RU2423377C2 - Новые циклические пептидные соединения - Google Patents
Новые циклические пептидные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2423377C2 RU2423377C2 RU2008116674/04A RU2008116674A RU2423377C2 RU 2423377 C2 RU2423377 C2 RU 2423377C2 RU 2008116674/04 A RU2008116674/04 A RU 2008116674/04A RU 2008116674 A RU2008116674 A RU 2008116674A RU 2423377 C2 RU2423377 C2 RU 2423377C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkoxy
- group
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 201
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 6
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- -1 amino tert-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 132
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 54
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 33
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 3
- OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-dimethylpropane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N(C)C OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- JOFHWKQIQLPZTC-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOFHWKQIQLPZTC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- VIUVLZHFMIFLHU-VFNWGFHPSA-N (2s,3r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VIUVLZHFMIFLHU-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 3-quinuclidinyl benzilate Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 0 CC(*)(*)N(C)* Chemical compound CC(*)(*)N(C)* 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QIXDRLIEARGEQY-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C QIXDRLIEARGEQY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YXJFAOXATCRIKU-SECBINFHSA-N (2r)-4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AHUFZJWKHZGFKV-HDYSRYHKSA-N (2s)-2-[ethyl-[(2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)[C@@H](C(O)=O)N(CC)C(=O)[C@@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C AHUFZJWKHZGFKV-HDYSRYHKSA-N 0.000 description 1
- HTBIAUMDQYXOFG-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C HTBIAUMDQYXOFG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentafluoro-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F QJHMHZVVRVXKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAXJEXVOSVLFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dinitrophenoxy)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O WGAXJEXVOSVLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 1-[(dimethylamino)methoxy]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)COCN(C)C LJPKAIWJNFNGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTJMQPRKBNGNX-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenyl)sulfanylbenzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZZTJMQPRKBNGNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-ynoxyprop-1-yne Chemical compound C#CCOCC#C HRDCVMSNCBAMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009594 Animal Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000724832 Non-A, non-B hepatitis virus Species 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- XQBCZUIVOQSFLA-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C)C1=C(C=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound S(=O)(=O)(C)C1=C(C=CC=C1)OC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C XQBCZUIVOQSFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001279364 Stachybotrys chartarum Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N chlorodiphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Cl)C1=CC=CC=C1 XGRJZXREYAXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- UTGPYHWDXYRYGT-UHFFFAOYSA-N tetratriacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTGPYHWDXYRYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N triacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VHOCUJPBKOZGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001644 umbilical artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новому циклическому пептидному соединению или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает активностью против вируса гепатита С, основанной на ингибирующей активности РНК репликации репликона вируса гепатита С, способу его получения, включающему перегруппировку в мягкой кислотной среде и последующие аминокислотные обменные реакции, фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и применению соединения для получения лекарственного средства, обладающего анти-HCV активностью. 7 н. и 9 з.п. ф-лы, 44 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение касается нового циклического пептидного соединения или его соли, обладающего ингибирующей активностью в отношении репликации РНК репликона вируса гепатита С (далее в данном описании называемый как HCV). В частном случае настоящее изобретение касается нового циклического пептидного соединения или его соли, способа их получения, фармацевтической композиции, содержащей новое пептидное соединение или его соль, и способа предотвращения и/или терапевтического лечения гепатита С человека или животных.
Уровень техники
Примерное число носителей HCV во всем мире составляет 170 миллионов (приблизительно 3%) и приблизительно 1,5 миллиона в Японии. Даже при комбинированной терапии с применением интерферона (далее в данном описании называемый как INF) и рибавирина (Virazole), доступного в качестве первого назначения при лечении, ее эффективность составляет 40% для всех типов HCV. Более того, ее эффективность составляет только 15-20% для IFN-устойчивого вируса (генотип 1b), в частности, обнаруженного в большом количестве в Японии. С другой стороны, комбинированная терапия часто имеет побочные эффекты. Таким образом, трудно полностью избавиться от вируса, используя доступные в настоящее время способы лечения. В случае когда хронический гепатит не может быть вылечен полностью, он будет легко превращаться в циррозный гепатит (30%) или злокачественную гепатому (25%). В Европе и Соединенных Штатах гепатит С был основным показателем для трансплантации печени. Однако повторное развитие HCV часто встречается даже в трансплантированной печени. Вследствие этих причин общество остро нуждается в новых препаратах, которые улучшают как эффективность, так и безопасность, обладающих более сильным противовирусным действием и способностью к ингибированию гепатита С.
HCV является вирусом, имеющим РНК «плюс-цепь», в качестве генома, и классифицируется в семейства Flaviviridae, в соответствии с анализом основной последовательности генома. В соответствии с четвертым изданием Fields Virology fourth edition, D.Knipe et al ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2001, 1127-1161, несмотря на то, что существование HCV прогнозировали в 1970-х, открытие HCV было сложным. Многие годы HCV называли вирусом не-А не-В гепатита. В 1989 году, согласно Choo Q-L et al., Science 244, 359-362 (1989), часть гена данного вируса клонировали из сыворотки инфицированного лабораторного животного и его кДНК последовательность идентифицировали и подтвердили, на основании этого вирус назвали «HCV».
Раскрытие изобретения
Циклоспорин А используется в качестве иммуносупрессора при трансплантации органов. M.Thali et al., Nature 372, 363-365 (1994), описали, что циклоспорин А обладал анти-HIV активностью за счет ингибирования взаимодействия между циклоспорином А и частицей вируса, образующей белок вируса иммунодефицита человека тип 1 (HIV-1) (ВИЧ-1). R.M. Wenger et al. описали в WO 00/01715, что их новый циклоспорин обладает анти-HIV активностью. Более того, K. Inoue et al., на 6-ом международном симпозиуме по гепатиту С и родственным вирусам, 3-6 июня (2000) (6th International Symposium on Hepatitis C и Related Virus, 3-6 June (2000) Bethesda, MD, USA), сделали сообщение, что циклоспорин А обладает анти-HCV активностью, однако до настоящего времени другими группами ученых не была представлена информация, подтверждающая это открытие. HIJIKATA et al. описали в WO 2005/021028, что их модифицированные циклоспорины обладают анти-HCV активностью.
M. Berenguer et al., J. Hepatol 32, 673-684 (2000), описали, что клиническое применение циклоспорина А, служащего в качестве иммуносупрессора, вызывало размножение HCV у пациентов, перенесших трансплантацию.
Следовательно, в силу действия вышеуказанных причин, существует потребность в противогепатитных агентах (против гепатита С), улучшенных в плане активности, переноса в крови, селективности и побочных эффектов, например, по сравнению с циклоспорином А.
Более того, чтобы преобразовать скелет соединений циклоспорина, необходимо соблюдение некоторых жестких условий, таких как высокая температура и высокое давление. С другой стороны, преобразование исходного соединения (FR901459 соединение) в соединения по изобретению с помощью реакции перегруппировки в настоящем изобретении требуется соблюдение мягких кислотных условий вследствие наличия гидроксильной группы в положении 2 исходного соединения.
Целевым циклическим пептидным соединением настоящего изобретения является новое соединение, которое может быть представлено следующей общей формулой (I):
где Х означает 
или 
,
где R1 означает водород или низший алкил;
R2 означает водород, арил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, арила, арил(низший)алкокси, необязательно замещенного карбамоилокси и необязательно замещенного амино;
и 
означает N-содержащую гетероциклическую группу;
Y означает 
или 
,
где R3 означает цикло(низший)алкил, арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, арила, арил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, необязательно замещенного амино и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом); и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил; и
------ обозначает одинарную связь или двойную связь;
или его соль,
при условии, что, когда R2 означает водород, R3 означает цикло(низший)алкил, арил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, низший алкоксиметил, арил(низший)алкил, трет-бутил, втор-бутил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, арил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, необязательно замещенного амино и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 являются такими, как определено выше).
Предпочтительные варианты осуществления целевого соединения (I) изложены ниже.
1) Соединение общей формулы (I), где
Х означает 
,
где R1 означает водород или низший алкил; и
R2 означает арил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, арила, арил(низшего)алкокси, ди(низшего)алкилкарбамоилокси и амино, необязательно замещенный одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила, бензилоксикарбонила и трет-бутоксикарбонила; и
Y означает 
или 
,
где R3 означает цикло(низший)алкил, арил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси и арил(низшего)алкокси,
R4 означает водород; и R5 означает низший алкил;
или его соль.
2) Соединение по 1), где R1 означает низший алкил; и
R2 означает низший алкил,
Y означает 
,
где R3 означает арил или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой,
R4 означает водород; и
R5 означает низший алкил; и
-------- фрагмент обозначает двойную связь;
или его соль.
3) Соединение по 2), где R3 означает низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой;
или его соль.
4) Соединение общей формулы (I), где
Х означает 
,
где R1 означает низший алкил; и
R2 означает водород, и
Y означает 
или 
,
где R3 означает цикло(низший)алкил, арил, гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, (низший)алкокси(низшим)алкилом, арил(низшим)алкилом, трет-бутилом, втор-бутилом, цикло(низший)алкил(низшим)алкилом или этилом, замещенным подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, арил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом) и аминогруппы, которая необязательно замещена одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила и бензилоксикарбонила; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил;
или его соль.
5) Соединение по 4), где
Y означает 
,
где R3 означает цикло(низший)алкил, арил, гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, трет-бутилом, втор-бутилом или этилом, замещенным подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, арил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, необязательно замещенную низшим алкилом);
R4 означает водород и
R5 означает низший алкил; и
------ фрагмент обозначает двойную связь;
или его соль.
6) Соединение общей формулы (I), где
Х означает 
и Y означает 
,
где R3 означает низший алкил; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил,
или его соль.
7) Соединение по 6), где
Х означает 
или 
;
R4 означает водород;
R5 означает низший алкил; и
------ фрагмент обозначает двойную связь;
или его соль.
Соединение (I) или его соль в настоящем изобретении можно получить способами, проиллюстрированными следующими схемами реакции.
Способ 1
Способ 2
Способ 3
Способ 4
Исходные соединения или их соль в настоящем изобретении можно получить, например, способами, проиллюстрированными на следующих схемах реакции.
Способ А
Способ В
где X и Y являются такими, как определено выше,
L означает уходящую группу,
Р означает аминозащитную группу,
R' означает метоксигруппу или 
,
R'' означает H или 
и
n в «n раз» означает 2 или 3.
Способы получения целевых соединений и исходных соединений описаны ниже в данном описании.
Способ 1
Целевое соединение (Ia) или его соль можно получить из соединения (IIa) или его соли с помощью следующих способов.
а) Введение защищенной аминокислоты
Данная реакция представляет собой амидирование соединения (IIa) с соединением (V).
Обычно соединение (V) является карбоновой кислотой (L означает ОН) или ее реакционно-способным производным (включая ацилгалогенид (например, карбонилхлорид, карбонилбромид и тому подобное), ангидрид кислоты, активированный сложный эфир (например, виниловый эфир, пропаргиловый эфир, 2,4-динитрофениловый эфир, пентафторфениловый эфир, метансульфонилфениловый эфир, диметилиминометиловый эфир, п-нитрофениловый тиоэфир, активированный эфир с N-гидроксисоединением (таким как N-гидроксисукцинимид, N-гидроксибензотриазол и тому подобное) и тому подобное) или тому подобное).
Когда соединение (V) является свободной карбоновой кислотой, реакцию осуществляют предпочтительно в присутствии конденсирующего агента (включая карбодиимид (например, N,N-диизопропилкарбодиимид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид и тому подобное), дифенилфосфиновое азидосоединение, дифенилфосфонийхлорид или тому подобное).
Также данную реакцию в настоящем способе обычно осуществляют в присутствии дополнительного компонента, такого как N-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинийхлорид и тому подобное. Реакция также может быть осуществлена в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфорин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или тому подобное. Реакцию обычно осуществляют в традиционно использующемся растворителе, таком как вода, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид или любые другие органические растворители, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смесь.
Температура реакции не ограничивается, и реакцию обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
b) Снятие защиты
Данная реакция представляет собой реакцию элиминирования аминозащитной группы соединения (IIIa) или его соли. Данная реакция также является превращением фрагмента метилового эфира соединения (IIIa) или его соли в карбоновую кислоту.
Указанные две реакции осуществляются одновременно (например, что касается примеров получения 68 или 161, описанных ниже) или в двух отдельных реакциях (например, что касается примеров получения 7 и 171 или 153 и 169, описанных ниже) в соответствии с субстратом реакции или условиями реакции.
c) Циклизация
Данную циклизацию осуществляют путем амидирования соединения (IVa), то есть данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике указанного выше способа 1-а), и, следовательно, в качестве используемых реагентов и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) можно сослаться на используемые в способе 1-а).
Способ 2
Целевое соединение (Ib) или его соль можно получить из соединения (IIb) с использованием последовательности реакций, состоящей из введения защищенной аминокислоты, снятия защиты и циклизации, как проиллюстрировано выше. Каждую реакцию также можно осуществить по аналогичной методике указанного выше способа 1, и, следовательно, в качестве используемых реагентов и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) можно сослаться на используемые в способе 1.
Способ 3
Целевое соединение (Ic) или его соль можно получить из соединения (IIc) с использованием последовательности реакций, состоящей из введения защищенной аминокислоты и снятия защиты, каждого дважды, и циклизации, как проиллюстрировано выше. Каждую реакцию также можно осуществить по аналогичной методике указанного выше способа 1, и, следовательно, в качестве используемых реагентов и условий (например, растворитель, температура реакции и т.д.) можно сослаться на используемые в способе 1.
Способ 4
Целевое соединение (Id) или его соль можно получить, подвергая соединение (Ic) каталитическому гидрированию.
Подходящие катализаторы, которые используются в каталитическом гидрировании, являются традиционными, такими как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, черная платина, коллоидная платина, оксид платины, платиновая проволока, т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладий черный, оксид палладия, палладий на угле, гидроксид палладия на угле, коллоидный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.) и тому подобное.
Гидрирование обычно осуществляют в традиционном растворителе, таком как вода, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этилендихлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или любые другие органические растворители, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смеси.
Температура реакции не ограничивается, и обычно реакцию осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Способ А
Соединение (IX) или его соль можно получить из соединения (VII) или его соли следующими способами.
а) Перегруппировка
Данная реакция представляет собой перегруппировку соединения (VII).
Обычно реакцию осуществляют в присутствии кислоты (такой как трифторуксусная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота или тому подобное). Обычно реакцию осуществляют в традиционных растворителях, таких как вода, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или других органических растворителях, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смеси.
Температура реакции не ограничивается, и обычно реакцию осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Реакция настоящего изобретения, вследствие и по причине субстрата, может быть осуществлена в мягких условиях, таких как слабая кислота (п-толуолсульфоновая кислота) и умеренная температура (от температуры окружающей среды до теплого состояния), для того, чтобы сделать возможным проведение перегруппировки соединения селективно.
b) Аминозащита
Данная реакция представляет собой защиту аминофрагмента, который не участвует в перегруппировке. Реакцию обычно осуществляют в традиционных растворителях, таких как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или других органических растворителях, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смеси.
Температура реакции не ограничивается, и обычно реакцию осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Такая последовательность реакций (а) перегруппировка и b) аминозащита) может быть осуществлена способом, описанным в примере получения 156, приведенном ниже, или аналогичными способами.
с) Гидролиз
Соединение (IX) или его соль можно получить из соединения (VIII) или его соли гидролизом.
Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания (включая неорганические основания и органические основания, такие как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), гидроксид или карбонат, или бикарбонат щелочного металла или щелочноземельного металла, триалкиламин (например, триметиламин и т.д.), гидразин, пиколин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундек-7-ен или тому подобное) или кислоты (включая органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.), неорганическую кислоту (например, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористоводородную кислоту и т.д.) и кислоты Льюиса (например, трибромид бора, хлорид алюминия, трихлорид титана и т.д.)).
Реакцию обычно осуществляют в традиционных растворителях, таких как вода, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, или других органических растворителях, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смеси.
Жидкое основание или кислота также может использоваться в качестве растворителя.
Температура реакции не ограничивается, и обычно реакцию осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Данная реакция может быть осуществлена способом, описанным в примере получения 167, приведенном ниже, или аналогичными способами.
Способ В
Соединение (II) или его соль может быть получено из соединения (IX) или его соли следующими способами.
а) Реакция с соединением (Х)
Данная реакция представляет собой амидирование соединения (IX) соединением (X), то есть данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике указанного выше способа 1-а), и, следовательно, в качестве используемых реагентов и условий реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) можно сослаться на используемые в способе 1-а).
Данная реакция может быть осуществлена способом, описанным в примере получения 90, приведенном ниже, или аналогичными способами.
b) Снятие защиты
Данная реакция может быть осуществлена по аналогичной методике указанного выше способа 1-b), и, следовательно, в качестве используемых реагентов и условий реакции (например, растворитель, температура реакции и т.д.) можно сослаться на используемые в способе 1-b).
Данная реакция может быть осуществлена способом, описанным в примере получения 152, приведенном ниже, или аналогичными способами.
c) Способ разложения Эдмана (n раз)
Реакцию обычно осуществляют в традиционных растворителях, таких как вода, ацетонитрил, ацетон, спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт или тому подобное), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, N,N-диметилформамид, или других органических растворителях, которые не оказывают на реакцию неблагоприятное действие, или их смеси.
Температура реакции не ограничивается, и обычно реакцию осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Реакцию проводят неоднократно до тех пор, пока не будет получено целевое соединение.
Данная реакция может быть осуществлена способом, описанным в примере получения 138, серии 2 и 3, и т.д., приведенном ниже, или аналогичными способами (например, M.K. Eberle et al., J. Org. Chem. 59, 7249-7258 (1994), описавший данный тип способа разложения Эдмана).
Соединение (VII) или его соль (FR901459 соединение) можно получить ферментацией грибка (Stachybotrys chartarum № 19392: регистрационный номер FERM BP-3364), в соответствии со способом, описанным в выложенной заявке на патент Японии Hei 5-271267, например.
Более конкретно, целевое соединение может быть получено способами, описанными в примерах настоящего описания, или аналогичными способами.
Соединения, полученные указанными выше способами 1-4 и А и В, могут быть выделены и очищены традиционными методами, такими как пульверизация, перекристаллизация, колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, переосаждение и колоночная хроматография на деминерализованной ионообменной смоле.
Приемлемые соли целевого соединения (I) являются общеизвестными фармацевтически приемлемыми и нетоксичными солями и могут быть солями присоединения основания или кислоты, например соль с неорганическим основанием (таким как соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль и т.д., соль щелочноземельного металла, например кальциевая соль, магниевая соль и т.д., соль аммония), соль с органическим основанием (например, органическая аминосоль, например соль триэтиламина, соль диизопропилэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N'N'-дибензилэтилендиамина и т.д.), соль присоединения неорганической кислоты (такая как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.), соль присоединения органической карбоновой кислоты или сульфоновой кислоты (такая как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, глюконат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.), соль с основной или кислотной аминокислотой (такой как аргинин, аспаргиновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.) и тому подобное.
В вышеуказанном и последующем описании настоящего изобретения подходящие примеры и иллюстрации разнообразных определений, которые включены в объем изобретения, объясняются подробно следующим образом.
Под термином «низший» подразумевается группа, имеющая 1-6, предпочтительно 1-4 атома углерода, если не указано иное.
Подходящие примеры «низшего алкила» и фрагмента «низшего алкила» могут включать прямой или разветвленный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил, неопентил, гексил, изогексил и тому подобное.
Подходящие примеры «низшего алкилокси» и фрагмента «низшего алкилокси» могут включать прямой или разветвленный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси, неопентилокси, гексилокси, изогексилокси и тому подобное.
Подходящие примеры «цикло(низшего)алкила» могут включать циклический алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.
Подходящие примеры «арила» и фрагмента «арила» могут включать фенил, который может быть замещен низшим алкилом (например, фенилом, мезитилом, толилом и т.д.), нафтил, антрил, тетрагидронафтил, инденил, тетрагидроинденил и тому подобное.
Подходящие примеры «необязательно замещенной аминогруппы» могут включать аминогруппу, необязательно замещенную одним или двумя подходящими заместителями, такими как низший алкил, амино защитная группа (например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос) и тому подобное) и тому подобное.
Подходящие примеры «необязательно замещенной карбамоилоксигруппы» могут включать карбамоилоксигруппу, необязательно замещенную одним или двумя подходящими заместителями, такими как низший алкил, аминозащитная группа (например, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Вос) и тому подобное) и тому подобное.
Подходящие примеры «гетероциклической группы» могут включать:
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.), азепинил и т.д.;
насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например азиридинил, азетинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, 2,5-метанопиперазинил, гексагидроазепинил и т.д.;
ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетрагидрохинолил, тетрагидроизохинолил, тетрагидроиндолил, дигидроиндазолил и т.д.;
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.) и т.д.;
насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.д.;
ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.), дигидротиазинил и т.д.;
насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.д.;
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил и т.д.;
ненасыщенную конденсирванную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиадиазолил и т.д.;
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую один атом кислорода, например фурил и т.д.;
насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода, например оксиранил, 1,3-диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д.;
ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую один атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.д.;
ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д.;
ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например бензоксадитиинил и т.д.;
насыщенную конденсированную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-3 атома азота, например тетрагидропиридопирролидинил и т.д.; и тому подобное.
В качестве подходящей «N-содержащей гетероциклической группы» можно сослаться на группы, указанные выше, где гетероциклическая группа содержит по меньшей мере один атом азота, такие как пирролидинил, пиперидил, морфолинил, тиазолил, оксазолил и тому подобное.
Подходящая «необязательно замещенная гетероциклическая группа» может включать гетероциклическую группу, как указано выше, которая необязательно замещена подходящим заместителем, таким как низший алкил, низший алкокси, арил, амино, низший алкоксикарбонил и тому подобное.
Термин «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.
V. Lohmann et al., Science 285, 110-113 (1999), сообщили, что они получили клеточные линии гепатомы человека (Huh-7), в которых были введены субгеномные HCV РНК молекулы, и обнаружили, что субгеномная HCV РНК реплицировалась в клеточных линиях с высокой скоростью. Предполагается, что механизм репликации субгеномной HCV РНК в таких клеточных линиях очень похож на репликацию полной длины HCV РНК генома в клетках печени, инфицированных HCV. Следовательно, способ оценки активности соединения (I) при ингибировании РНК репликации в соответствии с настоящим изобретением основан на способе клеточного анализа, который использует Huh-7 клетки, в которые введена субгеномная HCV РНК.
Для того чтобы показать полезность соединения (I) или его соли настоящего изобретения, пример фармакологического теста конкретных соединений в настоящем описании показан следующим образом.
Пример теста
1. Анализ репликона вируса гепатита C с помощью репортера
Ингибирующую активность тестируемых соединений против репликации HCV репликона оценивали с помощью количественного измерения активности люциферазы, продукта репортерного гена, закодированного в системе репликона, описанной Yokota et al., EMBO 4: 602-608 (2003). Ферментативный анализ проводили в соответствии с техническим руководством Steady-Glo(R) системы анализа люциферазы (Promega). Анализ репликона проводили модифицированным способом, предложенным Lohmann et al., Science 285: 110 (1999). Детали описаны более подробно следующим образом.
1) Добавление агента к клеткам
6×103 клеток с HCV репликоном в D-MEM среде, содержащей 5% фетальную телячью сыворотку, высевали в каждую лунку 96-луночного микротитровального планшета (Corning Inc.). После того как клетки инкубировали при 37°C в течение 16 часов в 5% CO2, добавляли тестируемое соединение.
2) Метод анализа люциферазы
После культивирования в течение еще двух дней культуральную среду удаляли и добавляли 25 мкл GIo Lysis буфера в каждую лунку и инкубировали в течение 5 минут. Делая возможным лизис, 25 мкл реагента Steady-Glo(R) анализа добавляли в каждую лунку. После инкубации в течение 5 минут люминесценцию измеряли люминометром, Mithouras LB940 (BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH & Co. KГ), следуя инструкциям изготовителя.
3) Результат теста
Значения активности люциферазы в клетках с репликоном, обработанных при каждой концентрации соединения, использовали для вычисления значения EC50 для каждого соединения, которое давало концентрацию соединения, демонстрирующего 50% уровень ферментативной активности по сравнению с контрольным образцом (не лекарственная группа, содержащая только ДМСО).
| Тестируемое соединение | Ингибирующая активность репликации HCV репликона: ЕС 50 (мкг/мл) |
| Целевое соединение из примера 9 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 12 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 14 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 15 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 16 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 25 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 31 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 32 | <0,5 |
| Целевое соединение из примера 52 | <0,5 |
Из результатов приведенных выше примеров тестирования понятно, что соединение (I) или его соль настоящего изобретения обладает активностью против вируса гепатита С.
Анти-HCV агент в настоящем изобретении, содержащий соединение (I) или его соль в качестве активного ингредиента, может использоваться в виде фармацевтической композиции, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, в смеси с органическим или неорганическим носителем или эксципиентом, приемлемыми для перорального, сублингвального, буккального, назального, респираторного, парентерального (интрадермального, внутриорганного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутрисуставного, введения в центральную вену, в печеночную вену, в периферическую вену, в лимфатическую систему, сердечно-сосудистую систему, артериальную, введения в зрительный орган, включая инъекцию вокруг глаза введение или внутривенного прокапывания вокруг глаза) введения; внутривенного прокапывания в глазное яблоко, аугенную структуру или аугенный слой; в слуховой орган, включая слуховой канал, через папиллярную камеру, наружный и внутренний слуховые каналы, через барабанную перепонку, среднее ухо, внутренний слуховой аппарат, включая спиральный улиточный узел, лабиринт и т.д.; интестинального; ректального; вагинального; через мочеточники и везикального введения. Что касается внутриматочных и перинатальных заболеваний адаптации, то парентеральное введение является предпочтительным, поскольку введение выполняется в сосуды материнской крови или в полые органы, такие как материнские органы, включая матку, шейку матки и влагалище; внутриутробный зародыш, плод, новорожденного и комбинированную ткань; и амниотический мешок, пупочный канатик, пупочную артерию и вену; плаценту и тому подобное. Использование таких способов введения изменяется в зависимости от состояния каждого пациента.
Соединение (I) или его соль может вводиться независимо, в качестве терапевтического агента, или может использоваться как часть назначенных лекарственных препаратов. «Анти-HCV агент» в соответствии с настоящим изобретением может использоваться в виде фармацевтической композиции, например, в твердой, полутвердой или жидкой форме, в смеси по меньшей мере с одним или несколькими подходящими органическими или неорганическими носителями или эксципиентами или другими фармакологическими агентами. Активный ингредиент может быть объединен, например, с обычными фармакологически приемлемыми и нетоксичными носителями в твердой форме, такой как гранулы, таблетки, драже, пастилки, капсулы или суппозитории; кремы; мази; аэрозоли; порошки для инсуффляции; в жидкой форме, такой как растворы, эмульсии или суспензии для инъекции; проглатывания; глазные капли; и любые другие формы, подходящие для применения. При необходимости в вышеуказанные композиции также могут быть включены вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, загустители, увлажнители, затвердители и красители; ароматизаторы или буферы; или любые другие добавки, использующиеся традиционно.
Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль включена/включены в фармацевтическую композицию в количестве, достаточном для получения желаемого эффекта против гепатита С, влияния на ход или состояние заболевания.
Комбинированное использование IFN и/или рибавирина с соединением (I) или его солью является эффективным против гепатита С.
Для применения данной композиции на людях предпочтительно использовать внутривенное, внутримышечное, легочное, пероральное введение, использование глазных капель или инсуффляцию. Несмотря на то что доза терапевтически эффективного количества соединения (I) варьируется и зависит от возраста и состояния каждого индивидуального пациента, которого подвергают лечению, в случае внутривенного введения, дневная доза 0,001-400 мг соединения (I) на килограмм массы человека, в случае внутримышечного введения, дневная доза 0,1-20 мг соединения (I) на килограмм массы человека, в случае перорального введения, дневная доза 0,5-50 мг соединения (I) на килограмм массы человека в общем случае дается для лечения или предотвращения гепатита С. Однако может потребоваться превышение лимита указанных доз для достижения терапевтических результатов.
Количество липопептидного соединения (I) или его фармацевтически подходящей соли, содержащееся в композиции, для одной единичной дозы настоящего изобретения составляет 0,1-400 мг, более предпочтительно 1-200 мг, еще более предпочтительно 5-100 мг, в частности 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 и 100 мг.
Настоящее изобретение может включать изделие, включающее упаковочные материалы и соединение (I), определенное выше в данном описании, содержащиеся в указанной выше упаковке, где вышеуказанное соединение (I) является терапевтически эффективным для предотвращения и лечения гепатита С и где вышеуказанная упаковка содержит этикетку или письменную информацию, которая указывает, что вышеуказанное соединение (I) может или должно использоваться для предотвращения или лечения гепатита С.
Настоящее изобретение может включать коммерческую упаковку, включающую фармацевтическую композицию, содержащую соединение (I), определенное выше, и письменную информацию, касающуюся него, где утверждается, что соединение (I) может или должно использоваться для предотвращения или лечения гепатита С.
Следует отметить, что соединение (I) или его соль может включать один или несколько стереоизомеров, таких как оптический изомер/изомеры и геометрический изомер/изомеры, вследствие асимметричного атома/атомов углерода и двойной связи/связей, и все такие изомеры и их смесь включены в объем настоящего изобретения.
Соединение (I) или его соль может включать сольватированное соединение (например, гидрат, этилат и т.д.).
Следующие примеры получения и примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами получения и примерами.
Используемые исходные соединения и полученные целевые соединения в следующих примерах 1-83 даны такими, как представлено ниже.
Аббревиатуры, символы и термины, используемые в примерах получения, примерах и формулах приведенного выше и последующего описания настоящего изобретения (включая таблицы), имеют следующие значения.
| AcOEt | Этилацетат |
| Bop-Cl | Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинийхлорид |
| CHCl3 | Хлороформ |
| CH2Cl2 | Дихлорметан |
| Et2O | Диэтиловый эфир |
| HCl | Хлористоводородная кислота |
| HOAt | 1-Гидрокси-7-азабензотриазол |
| LiOH | Гидроксид лития |
| MeCN | Ацетонитрил |
| MeOH | Метанол |
| MgSO4 | Сульфат магния |
| NaHCO3 | Гидрокарбонат натрия |
| NaOH | Гидроксид натрия |
| Na2SO4 | Сульфат натрия |
| ТФУК | Трифторуксусная кислота |
| WSCD | 1-[3-(Диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимид |
| nBu | н-Бутил |
| iBu | Изобутил |
| tBu | трет-Бутил |
| Cy.Hex | Циклогексил |
| Et | Этил |
| Me | Метил |
| Ph | Фенил |
| iPr | Изопропил |
| Bn | Бензил |
| Boc | трет-Бутоксикарбонил |
| Fmoc | 9H-Флуорен-9-илметоксикарбонил |
| Пр. | Номер примера |
| Пр. пол. | Номер примера получения |
| MС | Данные масс-спектрометрии |
Пример получения 1
К раствору целевого соединения примера получения 158 ниже (неочищенное вещество 78 г, теоретически 76,9 г) в MeCN (555 мл) добавляли 1 н. HCl (555 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь нагревали до 30°C и перемешивали при 30°C в течение 3 часов. Полученную смесь нейтрализовали Na2CO3 раствором (29,48 г в H2O 300 мл) и концентрировали в вакууме. Значение pH оставшегося раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором NaHCO3 и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,6,9,18,21-пентаизобутил-24-изопропил-8,12,15,17,23,26-гексаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28-нонаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-декаазагентриаконтан-31-оат (неочищенное вещество 70 г, теоретический выход 65,5 г) в виде бледно-коричневого порошка.
Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 2
К раствору целевого соединения примера получения 1 (неочищенное вещество 70 г, теоретический выход 65,5 г) в AcOEt (660 мл) добавляли изотиоцианатобензол (10 мл) при температуре окружающей среды и значение pH смеси доводили до 7,5 диизопропилэтиламином. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. К полученному раствору добавляли N,N-диметилпропандиамин (9,1 г) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0,5 н. HCl (1 л) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 0,5 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, при элюировании смесью гексан:AcOEt (2:1-1:1-1:2), получая метил (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-1-анилино-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,6,9,18,21-пентаизобутил-24-изопропил-2,8,12,15,17,23,26-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28-нонаоксо-1-тиоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-декаазагентриаконтан-31-оат (44,3 г) в виде бледно-желтого порошка.
Пример получения 3
К раствору целевого соединения примера получения 2 (44,3 г) в MeCN (337 мл) добавляли 1 н. HCl (337 мл) и смесь перемешивали при 30°C в течение 2 часов. Полученную смесь нейтрализовали Na2CO3 раствором (58,8 г в H2O 300 мл) и концентрировали в вакууме. Значение pH оставшегося раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором NaHCO3 и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле, при элюировании смесью CHCl3:MeOH (100:0-97:3), получая метил (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S)-26-амино-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-5-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-11,14,23-триизобутил-8-изопропил-6,9,15,17,20,24,28-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25-октаоксо-3,6,9,12,15,18,21,24-октаазанонасозан-1-оат (29,1 г) в виде бледно-желтого вещества.
1H-ЯМР (хлороформ-d, δ м.д.): 10,27 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 7,38 (0,5H, д, J=8,5 Гц), 7,00 (0,5H, д, J=8,5 Гц), 6,93 (0,5H, д, J=8,5 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,84 (0,5H, д, J=8,0 Гц), 6,80 (0,5H, д, J=8,0 Гц), 5,14-5,51 (5H, м), 4,86-5,04 (1H, м), 4,66-4,81 (2H, м), 4,55 (2H, м), 4,31 (1H, м), 4,00 (1H, м), 3,77 (1H, м), 3,76 (1,5H, с), 3,75 (1,5H, с), 3,25 (1,5H, с), 3,14 (1,5H, с), 3,06 (1,5H, с), 3,02 (1,5H, с), 3,01 (1,5H, с), 3,00 (3H, с), 2,71 (1,5H, с), 2,35 (2H, м), 2,03-1,24 (61H, м).
Пример получения 4
К раствору целевого соединения примера получения 59 ниже (3,2 г) в CH2Cl2 (38,5 мл) добавляли ТФУК (9,6 мл) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане. К смеси добавляли ТФУК (7 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь нейтрализовали Na2CO3 водным раствором (6,6 г в 100 мл H2O) при охлаждении на ледяной бане и концентрировали в вакууме. К оставшемуся раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, для доведения до pH 8, и смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-втор-бутил-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,21-тетраизобутил-24-изопропил-8,12,15,17,23,26-гексаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28-нонаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-декаазагентриаконтан-31-оат (3,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения примеров получения 5-19 получали по методике, аналогичной примеру получения 4.
Пример получения 20
К раствору целевого соединения примера получения 208 ниже (1,20 г) в диоксане (10 мл) добавляли 1 н. LiOH (3,1 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре раствор подкисляли 5% лимонной кислотой до pH 5, концентрировали в вакууме, для удаления диоксана, и экстрагировали AcOEt (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-(1-трет-бутоксиэтил)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-3,5,11,15,18,20,26,29-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оновую кислоту (790 мг) в виде твердого вещества.
Соединения примеров получения 21-24 получали по методике, аналогичной примеру получения 20.
Пример получения 25
К раствору целевого соединения примера получения 4 (81 мг) добавляли (2R)-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил](метил)амино}пропионовую кислоту (33,5 мг), Bop-Cl (26,2 мг) и диизопропилэтиламин (36 мкл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 13 часов при температуре окружающей среды и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=90:10), получая метил (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-8-втор-бутил-1-(9H-флуорен-9-ил)-35-[(1R)-1-гидроксиэтил]-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-2-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаазагексатриаконтан-36-оат (74 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения примеров получения 26-40 получали по методике, аналогичной примеру получения 25.
Пример получения 41
К раствору целевого соединения примера получения 25 (73 мг) в диоксане (1,9 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,49 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, для доведения pH до 4, и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-втор-бутил-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-3,5,11,15,18,20,26,29-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оновую кислоту (56 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров получения 42-56 получали по методике, аналогичной примеру получения 41.
Пример получения 57
К раствору целевого соединения примера получения 93 ниже (1,60 г) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляли пиперидин (1,1 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (60 мл) и раствор промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S)-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-5-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-8-изопропил-6,9,15,17,20,24,30,32,32-нонаметил-29-(метиламино)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-нонаоксо-31-окса-3,6,9,12,15,18,21,24,27-нонаазатритриаконтан-1-оат (1,34 г) в виде порошка.
Соединение примера получения 58 получали по методике, аналогичной примеру получения 57.
Пример получения 59
К раствору целевого соединения примера получения 3 (3,0 г) в CH2Cl2 (60 мл) добавляли (2S,3S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-3-метилпентановую кислоту (839 мг), и HOAt (466 мг), и WSCD (531 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-втор-бутил-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-2,2,5,11,15,18,20,26,29-нонаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-декаазатетратриаконтан-34-оат (3,22 г) в виде бледно-желтого порошка. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Соединения примеров получения 60-67 получали по методике, аналогичной примеру получения 59.
Пример получения 68
Метил (6R,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-втор-бутил-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-2,2,11,15,18,20,26,29,35-нонаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-оат (80 мг) растворяли в смеси 20% ТФУК/CH2Cl2 (2 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 4 часов к раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до pH 8. Смесь экстрагировали CHCl3 (20 мл) и органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растворяли в MeOH (4 мл). К раствору добавляли 1 н. LiOH (0,60 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре раствор подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты до pH 5, концентрировали в вакууме, для удаления MeOH, и экстрагировали CHCl3 (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растирали с Et2O, получая (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32R)-32-амино-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-14,17,26,29-тетраизобутил-11-изопропил-3,9,12,18,20,23,27,33-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаазапентатриаконтан-1-новую кислоту (45 мг) в виде твердого вещества.
Соединения примеров получения 69-74 получали по методике, аналогичной примеру получения 68.
Пример получения 75
К раствору целевого соединения примера получения 193 ниже (53 мг) в диоксане (0,64 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,16 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, для доведения до pH 4, и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,6,9,12,21,24-гексаизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-новую кислоту (18 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров получения 76-89 получали по методике, аналогичной примеру получения 75.
Пример получения 90
К раствору целевого соединения примера получения 167 ниже (5,40 г), гидрохлорида метил{[(2S,3R)-2-амино-3-гидроксибутаноил](метил)амино}ацетата (1,46 г) и HOAt (0,550 г) в CH2Cl2 (80 мл) добавляли раствор WSCD (0,627 г) в CH2Cl2 (4 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (200 мл) и раствор промывали 0,5 н. HCl, 1 M NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая метил (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S,39S)-6,39-бис[(1R)-1-гидроксиэтил]-36-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,18,27,30-пентаизобутил-33-изопропил-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35,41-ундекаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-тридекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41-тридекаазатритетраконтан-43-оат (6,00 г) в виде порошка.
Пример получения 91
К раствору целевого соединения примера получения 3 (120 мг), (2S)-2-[{(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]пропаноил}(этил)амино]-3-метилпентановой кислоты (59 мг) и HOAt (19 мг) в CH2Cl2 (6 мл) добавляли раствор WSCD (21 мг) в CH2Cl2 (1 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 5 часов реакционный раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (20 мл) и раствор промывали 0,5 н. HCl, 1 M NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая метил (6R,9S, 12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-втор-бутил-8-этил-36-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,24,27-тетраизобутил-30-изопропил-2,2,5,6,14,18,21,23,29,32-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-оат (155 мг) в виде аморфного порошка.
Соединение примера получения 92 получали по методике, аналогичной примеру получения 91.
Пример получения 93
К раствору целевого соединения примера получения 3 (1,20 г), (2S,3R)-3-трет-бутокси-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил](метил)амино}бутановой кислоты (516 мг) и HOAt (171 мг) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли раствор WSCD (195 мг) в CH2Cl2 (1 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 4 часов реакционный раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (50 мл) и раствор промывали 0,5 н. HCl, 1 M NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая метил (5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,32S)-5-(1-трет-бутоксиэтил)-1-(9H-флуорен-9-ил)-32-[(1R)-1-гидроксиэтил]-29-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-8,11,20,23-тетраизобутил-26-изопропил-4,10,14,17,19,25,28-гептаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаоксо-2-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаазатритриаконтан-33-оат (1,6 г) в виде аморфного порошка.
Соединение примера получения 94 получали по методике, аналогичной примеру получения 93.
Пример получения 95
К раствору целевого соединения примера получения 166 ниже (1,20 г), (2S,3R)-3-трет-бутокси-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил](метил)амино}бутановой кислоты (527 мг) и HOAt (174 мг) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли раствор WSCD (199 мг) в CH2Cl2 (1 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 4 часов реакционный раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (50 мл) и раствор промывали 0,5 н. HCl, 1 M NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,32S)-5-(1-трет-бутоксиэтил)-1-(9H-флуорен-9-ил)-32-[(1R)-1-гидроксиэтил]-29-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-8,11,20,23-тетраизобутил-26-изопропил-4,10,14,17,19,25,28,34-октаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-2-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаазагексатриаконтан-36-оат (1,58 г) в виде аморфного порошка.
Соединения примеров получения 96-109 и 111-116 получали по методике, аналогичной примеру получения 95.
Пример получения 110
К раствору целевого соединения примера 25 ниже (190 мг) в пиридине (1,2 мл) добавляли уксусный ангидрид (280 мкл). После перемешивания смеси в течение ночи смесь разбавляли AcOEt, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и водным NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали. Осадок хроматографировали на силикагеле (гексан/AcOEt=1/4 и затем CH2Cl2/MeOH=9/1), получая (1R)-1-{(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-8-(1-трет-бутоксиэтил)-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил}этил ацетат (193 мг).
Пример получения 117
К раствору целевого соединения примера получения 154 ниже (неочищенное вещество 84 г, теоретический выход 82,5 г) в MeCN (1 л) добавляли 1 н. HCl (1,11 л) при охлаждении на ледяной бане. Смесь нагревали до 30°C и перемешивали при 30°C в течение 4 часов. Полученную смесь нейтрализовали Na2CO3 раствором (58,8 г в H2O 300 мл) и концентрировали в вакууме. Значение pH оставшегося раствора доводили до 8 насыщенным водным раствором NaHCO3 и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,12,21,24-пентаизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оат (неочищенное вещество 78 г, теоретический выход 69,4 г) в виде бледно-коричневого порошка. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 118
К раствору целевого соединения примера получения 4 (100 мг) добавляли (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]бутановую кислоту (27,6 мг), Bop-Cl (43,2 мг) и диизопропилэтиламин (59 мкл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 13 часов при температуре окружающей среды и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=90:10), получая метил (6R,9S, 12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-втор-бутил-6-этил-36-(1-гидроксиэтил)-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,24,27-тетраизобутил-30-изопропил-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-оат (64,8 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения примеров получения 119-127 получали по методике, аналогичной примеру получения 118.
Пример получения 128
К раствору целевого соединения примера получения 118 (64,8 мг) в CH2Cl2 (1,2 мл) добавляли ТФУК (0,36 мл) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане. К полученному раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, для доведения до pH 8. Смесь экстрагировали AcOEt и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-втор-бутил-3-этил-33-(1-гидроксиэтил)-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оат (58,6 мг). Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Соединения примеров получения 129-137 получали по методике, аналогичной примеру получения 128.
Пример получения 138
К раствору целевого соединения примера получения 168 ниже (3,70 г) в AcOEt (40 мл) добавляли раствор изотиоцианатобензола (757 мг) в AcOEt (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре N,N-диметиламинопропиламин (752 мг) добавляли к раствору. Раствор перемешивали в течение 15 минут, промывали 0,2 н. HCl, NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая порошкообразное вещество. Полученный в результате порошок растворяли в MeCN (100 мл) и 1 н. HCl (60 мл) добавляли при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов раствор нейтрализовали 1 н. Na2CO3 (50 мл), концентрировали в вакууме, для удаления MeCN, и экстрагировали AcOEt (200 мл). Органический слой промывали NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,6,9,18,21-пентаизобутил-24-изопропил-8,12,15,17,23,26,32-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оат (3,19 г) в виде порошка.
Пример получения 139
К раствору целевого соединения примера получения 128 (58,6 мг) в MeOH (1,2 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,23 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, для доведения pH до 4, и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-втор-бутил-3-этил-33-(1-гидроксиэтил)-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-новую кислоту (58,6 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров получения 140-148 получали по методике, аналогичной примеру получения 139.
Пример получения 149
Метил (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-(1-трет-бутоксиэтил)-6-этил-36-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,24,27-тетраизобутил-30-изопропил-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-оат (110 мг) растворяли в смеси 20% ТФУК/CH2Cl2 (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 4 часов к раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, для доведения pH до 8. Смесь экстрагировали CHCl3 (20 мл) и органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растворяли в MeOH (4 мл). К раствору добавляли LiOH (0,77 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре раствор подкисляли 5% водным раствором лимонной кислоты, для доведения pH до 5, концентрировали в вакууме, для удаления MeOH, и экстрагировали AcOEt (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-3-этил-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-6-(1-гидроксиэтил)-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24-тетраизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-новую кислоту (70 мг) в виде твердого вещества.
Соединения примеров получения 150 и 151 получали по методике, аналогичной примеру получения 149.
Пример получения 152
Целевое соединение примера получения 90 (6,00 г) растворяли в 20% ТФУК в CH2Cl2 (80 мл) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. К раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, для доведения pH до 8, и смесь экстрагировали CHCl3 (200 мл). Органический слой промывали насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали, получая метил (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,38S,39R)-38-амино-39-гидрокси-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-14,17,26,29,32-пентаизобутил-11-изопропил-3,9,12,18,20,23,27,33,36-нонаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-додекаоксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-додекаазатетраконтан-1-оат (5,70 г) в виде аморфного порошка.
Соединение примера получения 153 получали по методике, аналогичной примеру получения 152.
Пример получения 154
К раствору целевого соединения примера получения 155 ниже (неочищенное вещество 75,0 г, теоретический выход 71,8 г) в смешанном растворителе (AcOEt 750 мл и пиридин 67,5 мл) добавляли изотиоцианатобензол (19,8 мл) и смесь перемешивали в течение 13 часов. К смеси добавляли пиридин (67,5 мл) и диизопропилэтиламин и значение pH смеси доводили до 8. Смесь перемешивали в течение 3 часов. К полученному раствору добавляли N,N-диметилпропандиамин (19,8 г) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0,5 н. HCl (1 л) и экстрагировали AcOEt.
