KR101273681B1 - 신규 시클릭 펩티드 화합물 - Google Patents
신규 시클릭 펩티드 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101273681B1 KR101273681B1 KR1020087012431A KR20087012431A KR101273681B1 KR 101273681 B1 KR101273681 B1 KR 101273681B1 KR 1020087012431 A KR1020087012431 A KR 1020087012431A KR 20087012431 A KR20087012431 A KR 20087012431A KR 101273681 B1 KR101273681 B1 KR 101273681B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- solution
- compound
- methyl
- vacuo
- reaction
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 167
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title abstract description 8
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 4
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 141
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- -1 cyclosporin compound Chemical class 0.000 description 65
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 55
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 50
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 42
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical class CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-dimethylpropane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N(C)C OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000613 ear canal Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(methylamino)propan-1-amine Chemical compound CCCN(NC)NC SWVGZFQJXVPIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VIUVLZHFMIFLHU-VFNWGFHPSA-N (2s,3r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VIUVLZHFMIFLHU-VFNWGFHPSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 0 CC(*)(N(C)*)O* Chemical compound CC(*)(N(C)*)O* 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LBERACQVTZEUOR-LJQANCHMSA-N (2R)-2-amino-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)butanoic acid Chemical compound CC[C@@](N)(C(O)=O)C(=O)OCC1c2ccccc2-c2ccccc12 LBERACQVTZEUOR-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- JOFHWKQIQLPZTC-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOFHWKQIQLPZTC-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- QIXDRLIEARGEQY-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC[C@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C QIXDRLIEARGEQY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JOFHWKQIQLPZTC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 JOFHWKQIQLPZTC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HTBIAUMDQYXOFG-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C HTBIAUMDQYXOFG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- ONLMUMPTRGEPCH-UHFFFAOYSA-N Hentriacontanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ONLMUMPTRGEPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001421711 Mithras Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000724832 Non-A, non-B hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001279364 Stachybotrys chartarum Species 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001691 amnion Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N chcl3 chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl ARQRPTNYUOLOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O OZSJLLVVZFTDEY-HJXLNUONSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M sodium;sodium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na].[Na+] WGRULTCAYDOGQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005888 tetrahydroindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;disulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O PHCBRBWANGJMHS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003454 tympanic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003954 umbilical cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229940100050 virazole Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
- C07K7/645—Cyclosporins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 C형 간염 바이러스 레플리콘의 RNA 복제에 대한 억제 활성에 기초한 항-C형 간염 바이러스 활성을 갖는 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그들의 염, 약산 조건 하의 전위 반응 및 이어지는 아미노산을 변화시키는 반응 등을 포함하는 그들의 제조 방법, 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그들의 염을 포함하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물에서의 C형 간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
시클릭 펩티드 화합물, 항-C형 간염 바이러스 활성, C형 간염의 예방 및/또는 치료
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스 (이하 HCV라 칭함) 레플리콘의 RNA 복제에 대해 억제 활성을 가지는 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그들의 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그들의 염, 그의 제조 방법, 신규 시클릭 펩티드 화합물 또는 그들의 염을 포함하는 제약 조성물, 및 인간 또는 동물에서의 C형 간염의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
HCV 보균자로 추정되는 수는 전세계적으로 약 1억7천만 (약 3%) 및 일본 내 약 150만이다. 인터페론 (이하 IFN이라 칭함) 및 리바비린 (비라졸)을 이용한 복합 요법 (치료법 중 1차 선택으로 이용됨)에도 불구하고, 이의 유효성은 전체 HCV 타입에 있어 40%이다. 또한, 이의 유효성은 특히 일본에서 많이 발견되는 IFN-내성 바이러스 (유전자형 1b)에 있어 단지 15 내지 20%에 지나지 않는다. 반면에, 복합 요법은 빈번하게 부작용을 일으킨다. 따라서, 현재 이용가능한 치료 방법으로는 바이러스를 완전히 제거하는 것이 어렵다. 만성 간염이 완치되지 못할 경우, 간염은 간염성 간경화 (30%) 또는 간세포 암종 (25%)으로 점차 발전하게 된다. 유럽 및 미국에서, C형 간염은 간 이식을 위한 중요 증상이 되어왔다. 그러나, HCV의 재발은 종종 이식된 간에서도 발생한다. 이러한 이유로, 더 나은 항바이러스 효과를 가지며 C형 간염 억제 효과가 있는, 유효성 및 안전성 양자 모두 개선된 신규 약물의 필요성이 사회적으로 크게 대두되고 있다.
