイドーシスの一部として;既知の病因と関連のない単独の免疫仲介眼異常として、すなわち、毛様体扁平部炎、虹彩毛様体炎などとして;また、抗体抗原複合体をブドウ膜組織に堆積させる特定の全身性疾患の後で生じることがある。まとめると、これらの異常は、非感染性のブドウ膜炎を表す。
【0014】
正常な眼は、眼内への細胞またはタンパク質の自由な移動を許さない血液バリアによる免疫監視により保護されている。眼が傷つけられたとき、または脈管炎が生じたとき、内部の眼構造は、全身的な免疫システムに、そしてしばしば、自己免疫応答にさらされる。
【0015】
水晶体アナフィラキシーは、水晶体が原因性抗原であるブドウ膜炎の重症な形態である。水晶体タンパク質は、正常な場合には、出生前から水晶体嚢によって隔離されている。これらのタンパク質が、傷害によって、または手術によって、またはときには白内障発症のときに眼内に放出された場合、これらのタンパク質は抗原性が激しくなり、自己免疫応答を誘発し得る。その応答が大きくない場合、それは、慢性ブドウ膜炎と理解される。応答が非常に早く進行する場合、眼は、すべての部分において重度の炎症になる。この後者の応答が、水晶体アナフィラキシーと呼ばれている。
【0016】
メチルチオ置換シクロスポリンAおよび他のアルキルチオ置換シクロスポリンA誘導体が、PCT出願第98-379455号、同第98-379456号および同第98-379457号に記載されており、そして経口投与、非経口投与、直腸投与、または吸入による投与が行われたときに、これの誘導体は、ある種のレトロウイルスに対して、特にAIDS(後天性免疫不全症候群)およびARC(AIDS関連症候群)に対して有効であることが見出されている。さらに、これらの誘導体は全般に、非常に弱い免疫抑制作用のみを有すること、および非細胞傷害的濃度および非細胞増殖抑制的濃度で抗レトロウイルス活性を示すことが見出されている。これらの化合物は、レトロウイルスに対して活性な他の薬剤(逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼ、HIV複製およびヌクレオカプシドの阻害剤など)との相乗的な作用を有することが記載されている。
【0017】
(発明の開示)
これらの化合物はレトロウイルスに対して有効であると記載されているが、本明細書上記に記載された眼病を処置するために、これらの化合物のいずれかを患者に投与することはこれまで示唆されていない。本発明は、これらの化合物の1つまたはそれ以上を罹病した眼に局所投与することによって、そのような眼病に冒された患者を処置する方法を提供する。
【0018】
従って、本発明による方法は、一般には、眼における眼異常、例えば、水分不足のドライアイ状態、ブドウ膜炎または水晶体過敏性眼内炎を処置するために、下記に示される式の((R)-メチルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)シクロスポリンA、((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンA、および((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3シクロスポリンAの各誘導体からなる群から選択される化合物の処置有効量を眼に投与することを含む。本発明の方法において用いられるシクロスポリンA誘導体は、公開されたPCT特許出願第98-379455号、同第98-379456号および同第98-379457号に開示されている。これらは、それぞれ、レトロウイルスに対して活性であり、免疫抑制作用は弱く、AIDSの処置において使用される新規なメチルチオ置換シクロスポリンA誘導体;レトロウイルスに対して活性であり、免疫抑制作用は弱く、AIDSの処置において使用される新規なアルキルチオ置換シクロスポリンA誘導体;およびレトロウイルスに対して活性であり、免疫抑制作用は弱く、AIDSを処置するために使用される新規なアルキルチオ置換シクロスポリンA誘導体と題されている。それら全体を引用により本発明の一部とする。
【0019】
本発明の目的および利点は、下記の詳細な説明を参照して、さらに明瞭に理解および認識される。
本発明は、ブドウ膜炎および水晶体過敏性眼内炎に罹った患者におけるブドウ膜炎および水晶体過敏性眼内炎、ならびに水分不足のドライアイ状態を処置するための方法で、下記に示される((R)-メチルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)シクロスポリンA、((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンA、および((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3シクロスポリンAの各誘導体からなる群から選択されるシクロスポリン誘導体を罹患した眼に局所投与することによる方法を提供する。
【0020】
これらのシクロスポリン誘導体は、それぞれ、下記の一般式(I)、(II)および(III)によって表される:
【化13】
【化14】