Органическую фазу промывали 0,5 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (3S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-1-анилино-3,36-бис[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,15,24,27-пентаизобутил-30-изопропил-5,8,14,18,21,23,29,32-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-1-тиоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-додекаазагептатриаконтан-37-оат (неочищенное вещество 84 г, теоретический выход 82,5 г) в виде коричневого вещества. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 155
К раствору целевого соединения примера получения 157 ниже (неочищенное вещество 80,2 г, теоретический выход 77,1 г) в CH2Cl2 добавляли ТФУК (205 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане. Значение pH раствора доводили раствором Na2CO3 (147 г/500 мл H2O) и насыщенным водным раствором NaHCO3 при охлаждении на ледяной бане. Полученный в результате раствор экстрагировали CHCl3. Органическую фазу промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,35S,36R)-35-амино-36-гидрокси-2-[(1R)-1-гидроксиэтил]-5-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-11,14,23,26,29-пентаизобутил-8-изопропил-6,9,15,17,20,24,30,33-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаазагептатриаконтан-1-оат (75 г, неочищенное вещество) в виде коричневого порошка. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 156
К раствору (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,21,24-пентаизобутил-3-изопропил-1,4,10,12,15,19,25,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекона (100 г) в тетрагидрофуране (1 л) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (70,6 г) и смесь перемешивали при 50°C в течение 14 часов. К смеси добавляли 1 н. NaOH, нейтрализовали при охлаждении на ледяной бане и добавляли Boc2O (17,9 г). Значение pH смеси доводили до 8 1 н. NaOH при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов. Полученную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, 0,1 н. HCl и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая трет-бутил{(3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,33S,34R)-3-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-9,12,21,24,27-пентаизобутил-6-изопропил-4,7,13,15,18,22,28,31,34-нонаметил-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаоксо-1-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаазациклотетратриаконтан-33-ил}карбамат (167,2 г) в виде коричневого вещества. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 157
К раствору целевого соединения примера получения 167 ниже (71,0 г) в CH2Cl2 (1 л) добавляли гидрохлорид метил (2S,3R)-2-амино-3-гидроксибутаноата (10,8 г) и HOAt (10,8 г) при температуре окружающей среды. К смеси добавляли WSCD (9,9 г) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Полученную смесь концентрировали в вакууме и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 0,5 н. HCl, насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S,39S)-6,39-бис[(1R)-1-гидроксиэтил]-36-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,18,27,30-пентаизобутил-33-изопропил-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-додекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-додекаазатетраконтан-40-оат (80,2 г, неочищенное вещество) в виде коричневого вещества. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 158
К раствору целевого соединения примера получения 117 (неочищенное вещество 78 г, теоретический выход 69,4 г) в AcOEt (690 мл) добавляли изотиоцианатобензол (11,3 г) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 1 часа. К раствору добавляли диизопропилэтиламин (5 мл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1,5 часов. К полученному раствору добавляли N,N-диметилпропандиамин (9,1 г) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь вливали в 0,5 н. HCl (1 л) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 0,5 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-1-анилино-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,12,21,24-пентаизобутил-27-изопропил-2,5,11,15,18,20,26,29-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-1-тиоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оат (неочищенное вещество 78 г, теоретический выход 76,9 г) в виде коричневого вещества. Полученный неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример получения 159
К раствору целевого соединения примера получения 1 (87 мг) добавляли (2R)-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил](метил)амино}пропионовую кислоту (36 мг), Bop-Cl (28,2 мг) и диизопропилэтиламин (39 мкл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали в течение 13 часов при температуре окружающей среды и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=90:10), получая метил (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-1-(9H-флуорен-9-ил)-35-[(1R)-1-гидроксиэтил]-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-8,11,14,23,26-пентаизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-2-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаазагексатриаконтан-36-оат (110 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединение примера получения 160 получали по методике, аналогичной примеру получения 159.
Пример получения 161
К раствору целевого соединения примера получения 95 (1,55 г) в диоксане (30 мл) добавляли 1 н. LiOH (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 3 часов при той же температуре раствор подкисляли 5% лимонной кислотой, для доведения pH до 5, концентрировали в вакууме, для удаления диоксана, и экстрагировали AcOEt (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растирали с Et2O, получая (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-5-[(1R)-1-гидроксиэтил]-8-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-14,17,26,29-тетраизобутил-11-изопропил-3,9,12,18,20,23,27,33,35,35-декаметил-32-(метиламино)-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-34-окса-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаазагексатриаконтан-1-новую кислоту в виде твердого вещества.
Соединения примеров получения 162-165 получали по методике, аналогичной примеру получения 161.
Пример получения 166
К раствору целевого соединения примера получения 138 (3,15 г) в AcOEt (40 мл) добавляли раствор изотиоцианатобензола (511 мг) в AcOEt (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут при той же температуре N,N-диметиламинопропиламин (527 мг) добавляли к раствору. Раствор перемешивали в течение 15 минут, промывали 0,2 н. HCl, NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая порошок. Полученный в результате порошок растворяли в MeCN (100 мл) и 1 н. HCl (50 мл) добавляли при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов раствор нейтрализовали в Na2CO3 (25 мл), концентрировали в вакууме, для удаления MeCN, и экстрагировали AcOEt (150 мл). Органический слой промывали NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S)-29-амино-5-[(1R)-1- гидроксиэтил]-8-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-14,17,26-триизобутил-11-изопропил-3,9,12,18,20,23,27,31- октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28-нонаоксо-3,6,9,12,15,18,21,24,27-нонаазадотриаконтан-1-оат (2,72 г) в виде порошка.
Пример получения 167
К раствору целевого соединения примера получения 156 (неочищенное вещество 167 г, теоретический выход 108 г) в MeOH (1 л) добавляли 1 н. NaOH (819 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 часов. К смеси добавляли 1 н. NaOH (82 мл) и смесь перемешивали в течение 2 часов. Полученную смесь нейтрализовали 1 н. HCl и концентрировали в вакууме. Оставшийся раствор подкисляли (pH 3) 1 н. HCl и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали 0,1 н. HCl и насыщенным раствором соли и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное в результате масло растирали со смесью AcOEt:гексан=450:1500 мл, получая (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-36-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-12,15,18,27,30-пентаизобутил-33-изопропил-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-новую кислоту (80,4 г).
Пример получения 168
К раствору целевого соединения примера получения 152 (5,70 г) в AcOEt (100 мл) добавляли раствор изотиоцианатобензола (1,08 г) в AcOEt (10 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 часов при той же температуре N,N-диметиламинопропиламин (820 мг) добавляли к раствору. Раствор перемешивали в течение 15 минут, промывали 0,2 н. HCl, NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая порошкообразное вещество. Полученный в результате порошок растворяли в MeCN (100 мл) и 1 н. HCl (100 мл) добавляли при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 часов раствор нейтрализовали в Na2CO3 (50 мл), концентрировали в вакууме, для удаления MeCN, и экстрагировали AcOEt (200 мл). Органический слой промывали NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,12,21,24-пентаизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29,35-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-додекаазагептатриаконтан-37-оат (3,77 г) в виде порошка.
Пример получения 169
К раствору метил (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-втор-бутил-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,21-тетраизобутил-24-изопропил-8,12,15,17,23,26,32-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оата (230 мг) в MeOH (4 мл) добавляли 1 н. LiOH (1,84 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания в течение 1 часа при той же температуре раствор подкисляли 5% лимонной кислотой, для доведения pH до 5, концентрировали в вакууме, для удаления MeOH, и экстрагировали AcOEt (20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок растирали с Et2O, получая (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-втор-бутил-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-27-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,21-тетраизобутил-24-изопропил-8,12,15,17,23,26,32-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-новую кислоту (188 мг) в виде твердого вещества.
Соединения примеров получения 170-177 получали по методике, аналогичной примеру получения 169.
Пример получения 178
К раствору целевого соединения примера получения 1 (66 мг) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли (2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-4-метилпентановую кислоту (16,5 мг), и HOAt (9,1 мг), и WSCD (10,4 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-36-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,12,15,24,27-гексаизобутил-30-изопропил-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-декаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаоксо-3-окса-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ундекаазагептатриаконтан-37-оат (57 мг) в виде бледно-желтого порошка. Полученный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Соединения примеров получения 179-192 получали по методике, аналогичной примеру получения 178.
Пример получения 193
К раствору целевого соединения примера получения 178 (57 мг) в CH2Cl2 (1,2 мл) добавляли ТФУК (0,3 мл) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане. Полученную смесь нейтрализовали водным раствором NaHCO3 (430 мг в 20 мл H2О) при охлаждении на ледяной бане и концентрировали в вакууме. К оставшемуся раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, для доведения до pH 8, и смесь экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получая метил (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,6,9,12,21,24-гексаизобутил-27-изопропил-5,11,15,18,20,26,29-гептаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-оат (53 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
Соединения примеров получения 194-207 получали по методике, аналогичной примеру получения 193.
Пример получения 208
К раствору целевого соединения примера получения 57 (1,00 г), (2S)-2-{[(9H-флуорен-9-илметокси)карбонил](метил)амино}кислоты (399 мг) и Bop-Cl (416 мг) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли N-этил-N-изопропил-2-пропанамин (422 мг) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционный раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в AcOEt (50 мл) и раствор промывали 0,5 н. HCl, 1 M NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая метил (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-8-(1-трет-бутоксиэтил)-1-(9H-флуорен-9-ил)-35-[(1R)-1-гидроксиэтил]-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-2-окса-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-ундекаазагексатриаконтан-36-оат (1,25 г) в виде аморфного порошка.
Соединения примеров получения 209-212 получали по методике, аналогичной примеру получения 208.
Пример получения 213
К раствору целевого соединения примера получения 159 (110 мг) в диоксане (2,4 мл) добавляли 1 н. NaOH (0,6 мл) при температуре окружающей среды и смесь перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты, для доведения pH до 4, и раствор экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок растирали с Et2O, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-гидроксиэтил]-30-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,12,21,24-пентаизобутил-27-изопропил-3,5,11,15,18,20,26,29-октаметил-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-декаоксо-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекаазатетратриаконтан-34-новую кислоту (79 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединение примера получения 214 получали по методике, аналогичной примеру получения 213.
Пример получения 215
Раствор целевого соединения примера получения 110 (193 мг) растворяли в 10% ТФУК в CH2Cl2 (6 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор NaHCO3, для доведения до pH 8. Реакционную смесь экстрагировали CHCl3 (50 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая (1R)-1-{(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-8-(1-гидроксиэтил)-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил}этилацетат (183 мг) в виде аморфного порошка.
Пример получения 216
К раствору целевого соединения примера получения 215 (187 мг) в CH2Cl2 (1,2 мл) добавляли 4-нитрофенилхлорформат (54 мг) и N-метилморфолин (29 мкл). После перемешивания смеси в течение ночи три дополнительные порции 4-нитрофенилхлорформата (54 мг) и N-метилморфолина (29 мкл) добавляли с интервалом 1 час. После полного использования исходного соединения смесь разбавляли AcOEt, промывали 1 н. водной хлористоводородной кислотой и водным NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали. Осадок хроматографировали на силикагеле (гексан/AcOEt=1/4 и затем CH2Cl2/MeOH=9/1), получая (1R)-1-[(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-32-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-11,14,23,26-тетраизобутил-29-изопропил-4,5,7,13,17,20,22,28,31-нонаметил-8-(1-{[(4-нитрофенокси)карбонил]окси}этил)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил]этилацетат (87 мг).
Пример получения 217
К раствору целевого соединения примера получения 216 (27 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли морфолин (4,9 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок хроматографировали на силикагеле (CH2Cl2/MeOH=97/3 до 90/10), получая 1-{(2S,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S,26S,29S,32R)-29-[(1R)-1-ацетоксиэтил]-26-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-5,8,17,20-тетраизобутил-23-изопропил-1,7,11,14,16,22,25,31,32-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил}этилморфолин-4-карбоксилат (22 мг).
Соединения примеров получения 218-220 получали по методике, аналогичной примеру получения 217, и соединение примера 1 получали по методике, аналогичной примеру получения 4.
Пример 2
К раствору целевого соединения примера получения 139 (42,7 мг) в CH2Cl2 (43 мл) добавляли HOAt (5,5 мг) и WSCD (6,3 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали при 5°C в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали H2O, 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=95:5), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-втор-бутил-3-этил-6-(1-гидроксиэтил)-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (29 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров 3-11 получали по методике, аналогичной примеру 2.
Пример 12
Целевое соединение примера 25 ниже (1,00 г) растворяли в 10% ТФУК в CH2Cl2 (10 мл) при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при той же температуре в течение 2 часов к реакционному раствору добавляли 1 M водный раствор NaHCO3, для доведения pH до 8. Реакционную смесь экстрагировали CHCl3 (50 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный осадок очищали на колонке с силикагелем (элюент: 2% MeOH в CHCl3), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-(1-гидроксиэтил)-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (625 мг) в виде аморфного порошка.
Соединение примера 13 получали по методике, аналогичной примеру 12.
Пример 14
К раствору целевого соединения примера получения 41 (42,7 мг) в CH2Cl2 (48 мл) добавляли HOAt (7,3 мг) и WSCD (8,3 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали при 5°C в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали H2O, 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=95:5), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-втор-бутил-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (29 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров 15-24 получали по методике, аналогичной примеру 14.
Пример 25
К раствору целевого соединения примера получения 20 (785 мг) и HOAt (99 мг) в CH2Cl2 (785 мл) добавляли раствор WSCD (113 мг) в CH2Cl2 (10 мл) в течение 3 часов при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при 5°C в течение ночи раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в смеси AcOEt (40 мл)/H2O (40 мл), раствор промывали 0,2 н. HCl, насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая порошок. Неочищенный порошок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан:ацетон, 2:1), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-(1-трет-бутоксиэтил)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (365 мг) в виде аморфного порошка.
Соединения примеров 26-35 получали по методике, аналогичной примеру 25.
Пример 36
К раствору целевого соединения примера получения 75 (48 мг) в CH2Cl2 (3,7 мл) добавляли HOAt (6,0 мг) и WSCD (6,9 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали при 5°C в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали H2O, 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=95:5), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-3,15,18,27,30,33-гексаизобутил-12-изопропил-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (34 мг) в виде бесцветного порошка.
Соединения примеров 37-51 получали по методике, аналогичной примеру 36.
Пример 52
К раствору целевого соединения примера получения 161 (920 мг) и HOAt (489 мг) в CH2Cl2 (1000 мл) добавляли раствор WSCD (558 мг) в CH2Cl2 (10 мл) и смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане. После перемешивания при 5°C в течение ночи раствор концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в смеси AcOEt (100 мл)/H2O (100 мл), раствор промывали 0,2 н. HCl, насыщенным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая порошок. Неочищенный порошок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: 4% MeOH в CHCl3), получая (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-24-(1-трет-бутоксиэтил)-30-[(1R)-1-гидроксиэтил]-33-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-6,9,18,21-тетраизобутил-3-изопропил-1,4,10,12,15,19,25,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (448 мг) в виде аморфного порошка.
Соединения примеров 53-73 получали по методике, аналогичной примеру 52.