HCV는 유전자로 플러스-스트랜드 RNA를 가지는 바이러스이며 유전자의 염기 서열 분석에 의하면 플라비비리대(Flaviviridae)로 분류된다. 문헌 [Fields Virology fourth edition, D. Knipe et al ed., Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2001, 1127-1161]에 의하면, 1970년대에 HCV의 존재가 예견되었음에도, HCV의 발견은 매우 어려웠다. HCV는 오랫동안 비-A 비-B 간염 바이러스로 칭해져 왔다. 1989년, 문헌 [Choo Q-L et al., Science 244, 359-362 (1989)]에 따르면, 이러한 바이러스 유전자의 일부가 감염된 실험 동물의 혈청으로부터 클로닝되었고, 그의 cDNA 서열이 동정 및 확인되었으며, 그 바이러스를 "HCV"로 명명하였다.
<발명의 개시>
사이클로스포린 A는 장기 이식에 있어 면역 억제제로서 사용된다. 문헌 [M. Thali et al., Nature 372, 363-365 (1994)]은 사이클로스포린 A가 사이클로스포린 A와 인간 면역결핍 바이러스 타입 1 (HIV-1)의 바이러스 입자 형성 단백질간의 상호작용을 억제함으로써 항-HIV 활성을 가진다고 보고하였다. 알. 엠. 베그너 등 (R. M. Wenger et al.)은 WO 00/01715에서 그들의 신규 사이클로스포린이 항-HIV 활성을 가진다고 보고하였다. 또한, 케이. 이노우에 등 (K. Inoue et al.)은, 미국 메릴랜드 베데스다에서 2000년 6월 3일에서 6일까지 개최된 C형 간염 및 관련된 바이러스에 관한 제6회 국제 심포지엄에서, 사이클로스포린 A가 항-HCV 활성을 가진다고 보고하였으나, 이러한 발견을 뒷받침하는 보고는 아직까지 다른 연구 집단에 의해 발표된 바 없다. 그리고 히지카타 등(HIJIKATA et al.)은 WO 2005/021028에서 개질된 사이클로스포린이 항-HCV 활성을 가진다고 보고하였다.
문헌 [M. Berenguer et al., J. Hepatol 32, 673-684 (2000)]은 면역 억제제 기능을 하는 사이클로스포린 A의 임상적 사용이 장기 이식환자에게서 HCV의 증식을 초래하였다고 보고하였다.
따라서, 활성, 혈액 내 이행, 선택성 및 부작용 면에서 개선된 (예컨대, 사이클로스포린 A와 비교시) 항-C형 간염 약물이 상기 언급된 이유들로 인해 요청되어 왔다.
또한, 사이클로스포린 화합물의 골격을 변환시키기 위해서는, 고온 또는 고압과 같은 다소 가혹한 조건이 필요하다. 반면에, 출발 화합물 (FR901459 화합물)로부터 본 발명의 전위 반응에 의한 화합물로의 변환은 출발 화합물의 2-위치 히드록실기로 인해 약산 조건을 필요로 한다.
본 발명 목적 시클릭 펩티드 화합물은 신규 화합물로, 다음 화학식 (I) 또는 그들의 염으로 표시될 수 있다.
상기 식 중,
X는 
또는 
으로,
여기서 R1은 수소 또는 저급 알킬,
R2는 수소; 아릴; 또는 히드록시, 시클로(저급)알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴(저급)알콕시, 경우에 따라서 치환될 수 있는 카르바모일옥시, 및 경우에 따라서 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬이며,
Y는 
또는 
으로,
R3은 시클로(저급)알킬; 아릴; 경우에 따라서 치환될 수 있는 헤테로시클릭기; 또는 히드록시, 시클로(저급)알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴(저급)알콕시, 저급알콕시(저급)알콕시, 경우에 따라서 치환될 수 있는 아미노 및 -OC(O)NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 다르게는 R6 및 R7은, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 저급 알킬로 경우에 따라서 치환될 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
단, R2가 수소인 경우, R3은 시클로(저급)알킬; 아릴; 경우에 따라서 치환될 수 있는 헤테로시클릭기; 저급 알콕시메틸; 아릴(저급)알킬; t-부틸; sec-부틸; 시클로(저급)알킬(저급)알킬; 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, 경우에 따라서 치환될 수 있는 아미노 및 -OC(O)NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 상기 정의된 바와 같음)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 치환될 수 있는 에틸이다.
