KR101309409B1 - Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 ３-에테르및 ３-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 - Google Patents

Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 ３-에테르및 ３-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스 감염 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 시클로스포린 유도체, 및 이들로부터 제조된 제약 조성물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007032424332-pct00020
상기 식에서, A, B, R1, R2 및 X는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
C형 간염 바이러스, HIV, 시클로스포린 유도체

Description

Ｃ형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 ３-에테르 및 ３-티오에테르 치환된 시클로스포린 유도체{3-ETHER AND 3-THIOETHER SUBSTITUTED CYCLOSPORIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF HEPATITIS C INFECTION}
1. 기술분야
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 시클로스포린 유도체 및 이로부터 제조된 제약 조성물을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 본 발명의 3-에테르 또는 3-티오에테르 시클로스포린을 투여하여 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
2. 배경기술
A형도 B형도 아닌 수혈 후에 발생한 간염의 주원인이 되는 바이러스가 1989년도에 발견되었으며, 이를 C형 간염 바이러스(HCV)로 명명하였다. 그 후로도, A형, B형 및 C형 간염 이외에 여러 유형의 간염 바이러스가 발견되었으며, 이 중에서 HCV에 의해 유발된 간염을 C형 간염으로 지칭하였다. HCV에 감염된 대상체는 전세계 인구의 수 퍼센트를 차치하는 것으로 여겨지고 있으며, HCV 감염은 특징적 으로 만성 간염으로 분류되었다.
HCV는 게놈이 단일 가닥 (+)-가닥 RNA이며 외피로 둘러싸여 있는 RNA 바이러스로, 플라비바이러스(Flavivirus)의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속한다 (바이러스 분류에 대한 국제 위원회, 미생물 학회의 국제 연합회로부터의 분류법 참조). 동일한 간염 바이러스 중에서, 예를 들어 DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스(HBV)는 면역계에 의해 제거되며, 아직 면역 능력이 성숙하지 못한 신생아 및 유아를 제외하고는 이러한 바이러스로 감염되었을 때 급성 감염이 유발된다. 이와 달리, HCV는 알려지지 않은 메카니즘에 의해 숙주의 면역계를 어떻게든 피해간다. HCV로 감염되면, 성숙한 면역계를 갖고 있는 성인에서조차 지속적인 감염이 빈번하게 발생한다.
만성 간염은 HCV에 의한 지속적인 감염과 관련이 있으며, 이는 높은 비율로 간경변 또는 간암으로 진전된다. 대상체에서는 비-암성 부분의 속발성 염증에 의해 종종 재발성 간암으로 진행되기 때문에 수술에 의한 종양 적출은 큰 도움이 되지 못한다.
따라서, C형 간염 바이러스 감염 치료에 효과적인 치료 방법이 요망된다. 소염제로 염증을 억제하는 대증요법과는 별개로, HCV를 염증없이 낮은 수준으로 감소시키는 치료제 및 HCV를 근절시키는 치료제의 개발이 강력하게 요구되고 있다. 최상의 치료제는 "지속적인 바이러스 반응"으로 분류되는 바이러스 반응을 제공할 것이며, 이는 C형 간염 치료가 완료되고 6개월 이상 지난 후에 혈액내 바이러스 수준이 검출불가능한 수준까지 감소되는 반응으로 정의된다.
현재, 인터페론을 단일 제제로 사용하거나 또는 리바비린과 함께 사용하는 치료법이 HCV 제거에 효과적인 것으로 공지된 유일한 방법이다. 그러나, 인터페론은 대상체 인구의 약 33 내지 46％에서만 바이러스를 근절시킬 수 있다. 나머지 대상체에서는 효과가 전혀 나타나지 않거나, 일시적으로만 나타났다. 따라서, 인터페론 대신 사용되거나 인터페론과 함께 사용될 항-HCV 약물이 크게 요망되고 있다.
시클로스포린 A는 그의 항진균 활성, 항기생물 활성 및 소염 활성 뿐만 아니라, 항-HIV 활성을 비롯한 면역억제 활성 및 치료 용도 범위가 공지되어 있다. 시클로스포린 A 및 특정 유도체가 항-HCV 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다 (문헌 [Watashi et al., 2003, Hepatology 38:1282-1288], [Nakagawa et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun. 313:42-7] 및 [Shimotohno and Watashi, 2004, American Transplant Congress, Abstract No. 648 (American Journal of Transplantation, 2004, 4(s8): 1-653)] 참조).
그러나, 공지된 시클로스포린은 신독성을 나타내는 문제점이 있었다. 예를 들면, 시클로스포린 A (시클로스포린)는 신독성 및 간독성을 유발할 수 있다. 시클로스포린 요법의 심각한 합병증인 신독성은 종종 신장 구조가 비가역적으로 손상된 만성 손상으로 발전되는 강력한 신장 혈관수축 증상을 특징으로 한다 ([Busauschina et al., 2004], [Myers et al., 1988]). 시클로스포린과 관련된 신독성은 이식 대상체의 25 내지 38％에서 나타났다. 신장 기능장애는 임의의 시점에 발생할 수 있는데, 이는 초기에는 신장을 가역적으로 손상시키며 나중에는 비가 역적 만성 신장 부전으로까지 발전될 수 있다. 급성 신독성은 이식 직후에, 또는 몇 주 또는 몇 개월 후에 요량감소증, 사구체 여과 속도 및 신장 혈장 유동량의 급격한 감소 증상으로 나타날 수 있다 ([Kahan, 1989]).
시클로스포린 장기 투여시, 만성 신독성은 진행성이며 대부분 비가역적인 신장 기능 장애를 나타내는 것을 특징으로 하며, 가로무늬 섬유증을 비롯하여 허혈성 세뇨관 붕괴, 사구체 경화증 및 세뇨관 위축증과 같은 조직 손상을 수반한다.
C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 효과적인 방법 및 조성물은 전세계적으로 바이러스 퇴치를 위해 요구된다.
3. 본 발명의 요약
놀랍게도, 특정 3-치환된 시클로스포린 유도체가 HCV에 대한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 3-치환된 특정 시클로스포린 유도체가 예상치 못한 양호한 독성 프로파일을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
한 측면에서, 본 발명은 HCV에 대한 활성을 갖는 시클로스포린 유도체를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 3-치환된 시클로스포린 유도체를 투여하여 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 3-치환된 시클로스포린 유도체는 3-에테르 시클로스포린, 3-에테르 4-γ-히드록시메틸류신 시클로스포린, 3-티오에테르 시클로스포린 및 3-티오에테르 4-γ-히드록시메틸류신 시클로스포린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 HCV에 대한 활성을 가지며, 안전 마진 (즉, HCV를 효과적으로 제어하는데 필요한 화합물의 투여량 수준과 독성을 초래하는 투여량 수준의 차이)이 개선된 시클로스포린 유도체를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 공지된 화합물에 비해 개선된 신경독성 및/또는 간독성을 나타내는 시클로스포린 유도체을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명의 방법은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 C형 간염 바이러스에 대해 높은 치료 지수를 갖는 시클로스포린 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 치료 지수, 또는 바이러스 억제 농도에 대한 세포독성 농도의 비율은 하기에 상세하게 기재되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 I의 시클로스포린 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
Figure 112007032424332-pct00001
상기 식에서,
A는 화학식 IIa 또는 IIb의 잔기이고
Figure 112007032424332-pct00002
Figure 112007032424332-pct00003
;
B는 에틸, 1-히드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
R1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R3기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐,
2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알키닐,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 할로겐, 히드록시, 아미노, 모노알킬아 미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬, 또는
1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐이고;
R2는 이소부틸 또는 2-히드록시이소부틸이고;
X는 -S(O)n- 또는 산소이며;
여기서 R3은 할로겐, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, -NR4R5 및 -NR6(CH2)mNR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며,
수소,
1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7기에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 또는 알키닐,
3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬,
할로겐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐, 또는
질소, 황 및 산소로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자 및 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있으며, 알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R6은 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R7은 할로겐, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 2 내지 4의 정수이고;
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
특정 실시양태에서, X는 O이다. 다른 실시양태에서, X는 S이다.
특정한 경우에, 치환기 A, B, R1 및 R2가 광학이성질체 및/또는 입체이성질체 형성에 기여할 수 있다. 이러한 모든 형태가 본 발명에 포함된다.
제약상 허용되는 염의 예로는, 알칼리 금속과의 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 리튬과의 염, 알칼리 토금속과의 염, 예를 들면 마그네슘 또는 칼슘과의 염, 암모늄 염 또는 질소성 염기의 염, 예를 들면 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N-벤질페네틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈히드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 리신, 류신 또는 디벤질아민의 염을 들 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염의 예로는, 무기산과의 염, 예를 들면 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트, 또는 유기산과의 염, 예를 들면 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트 또는 엠보네이트, 또는 이들 화합물의 치환 유도체와 형성된 염을 들 수 있다. 바람직한 염은 숙시네이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 및 프로피오네이트이다. 이들 염 중 일부는 신규한 것이고, 이에 따라 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
따라서, 특정 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 신규한 염을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물의 염을 제공하며, 여기서 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말레에이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 이세티오네이트 및 엠보네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 염은 숙시네이트, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 히드로클로라이드, 메탄술포네이트 및 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
4. 바람직한 실시양태의 상세한 설명
본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법, 및 이러한 방법에 유용한 제약 조성물 및 투여 형태를 제공한다. 상기 방법 및 조성물은 하기 단락에 상세하게 기재되어 있다.
4.1 정의
본 발명의 화합물 및 복합체를 언급하는 경우, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
"시클로스포린"은 당업자에게 공지된 임의의 시클로스포린 화합물 또는 그의 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [Ruegger et al., 1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92] 및 [Borel et al., 1977, Immunology 32:1017-25] (이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 대표적인 본 발명의 화합물은 시클로스포린 유도체이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 시클로스포린은 시클로스포린 A이며, 본원에 기재된 시클로스포린 유도체는 시클로스포린 A의 유도체이다.
"아실"은 -C(O)R 라디칼 (식 중, R은 본원에 정의된 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬임)을 나타낸다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"알킬"은 구체적으로는 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 저급 알킬로서 1 내지 8개의 탄소 원자, 보다 더 구체적으로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. 탄화수소 쇄는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 상기 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸기 등이 있다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타낸다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 구체적으로는 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 나타낸다. 상기 알킬렌기의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체 (예를 들면, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 등이 있다.
"알케닐"은 바람직하게는 약 11개 이하의 탄소 원자, 구체적으로는 2 내지 8개의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 1개 이상, 구체적으로는 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는 1가의 올레핀 불포화된 히드로카르빌기를 나타낸다. 특정 알케닐기로는 에테닐 (-CH=CH2), n-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2), 비닐 및 치환된 비닐 등이 있다.
"알케닐렌"은 구체적으로는 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 1개 이상, 구체적으로는 1 내지 2개의 올레핀 불포화 부위를 갖는 2가의 올레핀 불포화된 히드로카르빌기를 나타낸다. 상기 알케닐렌기의 예로는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들면, -CH=CHCH2-, -C(CH3)=CH- 및 -CH=C(CH3)-)기 등이 있다.
"알키닐"은 구체적으로는 약 11개 이하의 탄소 원자, 보다 구체적으로는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 1개 이상, 구체적으로는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 부위를 갖는 아세틸렌 불포화된 히드로카르빌기를 나타낸다. 상기 알키닐기의 특정한 비-제한적 예로는 아세틸렌, 에티닐 (-C≡CH), 프로파르길 (-CH2C≡CH)기 등이 있다.
"알콕시"는 -OR 기 (식 중, R은 알킬임)를 나타낸다. 특정 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등이 있다.
"알킬아미노"는 알킬-NR'- 기 (식 중, R'는 수소 및 알킬로부터 선택됨)를 나타낸다.