Пример 74
К раствору целевого соединения примера получения 213 (79 мг) в CH2Cl2 (63 мл) добавляли HOAt (10,3 мг) и WSCD (11,7 мг) при охлаждении на ледяной бане и смесь перемешивали при 5°C в течение 13 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осадок экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали H2O, 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией (CHCl3:MeOH=95:5), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30,33-пентаизобутил-12-изопропил-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (43 мг) в виде бесцветного порошка.
Пример 75
(3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-3-[(Бензилокси)метил]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R)-1-гидрокси-2-метилгексил]-15,18,27,30,33-пентаизобутил-12-изопропил-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (22 мг) растворяли в MeOH (1 мл) и гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении над 5% Pd на угле. Спустя 2 часа катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон, 1:1) с выходом (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(гидроксиметил)-9-[(1R,2R)-1-гидрокси-2-метилгексил]-15,18,27,30,33-пентаизобутил-12-изопропил-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекона (18 мг).
Пример 76
(3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-3-[(Бензилокси)метил]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метил-4-гексен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-33-(1-метоксиэтил)-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (20 мг) растворяли в MeOH (2 мл) и гидрировали при комнатной температуре и атмосферном давлении над Pd на угле. Спустя 40 минут катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме при пониженном давлении. Осадок очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (CHCl3:MeOH=95:5), получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-3-(гидроксиметил)-9-[(1R,2R)-1-гидрокси-2-метилгексил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-33-(1-метоксиэтил)-1,4,10,13,19,21,24,28-октаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекан (12 мг) в виде бесцветного порошка.
Пример 77
К раствору целевого соединения примера получения 217 (11,5 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли метилат натрия (25 мкмоль) в MeOH (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подвергали очистке ODS, получая 1-{(2S,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S,26S,29S,32R)-29-[(1R)-1-гидроксиэтил]-26-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-5,8,17,20-тетраизобутил-23-изопропил-1,7,11,14,16,22,25,31,32-нонаметил-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-ундекаоксо-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2-ил}этилморфолин-4-карбоксилат (9 мг).
Соединения примеров 78-80 получали по методике, аналогичной примеру 77.
Пример 81
Раствор (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R,4E)-1-гидрокси-2-метилгекс-4-ен-1-ил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-33-(1-метоксиэтил)-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекана (60 мг) в MeOH (6,0 мл) гидрировали над 20% Pd/C (50% влажности; 30 мг) при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Осадок выпаривали, получая (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-9-[(1R,2R)-1-гидрокси-2-метилгексил]-15,18,27,30-тетраизобутил-12-изопропил-33-(1-метоксиэтил)-1,3,4,10,13,19,21,24,28-нонаметил-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-ундекаазациклотритриаконтан-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-ундекон (56 мг).
Соединения примеров 82 и 83 получали по методике, аналогичной примеру 81.
Структура и данные масс-спектрометрии (ESI-MС [(M+H)+], если не указано иное) для соединений примеров и примеров получения показаны в таблицах 1-42, и пик δ м.д. 1H-NMR данных (хлороформ-d, TMS внутренний стандарт) для соединений примеров показан в таблице 43.
Таблицы 1-11
Соединения примеров, представленные следующей формулой
Таблица 1
Таблица 2
Таблица 3
Таблица 4
Таблица 5
Таблица 6
Таблица 7
Таблица 8
Таблица 9
Таблица 10
Таблица 11
Таблица 12
Соединения примеров, представленные следующей формулой
Таблицы 13-22
Соединения примеров получения, представленные следующей формулой типа 1
Таблица 13 (тип 1-1)
Таблица 14 (тип 1-2)
Таблица 15 (тип 1-3)
Таблица 16 (тип 1-4)
Таблица 17 (тип 1-5)
Таблица 18 (тип 1-6)
Таблица 19 (тип 1-7)
Таблица 20 (тип 1-8)
Таблица 21 (тип 1-9)
Таблица 22 (тип 1-10)
Таблицы 23-31
Соединения примеров получения, представленные следующей формулой типа 2
Таблица 23 (тип 2-1)
Таблица 24 (тип 2-2)
Таблица 25 (тип 2-3)
Таблица 26 (тип 2-4)
Таблица 27 (тип 2-5)
Таблица 28 (тип 2-6)
Таблица 29 (тип 2-7)
Таблица 30 (тип 2-8)
Таблица 31 (тип 2-9)
Таблицы 32-36
Соединения примеров получения, представленные следующей формулой типа 3
Таблица 32 (тип 3-1)
Таблица 33 (тип 3-2)
Таблица 34 (тип 3-3)
Таблица 35 (тип 3-4)
Таблица 36 (тип 3-5)
Таблицы 37-40
Соединения примеров получения, представленные следующей формулой типа 4
Таблица 37 (тип 4-1)
Таблица 38 (тип 4-2)
Таблица 39 (тип 4-3)
Таблица 40 (тип 4-4)
Таблица 41
Соединения примеров получения другого типа, представленные следующей формулой
Таблица 42
Соединения примеров получения другого типа, представленные следующей формулой
| Таблица 43 | |
| Пр. | Данные ЯМР |
| 1 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=9 Гц), 7,0 (1H, д, J=8 Гц), 6,58 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, м), 4,85-4,77 (2H, м), 4,75-7,60 (3H, м), 4,65-4,52 (2H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 4,0-3,8 (2H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,45 (3H, c), 3,39 (3H, c), 3,20 (6H, c), 3,13 (6H, c), 3,10 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 2 | 8,30 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,95 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,68 (1H, д, J=9,5 Гц), 6,57 (1H, д, J=9,5 Гц), 5,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,37-5,56 (3H, м), 5,30 (1H, м), 5,13 (1H, м), 4,97 (2H, м), 4,86 (2H, м), 4,70 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,22 (1H, м), 3,99 (1H, c), 3,42 (1H, c), 3,13 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,99 (3H, c), 2,97 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,57 (1H, д, J=4,5 Гц), 2,33 (2H, м), 2,15-0,75 (64H, м), 1,65 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,0 Гц), 0,75 (3H, д, J=6,5 Гц) |
| 3 | 8,35 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,78 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,88 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,57 (1H, д, J=8,9 Гц), 5,64 (1H, д, J=3 Гц), 5,38-5,52 (3H, м), 5,30 (1H, м), 5,13 (1H, м), 4,95 (2H, м), 4,87 (2H, м), 4,70 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,23 (1H, м), 3,95 (1H, c), 3,41 (1H, c), 3,13 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,99 (3H, c), 2,97 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,56 (1H, д, J=5,5 Гц), 2,34 (2H, м), 0,75-2,15 (68H, м), 1,66 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,75 (3H, д, J=6,5 Гц) |
| 4 | 8,14 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,70 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,34 (5H, м), 6,94 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,89 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,53 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,62 (1H, д, J=2,5 Гц), 5,41 (3H, м), 5,26 (1H, м), 5,11 (2H, c), 5,11 (1H, м), 4,91 (2H, м), 4,86 (2H, м), 4,69 (2H, м), 4,52 (1H, м), 4,22 (1H, м), 3,97 (1H, м), 3,45 (1H, c), 3,20-3,41 (2H, м), 3,12 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,04 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,91 (3H, c), 2,88 (3H, c), 2,70 (1H, c), 2,35 (2H, м), 0,75-21,15 (63H, м), 1,66 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,75 (3H, д, J=6,5 Гц) |
| 5 | 9,24 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 8,89 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 8,33 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 7,55 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 7,06-7,42 (5H, м), 7,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,05 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 6,98 (0,5H, д, J=9,0 Гц), 6,87 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,42 (0,5H, c), 6,14 (0,5H, c), 5,67 (1H, c), 5,29-5,49 (3H, м), 5,06 (1H, м), 4,89 (3H, м), 4,71 (1H, м), 4,57 (1H, м), 4,28 (2H, м), 3,48-3,81 (3H, м), 3,36 (1,5H, c), 3,33 (1,5H, c), 3,23 (1,5H, c), 3,20 (1,5H, c), 3,13 (3H, c), 3,08 (3H, c), 2,98 (1,5H, c), 2,96 (1,5H, c), 2,94 (1,5H, c), 2,90 (1,5H, c), 2,75 (1,5H, c), 2,69 (1,5H, c), 2,62 (0,5H, д, J=5,5 Гц), 2,52 (0,5H, д, J=5,5 Гц), 2,36 (2H, м), 0,60-2,10 (61H, м) |
| 6 | 8,20 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,70 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,55 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,75 (5H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,65-4,55 (2H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,17 (3H, c), 3,12 (6H, c), 3,08 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,93 (6H, c), 2,89 (3H, c), 2,85 (3H, c), 2,55 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 7 | 7,75 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,55 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,80-6,70 (5H, м), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,30－5,25 (2H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,23 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,50-3,41 (2H, м), 3,17 (3H, c), 3,13 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,96 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,38 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-0,80 (51H, м), 1,62 (3H, д, 6 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 8 | 8,98 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,58 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,80 (1H, д, J=8 Гц), 6,72 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,55 (3H, м), 4,45-4,40 (1H, м), 4,38-4,25 (2H, м), 4,25-4,05 (1H, м), 3,73 (1H, ушир.c), 3,39 (3H, c), 3,30 (3H, c), 3,18 (3H, c), 3,14 (3H, c), 3,06 (3H, c), 2,90 (6H, c), 2,85 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (11H, м), 1,64 (3H, д, J=6 Гц), 1,36 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,31 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,10-0,70 (34H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 9 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,4-5,2 (2H, м), 5,10-5,0 (2H, м), 5,0-4,60 (5H, м), 4,65-4,55 (1H, м), 4,31-4,10 (2H, м), 4,05-3,98 (1H, м), 3,85-3,50 (2H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,38 (3H, c), 3,33 (3H, c), 3,28 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,19 (3H, c), 3,05 (6H, c), 2,90 (3H, c), 2,54 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,97 (3H, д, J=7 Гц), 0,90 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 10 | 8,45 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,75-3,70 (1H, м), 3,65-3,60 (1H, м), 3,37(3H, c), 3,14 (3H, c), 3,12 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (11H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,0-0,8 (34H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 12 | 8,71 (1H, д, J=9 Гц), 7,67(1H, д, J=9 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 6,92 (1H, д, J=8 Гц), 6,86 (1H, д, J=7 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,56-4,78 (11H, м), 4,32-4,15(3H, м), 3,69 (1H, ушир.c), 3,28 (3H, c), 3,19(3H, c), 3,08(3H, c), 3,06 (6H, c), 2,99 (1H, д, J=5 Гц), 2,91 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=6 Гц), 2,45-2,25 (2H, м), 2,20-1,50 (11H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,48-1,16 (9H, м), 1,45 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6 Гц), 1,05-0,80 (26H, м), 0,82 (3H, д, J=6 Гц), 0,72 (3H, д, J=7 Гц) |
| 14 | 8,45 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,13 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,01 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (11H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (34H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 15 | 9,28 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,15-7,43 (5H, м), 7,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,42 (1H, c), 5,69 (1H, д, J=2,5 Гц), 5,21-5,57 (4H, м), 5,08 (1H, м), 4,88 (4H, м), 4,72 (1H, м), 4,56 (1H, м), 4,27 (2H, м), 3,70 (1H, м), 3,24 (3H, c), 3,13 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,07 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,73 (3H, c), 2,52 (1H, д, J=5,0 Гц), 2,36 (2H, м), 0,68-2,04 (62H, м) |
| 16 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (3H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,73 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,31 (3H, c), 3,22 (3H, c), 3,18 (3H, c), 3,06 (6H, c), 3,02 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,19 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (12H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (33H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 17 | 8,95 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,72 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,93 (1H, д, J=9 Гц), 6,55 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,35 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,25 (1H, м), 4,22 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,15 (3H, c), 3,12 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,03 (6H, c), 2,92(3H, c), 2,48 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-0,8 (63H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 18 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=9 Гц), 7,00 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, м), 4,9-4,8 (5H м), 4,65-4,52 (2H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 4,0-3,8 (2H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,55 (3H, c), 3,39 (3H, c), 3,24 (3H, c), 3,13 (6H c), 3,10 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,99 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,46 (9H, c), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 19 | 9,20 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,07-7,40 (5H, м), 7,14, 6,49 (1H, ушир.д, J=7,0 Гц), 6,90 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,43 (1H, c), 5,66 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,30-5,50 (3H, м), 5,25 (1H, м), 5,10 (1H, м), 4,93 (2H, м), 4,84 (3H, м), 4,70 (1H, м), 4,54 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,27 (1H, м), 3,77 (1H, c), 3,21 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,91 (3H, c), 2,65 (3H, c), 2,51 (1H, д, J=5,0 Гц), 2,36 (2H, м), 0,75-2,15 (65H, м), 0,75 (3H, д, J=6,5 Гц) |
| 20 | 8,34 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,55 (1H, д, J=8,5 Гц), 5,65 (1H, д, J=3,0 Гц), 5,40-5,56 (3H, м), 5,31 (1H, м), 5,06 (3H, м), 4,87 (2H, м), 4,71 (2H, м), 4,52 (1H, м), 4,27 (1H, м), 3,96 (1H, c), 3,48 (1H, д, J=5,0 Гц), 3,12 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,99 (3H, c), 2,95 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,55 (1H, д), 2,34 (2H, м), 0,80-2,15 (67H, м), 1,66 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,32 (3H, д, J=7,5 Гц), 0,80 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,74 (3H, д, J=6,5 Гц) |