목적 화합물 (I)의 바람직한 실시태양은 다음과 같다.
1) X가 
이고,
R1이 수소 또는 저급 알킬이고,
R2가 아릴; 또는 히드록시, 시클로(저급)알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아릴(저급)알콕시, 디(저급)알킬카르바모일옥시, 및 저급 알킬, 벤질옥시카르보닐 및 t-부톡시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2의 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
Y가 
또는 
이고,
R3이 시클로(저급)알킬; 아릴; 또는 히드록시, 저급 알콕시 및 아릴(저급)알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R4가 수소이며,
R5가 저급 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 염.
2) R1이 저급 알킬이고,
R2가 저급 알킬이며,
Y가 
이고,
R3이 아릴; 또는 히드록시 또는 저급 알콕시로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬이고,
R4가 수소이며,
R5가 저급 알킬이고,
3) R3이 히드록시 또는 저급 알콕시로 경우에 따라서 치환될 수 있는 저급 알킬인 2)의 화합물 또는 그들의 염.
4) X가 
이고,
R1이 저급 알킬이고,
R2가 수소이며,
Y가 
또는 
이고,
R3이 시클로(저급)알킬; 아릴; 저급 알콕시 카르보닐로 경우에 따라서 치환될 수 있는 헤테로시클릭기; (저급)알콕시(저급)알킬; 아릴(저급)알킬; t-부틸; sec-부틸; 시클로(저급)알킬(저급)알킬; 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시, -OC(O)NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 다르게는 R6 및 R7은, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 저급 알킬로 경우에 따라서 치환될 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄), 및 저급 알킬과 벤질옥시카르보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2의 적합한 치환기로 경우에 따라서 치환될 수 있는 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 치환될 수 있는 에틸이고,
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 염.
5) Y가 
이고,
R3이 시클로(저급)알킬; 아릴; 저급 알콕시 카르보닐로 경우에 따라서 치환될 수 있는 헤테로시클릭기; t-부틸; sec-부틸; 또는 히드록시, 저급 알콕시, 아릴(저급)알콕시, 저급 알콕시(저급)알콕시 및 -OC(O)NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 다르게는 R6 및 R7은, 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 저급 알킬로 경우에 따라서 치환될 수 있는 N-함유 헤테로시클릭기를 나타냄)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적합한 치환기로 치환될 수 있는 에틸이고,
R4가 수소이고,
R5가 저급 알킬이며,
6) X가 
이고 Y가 
이고,
R3이 저급 알킬이고,
R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 염.
7) X가 
또는 
이고,
R4가 수소이고,
R5가 저급 알킬이며,
본 발명의 화합물 (I) 또는 그들의 염은 다음 반응식으로 도시된 공정에 의해 제조될 수 있다.
공정 1
공정 2
공정 3
공정 4
본 발명에서 출발 화합물 또는 그들의 염은 예를 들어, 다음 반응식으로 도시된 바와 같은 공정에 의해 제조될 수 있다.
공정 A
공정 B
상기 식 중,
X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고,
L은 이탈기이고,
P는 아미노 보호기이며,
R´은 메톡시 또는 
이고,
R˝은 H 또는 
이며,
"n 회"의 n은 2 또는 3이다.
목적 화합물 및 출발 화합물의 제조 공정이 아래 설명되어 있다.
공정 1
목적 화합물 (Ia) 또는 그들의 염은 화합물 (IIa) 또는 그들의 염으로부터 다음의 공정에 의해 제조될 수 있다.
a) 보호된 아미노산의 도입
이 반응은 화합물 (IIa)의 화합물 (V)와의 아미드화 반응이다.
보통, 화합물 (V)는 카르복실산 (L이 OH) 또는 그들의 반응성 유도체 {아실 할라이드 (예를 들어, 카르보닐 클로라이드, 카르보닐 브로마이드 등), 산 무수물, 활성 에스테르 (예를 들어, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메탄술포닐페닐 에스테르, 디메틸이미노메틸 에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, (N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸 등과 같은) N-히드록시 화합물과의 활성화된 에스테르 등) 등을 포함함}이다.