"아릴아미노"는 아릴-NR'-기 (식 중, R'는 수소, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택됨)를 나타낸다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)-알콕시 라디칼 (여기서, 알콕시는 본원에 정의된 바와 같음)을 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 나타낸다.
"디알킬아미노"는 -NRR' 라디칼 (식 중, R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 치환된 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 기임)을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"티오알콕시"는 -SR 기 (식 중, R은 알킬임)를 나타낸다.
"술파닐"은 HS- 라디칼을 나타낸다. "치환된 술파닐"은, 예컨대 RS- 라디칼 (식 중, R은 본원에 기재된 임의의 치환기임)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, "치환된 술파닐"은 -SR 라디칼 (식 중, R은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 알킬 또는 시클로알킬기임)을 나타낸다. 대표적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"술피닐"은 -S(O)H 라디칼을 나타낸다. "치환된 술피닐"은 예컨대 S(O)-R 라디칼 (식 중, R은 본원에 기재된 임의의 치환기임)을 나타낸다.
"술포닐"은 2가의 -S(O2)- 라디칼을 나타낸다. "치환된 술포닐"은 예컨대 -S(O2)-R 라디칼 (식 중, R은 본원에 기재된 임의의 치환기임)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, R은 H, 저급 알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
"제약상 허용되는 염"은 생물학적 특성은 유지하면서도 독성을 나타내지 않거나 제약 용도로 부적절하지 않은 임의의 본 발명 화합물의 염을 나타낸다. 이러한 염은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유래될 수 있으며, 이들을 포함한다. 이러한 염으로는 (1) 유기 또는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온 (예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨 수산화물), 암모니아로 치환되거나, 또는 (b) 유기 염기, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드와 배위결합한 경우에 형성된 염 등이 있다.
또한, 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 염 등이 있으며, 화합물이 염기성 관능기를 함유하는 경우에는 비독성 유기산 또는 무기산과의 염, 예컨대 히드로할라이드 (예를 들면, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드), 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 염 등이 있다.
용어 "생리학상 허용되는 양이온"은 산성 관능기의 비독성이며 생리학상 허용되는 양이온성 반대이온을 나타낸다. 이러한 양이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄 양이온 등이 있다.
"용매화물"은 비-공유결합성 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 더 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 나타낸다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 특성 또는 서열, 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"로 지칭함이 이해될 것이다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"로 지칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"로 지칭하고, 서로 포개질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체"로 지칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들면 화합물이 4개의 상이한 기에 결합되어 있는 경우, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열에 따라 규정될 수 있으며, 칸(Cahn) 및 프레록(Prelog)의 규칙에 따라 (R) 또는 (S)로 지칭하거나 (문헌 [Cahn et al., 1966, Angew. Chem. 78:413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511)], [Prelog and Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94:614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21:567-583], [Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4:657-668]), 또는 거울상이성질체는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 따라 규정될 수 있으며, 우회전성 이성질체 또는 좌회전성 이성질체 (즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체)로 지칭한다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미체 혼합물"로 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 이러한 화합물은 개별 (R)-거울상이성질체 또는 (S)-거울상이성질체, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 예를 들면 화학식 중 임의의 위치에서의 입체화학 명명법에 의해 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 특정 화합물에 대한 설명 또는 명칭은 개별 거울상이성질체 및 이들의 라세미체 혼합물 또는 기타 혼합물을 모두 포함한다. 입체화학 결정 방법 및 입체이성질체 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 염기로 처리하여 수득한 본원에 도시된 화합물의 입체이성질체를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 "입체화학적으로 순수"하다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 당업자가 "순수"하다고 인정하는 수준의 입체화학적 순도를 갖는다. 물론, 이러한 순도 수준은 100％ 미만일 것이다. 특정 실시양태에서, "입체화학적으로 순수한"이란 어구는 다른 이성질체가 실질적으로 포함되지 않은 화합물을 수식한다. 특정 실시양태에서, 이러한 화합물은 다른 이성질체가 85％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 99.5％ 또는 99.9％ 포함되지 않는다.
"사르코신" 또는 "Sar"는 -N(Me)CH2C(O)- 구조를 갖는 당업자에게 공지된 아미노산 잔기를 나타낸다. 당업자는 사르코신을 N-메틸 글리신으로 인지할 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 혼용가능하게 사용된다. 용어 "대상체(들)"은 동물, 바람직하게는 비-영장류 (예를 들면, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류 (예를 들면, 원숭이, 예컨대 사이노몰구스(cynomolgous) 원숭이, 침팬지 및 인간)를 비롯한 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 나타낸다. 한 실시양태에서, 대상체는 C형 간염 바이러스 감염에 대한 현행 처치법에 불응하거나 반응하지 않는다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 축산용 동물 (예를 들면, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완용 동물 (예를 들면, 개 또는 고양이)이다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "치료제(들)"은 장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 치료, 관리 또는 개선시키는데 사용될 수 있는 임의의 제제(들)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 화합물을 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, 용어 "치료제"는 본 발명의 화합물을 나타내지 않는다. 바람직하게는, 치료제는 장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 치료, 관리, 예방 또는 개선시키는데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 또는 상기 목적을 위해 사용되었거나 현재 사용되고 있는 제제이다.
"치료상 유효량"은 질환 치료를 위해 대상체에게 투여되었을 때 상기 질환 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물, 복합체 또는 조성물의 양을 의미한다. "치료상 유효량"은 특히 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료 대상의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 임의의 질환 또는 장애를 "치료하는" 것 또는 이들의 "치료"는 대상체에 존재하는 질환 또는 장애를 개선시키는 것을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 하나 이상의 신체 파라미터를 개선시키는 것을 나타내며, 대상체는 이를 인식하지 못할 수도 있다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 조절하는 것 (예를 들면, 인식가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 조절하는 것 (예를 들면, 신체 파라미터의 안정화), 또는 이 둘 모두를 나타낸다. 또다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "예방제(들)"은 장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 예방하는데 사용될 수 있는 임의의 제제(들)을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본 발명의 화합물을 나타낸다. 다른 특정 실시양태에서, 용어 "예방제"는 본 발명의 화합물은 나타내지 않는다. 바람직하게는, 예방제는 장애의 개시, 발전, 진행 및/또는 심화를 예방 또는 지연시키는데 유용한 것으로 공지되어 있거나, 또는 상기 목적을 위해 사용되었거나 현재 사용되고 있는 제제이다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 요법제 (예를 들면, 예방제 또는 치료제) 또는 요법제의 조합 (예를 들면, 예방제 또는 치료제의 조합)을 투여하여 대상체에서 장애의 1종 이상의 징후가 재발, 개시 또는 발전되는 것을 예방하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 어구 "예방상 유효량"은 장애와 관련된 1종 이상의 징후의 발전, 재발 또는 개시를 예방하거나 또는 또다른 요법제 (예를 들면, 또다른 예방제)의 예방 효과(들)을 증대 또는 개선시키기에 충분한 요법제 (예를 들면, 예방제)의 양을 나타낸다.
용어 "라벨"은 제품 용기에 직접 기입, 인쇄 또는 도시되는 물질의 표지, 예를 들면, 제약상 활성 제제를 함유하는 바이알에 표지되는 서면 자료를 나타낸다.
용어 "라벨링"은 모든 라벨, 및 임의의 제품 또는 이 제품을 포함하는 임의의 용기 또는 포장지에 기입, 인쇄 또는 도시되는 다른 물질, 예를 들면 제약상 활성 제제를 포함하는 용기에 부착되거나 동봉되는 포장 삽입물, 설명용 비디오테잎 또는 DVD를 나타낸다.
4.2 본 발명의 실시양태
본 발명은 부분적으로 본 발명의 화합물이 C형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 및 예방하는데 효과적이라는 발견을 바탕으로 한다. 따라서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 C형 간염 바이러스 감염의 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 예방하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 치료 방법은 하기 단락에 상세하게 기재되어 있다. 화합물은 하기 단락에 기재된 바와 같은 임의의 본 발명의 화합물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 화합물은 하기 단락에 기재된 제약 조성물 형태 또는 투여 형태이다.
임의의 특정한 시행 이론에 국한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 현행 HCV 요법과는 별개의 메카니즘으로 C형 간염 바이러스(HCV) 복제를 억제하는 것으로 여겨진다. HCV에 대한 현행 요법은, 상기 언급한 바와 같이, 인터페론과 리바비린을 함께 투여한다. 현행 요법은 대상체의 면역계를 조절함으로써 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 작용을 하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 숙주에서 HCV 복제에 중요한 세포내 과정을 조절 또는 억제하는 작용을 하는 것으로 여겨진다. 이러한 메카니즘은 하기 실시예에서 논의하고 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 신규한 메카니즘 작용에 의해 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 신규한 요법을 제공한다. 따라서, 이들은 HCV로 감염되었거나 이에 감염될 위험이 있는 임의의 대상체, 구체적으로는 현행 요법에 반응하지 않은 대상체에 유리하다.
본 발명의 실시양태에서, 대상체는 HCV에 감염되었거나 이에 감염될 위험이 있는 임의의 대상체일 수 있다. 감염 여부 또는 감염될 위험은 당업자가 적합하다고 생각하는 임의의 기술에 따라 결정할 수 있다. 특히 바람직한 대상체는 HCV에 감염된 인간이다.
HCV는 당업자에게 공지된 임의의 HCV일 수 있다. 현재 HCV는 6가지 이상의 유전자형과 50가지 이상의 아형이 당업자에게 공지되어 있다. HCV는 당업자에게 공지된 임의의 유전자형 또는 아형일 수 있다. 특정 실시양태에서, HCV는 아직 규명되지 않은 유전자형 또는 아형이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 단일 유전자형을 갖는 HCV로 감염된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 다수의 아형 또는 다수의 유전자형을 갖는 HCV로 감염된다.
특정 실시양태에서, HCV는 제1 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서 HCV는 1a, 1b 또는 1c 아형이다. 제1 유전자형 HCV 감염은 현행 인터페론 요법에 잘 반응하지 못하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 방법은 제1 유전자형 HCV 감염 요법에 유리할 수 있다.
특정 실시양태에서, HCV는 제1 유전자형이 아니다. 특정 실시양태에서, HCV는 제2 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, HCV는 2a, 2b 또는 2c 아형이다. 특정 실시양태에서, HCV는 제3 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, HCV는 3a, 3b 또는 10a 아형이다. 특정 실시양태에서, HCV는 제4 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, HCV는 4a 아형이다. 특정 실시양태에서, HCV는 제5 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, HCV는 5a 아형이다. 특정 실시양태에서, HCV는 제6 유전자형이며, 임의의 아형일 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, HCV는 6a, 6b, 7b, 8b, 9a 또는 11a 아형이다. 예를 들면, 문헌 [Simmonds, 2004, J Gen Virol., 85:3173-88] 및 [Simmonds, 2001, J Gen. Virol., 82, 693-712] (이들 문헌의 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 감염에 대한 치료 또는 예방 처치를 받은 적이 없다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 대상체는 이전에 HCV 감염에 대한 치료 또는 예방 처치를 받은 적이 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 요법에 반응하지 않는다. 또한, 현행 인터페론 요법에서는, HCV 대상체의 50％ 이상까지 요법에 반응하지 않는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 치료를 받았으나 계속해서 바이러스 감염 또는 그의 1종 이상의 징후를 앓고 있는 대상체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 치료를 받았으나 지속적인 바이러스 반응은 달성하지 못한 대상체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 감염에 대한 치료를 받았으나 치료 12주 후에 HCV RNA 수준이 2 log10 만큼 감소하지 않았다. 치료 12주 후에 혈청 HCV RNA가 2 log10보다 많이 감소하지 않은 대상체는 반응하지 않을 가능성이 97 내지 100％인 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 현행 HCV 요법과 다른 메카니즘에 의해 작용하므로, 본 발명의 화합물은 상기와 같이 반응하지 않는 대상체를 치료하는데 효과적일 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 대상체는 요법과 관련된 1종 이상의 부작용 때문에 HCV 요법을 중단한 대상체이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 현행 요법이 처방되지 않은 대상체이다. 예를 들면, 특정 HCV 요법은 신경정신병 사건과 관련이 있다. 인터페론 (IFN)-α 및 리바비린은 높은 수준의 우울증과 관련이 있다. 우울증 징후는 다수의 의학적 장애에서 보다 악화된 결과와 관련이 있다. 생명을 위협하거나 치명적인 신경정신병 사건 (자살, 자살 기도 및 살인 기도, 우울증, 약물 중독/남용 재발 및 공격적 행동 포함)은 HCV 요법 수행 도중 예전에 정신 장애를 앓은 적이 있었던 대상체 및 정신 장애를 앓은 적이 없는 대상체에서 발생한다. 인터페론-유도된 우울증은 만성 C형 간염 요법, 특히 정신 장애를 가진 대상체를 위한 요법의 한계이다. 정신 장애 부작용은 인터페론 요법에서 공통적으로 나타나는 것이며, 이로 인해 HCV 감염에 대한 현행 요법을 약 10 내지 20％ 중단시키게 된다.