| 21 | 8,45 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,0-4,8 (5H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,13 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,01 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (14H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,0-0,8 (40H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 22 | 8,06 (1H, д, J=9 Гц), 7,75 (1H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,06 (1H, д, J=9 Гц), 6,71 (1H, д, J=8 Гц), 5,53-5,41 (4H, м), 5,32-5,30 (1H, м), 5,18-5,12 (1H, м), 4,96-4,85 (3H, м), 4,72-4,68 (1H, м), 4,68-4,55 (2H, м), 4,22-4,12 (2H, м), 3,71 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,38 (1H, м), 3,25 (3H, c), 3,16 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,25-2,93 (2H, м), 3,02 (3H, c), 3,00 (3H, c), 2,98 (3H, м), 2,45-2,26 (2H, м), 2,13-1,97 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,63 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (6H, м), 1,49 (3H, c), 1,48 (3H, c), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 23 | 8,58 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,25 (1H, м), 4,22 (1H, м), 4,0-3,8 (1H, м), 3,83 (1H, ушир.c), 3,75-3,70 (1H, м), 3,65-3,60 (1H, м), 3,14 (3H, c), 3,12 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (11H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,0-0,8 (42H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 24 | 9,00 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,72 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (2H, д, J=9 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,35 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,25 (1H, м), 4,22 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,18 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,05 (6H, c), 2,91(3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (35H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 25 | 9,38 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,52 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 6,87 (1H, д, J=8 Гц), 6,68 (1H, д, J=9 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,2 (4H, м), 5,04 (1H, м), 5,0-4,8 (5H, м), 4,71 (1H, м), 4,6-4,5 (2H, м), 4,3-4,2 (2H, м), 3,74 (1H, ушир.c), 3,30 (3H, c), 3,21 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,89 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,45-2,25 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,41 (3H, д, J=7 Гц), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,19 (9H, c), 1,12 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,04-0,85 (27H, м), 0,82 (3H, д, J=6 Гц), 0,72 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 26 | 8,85 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,75 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,98 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,88 (2H, ушир.c), 5,64 (1H, ушир.c), 5,55-4,49 (13H, м), 4,32-4,17 (2H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,30 (3H, c), 3,19 (3H, c), 3,08 (6H, c), 3,05 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.c), 2,42-0,65 (69H, м) |
| 27 | 8,42 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,85 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 6,96 (1H, д, J=8 Гц), 6,76 (1H, д, J=9 Гц), 6,76 (1H, д, J=9 Гц), 5,65 (1H, д, J=3 Гц), 5,54-5,10 (5H, м), 5,05-4,78 (4H, м), 4,75-4,60 (2H, м), 4,57-4,45 (1H, м), 4,32-4,28 (2H, м), 3,86 (1H, ушир.c), 3,25-3,05 (2H, м), 3,14 (3H, c), 3,13 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,00 (3H, c), 2,94 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,43-2,23 (2H, м), 2,20-0,80 (56H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,42 (3H, д, J=6 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 0,76 (3H, д, J=7 Гц) |
| 28 | 9,21 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,57 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,29 (5H, м), 6,97 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,87 (1H, д, J=8,0 Гц), 6,80 (1H, д, J=6,8 Гц), 5,66 (1H, д, J=2,9 Гц), 5,29-5,53 (4H, м), 5,06 (1H, м), 4,81-4,98 (4H, м), 4,72 (1H, м), 4,57 (4H, м), 4,45 (1H, м), 4,24 (2H, м), 3,72 (1H, c), 2,90 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,07 (6H, c), 3,22 (3H, c), 3,23 (3H, c), 2,50 (1H, д, J=3,0 Гц), 2,35 (2H, м), 0,75-2,10 (59H, м), 1,66 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,72 (3H, д, J=7,0 Гц) |
| 29 | 8,48 (1H, д, J=9 Гц), 8,20 (1H, д, J=9 Гц), 7,67 (1H, д, J=9 Гц), 7,37 (1H, д, J=9 Гц), 7,12 (1H, д, J=8 Гц), 6,60 (1H, ушир.c), 5,60-3,85 (14H, м), 3,8-3,6 (1H, м), 3,19 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,00 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,55-1,90 (6H, м), 1,88-0,74 (58H, м), 1,37 (3H, д, J=7 Гц), 1,30 (3H, д, J=7 Гц), 1,07 (9H, c), 0,74 (3H, J=7 Гц) |
| 30 | 8,54 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,76 (1H, д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,88 (1H, д, J=8 Гц), 6,61 (1H, д, J=9 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,56-5,18 (4H, м), 5,15-5,05 (1H, м), 5,03-4,80 (4H, м), 4,76-4,64 (2H, м), 4,58-4,45 (1H, м), 4,30-4,15 (2H, м), 3,86 (1H, ушир.c), 3,12 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,04 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,97 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,42-2,25 (2H, м), 2,20-0,85 (52H, м), 1,62 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=8 Гц), 1,32 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 0,80 (3H, д, J=7 Гц), 0,73 (3H, д, J=7 Гц) |
| 31 | 7,85 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,48 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,55-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,55 (3H, м), 4,27-4,10 (2H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,13 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (33H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 32 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (3H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,73 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,32 (3H, c), 3,22 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,05 (6H, c), 3,03 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м) 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 33 | 9,10 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,35-5,25 (2H, м), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (3H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,73 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 3,72 (1H, ушир.c), 3,60 (1H, м), 3,45 (1H, м), 3,29 (3H, c), 3,24 (3H, c), 3,06 (6H, c), 3,03 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (33H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 34 | 8,80 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,45-7,25 (5H, м), 7,60 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,2 (4H, м), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,65 (5H, м), 4,58 (1H, м), 4,45 (1H, м), 4,31-4,10 (3H, м), 3,9-3,8 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.c), 3,32 (3H, c), 3,22 (3H, c), 3,05 (6H, c), 3,02 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 35 | 9,16 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,61 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 6,85 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 6,62 (1H, ушир.д, J=8 Гц), 5,64 (1H, д, J=3 Гц), 5,52-4,44 (13H, м), 4,33-4,09 (2H, м), 3,74 (1H, ушир.c), 3,32 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,07 (6H, c), 3,02 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,49 (1H, ушир.c), 2,43-0,77 (57H, м), 1,68 (3H, д, J=6 Гц), 1,62 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,18 (9H, c), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 36 | 8,45 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (3H, м), 5,31 (1H, дд, J=12 и 4 Гц), 5,12 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,0-4,8 (4H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,53 (1H, м), 4,27 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,13 (3H, c), 3,11 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,01 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,9 (5H, м), 1,9-1,1 (11H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,13 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (34H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 37 | 7,83 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,55 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,32-7,20 (5H, м), 7,05 (1H, д, J=9 Гц), 7,02 (1H, д, J=9 Гц), 6,70 (1H, д, J=8 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,39-5,32 (2H, м), 5,15-5,05 (2H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 4,83-4,7 (4H, м), 4,63 (1H, м), 4,37-4,32 (4H, м), 3,65 (1H, ушир.c), 3,38 (3H, c), 3,33 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,00 (3H, c), 2,62 (3H, c), 2,49 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (46H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 38 | 9,18 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,45 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,06 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,99 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,85 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,70 (1H, д, J=3,5 Гц), 5,27 (4H, м), 5,17 (1H, м), 4,94 (3H, м), 4,69 (3H, м), 4,54 (1H, м), 4,29 (2H, м), 3,71 (1H, м), 3,60 (1H, м), 3,46 (1H, м), 3,21 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,89 (3H, c), 2,50 (1H, д, J=5,0 Гц), 2,35 (2H, м), 0,80-2,20 (69H, м), 0,72 (3H, д, J=7,0 Гц) |
| 39 | 7,72 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,45-7,40 (5H, м), 7,30 (1H, д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=9 Гц), 7,05 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (1H, д, J=8 Гц), 6,70 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,56-5,4 (2H, м), 5,39-5,32 (2H, м), 5,15-5,05 (2H, м), 5,11-5,10 (2H, м), 4,95-4,90 (2H, м), 4,9-4,5 (3H, м), 4,4-4,3 (2H, м), 4,19-4,15 (1H, м), 4,00-3,95 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.c), 3,36 (3H, c), 3,25 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,94 (3H, c), 2,50 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (53H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,50 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,25 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 40 | 8,34 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,15 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,99 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,97 (1H, д, J=7,0 Гц), 5,80 (1H, д, J=9,0 Гц), 5,25-5,54 (5H, м), 4,95 (3H, м), 4,53-4,75 (4H, м), 4,14 (1H, м), 4,05 (1H, м), 3,92 (1H, м), 3,78 (1H, м), 3,59 (1H, м), 3,44 (3H, c), 3,16 (3H, c), 3,06 (6H, c), 2,70 (3H, c), 2,29 (3H, м), 0,75-2,15 (72H, м) |
| 41 | 8,00 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,67 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (1H, д, J=8 Гц), 6,80 (1H, д, J=9 Гц), 5,72 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,39-5,32 (2H, м), 5,25-5,15 (2H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 4,85-4,75 (4H, м), 4,60 (1H, м), 4,32-4,30 (2H, м), 3,89 (1H, ушир.c), 3,32 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,03 (6H, c), 3,00 (3H, c), 2,72 (3H, c), 2,50 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (55H, м), 1,61 (3H, д, J=6 Гц), 1,30 (3H, д, J=6 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,02 (3H, д, J=7 Гц), 1,01 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 42 | 7,82 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,6-7,5 (5H, м), 6,85 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,39-5,32 (2H, м), 5,15-5,05 (2H, м), 5,11 (2H, м), 4,95-4,90 (1H, м), 4,9-4,7 (4H, м), 4,63 (1H, м), 4,37-4,32 (2H, м), 3,75-3,70 (2H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,36 (3H, c), 3,16 (6H, c), 3,06 (6H, c), 3,20 (3H, c), 3,19 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (52H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 43 | 8,15 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,95 (1H, д, J=9 Гц), 7,85 (1H, д, J=9 Гц), 7,20 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (2H, д, J=8 Гц), 5,80 (1H, д, J=3 Гц), 5,52-5,2 (4H, м), 5,1-4,85 (3H, м), 4,75-4,70 (2H, м), 4,65-4,51 (4H, м), 4,2-4,0 (4H, м), 3,55 (1H, ушир.c), 3,13 (3H, c), 3,16 (6H, c), 3,06 (6H, c), 2,76 (3H, c), 2,4-2,2 (3H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (58H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,50 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,25 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 44 | 8,62 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,70 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,50 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,15 (1H, д, J=9 Гц), 7,05 (1H, д, J=8 Гц), 6,62 (1H, д, J=9 Гц), 5,71 (1H, д, J=3 Гц), 5,55-5,45 (2H, м), 5,39-5,30 (2H, м), 5,20- 5,15(2H, м), 5,08-4,80 (4H, м), 4,73 -4,60(1H, м), 4,62-4,52 (1H, м), 4,45-4,25 (2H, м), 3,50 (1H, ушир.c), 3,25 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,01(3H, c), 2,95 (3H, c), 2,93 (3H, c), 2,31 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,2-2,0 (2H, м), 2,0-1,75 (4H, м), 1,9-0,8 (55H, м), 1,55 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц) 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц) (для основного конформера) |
| 45 | 8,13 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,75 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,32 (1H, д, J=9 Гц), 7,25 (1H, д, J=8 Гц)), 7,05 (2H, д, J=8 Гц), 5,81 (1H, д, J=3 Гц), 5,55-5,45 (2H, м), 5,42-5,28 (2H, м), 5,10- 5,05(1H, м), 5,03-4,90 (2H, м), 4,80 -4,70(3H, м), 4,65-4,51 (2H, м), 4,30-4,21 (2H, м), 3,55 (1H, ушир.c), 3,52 (3H, c), 3,16 (3H, c), 3,08(6H, c), 2,75 (3H, c), 2,39-2,05 (3H, м), 2,0-1,75 (4H, м), 1,9-0,8 (55H, м), 1,57 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,23 (3H, д, J=6 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,07 (3H, д, J=7 Гц), 0,74 (3H, д, J=6 Гц) (для основного конформера) |
| 46 | 8,50 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,75 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,35 (1H, д, J=9 Гц), 7,35-7,25 (5H, м), 7,32 (1H, д, J=8 Гц)), 7,20 (1H, д, J=8 Гц), 7,02 (1H, д, J=9 Гц), 5,71 (1H, д, J=3 Гц), 5,55-5,45 (2H, м), 5,39-5,30 (2H, м), 5,20- 5,15(2H, м), 5,08-4,80 (4H, м), 4,73 -4,60(1H, м), 4,62-4,52 (1H, м), 4,3-4,48 (2H, м), 4,4-4,25 (2H, м), 3,75-3,50 (2H, м), 3,65 (1H, ушир.c), 3,25 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,11(3H, c), 3,05 (3H, c), 2,95 (3H, c), 2,31 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,2-2,0 (2H, м), 2,0-1,75 (4H, м), 1,9-0,8 (46H, м), 1,55 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 0,74 (3H, д, J=6 Гц) (для основного конформера) |
| 52 | 8,16 (1H, д, J=9 Гц), 7,88 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, д, J=7 Гц), 7,02 (1H, д, J=9 Гц), 6,98 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,52-5,26 (5H, м), 5,04-4,91 (3H, м), 4,80 (1H, д, J=15 Гц), 4,76-4,66 (2H, м), 4,57 (1H, м), 4,21 (1H, м), 4,00-3,88 (2H, м), 3,56 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,48 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,13-3,05 (2H, м), 3,08 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,78 (3H, c), 2,38-2,26 (2H, м), 2,10-1,90 (4H, м), 1,86-1,56 (3H, м), 1,63 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,54-1,0 (7H, м), 1,35 (3H, д, J=7 Гц), 1,19 (3H, д, J=7 Гц), 1,14 (3H, д, J=6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (9H, c), 1,01 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,88 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,78 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,76 (3H, д, J=7 Гц) |
| 53 | 8,06 (1H, д, J=9 Гц), 7,57 (1H, д, J=9 Гц), 7,35-7,20 (5H, м), 6,98 (1H, д, J=7 Гц), 6,92 (1H, д, J=9 Гц), 6,78 (1H, д, J=8 Гц), 5,58 (1H, д, J=11 Гц), 5,46-5,21 (5H, м), 5,05-4,87 (4H, м), 5,02-4,75 (2H, м), 4,67 (2H, м), 4,48-4,42 (1H, м), 4,22-4,15 (1H, м), 3,72 (1H, м), 3,45 (1H, м), 3,35-3,08 (2H, м), 3,12 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,02 (3H, c), 3,24-2,95 (2H, м), 3,00 (3H, c), 2,99 (3H, c), 2,83 (3H, м), 2,81 (3H, c), 2,58-2,22 (4H, м), 2,15-1,82 (3H, м), 1,86-1,62 (6H, м), 1,61(3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,68-1,05 (7H, м), 1,31 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 55 | 8,15 (1H, д, J=9 Гц), 8,07 (1H, д, J=9 Гц), 7,07 (1H, д, J=7 Гц), 6,99 (1H, д, J=9 Гц), 6,87 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,54-5,75 (5H, м), 5,04-4,85 (3H, м), 4,80-4,50 (3H, м), 4,32-4,03 (6H, м), 3,46 (6H, c), 3,35-2,60 (6H, м), 3,15 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,74 (3H, c), 2,42-2,22 (2H, м), 210-0,65 (58H, м), 1,68 (3H, д, J=6 Гц), 1,63 (3H, д, J=6 Гц), 1,18 (3H, д, J=7 Гц) |