화합물 (V)가 유리 카르복실산 화합물인 경우, 반응은 축합제 {카르보디이미 드 (예를 들어, N,N-디이소프로필카르보디이미드, N,N´-디시클로헥실카르보디이미드, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 등), 디페닐포스핀산 아지도, 디페닐포스폰산 클로라이드 등을 포함함}의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
그리고 본 반응에서 이 반응은 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 등과 같은 첨가제의 존재하에서 일반적으로 수행된다.
반응은 또한 알칼리 금속 비카르보네이트, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르포린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
반응은 물, 아세톤, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행된다.
b) 탈보호
이 반응은 화합물 (IIIa) 또는 그들의 염의 아미노 보호기의 제거 반응이다. 이 반응은 또한 화합물 (IIIa) 또는 그들의 염의 메틸 에스테르 잔기의 카르복실산으로의 반응이다.
이러한 두 반응은 반응 기질 또는 반응 조건에 따라 동시에 (예를 들어, 후술되는 제조예 68 또는 161 참조) 또는 2개의 구분되는 반응으로 (예를 들어, 후술되는 제조예 7 및 171 또는 153 및 169 참조) 수행된다.
c) 고리화
본 고리화는 화합물 (IVa)의 아미드화에 의해 수행되며, 따라서 본 반응은 전술된 공정 1-a와 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 사용되는 시약 및 반응 조건 (예, 용매, 반응 온도 등)은 공정 1-a)의 것이 적용될 수 있다.
공정 2
목적 화합물 (Ib) 또는 그들의 염은 화합물 (IIb)로부터 전술된 보호된 아미노산의 도입, 탈보호 및 고리화를 포함하는 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다. 각 반응은 전술된 공정 1과 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건 (예, 용매, 반응 온도 등)은 공정 1의 것이 적용될 수 있다.
공정 3
목적 화합물 (Ic) 또는 그들의 염은 화합물 (IIc)로부터 전술된 보호된 아미노산의 도입과 탈보호 반응을 각각 2회 및 고리화를 포함하는 일련의 반응에 의해 제조될 수 있다. 각 반응은 전술된 공정 1과 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건 (예, 용매, 반응 온도 등)은 공정 1의 것이 적용될 수 있다.
공정 4
목적 화합물 (Id) 또는 그들의 염은 화합물 (Ic)를 촉매 수소첨가함으로써 제조될 수 있다.
촉매 수소첨가에 사용될 수 있는 적합한 촉매는 백금 촉매 (예, 백금 플레이트, 스폰지 백금, 백금 블랙, 콜로이드 백금, 산화 백금, 백금 와이어 등), 팔라듐 촉매 (예, 스폰지 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 탄소상 팔라듐, 탄소상 수산화 팔라듐, 콜로이드 팔라듐, 황산바륨 상 팔라듐, 탄산바륨 상 팔라듐 등) 등과 같은 통상의 것이다.
수소첨가는 물, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가온 하에서 일반적으로 수행된다.
공정 A
화합물 (IX) 또는 그들의 염은 화합물 (VII) 또는 그들의 염으로부터 다음 공정에 의해 제조될 수 있다.
a) 전위
이 반응은 화합물 (VII)의 전위반응이다.
반응은 (트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산 등과 같은) 산 존재 하에서 일반적으로 수행된다.
반응은 물, 아세톤, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행된다.
본 발명에서 이 반응은, 기질로 인해, 약산 (p-톨루엔술폰산) 및 온화한 온도 (상온 내지 가온)와 같은 온화한 조건 하에 수행되어 선택적으로 전위반응이 일어난 화합물을 얻을 수 있다.
b) 아미노 보호
이 반응은 전위반응에 의해 노출되는 아미노 잔기를 보호하는 것이다.
반응은 물, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행된다.
이러한 일련의 반응 (a)전위 및 b)아미노 보호)은 후술되는 제조예 156에 개시되어 있는 방법 또는 이에 대한 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
c) 가수분해
화합물 (IX) 또는 그들의 염은 화합물 (VIII) 또는 그들의 염으로부터 가수분해에 의해 제조될 수 있다.
가수분해는 염기 {알칼리 금속 (예, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속 (예, 마그네슘, 칼슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드록시드 또는 카르보네이트 또는 비카르보네이트, 트리알킬아민 (예, 트리메틸아민 등), 히드라진, 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등)과 같은 무기 염기 및 유기 염기를 포함함} 또는 산 {유기 산 (예, 포름산, 아세트산, 프로판산, 트리플루오로아세트산 등), 무기 산 (예, 브롬화 수소산, 황산, 염산 등) 및 루이스 산 (예, 보론 트리브로마이드, 알루미늄 클로라이드, 티타늄 트리클로라이드 등)을 포함함}의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 물, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물 중에서 일반적으로 수행된다.