따라서, 본 발명은, 신경정신병 사건 (예컨대, 우울증)에 걸릴 위험이 있어 현행 HCV 요법으로 처치하는 것이 금지된 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신경정신병 사건 (예컨대, 우울증)에 걸렸거나 이들에 걸릴 위험이 있어 현행 HCV 요법으로 처치하는 것을 중단시킨 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 신경정신병 사건 (예컨대, 우울증)에 걸렸거나 이들에 걸릴 위험이 있어 현행 HCV 요법의 투여량을 감소시킨 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
현행 요법은 또한 인터페론 또는 리바비린, 이들 둘 모두, 또는 인터페론 또는 리바비린 투여용 약품의 다른 임의의 성분에 과민성인 대상체에서 금지된다. 현행 요법은 이상 혈색소증 (예를 들면, 중증 탈라세미아, 겸상적혈구빈혈증)을 앓고 있는 대상체 및 현행 요법의 혈액학적 부작용 위험이 있는 다른 대상체에 처방되지 않는다. 통상적인 혈액학적 부작용으로는 골수 억제, 호중구감소증 및 혈소판감소증이 있다. 또한, 리바비린은 적혈구 세포에 대해 독성이며, 용혈 반응과 관련이 있다. 따라서, 본 발명은 또한 인터페론 또는 리바비린, 또는 이들 둘 모두에 과민성인 대상체, 이상 혈색소증을 앓고 있는 대상체 (예를 들면, 중증 탈라세미아 대상체 및 겸상적혈구빈혈증 대상체) 및 현행 요법의 혈액학적 부작용 위험이 있는 다른 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV 치료를 받다가 본 발명의 방법을 적용하기 전에 상기 치료를 중단시킨 대상체이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 치료를 받고 있었으며, 본 발명의 방법을 함께 적용하여 계속 치료를 받는 대상체이다. 본 발명의 방법은 당업자의 판단에 따라 HCV에 대한 다른 요법과 병행할 수 있다. 유리한 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 HCV에 대한 다른 요법의 투여량을 감소시켜 함께 병용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 인터페론 처치에 불응성인 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 대상체는 인터페론, 인터페론 α, PEG화된 인터페론 α, 인터페론과 리바비린, 인터페론 α와 리바비린, 및 PEG화된 인터페론 α와 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 사용하는 처치에 반응하지 않은 대상체일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 인터페론, 인터페론 α, PEG화된 인터페론 α, 인터페론과 리바비린, 인터페론 α와 리바비린, 및 PEG화된 인터페론 α와 리바비린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 사용하는 처치에 잘 반응하지 않는 대상체일 수 있다.
현행 요법은 임산부에게도 금지되어 있으므로, 다른 실시양태에서, 본 발명은 임신 중이거나 임신 가능성이 있는 대상체에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 HCV와 HIV에 동시에 감염되었거나 이들에 감염될 위험이 있다. 예를 들면, 미국에서는 HIV 대상체의 30％가 HCV에 함께 감염되어 있으며, 이는 HIV에 감염된 사람들에게서 C형 간염 바이러스 감염이 훨씬 더 빠르게 진행됨을 나타낸다 (문헌 [Maier and Wu, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57]). 본 발명의 방법을 이용하여 상기 대상체에서 HCV 감염을 치료 또는 예방할 수 있다. 상기 대상체에서 HCV를 제거하면 말기 간 질환에 의한 사망률이 감소될 것으로 여겨진다. 실제로, 간 질환이 진행될 위험은 중증의 AIDS-정의 면역결핍증을 앓고 있는 대상체가 이를 앓고 있지 않은 대상체보다 더 높다. 예를 들면, 문헌 [Lesens et al., 1999, J Infect Dis 179:1254-1258]을 참조한다. 유리하게도, 본 발명의 화합물은 HIV 대상체에서 HIV를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 미국 특허 제5,977,067호, 동 제5,994,299호, 동 제5,948,884호 및 동 제6,583,265호, 및 PCT 공개공보 WO 99/32512, WO 99/67280 (이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염 및 HCV 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 HIV 감염 및 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물은 간을 이식받은 대상체에게 투여된다. C형 간염은 미국에서 간 이식의 주요 원인이 되며, 간을 이식받은 다수의 대상체는 이식받은 후에도 여전히 HCV에 대해 양성이다. 본 발명은 이와 같이 HCV 감염이 재발된 대상체를 본 발명의 화합물 또는 조성물로 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HCV 감염의 재발을 방지하기 위해 간 이식 이전에, 간 이식 중에 또는 간 이식 후에 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
4.2.1 본 발명의 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는데 유효한 시클로스포린 유도체이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로스포린"은 당업자에게 공지된 시클로스포린 A 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 문헌 [Ruegger et al., 1976, Helv. Chim. Acta. 59:1075-92] 및 [Borel et al., 1977, Immunology 32:1017-25] (이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 용어 "시클로스포린 유도체"는 C형 간염 바이러스 감염에 대한 활성을 갖는 임의의 천연, 합성 또는 반합성 시클로스포린 유도체를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 시클로스포린 유도체는 당업자에게 공지된 바와 같이 시클로스포린 A와 제3 위치, 즉 N-메틸 글리신 위치에서 상이하다. 특정 실시양태에서, 시클로스포린 유도체는 3-에테르 시클로스포린이다. 다른 실시양태에서, 시클로스포린 유도체는 3-티오에테르 시클로스포린이다. 시클로스포린 유도체는 또한 당업자에게 공지된 다른 시클로스포린 변형을 포함할 수 있다. 유리한 실시양태에서, 시클로스포린은 또한 4-γ-히드록시메틸류신 잔기를 포함한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 시클로스포린 유도체는 3-에테르 4-γ-히드록시메틸류신이다. 다른 실시양태에서, 시클로스포린 유도체는 3-티오에테르 4-γ-히드록시메틸류신이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 치료상 또는 예방상 유효량의 화학식 I의 시클로스포린 유도체, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007032424332-pct00004
상기 화학식 I에서, A, B, X, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, A는 화학식 IIa에 따른다. 다른 실시양태에서, A는 화학식 IIb에 따른다. 바람직한 실시양태에서, A는 상기 화학식 IIa의 잔기이다.
바람직한 실시양태에서, B는 에틸이다.
바람직하게는, R1은 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 2-모노알킬아미노에틸, 2-모노알킬아미노프로필, 2-디알킬아미노에틸, 2-디알킬아미노프로필, 2-모노시클로알킬아미노에틸, 2-모노시클로알킬아미노프로필, 2-디시클로알킬아미노에틸 또는 2-디알킬아미노프로필 (여기서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄이고, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유함)이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R1은 1 내지 4개의 탄소 원자 (보다 바람직하게는, 1 또는 2개의 탄소 원자)를 함유하며, 임의로는 하나의 R3기로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 이소부틸이다. 다른 실시양태에서, R2는 2-히드록시이소부틸이다.
바람직하게는, X는 산소 또는 황이다. 특정 실시양태에서, X는 산소이다. 다른 실시양태에서, X는 황이다.
R3은, 바람직하게는 히드록시 또는 -NR4R5이며, 식 중 R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (보다 바람직하게는, 1 내지 4개의 탄소 원자)를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 다른 바람직한 실시양태에서, R3은 -NR4R5이다.
특정 실시양태에서, X가 황인 경우, R1은 바람직하게는 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노에틸, N-메틸-N-tert-부틸아미노에틸 및 N-에틸-N-tert-부틸아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 황이고, R2는 이소부틸이며, R1은 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노에틸, N-메틸-N-tert-부틸아미노에틸 및 N-에틸-N-tert-부틸아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X는 황이고, R2는 2-히드록시이소부틸이며, R1은 N,N-디메틸아미노에틸, N,N-디에틸아미노에틸, N-메틸-N-tert-부틸아미노에틸 및 N-에틸-N-tert-부틸아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며 R3기로 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이며, 이 때 R3은 히드록시, -NR4R5 또는 메톡시인 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4 및 R5가 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 6개의 고리 원자 (이 때, 질소 원자 이외의 고리 원자는 탄소 및 산소로부터 독립적으로 선택됨)를 함유하는 포화 고리를 형성하는 화학식 I의 화합물이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R3은 할로겐, 히드록시, 카르복실, 알콕시카르보닐, -NR4R5 및 -NR6(CH2)mNR4R5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이며, 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
X가 산소이며, R1이 2-메톡시에틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 바람직하다.
X가 산소 또는 황이며, R1이 -NR4R5 또는 메톡시로 치환된 프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 또한 바람직하다.
이들 중에서 본 발명의 방법에 사용되는 보다 바람직한 화합물은 하기에 열거한 시클로스포린 유도체 및 이들의 제약상 허용되는 염이다.
3-메톡시시클로스포린;
3-에톡시시클로스포린;
3-프로폭시시클로스포린;
3-이소프로폭시시클로스포린;
3-(2-아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-N-메틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-N-에틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-디메틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-디에틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-tert-부틸-메틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-(2-tert-부틸-에틸아미노에톡시)시클로스포린;
3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-[4'-히드록시-MeLeu]-시클로스포린;
3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-시클로스포린;
3-[(R)-2-(히드록시)에틸티오-Sar]-4-[4'-히드록시-MeLeu]-시클로스포린;
3-[(R)-2-(히드록시)에틸티오-Sar]-시클로스포린;
3-[(R)-2-(N,N-디에틸아미노)에틸티오-Sar]-4-[4'-히드록시-MeLeu]-시클로스포린;
3-[(R)-2-(N,N-디에틸아미노)에틸티오-Sar]-시클로스포린;
3-(sec-부톡시)시클로스포린;
3-[2-(1,4-디히드로피리드-1-일)에톡시]시클로스포린.
본 발명의 방법에 유용한 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다.
화합물 명칭
A. 3-메톡시시클로스포린
B. 3-(2-아미노에톡시)시클로스포린
C. 3-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)시클로스포린
D. 3-(이소프로폭시)시클로스포린
E. 3-(2-에틸부톡시)시클로스포린
F. 3-(2,2-디메틸프로폭시)시클로스포린
G. 3-(2-히드록시에톡시)시클로스포린
H. 3-(3-히드록시프로폭시)시클로스포린
I. 3-[2-(N-메틸아미노)에톡시]시클로스포린
J. 3-[2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에톡시]시클로스포린
K. 3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]시클로스포린
L. 3-[2-(N-모르폴린)에톡시]시클로스포린
M. 3-에톡시시클로스포린
N. 3-(2-메톡시에틸티오)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
O. 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(γ-히드록시메틸
류신)시클로스포린
P. 3-에틸티오시클로스포린
Q. 3-프로페닐티오시클로스포린
R. 3-[(2-메톡시)에틸티오]시클로스포린
S. 3-(메틸티오)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
T. 3-(메톡시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
U. 3-(프로프-2-엔-1-옥시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
V. 3-(이소프로폭시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
W. 3-(에톡시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
X. 3-[2-(메톡시)에톡시]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
Y. 3-[3-(메톡시)프로폭시]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린
이하에서는 화합물 기호 A 내지 Y를 사용한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 화합물 A 내지 Y로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 유효량으로 투여함으로써 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
화합물 O 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하기 실시예에 기재된 바와 같은 높은 활성 수준 및 독소 프로파일을 갖기 때문에 특히 바람직하다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 시클로스포린 유도체 (여기서, R1은 하나 이상의 R3기로 치환된 알킬이고, R3은 -NR4R5 또는 -NR6(CH2)mNR4R5이며, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음)는 공지된 방법에 의해 산과의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염도 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 본 발명의 염 및 이들의 제조 방법의 예는 하기 단락에 기재되어 있다.