【化15】
【0021】
式中、Meはメチルであり;Alkは2〜6Cのアルキレンまたは3〜6Cのシクロアルキレンであり;Rは、OH、COOH、アルコキシカルボニル、-NR1R2または-N(R3)-(CH2)n-NR1R2であり;R1、R2は、H、アルキル、3〜6Cのシクロアルキル、フェニル(必要に応じて、ハロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換される)、ベンジル、あるいは5員または6員で、1個〜3個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和の複素環であり;あるいはNR1R2は、さらなるNヘテロ原子、Oヘテロ原子またはSヘテロ原子を含有することができ、かつアルキル化され得る5員複素環または6員複素環であり;R3はHまたはアルキルであり、nは2〜4であり;そしてアルキル基は1個〜4個のCを含有する。
【0022】
本発明により、シクロスポリンA誘導体は、薬学的に受容可能な賦形剤において、例えば、0.01〜飽和(例えば、20重量%以上)の任意の有効濃度で、罹患した眼に適用することができる。薬学的に受容可能な賦形剤における0.01重量%〜50重量%(好ましくは、0.1重量%〜20重量%)のシクロスポリンA誘導体を使用することができる。そのような薬学的に受容可能な賦形剤は、例えば、動物油、植物油、適切な有機溶媒または水性溶媒、人工涙液、天然ポリマーまたは合成ポリマー、あるいはシクロスポリンA誘導体を包み込む適切なメンブランである。
【0023】
これらの薬学的に受容可能な賦形剤の具体的な例には、例えば、オリーブ油、ピーナッツ油、ひまし油、ミネラルオイル、ワセリン、ジメチルスルホキシド、クレモホル(chremophor)、ミグリオール(Miglyol)182(Dynamit Nobel Kay-Fries Chemical Company、Mont Vale、NJから市販)、アルコール(例えば、エタノール、n-プロピルアルコールまたはイソプロピルアルコール)、リポソームまたはリポソーム様生成物、あるいは流動性シリコーンがある。好ましい賦形剤は、ジメチルスルホキシドおよびオリーブ油である。少なくとも2つの任意の好適な賦形剤の混合物を使用することができる。
【0024】
本発明の実施において好都合に使用され得る人工涙賦形剤の例は、等張性の塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ならびに入手可能な人工涙液である。
有用なポリマー賦形剤の例は、ポリオキシエチル化ひまし油である。
本発明の実施において好都合に使用され得る薬学的に受容可能なメンブランの例は、ミクロドン(microdone)、人工脂質メンブラン、ポリビニルアルコールまたはメチルセルロースである。
【0025】
シクロスポリンA誘導体は、好都合には、有効量の誘導体を含有する点眼剤(溶液または懸濁物)あるいは眼軟膏として局所投与される。0.01重量%〜50重量%(好ましくは、0.1重量%〜20重量%)のシクロスポリンA誘導体の濃度が、本発明の実施において使用される。
【0026】
本発明の方法により、少なくとも1つのシクロスポリンA誘導体が、必要とされる処置程度を達成するために必要とされる任意の量で局所投与される。有効量のシクロスポリンA誘導体、例えば、0.01重量%〜50重量%(好ましくは、0.1重量%〜20重量%)のシクロスポリンA誘導体を含有する5マイクロリットル〜1ミリリットルの溶液、懸濁物または軟膏が都合よく使用される。
【0027】
多数の利点が本発明の実施により得られる。本発明の方法は、全身的になる前の応答の活性化を局所的に防止し得る点で有用である。シクロスポリンA誘導体を患者の涙不足の眼に局所的に適用することにより、眼における涙産生が増大する。従って、そのような処置はさらに、角膜の傷形成、角膜潰瘍、角膜または結膜の炎症、糸状角膜炎、粘液膿性放出および角膜の血管形成などの、涙不足およびKCSにより悪化する角膜異常および結膜異常を治すために役立つ。さらに、シクロスポリンA誘導体は、免疫応答および顆粒形成および血管新生を直接的に低下させる。
本発明のさらなる目的は、それに寄与するさらなる特徴およびそれから生じるさらなる利点とともに、本発明の下記の考えられる実施例から明らかになる。
【0028】
実施例1
水分不足のドライアイ状態の処置における本発明のシクロスポリンA誘導体の局所適用の有効性が下記のように明らかにされる。
結膜炎に罹った1歳の標準的なメスのプードルは、両目において軽度の水性涙不足を示す。このイヌは、右目において15mm/分のシルマー涙試験値を有し、左目において10mm/分のシルマー涙試験値を有する。
【0029】
シルマー涙試験は水性涙産生の試験である。この試験は、眼の下瞼に置かれたろ紙細片を所定時間で湿らす程度を観測することに依存する。標準化された細片が市販されている。この細片を刻み目の印のところで折り畳み、その後、瞼の側方1/3の端を覆って置く。その後、細片は、通常、患者が薄暗い光の中でまっすぐ前を見ている間、所定の時間、その場所に置かれる。