액체 염기 또는 산이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수행된다.
이 반응은 후술되는 제조예 167에 개시되어 있는 방법 또는 이에 대한 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
공정 B
화합물 (II) 또는 그들의 염은 화합물 (IX) 또는 그들의 염으로부터 다음 공정에 의해 제조될 수 있다.
a) (X)와의 반응
이 반응은 화합물 (IX)의 화합물 (X)와의 아미드화 반응이므로, 이 반응은 전술된 공정 1-a)와 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건 (예, 용매, 반응 온도 등)은 공정 1-a)의 것이 적용될 수 있다.
이 반응은 후술되는 제조예 90에 개시되어 있는 방법 또는 이에 대한 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
b) 탈보호
이 반응은 전술된 공정 1-b)와 동일한 방법으로 수행될 수 있으며, 따라서 사용되는 시약 및 반응 조건 (예, 용매, 반응 온도 등)은 공정 1-b)의 것이 적용될 수 있다.
이 반응은 후술되는 제조예 152에 개시되어 있는 방법 또는 이에 대한 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
c) 에드만 분해 방법 (n 회)
이 반응은 물, 아세토니트릴, 아세톤, 알콜 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매 하에서 일반적으로 수행된다.
반응 온도는 한정되지 않으며 반응은 냉각 내지 가열 하에서 일반적으로 수 행된다.
그리고 반응은 목적 화합물이 얻어질 때까지 반복하여 수행된다.
이 반응은 후술되는 제조예 138, 연속하는 2 및 3 등에 개시되어 있는 방법 또는 이에 대한 유사한 방법 (예를 들어, 이러한 방식의 에드만 분해 방법에 대해 기술된 문헌 [M. K. Eberle et al., J. Org . Chem . 59, 7249-7258 (1994)])에 의해 수행될 수 있다.
화합물 (VII) 또는 그들의 염 (FR 901459 화합물)은 예를 들어, 일본 공개 특허 공보 특개평 5-271267에 기재된 방법에 따라, 진균류 (스타키보트리스 카르타룸 (Stachybotrys chartarum) 19392 : 수탁 번호 FERM BP-3364)의 발효에 의해 제조될 수 있다.
보다 구체적으로, 목적 화합물은 본 출원의 실시예에 기재된 공정 또는 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 공정 1 내지 4 및 A 및 B에 의해 얻어진 화합물은 분리되어, 분쇄, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 재침전 및 탈염(demineralized) 수지 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의해 정제될 수 있다.
목적 화합물 (I)의 적합한 염은 종래 제약상 허용가능하며 무해한 염으로, 예를 들어, 무기 염기와의 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속 염, 예컨대, 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 등), 유기 염기와의 염 (예를 들어, 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 디이소프로필에틸아 민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N´N´-디벤질에틸렌디아민 염 등), 무기 산 부가 염 (염산염, 브롬화 수소산염, 황산염, 인산염 등), 유기 카르복실산 또는 술폰산 부가 염 (포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 푸마레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트 등), 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 (아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등의, 염기와의 염 또는 산 부가 염이 될 수 있다.
본 명세서의 상기 및 후술되는 설명에서, 발명의 범주 내에 포함되는 다양한 정의의 적합한 예 및 설명이 하기 상세히 기술된다.
"저급"이란 다른 지시가 없는 한, 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4를 가지는 기를 지칭한다.
"저급 알킬" 및 "저급 알킬" 잔기의 적합한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬을 들 수 있다.
"저급 알콕시" 및 "저급 알콕시" 잔기의 적합한 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시를 들 수 있다.
"시클로(저급)알킬"의 적합한 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 시클릭 알킬을 들 수 있다.
"아릴" 및 "아릴" 잔기의 적합한 예로는 저급 알킬로 치환될 수 있는 페닐 (예컨대, 페닐, 메시틸, 톨릴 등), 나프틸, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 인데닐, 테트라히드로인데닐 등을 들 수 있다.
"경우에 따라 치환될 수 있는 아미노"의 적합한 예로는 저급 알킬, 아미노 보호기 (예, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(Boc) 등) 등과 같은 1 또는 2개의 적합한 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 아미노를 들 수 있다.