본 발명의 유용한 실시양태에서, 화합물은 순수한 형태이다. 순도는 당업자에게 공지된 임의의 순도, 예컨대 절대 순도, 입체화학적 순도 또는 이들 둘 모두일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 80％, 85％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％ 또는 99％ 이상의 순도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 90％ 이상의 순도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 98％ 이상의 순도를 갖는다. 본 발명의 화합물을 정제하는 방법이 하기에 기재되어 있다.
4.2.2 본 발명 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업자에게 명백한 임의의 방법에 의해 제조, 단리 또는 수득할 수 있다. 이러한 제조 방법의 예는 하기 실시예에 상세하게 기재되어 있다.
또한, 3-위치에서 티오에테르기 또는 에테르기로 치환된 시클로스포린을 미국 특허 제5,977,067호, 동 제5,994,299호, 동 제5,948,884호 및 동 제6,583,265호, 및 PCT 공개공보 WO 99/32512, 동 WO 99/67280에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
화합물은 합성한 후에 당업자에게 명백한 임의의 시클로스포린 유도체 정제 기술에 의해 정제할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 크로마토그래피에 의해 정제된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하여 정제할 수 있다. HPLC 정제의 유용한 예는 다음과 같다: 5-㎛ 역상 정지상 (옥타데실-실란 또는 옥타-실란)을 함유하는 HPLC 컬럼 (치수 10 mm (d)×50 mm (l))을 0.1％의 포름산, 50 내지 90％의 물 및 50 내지 10％의 아세토니트릴을 포함하는 이동상으로 평형화시킨다. 컬럼을 65℃ 이상, 잠재적으로는 85℃까지 가열하는 것이 중요하다. 이동상의 유속은 10 내지 16 mL/분이며, 60℃로 가열한다. 용매 (바람직하게는, 디메틸술폭시드) 0.1 내지 0.8 mL 중의 컬럼에 대략 5 내지 25 mg의 시클로스포린 유도체를 로딩한다. 이동상 유속을 유지시키고, 20 내지 60분 동안에 걸쳐 90％ 또는 100％ 아세토니트릴까지의 선형 농도 구배로 조성을 조정한다. 화합물 피크를 205 내지 215 nm의 파장 조건에서 증기화 광산란 검출법 및/또는 가변-자외선 검출법을 이용하여 검출한다. 화합물 피크를 진공하에서 분리되는 이동상에서 수집하고, 샘플을 진공하에 완전히 건조시켜 NMR, IR 및 HPLC-MS로 분석함으로써 화합물의 본질 및 순도를 결정한다.
4.2.3 본 발명 화합물의 제약 염
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 시클로스포린 유도체는 중성 형태 또는 염 형태일 수 있다. 염 형태는 당업자에게 공지된 임의의 염 형태일 수 있다. 특히 유용한 염 형태는 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트, 클로라이드, 메탄술포네이트 또는 프로피오네이트와 배위결합된 것이다.
본 발명의 화합물이 염기성 잔기로 치환된 경우, 산 부가염이 형성될 수 있다. 산 부가염 제조에 사용될 수 있는 산은, 바람직하게는 유리 염기와 합하였을 때 제약상 허용되는 염 (즉, 그의 제약상 투여량에서 그의 음이온이 대상체에게 비독성인 염)을 생성하는 것을 포함한다. 본 발명의 범위에 포함되는 제약상 허용되는 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 술팜산 및 질산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 시클로헥실술팜산, 퀸산, 뮤콘산 등의 산으로부터 유래된 것이다.
상응하는 산 부가염으로는 히드로할라이드 (예를 들면, 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드), 술페이트, 포스페이트, 술파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 시클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 술페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 시클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 등이 있다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 본 발명 화합물의 산 부가염은 공지된 방법을 적용 또는 변형시켜 유리 염기와 적절한 산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명 화합물의 산 부가염은 적절한 산을 함유하는 수용액 또는 알코올 수용액, 또는 다른 적합한 용매에 유리 염기를 용해시킨 다음 이 용액을 증발시켜 염을 단리하거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시킨 다음 이 용액으로부터 염을 직접 분리하거나 용액을 농축시켜 염을 수득함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물의 산 부가염은 염으로부터 공지된 방법을 적용 또는 변경시켜 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 이들의 산 부가염으로부터 알칼리, 예를 들면 중탄산나트륨 수용액 또는 암모니아 수용액으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 산 잔기로 치환된 경우, 염기 부가염이 형성될 수 있다. 예를 들어 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염을 비롯한 본 발명의 범위에 포함되는 제약상 허용되는 염은 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화아연, 수산화바륨, 및 유기 아민, 예컨대 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들면 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드 등의 염기로부터 유래된 것이다.
본 발명 화합물의 금속염은 수소화물, 수산화물, 탄산화물 또는 선택된 금속에 유사한 반응성을 갖는 화합물을 수성 또는 유기 용매 중에서 화합물의 유리 산 형태와 접촉시켜 수득할 수 있다. 사용되는 수성 용매는 물이거나, 또는 유기 용매, 바람직하게는 알코올 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 케톤 (예컨대, 아세톤), 지방족 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란) 또는 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트)와 물의 혼합물일 수 있다. 이러한 반응은 보통 상온에서 수행하지만, 바람직한 경우에는 가열하면서 수행할 수도 있다.
본 발명 화합물의 아민염은 아민을 수성 또는 유기 용매 중에서 화합물의 유리 산 형태와 접촉시켜 수득할 수 있다. 적합한 수성 용매로는 물, 및 알코올 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예컨대, 테트라히드로푸란), 니트릴 (예컨대, 아세토니트릴) 또는 케톤 (예컨대, 아세톤)과 물의 혼합물이 있다. 아미노산 염이 이와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 염기 부가염은 염으로부터 공지된 방법을 적용 또는 변경시켜 재생시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 모 화합물은 이들의 염기 부가염으로부터 산, 예를 들면 염산으로 처리하여 재생시킬 수 있다.
4.2.4 제약 조성물 및 투여 방법
본 발명의 방법에 사용되는 시클로스포린 유도체는 바람직하게는 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 적절한 경우에는 염 형태의 화합물을 단독으로 사용하거나, 또는 1종 이상의 혼용가능하며 제약상 허용되는 담체, 예컨대 희석제 또는 아주반트와, 또는 또다른 항-HCV 제제와 조합된 형태로 함유하는 제약 조성물을 사용함으로써 제공된다. 임상 실무에서, 본 발명의 시클로스포린 유도체는 임의의 통상적인 경로, 특히 경구, 비경구, 직장 경로로 투여되거나, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다 (예를 들면, 에어로졸 형태로 흡입됨). 본 발명의 시클로스포린 유도체는 바람직하게는 경구 투여된다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환약, 경질 젤라틴 캡슐제, 분제 또는 과립제를 사용할 수 있다. 이들 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 생성물은 1종 이상의 불활성 희석제 또는 아주반트, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외에도, 예를 들면 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트) 또는 제어 방출을 위한 코팅제와 같은 물질을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 액체 파라핀을 함유하는 제약상 허용되는 용액제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한, 희석제 이외에도, 예를 들면 습윤제, 감미제 또는 향미제와 같은 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (특히, 올리브유) 또는 주사용 유기 에스테르 (예를 들면, 에틸 올레에이트)를 사용할 수 있다. 이들 조성물은 또한 아주반트, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방식으로 수행할 수 있는데, 예를 들면 박테리아용 필터를 사용하거나, 방사선을 조사하거나, 또는 가열함으로써 수행할 수 있다. 이들은 또한 사용할 때 멸균수 또는 임의의 다른 주사용 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 좌약 또는 직장 투여용 캡슐제이며, 이들은 활성 성분 이외에 부형제, 예컨대 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하는 경우, 조성물은 안정한 멸균 용액제이거나, 또는 사용할 때 비발열성 멸균수, 염수 또는 임의의 다른 제약상 허용되는 비히클에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입하기 위한 무수 에어로졸 형태로 사용하는 경우, 활성 성분은 미분되어 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 함께 혼합된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본 발명의 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방상 또는 치료상 유효량의 1종 이상의 예방제 또는 치료제 (예를 들면, 본 발명의 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제), 및 통상적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 실시양태 및 문맥에서, 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 보다 구체적으로는 인간에 사용될 수 있는 것으로 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되었거나 또는 미국 약전 또는 일반적으로 공인된 다른 약전에 열거되어 있는 것을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 아주반트 (예를 들면, 프로인트(Freund) 아주반트 (완전 및 불완전 아주반트)), 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 제약 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 석유, 동물 또는 식물 기원의 오일 또는 합성 오일을 비롯한 오일, 예를 들면 낙화생유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등일 수 있다. 물은 제약 조성물이 정맥내 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액, 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액은 또한 액체 담체, 특히 주사용 용액으로 사용될 수 있다. 적합한 제약 담체의 예는 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
통상적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적 예로는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 엿기름, 쌀, 밀가루, 호분, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 있다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 혼입되는 것이 적합한지 여부는 투여 형태가 대상체에게 투여되는 방식 및 투여 형태에 포함된 특정 활성 성분 등을 비롯한 당업계에 공지된 다양한 요소에 좌우된다. 바람직한 경우, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본 발명의 락토스 무함유 조성물은 당업계에 공지된 부형제, 예를 들면 미국 약전 (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 열거되어 있는 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전재, 및 윤활제를 제약상 혼용가능하며 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 락토스 무함유 투여 형태의 한 예는 활성 성분, 미정질 셀룰로스, 전호화된 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
물은 몇몇 화합물을 쉽게 분해시키므로, 본 발명은 또한 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 예를 들면, 물 (예를 들면, 5％)을 첨가하는 것은 시간에 경과함에 따라 제제의 특성 (예컨대, 저장 수명 또는 안정성)을 결정하기 위한 모의 장기 보관 수단으로서 제약 업계에 널리 허용되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379 80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열이 몇몇 화합물의 분해를 가속화시킨다. 따라서, 통상적으로 제제를 제조, 취급, 포장, 보관, 운송 및 사용하는 동안에는 수분 및/또는 습기가 발생하므로 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 제조, 포장 및/또는 보관 중에 수분 및/또는 습기와 실질적으로 접촉할 것이 예상된다면, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수물 형태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조하여 보관해야 한다. 따라서, 무수 조성물이 물에 노출되는 것을 방지하고 적합한 규격 키트에 포함될 수 있도록 공지된 물질을 사용하여 포장하는 것이 바람직하다. 적합한 포장의 예로는, 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들면, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명은 또한 활성 성분의 분해 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 이러한 화합물 (본원에서는 "안정화제"로 지칭함)로는 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), pH 완충제 또는 염 완충제가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환약, 캡슐, 분말, 서방형 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여용 제제는 표준 담체, 예컨대 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 예방상 또는 치료상 유효량의 예방제 또는 치료제를 바람직하게는 정제된 형태로 적합한 양의 담체와 함께 함유하며, 대상체에 투여하기 적절한 형태로 제공될 것이다. 제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 멸균 상태이며, 대상체, 바람직하게는 동물 대상체, 보다 바람직하게는 포유동물 대상체, 가장 바람직하게는 인간 대상체에게 투여하기 적합한 형태이다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 혼화가능하도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구 투여 경로, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 구강, 설하, 흡입, 비강내, 경피, 국소, 경점막, 종양내, 활액내 및 직장 투여 경로가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 조성물은 통상적인 절차에 따라 인간에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비강내 또는 국소 투여되도록 변형된 제약 조성물로 제제화된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 통상적인 절차에 따라 인간에게 피하 투여되는 조성물로 제제화된다. 통상적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 긴장성 수성 완충액 중의 용액이다. 필요한 경우에, 조성물은 또한 가용화제 및 국부 마취제 (예컨대, 리그노카인)를 포함하여 주사 부위의 통증을 진정시킬 수 있다.