| 56 | 8,12 (1H, д, J=9 Гц), 7,95 (1H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,83 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,52-5,21 (5H, м), 5,05-4,91 (3H, м), 4,77 (1H, д, J=15 Гц), 4,76-4,68 (2H, м), 4,57 (1H, м), 4,48 (1H, м), 4,23-4,20 (2H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 3,48 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,28 (3H, c), 3,21-2,97 (2H, м), 3,12 (3H, c), 3,11-2,98 (2H, м), 3,09 (3H, c), 2,78 (3H, c), 2,38-2,26 (2H, м), 2,17-1,92 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,63 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (11H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,21 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 57 | 8,12 (1H, д, J=8 Гц), 7,92 (1H, д, J=8 Гц), 7,35-7,25 (4H, м), 7,20 (2H, д, J=6 Гц), 7,10 (1H, д, J=6 Гц), 6,99 (1H, д, J=8 Гц), 6,86 (1H, д, J=7 Гц), 5,86 (1H, д, J=9 Гц), 5,54-5,25 (5H, м), 5,09-4,83 (3H, м), 4,79-4,65 (2H, м), 4,62-4,37 (3H, м), 4,32 (1H, д, J=9 Гц), 4,28-4,17 (1H, м), 3,98-3,80 (2H, м), 3,45 (3H, c), 3,40-3,00 (3H, м), 3,38 (3H, c), 3,14 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,02 (3H, c), 2,63 (3H, c), 2,38-2,75 (1H, м), 2,12-1,89 (4H, м), 1,85-0,70 (52H, м), 1,63 (3H, д, J=6 Гц), 1,34 (3H, д, J=7 Гц) |
| 58 | 8,11 (1H, д, J=9 Гц), 7,95 (1H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,02 (1H, д, J=9 Гц), 6,82 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,51-5,25 (5H, м), 5,01-4,82 (3H, м), 4,72 (1H, д, J=15 Гц), 4,68-4,61 (2H, м), 4,55 (1H, м), 4,21 (2H, м), 3,97-3,92 (1H, м), 3,68-3,53 (4H, м), 3,48-3,45 (4H, м), 3,48 (3H, c), 3,47 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,21-2,97 (2H, м), 3,09 (3H, c), 3,07(3H, м), 2,81 (3H, c), 2,35-2,26 (2H, м), 2,19-1,95 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,59 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (8H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,18 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 59 | 8,14 (1H, д, J=9 Гц), 7,82 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, д, J=7 Гц), 6,98 (1H, д, J=9 Гц), 6,84 (1H, д, J=8 Гц), 5,82 (1H, д, J=11 Гц), 5,55-5,15 (5H, м), 5,06-4,65 (6H, м), 4,64-4,50 (1H, м), 4,32-4,15 (2H, м), 4,07-3,96 (1H, м), 3,76-3,53 (2H, м), 3,46 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,20-3,05 (2H, м), 3,15 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,76 (3H, c), 2,38-2,22 (2H, м), 2,08-0,80 (44H, м), 1,63 (3H, д, J=6 Гц), 1,34 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (9H, c), 1,00 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=7 Гц) |
| 60 | 9,03 (1H, д, J=9 Гц), 7,67 (1H, д, J=9 Гц), 6,98 (1H, д, J=6 Гц), 6,90 (1H, д, J=9 Гц), 6,84 (1H, д, J=8 Гц), 5,83 (1H, д, J=11 Гц), 5,55-5,26 (5H, м), 5,23-5,14 (1H, м), 5,08-4,49 (5H, м), 4,30-4,15 (2H, м), 4,05-3,94 (1H, м), 3,45 (3H, c), 3,30-3,03 (2H, м), 3,16 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,96 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,45-2,24 (2H, м), 2,10-0,75 (61H, м), 1,19 (3H, д, J=7 Гц), 1,05 (3H, д, J=7 Гц), 0,80 (3H, д, J=7 Гц), 0,72 (3H, д, J=7 Гц) |
| 61 | 8,13 (1H, д, J=8 Гц), 8,03 (1H, д, J=8 Гц), 7,10 (1H, д, J=6 Гц), 7,00 (1H, д, J=8 Гц), 6,88 (1H, д, J=7 Гц), 5,87 (1H, д, J=9 Гц), 5,55-5,26 (5H, м), 5,09-4,84 (3H, м), 4,78-4,64 (2H, м), 4,62-4,50 (1H, м), 4,28-4,16 (2H, м), 3,99-3,89 (1H, м), 3,47 (3H, c), 3,45 (3H, c), 3,27-2,98 (4H, м), 3,15 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,74 (3H, c), 2,43-2,16 (2H, м), 2,12-1,88 (4H, м), 1,85-0,70 (54H, м), 1,64 (3H, д, J=6 Гц), 1,36 (3H, д, J=7 Гц), 1,18 (3H, д, J=7 Гц) |
| 62 | 8,13 (1H, д, J=9 Гц), 8,05 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,91 (1H, д, J=8 Гц), 5,90 (1H, д, J=11 Гц), 5,53-5,28 (5H, м), 5,07-4,79 (4H, м), 4,77-4,66 (2H, м), 4,64-4,50 (2H, м), 4,21 (2H, ушир.д, J=11 Гц), 3,47 (3H, c), 3,45 (3H, c), 3,17 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,82-2,75 (1H, м), 2,74 (3H, c), 2,39-2,26 (2H, м), 2,15-0,78 (57H, м), 1,63 (3H, д, J=6 Гц), 1,18 (3H, д, J=7 Гц) 1,14 (3H, д, J=7 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,76 (3H, д, J=7 Гц) |
| 63 | 9,33 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 8,14, 7,98 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,52-7,15 (5H, м), 7,12 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 6,42 (1H, ушир.c), 5,57-5,17 (5H, м), 5,07-4,82 (4H, м), 4,78-4,50 (3H, м), 4,34-4,15 (2H, м), 4,08-3,97 (1H, м), 3,75 (1H, ушир.c), 3,47, 3,42 (3H, c), 3,24 (3H, c), 3,22-2,93 (2H, м), 3,16 (3H, c), 3,12 (3H, c), 3,06 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,55-2,22 (3H, м), 2,17-0,80 (45H, м), 1,67 (3H, д, J=6 Гц), 1,34 (3H, д, J=7 Гц), 0,82 (3H, д, J=7 Гц), 0,72 (3H, д, J=7 Гц) |
| 64 | 8,16 (1H, д, J=9 Гц), 8,01 (1H, д, J=9 Гц), 7,18 (1H, д, J=7 Гц), 7,12 (1H, д, J=9 Гц), 7,02 (1H, д, J=8 Гц), 5,87 (1H, д, H, J=11 Гц), 5,54-5,27 (5H, м), 5,06-4,87 (4H, м), 4,77-4,68 (2H, м), 4,61-4,54 (1H, м), 4,32-4,14 (2H, м), 3,98-3,92 (1H, м), 3,77-3,70 (1H, м), 3,47 (3H, c), 3,45 (3H, c), 3,17 (3H, c), 3,16-3,07 (2H, м), 3,09 (3H, c), 3,05 (3H, c), 2,75 (3H, c), 2,45-2,20 (3H, м), 2,10-0,75 (53H, м), 1,64 (3H, д, J=6 Гц), 1,35 (3H, д, J=7 Гц), 1,18 (3H, д, J=7 Гц), 1,00 (3H, д, J=7 Гц), 0,95 (3H, д, J=7 Гц) |
| 65 | 8,15 (1H, д, J=9 Гц), 7,99 (1H, д, J=9 Гц),7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,92 (1H, д, J=8 Гц), 5,89 (1H, д, J=11 Гц), 5,51-5,28 (5H, м), 5,03-4,85 (3H, м), 4,76-4,68 (3H, м), 4,61-4,51 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,97-3,85 (1H, м), 3,71 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,48 (3H, c), 3,46 (3H, c), 3,18 (3H, c),,18-3,02 (2H, м), 3,09 (3H, c), 3,07 (3H, c), 2,92 (3H, c), 2,38-2,24 H, м), 2,17-1,92 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,65 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (7H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,05 (9H, c), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 66 | 8,15 (1H, д, J=9 Гц), 8,08 (1H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 6,98 (1H, д, J=9 Гц), 6,87 (1H, д, J=8 Гц), 5,87 (1H, д, J=11 Гц), 5,54-5,25 (5H, м), 5,04-4,84 (3H, м), 4,75-4,65 (2H, м), 4,60-4,50 (1H, м), 4,32-4,15 (2H, м), 4,03-3,88 (2H, м), 3,46 (6H, c), 3,45-2,85 (6H, м), 3,16 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,75 (3H, c), 2,40-2,24 (2H, м), 2,08-1,86 (4H, м), 1,82-0,73 (48H, м), 1,65 (3H, д, J=6 Гц), 1,61 (3H, д, J=6 Гц), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,17 (3H, д, J=7 Гц) |
| 67 | 8,13 (1H, д, J=9 Гц), 7,90 (1H, д, J=9 Гц), 7,11 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,86 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,60-5,22 (5H, м), 5,08-4,50 (7H, м), 4,30-4,15 (1H, м), 4,00-3,89 (1H, м), 3,78-3,68 (1H, м), 3,65-3,53 (1H, м), 3,46 (3H, c), 3,42 (3H, c), 3,34-2,20 (4H, м), 3,17 (3H, c), 3,09 (3H, c), 3,06 (3H, c), 2,80 (3H, c), 2,42-2,22 (2H, м), 2,12-0,62 (59H, м), 1,64 (3H, д, J=7 Гц), 1,35 (3H, д, J=7 Гц) |
| 68 | 8,16 (1H, д, J=9 Гц), 7,92 (1H, д, J=9 Гц), 7,09 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8 Гц), 5,89 (1H, д, J=11 Гц), 5,51-5,25 (5H, м), 5,05-4,89 (3H, м), 4,77 (1H, д, J=15 Гц), 4,75-4,65 (2H, м), 4,59 (1H, м), 4,31-4,15 (3H, м), 3,97-3,89 (2H, м), 3,75-3,69 (2H, м), 3,68 (1H, м), 3,48 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,32-2,97 (2H, м), 3,32 (3H, c), 3,15 (3H, c), 3,07 (3H, м), 3,05 (3H, c), 2,81 (3H, c), 2,38-1,92 (6H, м), 1,86-1,65 (3H, м), 1,62 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,59-1,03 (6H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,14 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц),0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,94 (3H, д, J=7 Гц), 0,92 (3H, д, J=7 Гц), 0,89 (3H, д, J=7 Гц), 0,86 (3H, д, J=7 Гц), 0,83 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 69 | 8,16 (1H, д, J=9 Гц), 7,95 (1H, д, J=9 Гц), 7,08 (1H, д, J=7 Гц), 7,00 (1H, д, J=9 Гц), 6,87 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,51-5,25 (5H, м), 5,05-4,87 (3H, м), 4,77 (1H, д, J=15 Гц), 4,76-4,55 (2H, м), 4,57 (1H, м), 4,21 (1H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 3,71 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,70 (1H, м), 3,48 (3H, c), 3,44 (3H, c), 3,28 (3H, c), 3,21-2,97 (2H, м), 3,15 (3H, c), 3,07 (3H, c), 3,05 (3H, м), 2,81 (3H, c), 2,38-2,26 (2H, м), 2,17-1,92 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,63 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (7H, м), 1,33 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,13 (3H, д, J=6 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 70 | 8,12 (1H, д, J=9 Гц), 7,93 (1H, д, J=9 Гц), 7,07 (1H, д, J=7 Гц), 7,01 (1H, д, J=9 Гц), 6,87 (1H, д, J=8 Гц), 5,88 (1H, д, J=11 Гц), 5,51-5,27 (5H, м), 5,05-4,87 (3H, м), 4,77 (1H, д, J=15 Гц), 4,76-4,65 (2H, м), 4,61-4,51 (1H, м), 4,25-4,18 (1H, м), 3,97-3,88 (1H, м), 3,71 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 3,70 (1H, м), 3,50 (3H, c), 3,45 (3H, c), 3,16 (3H, c), 3,21-2,97 (2H, м), 3,07 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,95-2,92 (6H, м), 2,81 (3H, c), 2,38-2,26 (2H, м), 2,17-1,92 (4H, м), 1,86-1,62 (3H, м), 1,62 (3H, ушир.д, J=6 Гц), 1,57-1,0 (7H, м), 1,32 (3H, д, J=7 Гц), 1,16 (3H, д, J=7 Гц), 1,11 (3H, д, J=6 Гц), 1,10 (3H, д, J=6 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,00 (3H, д, J=6 Гц), 0,99 (3H, д, J=7 Гц), 0,93 (3H, д, J=7 Гц), 0,91 (3H, д, J=7 Гц), 0,87 (3H, д, J=7 Гц), 0,85 (3H, д, J=7 Гц), 0,84 (3H, д, J=7 Гц), 0,79 (3H, д, J=6 Гц), 0,78 (3H, д, J=7 Гц), 0,77 (3H, д, J=7 Гц) |
| 74 | 9,15 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,78 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,90 (1H, д, J=8 Гц), 6,72 (1H, д, J=9 Гц), 5,67 (1H, д, J=3 Гц), 5,6-5,4 (2H, м), 5,39-5,32 (2H, м), 5,15 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,07 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 4,95-4,90 (1H, м), 5,05-4,75 (3H, м), 4,73 (1H, м), 4,57 (1H, м), 4,32 (1H, м), 4,22 (1H, м), 3,88 (1H, ушир.c), 3,17 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,98 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,76 (3H, c), 2,51 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,4-2,3 (2H, м), 2,2-1,8 (4H, м), 1,9-0,8 (46H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,14 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,08 (3H, д, J=6 Гц), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) (для основного конформера) |
| 77 | 8,93 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,66 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,99 (1H, д, J=9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8 Гц), 6,76 (1H, д, J=9 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,50-5,28 (4H, м), 5,13 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,09-4,84 (5H, м), 4,70 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,28-4,20 (3H, м), 3,68 (1H, ушир.c), 3,21-3,16 (6H, c), 3,11-3,00 (10H, м), 2,96-2,89 (7H, м), 2,79 (3H, c), 2,50 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,45-2,31 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,65 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 78 | 8,93 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,66 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,98 (1H, д, J=9 Гц), 6,89 (1H, д, J=8 Гц), 6,76 (1H, д, J=9 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,50-5,28 (4H, м), 5,13 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 5,09-4,83 (5H, м), 4,71 (1H, м), 4,54 (1H, м), 4,28-4,20 (3H, м), 3,71 (1H, ушир.c), 3,18-3,16 (6H, c), 3,07-3,01 (9H, м), 2,91-2,89 (6H, м), 2,79 (3H, c), 2,50 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,45-2,31 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,66 (3H, д, J=6 Гц), 1,38 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,33 (3H, д, J=6 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 79 | 8,54 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,71 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,97 (1H, д, J=9 Гц), 6,84 (1H, д, J=8 Гц), 6,72 (1H, д, J=9 Гц), 5,66 (1H, д, J=3 Гц), 5,50-5,28 (4H, м), 5,09-4,84 (6H, м), 4,71 (1H, м), 4,59-4,42 (2H, м), 4,28-4,20 (3H, м), 3,65 (1H, ушир.c), 3,16-3,14 (5H, c), 3,12-3,05 (12H, м), 2,95-2,90 (3H, м), 2,61 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,45-2,31 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,65 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,25-1,21 (3H, м), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 80 | 8,50 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 7,69 (1H, ушир.д, J=9 Гц), 6,95 (1H, д, J=9 Гц), 6,81 (1H, д, J=8 Гц), 6,61 (1H, д, J=9 Гц), 5,65 (1H, д, J=3 Гц), 5,50-4,80 (13H, м), 5,13 (1H, дд, J=10 и 4 Гц), 4,70 (1H, м), 4,53 (1H, м), 4,28-4,20 (3H, м), 3,71 (1H, ушир.c), 3,22-3,04 (17H, c), 2,99-2,89 (8H, м), 2,50 (1H, ушир.д, J=5 Гц), 2,45-2,31 (2H, м), 2,2-1,9 (4H, м), 1,9-1,1 (10H, м), 1,65 (3H, д, J=6 Гц), 1,40 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,35 (3H, д, J=6 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,09 (3H, д, J=7 Гц), 1,09 (3H, д, J=6 Гц), 1,0-0,8 (30H, м), 0,74 (3H, д, J=7 Гц) |
| 81 | 9,24 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,89 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,68 (1H, д, J=3,2 Гц), 5,36-5,26 (2H, м), 5,08-5,00 (1H, м), 5,00-4,75 (5H, м), 4,74-4,65 (1H, м), 4,58-4,48 (1H, м), 4,28-4,19 (2H, м), 4,19-4,14 (2H, м), 3,32 (3H, c), 3,23 (3H, c), 3,20 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,04 (3H, c), 3,04 (3H, c), 2,91 (3H, c), 2,49 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,45-1,50 (18H, м), 1,50-1,00 (4H, м), 1,41 (3H, д, J=7,3 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,11 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,02-0,83 (30H, м), 0,81 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,81 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,71 (3H, д, J=6,8 Гц) (для основного изомера) |
| 82 | 9,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,51 (1H, д, J=9,1 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,86 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=8,3 Гц), 5,67 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,34-5,26 (1H, м), 5,08-5,00 (1H, м), 5,00-4,75 (5H, м), 4,74-4,66 (1H, м), 4,60-4,50 (2H, м), 4,29-4,19 (2H, м), 3,75-3,70 (1H, ушир.c), 3,31 (3H, c), 3,21 (3H, c), 3,06 (3H, c), 3,05 (3H, c), 3,03 (3H, c), 2,90 (3H, c), 2,49 (1H, д, J=4,8 Гц), 2,45-1,90 (6H, м), 1,90-1,04 (12H, м), 1,41 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,32 (3H, д, J=7,4 Гц), 1,18 (9H, c), 1,11 (3H, д, J=6,9 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,08 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,04-0,84 (32H, м), 0,81 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,71 (3H, д, J=6,8 Гц) (для основного изомера) |
| 83 | 8,97 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,65 (1H, д, J=9,0 Гц), 6,97 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=7,5 Гц), 5,68 (1H, д, J=3,4 Гц), 5,36-4,48 (12H, м), 4,26-4,16 (2H, м), 3,28 (3H, c), 3,19 (3H, c), 3,06 (9H, c), 2,92 (3H, c), 2,50-1,50 (16H, м), 1,50-1,03 (9H, м), 1,43 (3H, д, J=7,5 Гц), 1,32 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,12 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,09 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,02-0,72 (30H, м), 0,81 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,72 (3H, д, J=6,8 Гц) (для основного изомера) |
Структура соединений настоящего изобретения показана в следующей таблице 44. Данные соединения могут быть легко получены указанными выше способами получения, способами, описанными в примерах или примерах получения, или способами, хорошо известными специалистам в данной области, или их вариациями.