"경우에 따라 치환될 수 있는 카르바모일옥시"의 적합한 예로는 저급 알킬, 아미노 보호기 (예, 벤질옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐(Boc) 등) 등과 같은 1 또는 2개의 적합한 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는 카르바모일옥시를 들 수 있다.
"헤테로시클릭기"의 적합한 예로는:
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴 (예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 아제피닐 등;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 아지리디닐, 아제티닐, 피롤리 디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 2,5-메타노피페라지닐, 헥사히드로아제피닐 등;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로인돌릴, 디히드로인다졸릴 등;
1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 모르포리닐, 시드노닐 등;
1 또는 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디히드로티아지닐 등;
1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸리디닐 등;
1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 티에닐, 디히드로디티이닐, 디히드로디티오닐 등;
1 또는 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아디아졸릴 등;
1개의 산소 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 푸릴 등;
1 또는 2개의 산소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 옥시라닐, 1,3-디옥소라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등;
1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 3 내지 8-원의 (보다 바람직하게는 5 또는 6-원의) 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 디히드로옥사티이닐 등;
1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등; 및
1개의 산소 원자 및 1 또는 2개의 황 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릭기, 예를 들어, 벤족사티이닐 등;
1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 축합 헤테로모노시클릭기, 예를 들어, 테트라히드로피리도피롤리디닐 등;
등을 들 수 있다.
적합한 "N-함유 헤테로시클릭기"는 헤테로시클릭기가 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 등과 같이 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 전술된 헤테로시클릭기로 지칭될 수 있다.
적합한 "경우에 따라 치환될 수 있는 헤테로시클릭기"로는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 아미노, 저급 알콕시카르보닐 등과 같은 적합한 치환기로 경우에 따라 치환될 수 있는, 전술된 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
"할로겐"이란 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
브이. 로만 (V. Lohmann) 등이 서브게놈 HCV RNA 분자가 도입된 인간 간암 세포주 (Huh-7)를 제조하였으며, 서브게놈 HCV RNA가 빠른 속도로 세포 내에서 복제되는 것이 발견되었다고 문헌[V. Lohmann et al., Science 285, 110-113 (1999)]에 보고되어 있다. 이러한 세포주 내에서의 서브게놈 HCV RNA의 복제 메커니즘은 HCV에 감염된 간 세포 내 완전장 (full length) HCV RNA 게놈 복제와 극히 유사하다고 생각된다. 그러므로, 본 발명에 따른 RNA 복제를 억제하는 화합물 (I)의 활성을 평가하기 위한 방법은 서브게놈 HCV RNA가 도입된 Huh-7 세포를 이용한 세포분석 방법에 기초한다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그들의 염의 유용성을 증명하기 위하여, 본 출원 에서 대표적인 화합물의 약물학적 시험예를 하기와 같이 나타낸다.
시험 예
1.
HCV
레플리콘
리포터 분석 (
HCV
replicon
reporter
assay
)
HCV 레플리콘의 복제에 대한 시험 화합물의 억제 활성을 문헌[Yokota et al., EMBO 4: 602-608 (2003)]에 보고되었던 레플리콘 시스템 내 코딩된 리포터 유전자 산물인, 루시페라제의 정량화된 활성에 의해 평가하였다. 스테디-글로 (Steady-Glo?) 루시페라제 분석 시스템 (Promega)의 기술 편람에 따라 효소 분석을 수행하였다. 문헌[Lohmann et al., Science 285: 110 (1999)]에서 보고된 방법을 변형하여 레플리콘 분석을 수행하였다. 하기 세부 사항을 상술한다.
1) 세포에 대해 약물 첨가
5% 우태혈청 (fetal bovine serum)을 포함하는 D-MEM 배지 내 6 x 103의 HCV 레플리콘 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (Corning Inc.)의 각 웰마다 접종하였다. 5% CO2 하 37 ℃에서 16 시간동안 세포를 배양한 후에, 시험 화합물을 첨가하였다.
2) 루시페라제 분석 방법
이틀간 더 배양한 후에, 배양 배지를 제거하고 글로 라이시스 (Glo Lysis) 완충용액 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하여 5분간 배양하였다. 세포 용해가 일어나도록, 스테디-글로? 분석 시약 25 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 5분간 배양 후, 제조회사의 지시에 따라 루미노미터인 미트라스 (Mithras) LB940 (BERTHOLD TECHNOLOGIES GmbH & Co.KG)을 이용하여 발광을 측정하였다.