투여 형태의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐, 예컨대 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 교갑; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 연고; 습포제 (찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들면, 비강 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들면, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는 대상체에게 경구 또는 점막 투여하기 적합한 액체 투여 형태; 대상체에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 복원되었을 때 대상체에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 멸균 고체 (예를 들면, 결정형 또는 무정형 고체)가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물, 형태 및 투여 형태의 유형은 통상적으로 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 바이러스 감염의 초기 치료에 사용되는 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분을 바이러스 감염의 유지 요법에 사용되는 투여 형태에 포함된 양보다 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 유사하게, 비경구 투여 형태는 1종 이상의 활성 성분을 동일한 질환 또는 장애 치료에 사용되는 경구 투여 형태에 포함된 양보다 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 상기 방식 및 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태를 변형시키는 또 다른 방식은 당업자에게 이미 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명 조성물의 성분은 일반적으로, 예를 들면 활성 제제의 양을 표기한 앰풀 또는 샤세와 같은 밀봉된 용기 중 무수 동결건조된 분말 또는 수분 무함유 농축물로서, 단위 투여 형태 중에 별개로 또는 함께 혼합된 형태로 제공된다. 조성물을 주입에 의해 투여하는 경우, 이 조성물은 멸균된 제약 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 용기에 분배될 수 있다. 조성물을 주사에 의해 투여하는 경우, 투여하기 전에 성분을 혼합할 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수 앰풀을 제공할 수 있다.
본 발명의 통상적인 투여 형태는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 약 0.1 내지 약 1000 mg/일 범위의 양으로 포함하며, 이는 오전에 1일 1회 단일 투여하거나, 바람직하게는 하루 동안 식사와 함께 분할 투여한다. 본 발명의 특정 투여 형태는 활성 시클로스포린 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg을 갖는다.
4.2.4.1 경구 투여 형태
경구 투여하기 적합한 본 발명의 제약 조성물은 별개의 투여 형태, 예컨대 정제 (예를 들면, 츄잉 정제), 캐플릿, 캡슐 및 액체 (예를 들면, 향미 시럽) 등의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 투여 형태는 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 공지된 조제 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
바람직한 실시양태에서, 경구 투여 형태는 고체이며, 상기 단락에 상세하게 기재된 바와 같이 무수 성분을 사용하여 무수 조건하에 제조한다. 그러나, 본 발명의 범위는 무수 고체 경구 투여 형태 이외의 것까지 확장된다. 이에 따라, 추가의 형태가 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 통상적인 경구 투여 형태는 활성 성분(들)을 통상적인 제약 합성 기술에 따라 1종 이상의 부형제와 친밀 혼합물로서 합하여 제조한다. 부형제는 투여하기 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들면, 경구 투여용 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제 및 착색제가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들면, 분말, 정제, 캡슐 및 캐플릿)에 사용하기 적합한 부형제로는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 있으나 이에 한정되지는 않는다.
고체 부형제가 사용되는 경우에는 정제 및 캡슐이 투여하기 쉽기 때문에 가장 유리한 경구 투여 단위 형태로 나타난다. 바람직한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후에, 필요한 경우에는 생성물을 원하는 형상으로 성형시켜 제조한다.
예를 들면, 정제는 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 임의로는 부형제와 혼합된 자유 유동 형태 (예컨대, 분말 또는 과립)의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 적신 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전재, 붕해제 및 윤활제가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말 트래거캔스, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들면, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들면, 번호 2208, 2906, 2910), 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기 적합한 충전재의 예로는 활석, 탄산칼슘 (예를 들면, 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화된 전분, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물에 포함된 결합제 또는 충전재는 통상적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％의 양으로 존재한다.
미정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀(AVICEL) PH 101, 아비셀 PH 103, 아비셀 RC 581, 아비셀 PH 105로 시판되는 물질 (에프엠씨 코포레이션, 아메리칸 비스코스 디비젼, 아비셀 세일즈 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales; 미국 펜실베니아주 마쿠스 훅 소재)로부터 시판됨), 및 이들의 혼합물이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC 581로 시판되는 미정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제로는 아비셀 PH 103(상표명) 및 전분 1500 LM이 있다.
본 발명의 조성물에 붕해제를 사용함으로써 수성 환경에 노출되었을 때 붕해되는 정제를 제공한다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관시 붕해될 수 있으며, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 원하는 속도로 붕해되지 않거나 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많지도 너무 적지도 않아 활성 성분의 방출을 유해하게 변경시키지 않는 충분한 양의 붕해제를 사용하여 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성해야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 통상적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％, 구체적으로는 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 미네랄 경유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화된 식물성 오일 (예를 들면, 낙화생유, 면실유, 해바라기씨유, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천, 및 이들의 혼합물이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 추가의 윤활제로는, 예를 들면 실로이드 실리카 겔 (AEROSIL 200, 더블유.알. 그레이스 코포레이션 (W.R. Grace Co.; 미국 매릴랜드주 발티모어 소재)에서 제조됨), 합성 실리카의 응고된 에어로졸 (데구사 코포레이션 (Degussa Co.; 미국 텍사스주 피아노 소재)에서 시판됨), CAB O SIL (발열성 이산화규소 제품, 캐봇 코포레이션 (Cabot Co.; 미국 메사추세츠주 보스톤 소재)에서 시판됨), 및 이들의 혼합물이 있다. 사용되는 경우, 윤활제는 통상적으로 이들이 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
4.2.5 지연 방출형 투여 형태
활성 성분, 예컨대 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 제어 방출 수단 또는 전달 장치로 투여할 수 있다. 이들의 예로는 미국 특허 제3,845,770호, 동 제3,916,899호, 동 제3,536,809호, 동 제3,598,123호, 동 제4,008,719호, 동 제5,674,533호, 동 제5,059,595호, 동 제5,591,767호, 동 제5,120,548호, 동 제5,073,543호, 동 제5,639,476호, 동 제5,354,556호 및 동 제5,733,566호 (이들 문헌은 각각 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다. 이러한 투여 형태는, 예를 들면 다양한 비율에서 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과가능한 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포좀, 미소구, 또는 이들의 조합을 이용하여, 1종 이상의 활성 성분을 지연 방출 또는 제어 방출시킬 때 사용할 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여 당업자에게 공지된 적합한 제어 방출형 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택할 수 있다. 따라서, 본 발명은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태, 예컨대 제어 방출형으로 변형된 정제, 캡슐, 겔캡 및 캐플릿 등을 포함한다.
모든 제어 방출형 약품은 이들에 상응하는 비-제어 방출형 약품에 의해 달성되는 것보다 개선된 약물 요법을 제공하고자 하는 공통적인 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 처치에 가장 알맞게 고안된 제어 방출형 제제의 사용은 최소량의 약물 물질을 사용하여 최소 시간 내에 증상을 치유 또는 제어함을 특징으로 한다. 제어 방출형 제제의 이점은 약물의 확장된 활성, 투여 횟수의 감소 및 대상체의 순응성 증가를 포함한다. 또한, 제어 방출형 제제를 사용하여 약물의 작용 개시 시간 또는 다른 특성, 예컨대 약물의 혈중 농도에 영향을 끼칠 수 있으며, 이에 따라 부작용 (역효과) 발생에도 영향을 끼칠 수 있다.
대부분의 제어 방출형 제제는 처음에는 원하는 치료 효과를 즉각적으로 나타내는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 기간에 걸쳐 상기 치료 또는 예방 효과 수준을 지속시키는 양의 약물을 단계적 및 지속적으로 방출하도록 고안되어 있다. 이와 같이 체내에서 일정한 약물 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되어 인체에서 분비되는 약물의 양을 대체하는 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어 방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물 등을 비롯한 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.2.6 비경구 투여 형태
고체 무수 경구 투여 형태가 바람직하지만, 본 발명은 또한 비경구 투여 형태도 제공한다. 비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 투여 경로 등을 비롯한 다양한 경로로 대상체에게 투여될 수 있다. 이들 비경구 투여 경로는 통상적으로 오염 물질에 대한 대상체의 자연적 방어 경로를 피해가기 때문에, 비경구 투여 형태는 멸균 상태이거나 대상체에 투여하기 전에 멸균시킬 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용 용액, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 용해되거나 현탁시킬 수 있는 무수 제품, 주사용 현탁액, 및 에멀젼이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클이 당업자에게 공지되어 있다. 이들의 예로는 주사용수 (USP); 수성 비히클, 예컨대 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사액 및 락테이트화된 링거 주사액 등; 물 혼화성 비히클, 예컨대 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 등; 및 비수성 비히클, 예컨대 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물도 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
4.2.7 경피 , 국소 및 점막 투여 형태
고체 무수 경구 투여 형태가 바람직하지만, 본 발명은 또한 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공한다. 본 발명의 경피, 국소 및 점막 투여 형태로는 안구용 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에 공지된 다른 형태가 있으나 이에 한정되지는 않는다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical dose form, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강내 점막 조직을 처치하기 적합한 투여 형태는 구강세정용 용액 또는 경구용 겔 제제로 제제화될 수 있다. 또한, 경피 투여 형태는 "막제어형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함하며, 이들은 피부 또는 상처 부위에 특정 기간 동안 적용되어 원하는 양의 활성 성분을 침투시킬 수 있다.
본 발명에 포함되는 적합한 부형제 (예를 들면, 담체 및 희석제), 및 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 공지되어 있으며, 이들은 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 고려하여, 통상적인 부형제로는 로션, 팅크, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 이들의 혼합물 등이 있으며, 이들은 비독성이고 제약상 허용되는 것이다. 바람직한 경우, 보습제 또는 습윤제를 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가할 수도 있다. 이러한 부가 성분의 예는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]를 참조한다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가의 성분을 본 발명의 활성 성분으로 처치하기 전에 사용하거나, 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하거나, 또는 본 발명의 활성 성분으로 처치한 후에 사용할 수 있다. 예를 들면, 침투 증진제를 사용하여 조직에 활성 성분을 전달시키는 것을 보조할 수 있다. 적합한 침투 증진제로는 아세톤; 다양한 알코올, 예컨대 에탄올, 올레일 및 테트라히드로푸릴; 알킬 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 (Kollidon) 등급 (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 수불용성 당 에스테르, 예컨대 Tween 80 (폴리소르베이트 80) 및 Span 60 (소르비탄 모노스테아레이트)이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
또한, 제약 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH를 조정하여 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도 또는 긴장성을 조정하여 상기 전달을 개선시킬 수 있다. 화합물, 예컨대 스테아레이트를 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경시킴으로써 상기 전달을 개선시킬 수도 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제화용 액체 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달 증진제 또는 침투 증진제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화물을 사용하여 생성된 조성물의 특성을 더 조정할 수 있다.