ろ紙の湿り度が刻み目からのmm単位で測定される。ヒト患者の場合、正常な終点は5分で5mmの湿りである。イヌの場合、正常な涙産生は1分で14mm〜20mmである。
【0030】
、抗炎症剤として時々使用されるコルチコステロイドであるデキサメタゾンを、イヌの両眼に9週間にわたって1日に4回局所投与する。
この抗炎症剤をそのような長期間にわたって使用することに伴う潜在的なリスクに加えて、デキサメタゾンの局所投与は、両眼において9週間にわたって1日に2回使用された場合でさえ、効果的でなさそうであり得る。
すなわち、本実施例では、ほぼ6歳の同じイヌは両眼において結膜炎を依然として示す。その状態の慢性的な性質のために、そしておそらくはイヌの正常な老化のために、イヌは、このとき、両眼において3mm/分のより小さいシルマー涙試験値を有することがある。
【0031】
その後、この同じ6歳のイヌを、他の治療を何ら伴うことなく、1日に1回、2%の式Iの((R)-メチルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)シクロスポリンA誘導体を含むオリーブ油溶液を両眼に局所投与することによって処置する。10日後、イヌは、著しく増大した涙産生を示す。
2%の式Iの((R)-メチルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)シクロスポリンA誘導体を含むオリーブ油溶液の局所投与(両眼、1日1回)による処置をさらに3週間続ける。このとき、イヌは多量の水性涙産生を示す。処置を1週間にわたって止め、その後、1週間にわたって再開する。処置を再開した後、イヌは、さらにより大きな増大した涙産生を示し得る。
【0032】
この場合、コルチコステロイド類を事前に使用することにより涙分泌が改善しなかった慢性の涙不足のイヌは、局所的なシクロスポリンA誘導体により涙産生の増大を示す。増大した涙産生は、シクロスポリンA誘導体治療が続けられている間だけ続くことがある。処置を1週間にわたって止めたとき、涙不足の再発が見出され得る。しかし、涙産生は、処置を再開した後には正常なレベルに増大する。
【0033】
実施例2
水晶体過敏性眼内炎の処置おける本発明のシクロスポリンA誘導体の局所適用の有効性が下記のように明らかにされる。
本実施例では、水晶体誘発肉芽腫性眼内炎(ELGE)モデル(Marak, G.E.他、Ophthal. Res.(1978)、10:30を参照のこと)を、4/8のラットコントロール眼において生じさせる。式IIのシクロスポリンA誘導体で局所的に処置された眼は、一様に、水晶体嚢の破裂後に顕著な細胞浸潤を生じない。全身的なシクロスポリンを従来的に使用して処置されたラットは、未処置のラットと比較してあまり大きくない保護を示し得る。ELGEの発症に対し式IIのシクロスポリンA誘導体の局所的適用が予防的に作用することに基づいて、治療的レベルの局所シクロスポリンA誘導体が眼球に浸透することが示唆される。
【0034】
11匹のメス成体Wistar Furthラットを、生理食塩水中10mgの相同水晶体タンパク質およびフロイント完全アジュバントの50:50混合物の1mlを用いて、2週間毎に3回、皮下に免疫化する。最後の免疫化を行った2週間後、筋肉内に10mg/kgのケタミンHClを投与してラットに麻酔をかける。解剖顕微鏡の助けをかりて、右眼において、滅菌した26gの針を中央角膜を通して導入し、そしてZ型の水晶体前嚢裂傷を、針を操作するすることによって形成する。Tobrex(登録商標)軟膏を手術後に塗り、400mg/lのテトラサイクリンを飲み水に加える。
【0035】
4匹のラットをコントロールとして使用し、これらには抗炎症薬を投与しない。4匹のラットには、手術した2時間後に開始される10mg/kgの2%シクロスポリン経口投与により処置する。3匹のラットには、2%の式IIの((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンAを含むオリーブ油の15μlを投与する。これは、外傷後の3日間にわたり1日に9回〜12回、その後は1日に4回局所適用される。7日後、すべてのラットにおいて左眼の嚢に上記のように裂傷を形成する。
【0036】
すべてのラットを、細隙灯または解剖顕微鏡を用いて定期的に調べる。最初の手術を行った14日後に、すべてのラットをハロタン(登録商標)麻酔剤で安楽死させる。両眼をホルマリンで固定し、標準的な方法で処理し、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。
【0037】
手術直後に、すべてのラットは、血漿様房水および縮瞳(48時間〜72時間持続)を生じることが予想される。8個の未処置眼の数個は、前房蓄膿および角膜浮腫で始まる重症なブドウ膜炎を発症し続ける。これらの未処置眼の中には、牛眼を伴う続発緑内障を発症するものもある。進行は、角膜膿瘍、血管新生および全眼球炎の発症を伴って続く。いくつかの眼は眼球ろうにまで進行し得る。これらの眼の組織病理学は、無菌性の肉芽腫性全眼球炎を示す。好中球およびマクロファージの帯状分布が断裂化水晶体嚢の周りに存在し、初期の白内障的変化が明かであった。毛様炎膜が水晶体に後方に形成される。前眼房、虹彩、硝子体液および網膜は、リンパ球が密に浸潤している。組織病理学的検査において、いくつかの未処置の眼は中度の急性前部ブドウ膜炎を有する;しかし、未処置の眼の中には手術後の7日目または14日目に炎症を有しないものがあるかもしれないことが予測される。