Таблица 44
Claims (16)
1. Циклическое пептидное соединение следующей общей формулы (I):
где Х означает
или 
,
где R1 означает водород или низший алкил;
R2 означает водород, фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, необязательно замещенного низшим алкилом карбамоилокси и необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино;
и означает насыщенную 5-6-членную N-содержащую гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота;
Y означает
или 
,
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, необязательно замещенную низшей алкоксикарбонильной группой гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом); и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил; и
обозначает одинарную связь или двойную связь;
или его фармацевтически приемлемая соль,
при условии, что, когда R2 означает водород, R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, необязательно замещенную низшей алкоксикарбонильной группой гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, низший алкоксиметил, фенил(низший)алкил, трет-бутил, втор-бутил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино и -ОС(O)NR6R7 (где R6 и R7 являются такими, как определено выше).
где Х означает
где R1 означает водород или низший алкил;
R2 означает водород, фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, необязательно замещенного низшим алкилом карбамоилокси и необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино;
и означает насыщенную 5-6-членную N-содержащую гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, или ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота;
Y означает
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, необязательно замещенную низшей алкоксикарбонильной группой гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом); и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил; и
или его фармацевтически приемлемая соль,
при условии, что, когда R2 означает водород, R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, необязательно замещенную низшей алкоксикарбонильной группой гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, низший алкоксиметил, фенил(низший)алкил, трет-бутил, втор-бутил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, фенила, необязательно замещенного низшим алкилом, бензилоксикарбонилом или трет-бутоксикарбонилом амино и -ОС(O)NR6R7 (где R6 и R7 являются такими, как определено выше).
2. Соединение по п.1, где
Х означает,
где R1 означает водород или низший алкил; и
R2 означает фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, ди(низшего)алкилкарбамоилокси и амино, необязательно замещенного одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила, бензилоксикарбонила и трет-бутоксикарбонила; и
Y означает или ,
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси и фенил(низшего)алкокси,
R4 означает водород; и
R5 означает низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Х означает
где R1 означает водород или низший алкил; и
R2 означает фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, цикло(низшего)алкила, низшего алкокси, фенила, фенил(низшего)алкокси, ди(низшего)алкилкарбамоилокси и амино, необязательно замещенного одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила, бензилоксикарбонила и трет-бутоксикарбонила; и
Y означает
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил или низший алкил, необязательно замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси и фенил(низшего)алкокси,
R4 означает водород; и
R5 означает низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2,
где R1 означает низший алкил; и
R2 означает низший алкил,
Y означает,
где R3 означает фенил или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой,
R4 означает водород; и
R5 означает низший алкил; и
фрагмент обозначает двойную связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R1 означает низший алкил; и
R2 означает низший алкил,
Y означает
где R3 означает фенил или низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой,
R4 означает водород; и
R5 означает низший алкил; и
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3,
где R3 означает низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой;
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R3 означает низший алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой или низшей алкоксигруппой;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, где
Х означает,
где R1 означает низший алкил; и
R2 означает водород, и
Y означает или ,
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, (низший)алкокси(низший)алкил, фенил(низший)алкил, трет-бутил, втор-бутил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержашую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом) и аминогруппы, которая необязательно замещена одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила и бензилоксикарбонила; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Х означает
где R1 означает низший алкил; и
R2 означает водород, и
Y означает
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, (низший)алкокси(низший)алкил, фенил(низший)алкил, трет-бутил, втор-бутил, цикло(низший)алкил(низший)алкил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси, -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержашую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом) и аминогруппы, которая необязательно замещена одним или двумя подходящими заместителями, выбранными из группы, состоящей из: низшего алкила и бензилоксикарбонила; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, где
Y означает,
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, трет-бутил, втор-бутил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом);
R4 означает водород и
R5 означает низший алкил; и
фрагмент обозначает двойную связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Y означает
где R3 означает цикло(низший)алкил, фенил, гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода или 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкоксикарбонилом, трет-бутил, втор-бутил или этил, замещенный подходящим заместителем, выбранным из группы, состоящей из: гидрокси, низшего алкокси, фенил(низшего)алкокси, низший алкокси(низшего)алкокси и -OC(O)NR6R7 (где R6 и R7 означают, каждый независимо, водород или низший алкил, или, альтернативно, R6 и R7, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют N-содержащую гетероциклическую группу, представляющую собой ненасыщенную 5-6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, необязательно замещенную низшим алкилом);
R4 означает водород и
R5 означает низший алкил; и
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, где Х означает
и Y означает,
где R3 означает низший алкил; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
и Y означает
где R3 означает низший алкил; и
R4 и R5 означают, каждый независимо, водород или низший алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, где
Х означает
или 
;
R4 означает водород и
R5 означает низший алкил; и
фрагмент обозначает двойную связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Х означает
R4 означает водород и
R5 означает низший алкил; и
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу:
или его фармацевтически приемлемая соль.
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Способ получения соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, включающий взаимодействие соединения формулы (IIс):
или его соли, с соединением формулы (V):
где Y является таким, как определено в п.1,
Р означает аминозащитную группу, и
L означает уходящую группу, или его солью, и непрерывно проведение реакции снятия аминозащитной группы, и далее непрерывно проведение реакции с соединением (VI) формулы:
где Х является таким, как определено в п.1, и
L и Р каждый является таким, как определено выше, или его солью, и проведение реакции снятия аминозащитной группы и реакции циклизации с образованием соединения формулы (Iс):
где Х и Y являются такими, как определено в п.1, или его
фармацевтически приемлемой соли.
или его соли, с соединением формулы (V):
где Y является таким, как определено в п.1,
Р означает аминозащитную группу, и
L означает уходящую группу, или его солью, и непрерывно проведение реакции снятия аминозащитной группы, и далее непрерывно проведение реакции с соединением (VI) формулы:
где Х является таким, как определено в п.1, и
L и Р каждый является таким, как определено выше, или его солью, и проведение реакции снятия аминозащитной группы и реакции циклизации с образованием соединения формулы (Iс):
где Х и Y являются такими, как определено в п.1, или его
фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ получения соединения формулы (II):
где R' означает метоксигруппу или
R" означает водород или
, или его соли,
включающий перегруппировку соединения формулы (VII):
или его соли и далее непрерывно проведение реакции аминозащиты, и затем реакции гидролиза, и непрерывно последующее взаимодействие с соединением формулы (X):
где R' является таким, как определено выше, или его солью, и далее непрерывно проведение реакции снятия аминозащитной группы и, наконец, проведение разложения Эдмана 2 или 3 раза.
где R' означает метоксигруппу или
R" означает водород или
включающий перегруппировку соединения формулы (VII):
или его соли и далее непрерывно проведение реакции аминозащиты, и затем реакции гидролиза, и непрерывно последующее взаимодействие с соединением формулы (X):
где R' является таким, как определено выше, или его солью, и далее непрерывно проведение реакции снятия аминозащитной группы и, наконец, проведение разложения Эдмана 2 или 3 раза.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая анти-HCV активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.
13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства, обладающего анти-HCV активностью.
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающие анти-HCV активностью.
15. Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по п.12 и приложенную письменную инструкцию, в описании которой отражено, что фармацевтическая композиция может или должна применяться для предотвращения или лечения гепатита С.
16. Изделие, содержащее упаковочный материал и соединение (I), по п.1, помещенное в вышеуказанный упаковочный материал, где вышеуказанное соединение (I) обладает терапевтической эффективностью для предотвращения или лечения гепатита С, и где упаковочный материал содержит маркировки или письменную инструкцию, которая отражает, что вышеуказанное соединение (I) может или должно применяться для предотвращения или лечения гепатита С.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73001105P | 2005-10-26 | 2005-10-26 | |
| US60/730,011 | 2005-10-26 | ||
| US75120405P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
| US60/751,204 | 2005-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008116674A RU2008116674A (ru) | 2009-10-27 |
| RU2423377C2 true RU2423377C2 (ru) | 2011-07-10 |
Family
ID=37847219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008116674/04A RU2423377C2 (ru) | 2005-10-26 | 2006-10-26 | Новые циклические пептидные соединения |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7872097B2 (ru) |
| EP (1) | EP1957518B1 (ru) |
| JP (1) | JP5218051B2 (ru) |
| KR (1) | KR101273681B1 (ru) |
| CN (1) | CN101305019B (ru) |
| AU (1) | AU2006306974B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0617781A2 (ru) |
| CA (1) | CA2623898C (ru) |
| ES (1) | ES2557477T3 (ru) |
| IL (1) | IL190286A0 (ru) |
| NO (1) | NO20082354L (ru) |
| PL (1) | PL1957518T3 (ru) |
| PT (1) | PT1957518E (ru) |
| RU (1) | RU2423377C2 (ru) |
| TW (1) | TWI391403B (ru) |
| WO (1) | WO2007049803A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200803525B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2492181C2 (ru) * | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2009011512A (es) * | 2007-05-02 | 2009-11-12 | Astellas Pharma Inc | Nuevos compuestos peptidos ciclicos. |
| WO2010035722A1 (ja) * | 2008-09-24 | 2010-04-01 | アステラス製薬株式会社 | ペプチド化合物およびその製造方法 |
| US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| WO2010131962A2 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Stichting Het Nederlands Kanker Instituut | Lysine compounds and their use in site- and chemoselective modification of peptides and proteins |
| US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
| US8367053B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| AU2010339460A1 (en) * | 2009-12-30 | 2012-07-19 | Scynexis Inc. | Cyclosporine analogues |
| US20150218103A1 (en) | 2012-08-25 | 2015-08-06 | The Johns Hopkins University | Gapdh cascade inhibitor compounds and methods of use and treatment of stress induced disorders including mental illness |
| CN104603146B (zh) | 2012-09-29 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 环肽类化合物及其作为药物的用途 |
| WO2014085623A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues |
| CA2921961A1 (en) * | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c |
| US9669095B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05271267A (ja) * | 1991-04-23 | 1993-10-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Ｆｒ９０１４５９物質、その製法及び用途 |
| BR9911724A (pt) | 1998-07-01 | 2001-03-20 | Debiopharm Sa | Ciclosporina que tem um perfil de atividade melhorado |
| CA2426381A1 (en) | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cell damage inhibitor |
| GB0320638D0 (en) * | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2007015926A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-01-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Ｃ型肝炎治療剤 |
| SI1802650T1 (sl) | 2004-10-01 | 2012-03-30 | Scynexis Inc | Eter in tioeter substituirani ciklosporinski derivati za zdravljenje in preventivo pred infekcijami s hepatitisom c |
| SG139750A1 (en) | 2004-10-01 | 2008-02-29 | Debiopharm Sa Ch | Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3- [etval]4-cyclosporin |
| ATE412005T1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-11-15 | Astellas Pharma Inc | Zyklosporinanalog |
-
2006
- 2006-10-26 US US12/083,551 patent/US7872097B2/en active Active
- 2006-10-26 AU AU2006306974A patent/AU2006306974B2/en not_active Ceased
- 2006-10-26 EP EP06822844.4A patent/EP1957518B1/en active Active
- 2006-10-26 PT PT68228444T patent/PT1957518E/pt unknown
- 2006-10-26 RU RU2008116674/04A patent/RU2423377C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 JP JP2008521463A patent/JP5218051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 CA CA2623898A patent/CA2623898C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 KR KR1020087012431A patent/KR101273681B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-26 CN CN2006800390294A patent/CN101305019B/zh active Active
- 2006-10-26 PL PL06822844T patent/PL1957518T3/pl unknown
- 2006-10-26 ES ES06822844.4T patent/ES2557477T3/es active Active
- 2006-10-26 TW TW095139941A patent/TWI391403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 WO PCT/JP2006/321924 patent/WO2007049803A1/en active Application Filing
- 2006-10-26 BR BRPI0617781-6A patent/BRPI0617781A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-19 IL IL190286A patent/IL190286A0/en unknown
- 2008-04-22 ZA ZA2008/03525A patent/ZA200803525B/en unknown
- 2008-05-23 NO NO20082354A patent/NO20082354L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-21 US US12/840,488 patent/US8252895B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Soo Y. Ко*, Roland M. Wenger «Medicinal and biological Chemistry Solid-Phase Total Synthesis of Cyclosporine Analogues», HELVETICA CHIMICA ACTA, 1997, Vol:80, Nr:3, Page(s):695-705. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2492181C2 (ru) * | 2009-01-30 | 2013-09-10 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения инфекции гепатита с |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5218051B2 (ja) | 2013-06-26 |
| KR101273681B1 (ko) | 2013-06-25 |
| US8252895B2 (en) | 2012-08-28 |
| CA2623898A1 (en) | 2007-05-03 |
| ES2557477T3 (es) | 2016-01-26 |
| NO20082354L (no) | 2008-07-01 |
| TW200732351A (en) | 2007-09-01 |
| US7872097B2 (en) | 2011-01-18 |
| US20100286033A1 (en) | 2010-11-11 |
| PT1957518E (pt) | 2016-02-26 |
| CN101305019B (zh) | 2012-12-12 |
| ZA200803525B (en) | 2009-08-26 |
| JP2009513562A (ja) | 2009-04-02 |
| AU2006306974A1 (en) | 2007-05-03 |
| CA2623898C (en) | 2013-12-24 |
| WO2007049803A1 (en) | 2007-05-03 |
| EP1957518B1 (en) | 2015-12-09 |
| US20090170755A1 (en) | 2009-07-02 |
| IL190286A0 (en) | 2011-08-01 |
| CN101305019A (zh) | 2008-11-12 |
| RU2008116674A (ru) | 2009-10-27 |
| EP1957518A1 (en) | 2008-08-20 |
| TWI391403B (zh) | 2013-04-01 |
| AU2006306974B2 (en) | 2011-09-22 |
| PL1957518T3 (pl) | 2016-07-29 |
| BRPI0617781A2 (pt) | 2011-08-09 |
| KR20080065297A (ko) | 2008-07-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2423377C2 (ru) | Новые циклические пептидные соединения | |
| US10034893B2 (en) | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives | |
| RU2436795C2 (ru) | Новые циклические пептидные соединения | |
| CA3021061C (en) | Derivatives of amphotericin b | |
| EP2374812A2 (en) | 4-amino-4-oxobutanoyl Peptides as Inhibitors of Viral Replication | |
| TW201018477A (en) | Hepatitis C virus inhibitors | |
| WO2013173759A2 (en) | Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives | |
| CA2921961A1 (en) | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c | |
| CN102617705A (zh) | 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物 | |
| US9718851B2 (en) | Deuterated nucleoside/tide derivatives | |
| WO2014085623A1 (en) | Novel [n-me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues | |
| AU2006200519A1 (en) | New compound | |
| Luly et al. | 5, 6-D 2 uridine nucleoside/tide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191027 |