4.2.8 투여량 및 단위 투여 형태
인간을 치료하는 경우, 의사는 예방 또는 치유적 치료, 및 치료할 대상체의 연령, 체중, 감염 단계 및 이들에게 특이적인 다른 요소에 따라 가장 적절한 것으로 여겨지는 투여 용량을 결정할 것이다. 일반적으로, 성인의 경우, 투여량은 약 1 내지 약 1000 mg/일, 약 5 내지 약 250 mg/일, 또는 약 10 내지 50 mg/일이다. 특정 실시양태에서, 투여량은 성인 1인 당 약 5 내지 약 400 mg/일, 보다 바람직하게는 25 내지 200 mg/일이다. 약 50 내지 약 500 mg/일의 투여 속도도 또한 바람직하다.
다른 측면에서, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 C형 간염 바이러스에 대해 높은 치료 지수를 갖는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량으로 투여하여 상기 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 치료 지수는 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 하기 실시예에 기재한 방법에 따라 측정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 지수는 C형 간염 바이러스에 유효한 화합물의 농도에 대한, 독성을 나타내는 화합물의 농도의 비율이다. 독성은 세포독성 (예를 들면, IC50 또는 IC90) 및 치사량 (예를 들면, LD50 또는 LD90)을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 기술로 측정할 수 있다. 이와 마찬가지로, 유효 농도 (예를 들면, EC50 또는 EC90) 및 유효 투여량 (예를 들면, ED50 또는 ED90)을 비롯한 당업자에게 공지된 임의의 기술을 이용하여 유효 농도를 측정할 수 있다. 바람직하게는, 유사한 측정값을 비율로 비교한다 (예를 들면, IC50/EC50, IC90/EC90, LD50/ED50 또는 LD90/ED90). 특정 실시양태에서, 치료 지수는 2.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 125.0, 150.0 또는 그 이상만큼 높을 수 있다.
장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 개선시키는데 유효한 본 발명 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 증상의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 투여 횟수 및 투여량 또한 투여된 특정 요법제 (예를 들면, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환 또는 증상의 중증도, 투여 경로 뿐만 아니라 대상체의 연령, 체중, 반응 및 과거 병력에 의존하는 각 대상체에 대한 특이적 요소에 따라 달라질 것이다. 유효 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽법에 의해 추정할 수 있다.
조성물 투여량의 예는, 대상체 또는 샘플 중량 1 kg 당 활성 화합물의 양 (mg 또는 ㎍)으로서, 예를 들면 약 10 ㎍/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 100 ㎍/kg 내지 약 25 mg/kg, 또는 약 100 ㎍/kg 내지 약 10 mg/kg을 포함한다. 본 발명의 조성물의 경우, 대상체에 투여된 투여량은 통상적으로 활성 화합물의 중량에 기초하여 대상체 체중 1 kg 당 0.140 mg 내지 3 mg이다. 바람직하게는, 대상체에 투여된 투여량은 대상체 체중 1 kg 당 0.20 mg 내지 2.00 mg 또는 0.30 mg 내지 1.50 mg이다.
일반적으로, 본원에 기재된 증상에 대해 제안된 본 발명 조성물의 일일 투여량 범위는 약 0.1 내지 약 1000 mg/일이며, 이는 1일 1회 단일 투여되거나 또는 하루 동안 분할 투여된다. 한 실시양태에서, 상기 일일 투여량은 동등한 양으로 분할되어 매일 2회 투여된다. 일일 투여량 범위는, 구체적으로는 약 10 내지 약 200 mg/일, 보다 구체적으로는 약 10 내지 약 150 mg/일, 보다 더 구체적으로는 약 25 내지 약 100 mg/일이어야 한다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 몇몇 경우에는 활성 성분을 본원에 개시된 투여량 범위를 벗어난 투여량으로 사용할 필요가 있을 수 있다. 또한, 임상의 또는 처치 담당의는 대상체의 반응과 관련하여 요법을 언제 어떻게 중단, 조정 또는 종결해야 할지 알고 있을 것임에 주목한다.
당업자에게 이미 공지된 바와 같이, 상이한 질환 및 증상에 대해 상이한 치료상 유효량을 적용할 수 있다. 이와 유사하게, 상기 장애를 예방, 관리, 치료 또는 개선시키기에는 충분하지만 본 발명의 조성물과 관련된 부작용을 유발하기에는 불충분하거나 상기 부작용을 감소시키기에 충분한 양이 또한 상기 기재된 투여량 및 투여 횟수 계획에 포함된다. 또한, 대상체에게 본 발명의 조성물을 다중 투여량으로 투여하는 경우, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 예를 들면, 대상체에 투여되는 투여량을 증가시켜 조성물의 예방 또는 치료 효과를 개선시킬 수 있으며, 이를 감소시켜 특정 대상체가 경험하는 1종 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다.
특정 실시양태에서, 대상체에서 장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 개선시키기 위해 투여되는 본 발명 조성물의 투여량은 활성 화합물의 중량에 기초하여 대상체 체중 1 kg 당 0.1 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 10 mg 또는 15 mg, 또는 그 이상이다. 또다른 실시양태에서, 대상체에서 장애 또는 그의 1종 이상의 징후를 예방, 치료, 관리 또는 개선시키기 위해 투여되는 본 발명 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 투여량이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 하나 이상의 로딩 투여량으로 투여하여 치료 또는 예방 처치를 개시한 후에 하나 이상의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 로딩 투여량은, 예를 들면 1일 내지 5주 동안 약 60 내지 약 400 mg/일 또는 약 100 내지 약 200 mg/일일 수 있다. 로딩 투여량을 투여한 후에 하나 이상의 유지 투여량을 투여할 수 있다. 각각의 유지 투여량은 독립적으로 약 10 내지 약 200 mg/일, 보다 구체적으로는 약 25 내지 약 150 mg/일, 보다 더 구체적으로는 약 25 내지 약 80 mg/일일 수 있다. 유지 투여량은 매일 투여되는 것이 바람직하며, 단일 투여 또는 분할 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 대상체의 혈액 또는 혈청 내에서 활성 성분의 항정 상태 농도를 달성하는 양으로 투여될 수 있다. 항정 상태 농도는 당업자에게 이용가능한 기술에 따라 측정하여 결정하거나, 대상체의 신체적 특징, 예컨대 신장, 체중 및 연령에 기초하여 결정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 대상체에서 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 혈액 또는 혈청내 정지상 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여된다. 대상체에서 1 내지 5일 동안 약 1200 내지 약 8000 ng/mL 또는 약 2000 내지 약 4000 ng/mL의 혈액 또는 혈청내 정지상 농도를 달성하는 로딩 투여량을 투여할 수 있다. 대상체에서 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 혈액 또는 혈청내 정지상 농도를 달성하는 유지 투여량을 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 동일한 본 발명의 조성물을 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월 이상의 간격으로 반복하여 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 동일한 예방제 또는 치료제를 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월 이상의 간격으로 반복하여 투여할 수 있다.
특정 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 투여하기 적합한 형태의 단위 투여 형태를 제공한다. 이러한 형태는 상기에 상세하게 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 활성 성분을 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg 포함한다. 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태는 활성 성분을 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg 포함한다. 이러한 단위 투여량은 당업자에게 익숙한 기술에 따라 제조할 수 있다.
4.3 키트
본 발명은 HCV 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본 발명의 제약 화합물 또는 조성물, 및 건강 관리자에게 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 용법에 대한 정보를 제공하는 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 인쇄된 형태, 전자 매체 형태 (예컨대, 플로피 디스크, CD 또는 DVD), 또는 상기 설명서를 입수할 수 있는 웹사이트 주소 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 단위 투여량은 대상체에게 투여되었을 때 치료상 또는 예방상 효과적인 상기 화합물 또는 조성물의 혈청 수준이 상기 대상체에서 적어도 하루 동안 유지될 수 있는 투여량을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 멸균 수성 제약 조성물 또는 건조 분말 (예를 들면, 동결건조됨) 조성물로서 포함될 수 있다. 한 실시양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
몇몇 실시양태에서, 적합한 포장이 제공된다. 본원에 사용된 "포장물"은 계내에서 상업적으로 사용되며 대상체에 투여하기 적합한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 고정된 한도 내에서 보유할 수 있는 고체 매트릭스 또는 물질을 나타낸다. 이러한 물질로는 유리 및 플라스틱 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리카르보네이트) 병, 바이알, 종이, 플라스틱 및 플라스틱박-적층된 포장지 등이 있다. 전자-빔 멸균 기술이 이용되는 경우, 포장물은 내용물의 멸균을 허용하기에 충분한 정도로 밀도가 낮아야 한다.
본 발명의 키트는 또한, 본 발명의 화합물 또는 조성물 이외에도, 상기 방법에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 사용하기 위한 다른 화합물 또는 조성물도 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 사용되는 대표적인 시클로스포린 유도체의 합성에 대해 설명하고 있으며, 하기 참조예는 상기 시클로스포린 유도체 제조에 사용되는 중간체의 합성에 대해 설명하고 있다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 이들이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서도 안 된다. 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 바와 달리 수행될 수 있음이 명백할 것이다. 본원의 교시 내용에 비추어 본 발명을 다양하게 변형 및 변화시킬 수 있으며, 이에 따라 상기 변형 및 변화도 본 발명의 범위에 포함된다.
5. 실시예
5.1 실시예 1: 3- 메톡시시클로스포린
무수 테트라히드로푸란 및 무수 메탄올 중 3-(머캅토벤즈티아졸-2-일티오)시클로스포린 (0.4 g, 0.28 mmol) 및 캄포르술폰산 (0.7 g, 3 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨, 에테르 및 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출함)를 반복하여 3-메톡시시클로스포린 (화합물 A) 120 ㎎을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 5.83 ppm (사르코신 H), 3.49 ppm (메톡시 CH3), 83.5 ppm (사르코신 C) 및 58.7 ppm (메톡시 CH3)에서관찰되었다.
5.2 실시예 2: 3-(2- 아미노에톡시 ) 시클로스포린
디메틸포름아미드 (16 ㎖) 중 3-(N-Fmoc-2-아미노에톡시)시클로스포린 (0.52 g, 0.35 mmol)의 용액에 피페리딘 (4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에서 1.25시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ㎖) 및 물 (25 ㎖)로 희석하였다. 유기상을 물 (20 ㎖) 및 염수 (2×10 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트로부터 100％ 메탄올까지의 구배로 용출함)를 반복하여 정제함으로써 3-(2-아미노에톡시)시클로스포린 (화합물 B, 130 ㎎)을 백색 검으로서 수득하였다. 듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 5.95 ppm (사르코신 H)에서 관찰되었다.
염 형성
화합물 B (130 ㎎)를 디클로로메탄에 용해시키고, 메탄술폰산 용액 (디클로로메탄 중 0.1M 용액 1 ㎖)으로 처리하고, 10분 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체 (120 ㎎)를 수득하였다.
5.3 실시예 3: 3-(2- 디메틸아미노에톡시 ) 시클로스포린
1,4-디옥산 중 3-(2-아미노에톡시)시클로스포린 (0.375 g, 0.3 mmol), 포르 말린 (0.8 mmol) 및 포름산 (1.33 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄으로부터 100％ 메탄올까지의 구배로 용출함)를 반복하여 정제함으로써 3-(2-디메틸아미노에톡시)시클로스포린 (화합물 C, 230 ㎎)을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 6.01 ppm (사르코신 H) 및 82.6 ppm (사르코신 C)에서 관찰되었다.
염 형성
tert-부틸메틸 에테르 및 메탄올 중 화합물 C (194 ㎎)의 용액에 염산 용액 (에테르 중 2.0M 용액 2 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 연황색 고체 (154 ㎎)를 수득하였다.
5.4 실시예 4: 3- 메톡시 -4-(γ- 히드록시메틸류신 )- 시클로스포린
3-메톡시-4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린:
메탄올 (15 ㎖) 중 1,4-디-아세틸-3-메톡시-4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (275 ㎎)의 용액에 메탄올 (0.12 ㎖) 중 25 중량％ 나트륨 메톡시드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 포화 염화암모늄 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 정제용 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 (화합물 T) 33 ㎎을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 5.80 ppm (단일피크, 사르코신 H), 및 7.14, 7.39, 7.69 및 7.96 ppm (4개의 이중피크, NH 신호)에서 관찰되었다. LCMS (ESI): C63H113N11O14에 대한 계산치 1247, 실측치 1248.5 (M+H)+.