【0038】
これに対して、局所的な式IIの((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンA誘導体で処置された6個の眼はいずれも、長引いた炎症または破壊的炎症を何ら発症していない。
シクロスポリンが経口的に投与されたラットは、コントロール眼と局所処置眼との間の中間的な重篤度のブドウ膜炎を発症することがある。
【0039】
実施例3
ブドウ膜炎の処置おける本発明のシクロスポリンA誘導体の局所適用の有効性が下記のように明らかにされる。
16羽のウサギ、32個の眼に500マイクログラムのヒト血清アルブミンを1日目に硝子体内注射する。8羽のウサギには処置を施さない。それ以外のウサギには、2%の式IIの((R)-(シクロ)アルキルチオ-Sar)3-(4'-ヒドロキシ-MeLeu)4-シクロスポリンA誘導体を含むオリーブ油の10マイクロリットルが投与される。これは、アルブミン注射の1時間後に開始され、1日に4回、両眼に局所適用される。生じる眼内炎症の程度を3週間にわたって1週間に3回臨床的に評価する。眼を評価するために使用された尺度を下記に示す:
【0040】
【表1】
【0041】
眼の各部の炎症の程度(すなわち、1〜4)を各日合計する。これにより、各日0〜20の可能な炎症範囲が得られる。炎症の臨床的重篤度における顕著な差が、式IIのシクロスポリンA誘導体で処置された眼とコントロールの眼との間に見出される。
【0042】
本発明のより広い局面において、本発明のシクロスポリンA誘導体は、眼の他の異常、例えば、眼の前眼部、後眼部または硝子体における過度な免疫活性に引き起こされる異常を処置する際において、前記免疫活性を低下させるのに十分な量で投与されたときに有用であり得る。
【0043】
本発明が効果的に使用され得る方法を例示する目的で、本発明に従って特定のシクロスポリンA誘導体を使用する眼の処置方法が上記に記載されているが、本発明はそれらに限定されないことを理解しなければならない。従って、当業者が考え得る任意の、そしてすべての改変、変化または等価な形態は、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲に含まれると見なされるものとする。
Claims (17)
- 薬学的に受容可能な賦形剤中に0.01重量%〜50重量%の前記化合物を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤中に0.1重量%〜20重量%の前記化合物を含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、動物油および植物油からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、オリーブ油、ピーナッツ油、ひまし油、ミネラルオイル、ワセリン、ジメチルスルホキシド、アルコール、流動性シリコーン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチル化ひまし油またはメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤はジメチルスルホキシドである、請求項5に記載の組成物。
- 0.01重量%〜50重量%の前記化合物を含有する溶液、懸濁物または軟膏である、請求項8に記載の組成物。
- 前記化合物を0.1重量%〜20重量%の量で含有する、請求項9に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、オリーブ油、ピーナッツ油、ひまし油、ポリオキシエチル化ひまし油、ミネラルオイル、ワセリン、ジメチルスルホキシド、アルコール、リポソーム、流動性シリコーン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤はジメチルスルホキシドである、請求項11に記載の組成物。
- 0.01重量%〜50重量%の前記化合物を含有する溶液、懸濁物または軟膏である、請求項13に記載の組成物。
- 前記化合物を0.1重量%〜20重量%の量で含有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤は、オリーブ油、ピーナッツ油、ひまし油、ポリオキシエチル化ひまし油、ミネラルオイル、ワセリン、ジメチルスルホキシド、アルコール、リポソーム、流動性シリコーン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記薬学的に受容可能な賦形剤はジメチルスルホキシドである、請求項16に記載の組成物。
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