5.5 실시예 5 내지 13: 3-에테르 시클로스포린
다음과 같은 상기 화학식 I의 화합물 (여기서, A는 상기 화학식 IIa의 잔기이고, B는 에틸이고, X는 산소이며, R2는 이소부틸임 (또는 R2는 화합물 U, V 및 W에 대해서는 히드록시이소부틸임))을 또한 각 생성물에 대해 지정된 실시예 또는 참조예에 기재된 바와 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure 112010063070562-pct00021
5.6 실시예 14: 3-(2- 메톡시에틸티오 )-4-(γ- 히드록시메틸류신 ) 시클로스포 린
액체 암모니아 (30 ㎖)를 질소하에 플라스크에서 응축시켰다. 나트륨 아미드 (1.0 g)를 첨가한 후에 tert-부틸메틸 에테르 (20 ㎖) 중 4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (1.22 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃에서 90분 동안 교반하였다. 2-메톡시에틸 디술피드 (5.9 g)를 첨가하고, -35℃에서 2시간 더 계속 교반하였다. 고체 염화암모늄 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 -33℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온까지 가온시킨 후에, 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (우선 에틸 아세테이트/헵탄으로 용출한 후에 메탄올/에틸 아세테이트로 용출함)를 이용하여 정제함으로써 3-(2-메톡시에틸티오)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린 (화합물 N) 500 ㎎을 수득하였다. 듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 5.97 ppm (단일피크, 사르코신 H), 및 7.14, 7.47, 7.62 및 7.92 ppm (4개의 이중피크, NH 신호)에서 관찰되었다. LCMS(ES): C65H117N11O14S에 대한 계산치 1307, 실측치 1308.6 (M+H)+.
5.7 실시예 15 내지 19: 3- 티오에테르 시클로스포린
다음과 같은 상기 화학식 I의 화합물 (여기서, A는 상기 화학식 IIa의 잔기이고, B는 에틸이며, X는 황임)을 또한 각 생성물에 대해 지정된 실시예 또는 참조예에 기재된 바와 유사한 방식에 따라 제조하였다.
Figure 112007032424332-pct00006
5.8 참조예 1: 3-( 머캅토벤즈티아졸 -2- 일티오 ) 시클로스포린
불활성 대기하의 무수 테트라히드로푸란 중 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) (10.0 mmol)의 -70℃ 용액에 무수 테트라히드로푸란 중 시클로스포린 A (1.2 g, 1.0 mmol)의 용액을 적가하고, -70℃에서 1시간 동안 계속 교반한 후에, 고체 비스-벤조티아졸 디술피드 (5 g, 15 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 처리하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성된 갈색 검 (3.3 g)을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소헥산으로 용출함)를 이용하여 정제함으로써 3-(머캅토벤즈티아졸-2-일티오)시클로스포린 (0.33 g)을 베이지색 고체로 수득하였다. 듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 6.98 ppm (사르코신 H)에서 관찰되었다.
5.9 참조예 2: 3-(N- Fmoc -2- 아미노에톡시 )- 시클로스포린
무수 테트라히드로푸란 중 3-(머캅토벤즈티아졸-2-일티오)시클로스포린 (0.7 g, 0.5 mmol)의 용액에 캄포르술폰산 (0.175 g, 0.75 mmol) 및 (2-히드록시-에틸)- 카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (1.7 g, 6 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 ㎖)로 희석하였다. 용액을 포화 황산나트륨 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출함)를 이용하여 정제함으로써 3-(N-Fmoc-2-아미노에톡시)시클로스포린 (0.52 g)을 점성 물질로 수득하였다. 듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 5.9 ppm (사르코신 H)에서 관찰되었다.
5.10 참조예 3: (2-히드록시-에틸)- 카르밤산 9H- 플루오렌 -9- 일메틸 에스테르
에탄올아민 (0.49 g, 8 mmol), 테트라히드로푸란, 물 및 중탄산나트륨 (1.5 g, 18 mmol)의 교반된 6℃ 혼합물에 테트라히드로푸란 중 9-플루오레닐메틸클로로 포르메이트 (2.27 g, 8.8 mmol)의 용액을 한꺼번에 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하여 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄으로부터 재결정화시켜 (2-히드록시-에틸)-카르밤산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르 (1.2 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
5.11 참조예 4: 1,4-디-아세틸-3- 메톡시 -4-(γ- 히드록시메틸류신 )- 시클로스포린
메탄올 (5 ㎖) 중 1,3,4-트리-아세틸-4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (295 ㎎)의 용액에 캄포르술폰산 (55 ㎎)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 표제 화합물 275 ㎎을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 1.92 ppm (단일피크, OAc), 2.00 ppm (단일피크, OAc), 5.71 ppm (단일피크, 사르코신 H), 및 7.33, 7.43, 8.03 및 8.51 ppm (4개의 이중피크, NH 신호)에서 관찰되었다. LCMS (ESI): C63H113N11O14에 대한 계산치 1331, 실측치 1332.6 (M+H)+.
5.12 참조예 5: 1,3,4-트리-아세틸-4-(γ- 히드록시메틸류신 )- 시클로스포린
빙초산 (8 ㎖) 중 1,4-디-아세틸-3-페닐티오-4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (389 ㎎)의 용액에 수은 아세테이트 (389 ㎎)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 아세트산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 (30 ㎖) 및 염수 (30 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (우선 에틸 아세테이트/헵탄 (30:70)으로 용출한 후에 메탄올/에틸 아세테이트 (0.2:100)로 용출함)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 280 ㎎을 수득하였다.
5.13 참조예 6: 1,4-디-아세틸-3- 페닐티오 -4-(γ- 히드록시메틸류신 )- 시클로스포린
무수 디클로로메탄 (10 ㎖) 중 3-페닐티오-4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (550 ㎎)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (310 ㎎), 트리에틸아민 (0.35 ㎖) 및 아세트산 무수물 (0.16 ㎖)을 상기한 순서대로 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖), 1.0N HCl (50 ㎖), 포화 중탄산나트륨 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고 진공하에서 건조시킨 후에, 표제 화합물 389 mg을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 2.00 ppm (3H, 단일피크, OAc), 2.04 ppm (3H, 단일피크, OAc), 6.11 ppm (1H, 단일피크, 사르코신 H), 7.20 내지 7.37 ppm (6H, 다중피크, NH 및 페닐), 및 7.44, 8.03 및 8.52 ppm (3개의 이중피크, NH 신호)에서 관찰되었다.
5.14 참조예 7: 3- 페닐티오 -4-(γ- 히드록시메틸류신 )- 시클로스포린
액체 암모니아 (30 ㎖)를 질소하에 플라스크에서 응축시켰다. 나트륨 아미드 (1.0 g)를 첨가한 후에 tert-부틸메틸 에테르 (15 ㎖) 중 4-(γ-히드록시메틸류신)-시클로스포린 (1.22 g, 1.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -35℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸메틸 에테르 (15 ㎖) 중 디페닐 디술피드 (4.4 g, 20 mmol)의 용액을 첨가하고, -35℃에서 2시간 더 계속 교반하였다. 고체 염화암모늄 (1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 -33℃에서 10분 동안 교반하였다. 실온까지 가온시킨 후에, 혼합물을 tert-부틸메틸 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (우선 에틸 아세테이트/헵탄 (30:70)으로 용출한 후에 메탄올/에틸 아세테이트 (0.2:100)로 용출함)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 550 ㎎을 수득하였다.
듀테로클로로포름 중 상기 화합물에 대한 NMR 신호는 6.12 ppm (1H, 단일피크, 사르코신 H), 7.33 ppm (5H, 다중피크, Ph), 및 7.14, 7.39, 7.65 및 7.96 ppm (4개의 이중피크, NH 신호)에서 관찰되었다.
5.15 실시예 20: 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노) 에틸티오 - Sar ]-4-(γ- 히드록시메틸류신 ) 시클로스포린 (화합물 O)의 염
본 실시예는 본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 방법에 사용하기 유리한 용해도를 나타냄을 입증한다.
3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(γ-히드록시-MeLeu)시클로스포린 A (1.0 g)를 에틸 에테르 10 mL에 용해시켰다. 상응하는 산 (1.0 당량)을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 여과하여 침전물을 수집하고, 냉각시킨 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켜 분석하였다. 아세테이트 및 프로피오네이트 염에 대한 실시예에서, 헵탄 10 mL를 에테르 용액에 첨가하여 침전을 촉진시켰다. 각 염의 생물학적 완충액 (즉, 둘베코 포스페이트 완충 염수 (PBS))에 대한 용해도는 비탁 적정법 (문헌 [Schote, et al., 2002. J Pharm Sciences 91(3):856])을 이용하여 측정하였다. pH 7.2의 완충액은 생리학적 농도의 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 칼륨, 포스페이트 및 클로라이드를 포함한다. 시클로스포린의 PBS에 대한 용해도는 0.015 내지 0.020 mM인 반면, 염의 PBS에 대한 용해도는 0.45 내지 0.65 mM 범위였다. 다음과 같은 화합물 O의 염을 제조하였다.
Figure 112007032424332-pct00007
5.16 실시예 21: HCV 활성
본 실시예는 본 발명의 화합물이 HCV 감염에 효과적임을 입증한다. 또한, 본 실시예는 본 발명의 화합물이 시클로스포린 A에 비해 유리한 효능 또는 세포독성, 또는 이들 둘 모두를 나타냄을 입증한다.
문헌 [Kriger et al., 2001, Journal of Virology, 75:4614-4624] 및 [Pietschmann et al., 2002, Journal of Virology 76:4008-4021]에 기재된 방법들로부터 변형된 방법, 및 미국 특허 제6,630,343호에 기재된 HCV RNA 작제물을 사용하여, 본 발명 화합물 (실시예 1 내지 21에 기재된 바와 같이 제조된 염으로서의 화합물)의 HCV에 대한 활성을 시험하였다. 상기 참고문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
화합물을 인간 간암 세포주 ET (lub ubi neo/ET)의 안정한 루시퍼라제 (LUC) 리포터를 함유하는 HCV RNA 레플리콘에서 조사하였다. HCV RNA 레플리콘 ET는 반딧불 루시퍼라제 (LUC), 유비퀴틴 및 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 (NeoR) 융합 단백질의 생성을 유도하는 HCV의 5' 말단 (HCV 내부 리보좀 진입 부위 (IRES) 및 HCV 코어 단백질의 최초 몇 개의 아미노산을 가짐)을 함유한다. 유비퀴틴이 절단되면 LUC 및 NeoR 단백질이 방출된다. EMCV IRES 요소는 HCV 구조 단백질 NS3 내지 NS5의 번역을 제어한다. NS3 단백질은 HCV 폴리단백질을 절단하여 HCV 복제에 필요한 성숙한 NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B 단백질을 방출시킨다. 레플리콘의 3' 말단이 HCV의 진정한 3' NTR이다. LUC 리포터의 활성은 HCV 복제 수준에 직접 비례하며, 양성 대조군 항바이러스성 화합물은 LUC 종점을 이용하는 재현가능한 항바이러스 반응을 생성한다.
화합물을 각각 5가지 하프-로그(half-log) 농도, 즉 0.02 내지 2.0 μM, 0.03 내지 3 μM, 2.0 내지 20 μM 또는 1 내지 100 μM 범위의 농도로 DMSO에 용해시켰다. ET 세포주의 준전면성장된 배양물을 세포수 (세포독성) 또는 항바이러스 활성 분석용으로 제공된 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 다음날 화합물을 적절한 웰에 첨가하였다. 72시간 후에 여전히 준전면성장된 상태에서 세포를 처리하였다. 항바이러스 활성은, 바이러스 복제를 각각 50％ 및 90％ 감소시키는데 유효한 화합물의 농도인 EC50 및 EC90으로 나타내었다. 화합물의 EC50 및 EC90 값은 HCV RNA 레플리콘 유래된 LUC 활성으로 평가한 HCV RNA 수준으로부터 구하였다. 세포독성은 세포 생존도를 각각 50％ 및 90％ 억제하는 화합물의 농도인 IC50 및 IC90으로 나타내었다. 화합물의 IC50 및 IC90 값은 세포수 및 세포독성의 지표로서 비색 분석을 이용하여 계산하였다. LUC 리포터의 활성은 인간 세포주에서의 HCV RNA 수준에 직 접 비례하였다. HCV-레플리콘 분석은 양성 대조군으로 인터페론-α-2b를 사용하는 대등한 실험으로 확인하였다. 또한, 시클로스포린을 비교 시험하였다. 본 발명의 화합물은 인간 간 세포에서의 HCV 복제를 시클로스포린보다 더 강하게 억제하였다. 또한, 세포독성 수준을 고려하였을 때, 다수의 본 발명의 화합물이 시클로스포린보다 더 광범위한 안전 한계 (예를 들면, 항바이러스성 EC50에 대한 세포독성 IC50)을 나타내었다
결과는 다음과 같으며 (달리 언급되지 않는 한, 모든 값은 nM로 나타냄), 여기서 "N/D"는 데이타가 측정되지 않았음을 의미한다.
Figure 112007032424332-pct00008
5.17 실시예 22: 시클로필린 결합 및 HCV 활성
본 실시예는 HCV 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서의 HCV 감염 치료 또는 예방에 대한 본 발명 화합물의 효과를 평가하는 추가의 방법을 제공한다.
특정 시클로스포린이 시클로필린 B (CyPB)에 대한 시클로스포린의 결합을 통 해 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과를 나타낸다는 것이 입증되어 있다. 문헌 [Watashi et al., 2005, Molecular Cell 19:111-122] 및 [Nakagawa et al., 2005, Gastroenterology] (이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)을 참조한다. 임의의 특정한 실시 이론에 국한되는 것은 아니지만, 시클로필린 B가 HCV 게놈의 효율적인 복제에 중요한 것으로 여겨진다. 시클로스포린 A 및 시클로필린 B를 억제하는 시클로스포린 유도체가 표준 분석에서 HCV 복제를 현저하게 감소시킬 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물의 시클로필린 (예를 들면, 시클로필린 B)에 대한 결합 또는 조절 능력을 평가함으로써 본 발명의 화합물이 HCV 감염의 치료 또는 예방에 효과적임을 밝혀내었다. 본 발명 화합물에 의한 시클로필린의 조절은 표준 기술, 예를 들면 문헌 [Watashi et al., 2005, 상기 문헌], [Nakagawa et al., 2005, 상기 문헌] 또는 [Billich et al., J. Virol. 69:2451-2461] (이들 문헌의 내용은 상기 거명을 통해 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 기술에 따라 측정하였다.
5.18 실시예 23: HIV 활성
인간 T-림프아구양 세포주 CEM-SS를 HIV 균주 HIV-1IIIB로 감염시키는 방법 (문헌 [Weislow et al., 1989, J. Natl. Cancer Inst. 81:577-586])을 이용하여 본 발명 화합물의 인간 면역결핍 바이러스-1 (HIV)에 대한 항레트로바이러스 활성을 시험하였다. 이 MTS 세포보호 분석에서, 각각의 실험은 세포 대조군 웰 (세포만 함유), 바이러스 대조군 웰 (세포와 바이러스 함유), 약물 독성 웰 (세포와 약물만 함유), 약물 비색측정 대조군 웰 (약물만 함유) 뿐만 아니라 실험군 웰 (약물, 세포 및 바이러스 함유)을 포함한다. 화합물을 우선 DMSO에 용해시키고, 20 또는 2 μM의 높은 농도에서 출발하는 6가지 하프-로그 희석액을 사용하여 시험하였다. HIV-1RF를 각각의 웰에 50 ㎕ 부피로 첨가하고, 감염 후 제6일에 세포를 대략 90％ 사멸시키는 바이러스의 양을 측정하였다. 분석 마지막 단계에서, 분석 플레이트를 가용성 테트라졸륨 기재의 염료 MTS (CellTiter 96 시약, 프로메가(Promega))로 염색하여 세포 생존도를 측정하고, 화합물 독성을 정량하였다. MTS는 대사적으로 활성인 세포의 미토콘드리아 효소에 의해 대사되어 가용성 포르마잔 생성물을 생성하며, 세포 생존도 및 화합물 세포독성의 정량적 분석을 가능하게 한다. 이러한 분석은 양성 대조군으로 지도부딘(Zidovudine) (3'-아지도-3'-데옥시티미딘 또는 AZT)을 사용하는 대등한 실험으로 확인하였다. 분석은 화합물의 EC50 (바이러스 복제를 50％ 억제하는 농도), IC50 (세포 증식을 50％ 억제하는 농도) 및 선택성 지수 (IC50/EC50)를 결정하는 것을 포함한다.
선택된 화합물에 대한 결과는 다음과 같다 (달리 언급되지 않는 한, 모든 값은 nM로 나타냄).
Figure 112007032424332-pct00009
5.19 실시예 24: 경구 투여 형태
1종 이상의 본 발명의 화합물은 캡슐로 제제화할 수 있다. 이러한 캡슐은 10 내지 200 mg의 화합물, 및 미정질 셀룰로스, 전호화된 전분, 락토스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트 및 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 생성된 조성물은 1종 이상의 표준 캡슐화 조성물, 예컨대 젤라틴 또는 가소제를 사용하여 캡슐화할 수 있다.
1종 이상의 본 발명의 화합물은 시럽 또는 엘릭시르에 포함되는 염으로 제제화할 수 있다. 화합물(들)의 총 농도는 5 내지 50 mg/mL일 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 혼합물, PEG 400, 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드의 블럭 공중합체 (예를 들면, 폴록사머 407), 폴리소르베이트 20, 에탄올, 당, 시트르산 및/또는 향료를 더 포함할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별 간행물 및 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 나타낸 바와 같이, 그 거명을 통해 본원에 참고로 포함된다. 본 발명을 다양한 바람직한 실시양태로 설명하였지만, 당업자라면 본 발명의 취지에 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양하게 변형, 치환, 생략 및 변화시킬 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부되는 특허청구범위 및 이들의 등가물의 범위로 한정되는 것으로 간주한다.

Claims (25)

  1. 치료상 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112012096882112-pct00010
    상기 식에서,
    A는 화학식 IIa 또는 IIb의 잔기이고
    <화학식 IIa>
    Figure 112012096882112-pct00011
    <화학식 IIb>
    Figure 112012096882112-pct00012
    ;
    B는 에틸, 1-히드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R3기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬,
    할로겐, 히드록시, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알케닐,
    할로겐, 히드록시, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알키닐,
    할로겐, 히드록시, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬, 또는
    직쇄 또는 분지쇄 C1-6알콕시카르보닐이고;
    R2는 이소부틸 또는 2-히드록시이소부틸이고;
    X는 -S(O)n- 또는 산소이며;
    R3은 할로겐, 히드록시, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐, -NR4R5 및 -NR6(CH2)mNR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로
    수소,
    동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬,
    직쇄 또는 분지쇄 C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐,
    직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬,
    할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 C5-6헤테로시클릭 고리이거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C4-6헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고;
    R7은 할로겐, 히드록시, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 2 내지 4의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 화학식 IIa의 잔기이고, B가 에틸인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 2-모노알킬아미노에틸, 2-모노알킬아미노프로필, 2-디알킬아미노에틸, 2-디알킬아미노프로필, 2-모노시클로알킬아미노에틸, 2-모노시클로알킬아미노프로필, 2-디시클로알킬아미노에틸 또는 2-디시클로알킬아미노프로필이며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬이고, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬인 제약 조성물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 2-모노알킬아미노에틸, 2-모노알킬아미노프로필, 2-디알킬아미노에틸, 2-디알킬아미노프로필, 2-모노시클로알킬아미노에틸, 2-모노시클로알킬아미노프로필, 2-디시클로알킬아미노에틸 또는 2-디시클로알킬아미노프로필이며, 여기서 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬이고, 시클로알킬은 C3-6시클로알킬인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 산소 또는 황인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, X가 산소인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, X가 황인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, X가 황이고, R1이 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 메틸-tert-부틸아미노에틸 및 에틸-tert-부틸아미노에틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    3-메톡시시클로스포린;
    3-(2-아미노에톡시)시클로스포린;
    3-(2-N,N-디메틸아미노에톡시)시클로스포린;
    3-(이소프로폭시)시클로스포린;
    3-[2-(N-메틸아미노)에톡시]시클로스포린;
    3-에톡시시클로스포린;
    3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린; 또는
    이들의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    3-(2-에틸부톡시)시클로스포린;
    3-(2,2-디메틸프로폭시)시클로스포린;
    3-(2-히드록시에톡시)시클로스포린;
    3-(3-히드록시프로폭시)시클로스포린;
    3-[2-(N-메틸-N-이소프로필아미노)에톡시]시클로스포린;
    3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]시클로스포린;
    3-[2-(N-모르폴린)에톡시]시클로스포린;
    3-에틸티오시클로스포린;
    3-프로페닐티오시클로스포린;
    3-(메틸티오)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-(메톡시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-(프로프-2-엔-1-옥시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-(이소프로폭시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-(에톡시)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린; 또는
    이들의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 경구 투여되는 것인 제약 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 1 내지 1000 mg/일인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 투여되는 화합물의 양이 25 내지 200 mg/일인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 인터페론 처치에 불응성인 제약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 HIV로 동시-감염된 것인 제약 조성물.
  16. 치료상 유효량의 3-[(R)-2-(N,N-디메틸아미노)에틸티오-Sar]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  17. 치료상 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112012096882112-pct00014
    상기 식에서,
    A는 화학식 IIa 또는 IIb의 잔기이고
    <화학식 IIa>
    Figure 112012096882112-pct00015
    <화학식 IIb>
    Figure 112012096882112-pct00016
    ;
    B는 에틸, 1-히드록시에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
    R1은 R3기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-4알케닐이고;
    R2는 이소부틸 또는 2-히드록시이소부틸이고;
    X는 -S(O)n- 또는 산소이며;
    R3은 히드록시, -NR4R5 또는 메톡시이고;
    R4 및 R5는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로
    수소,
    동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 R7기에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬,
    직쇄 또는 분지쇄 C2-4알케닐 또는 C2-4알키닐,
    직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬에 의해 치환될 수 있는 C3-6시클로알킬,
    할로겐, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 아미노, 모노(C1-6알킬)아미노 및 디(C1-6알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 5개의 기에 의해 치환될 수 있는 페닐, 또는
    질소, 황 및 산소로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 C5-6헤테로시클릭 고리이거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있으며, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 4개의 기에 의해 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C4-6헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R6은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬이고;
    R7은 할로겐, 히드록시, 카르복실, C1-6알콕시카르보닐 및 -NR8R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 2 내지 4의 정수이다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    3-(2-메톡시에틸티오)-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-[2-(메톡시)에틸티오]시클로스포린;
    3-[2-(메톡시)에톡시]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린;
    3-[3-(메톡시)프로폭시]-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린; 또는
    이들의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 3-메톡시-4-(γ-히드록시메틸류신)시클로스포린인 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112010063070562-pct00022
    상기 식에서,
    A는 화학식 IIa의 잔기이고
    <화학식 IIa>
    Figure 112010063070562-pct00023
    B는 에틸이고;
    R1은 메틸이고;
    R2는 2-히드록시이소부틸이고;
    X는 산소이다.
  22. 제21항의 화합물을 혼용가능하고 제약상 허용되는 1종 이상의 담체와 조합하여 포함하는, C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
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