3) 시험 결과
화합물의 각 농도별로 처리된 레플리콘 세포 내 루시페라제의 활성을 이용하여, 대조군 (약물 없이 오직 DMSO만 함유하는 군)과 대비하여 50%의 효소 활성 정도를 나타내는 화합물 농도를 제시하는 각 화합물의 EC50 수치를 계산하였다.
상기 시험 예의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그들의 염은 항 C형 간염 바이러스 활성을 보유한다고 생각된다.
유효성분으로서 화합물 (I) 또는 그들의 염을 함유하는, 본 발명의 항 HCV 약물은 예컨대, 고형, 반고형 또는 액상의, 경구; 설하; 구강; 비강; 호흡기; 비경구 (피내(intracutaneous), 장기내, 피하, 경피, 근육내, 관절내, 중심정맥, 간정맥, 말초정맥, 임파선, 심혈관, 동맥, 눈 주변의 주사 또는 눈 주변 정맥내 점적을 포함하는 눈의); 안구, 안(augen) 구조 또는 안층(augen layer)으로 정맥내 점적; 이도(耳道), 유두상 방(papillary chamber), 외이도 및 내이도, 귀청, 고막, 중이, 와우나선 신경절, 미로(labyrinth) 등을 포함하는 내이(內耳) 등을 포함하는 귀의; 장관; 직장; 질; 요관; 및 방광 투여에 적합한 유기 또는 무기의 담체 또는 부형제와의 혼합물 상태의 제약 제제 형태로 이용될 수 있다. 자궁내 및 주산기 적응 질환과 관련해서, 투여가 모체의 혈관; 또는 자궁, 자궁경부 및 질을 포함하는 모체의 장기; (임신 8주 이내의) 태아, (임신 9주 이후의) 태아, 신생아, 및 복합조직(combination tissue); 및 양막, 제대, 제동맥 및 제정맥; 태반 등과 같은 틈(vacancies)을 통해 이루어지므로, 비경구 투여가 바람직하다. 이러한 통로의 용도는 개별 환자의 상황에 따라 달라진다.
화합물 (I) 또는 그들의 염은 치료제로서 독립적으로 투여되거나 처방된 약물의 일부로서 사용되도록 요청될 수 있다. 본 발명에 따른 "항-HCV 약물"은 예컨대, 고형, 반고형 또는 액상의, 1 이상의 또는 일부 적합한 유기 또는 무기의 담체 또는 부형제, 또는 다른 약물학적 치료제와의 혼합물 상태의 제약 제제 형태로 사용될 수 있다. 유효성분은, 고형의 예컨대, 과립, 정제, 펠렛, 트로키, 캡슐 또는 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 흡입용 분말; 액상의 예컨대, 주사용, 경구 복용의, 안약용의 용액, 유탁액 및 현탁액; 및 사용에 적합한 다른 임의의 형태로 일반적으로 약물학상 허용가능하며 무해한 담체와 혼합될 수 있다. 그리고, 필요하다면, 상기 제제는 안정제, 증점제, 습윤제, 경화제 및 착색제; 향료 또는 완충용액; 또는 통상 사용되는 임의의 다른 첨가제와 같은 보조 성분을 포함할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그들의 제약상 허용가능한 염은 질환의 경과 또는 상태에 따라 원하는 항-C형 간염 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 제약 조성물에 포함된다.
화합물 (I) 또는 그들의 염과 IFN 및/또는 리바비린과의 복합 사용은 C형 간염에 대해 효과적이다.
인간에 조성물을 투여하기 위해서는, 정맥내, 근육내, 폐, 경구 투여, 점안액 투여 또는 흡입에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 치료상 유효한 화합물 (I)의 용량은 치료받는 개별 환자 각각의 연령 및 상태에 따라 차이가 있지만, 정맥내 투여의 경우에는 1일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.001-400 mg, 근육내 투여의 경우에는 1일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.1-20 mg, 경구 투여의 경우에는 1일 용량으로 사람의 체중 kg당 화합물 (I) 0.5-50 mg이 C형 간염의 치료 또는 예방을 위해 일반적으로 투약된다. 그러나, 이러한 용량은 치료 결과를 얻기 위해 그들의 최대치를 초과하여 필요할 수도 있다.
본 발명의 단일 단위 투여량으로 조성물에 함유된 리포펩티드 화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용량은 0.1 내지 400 mg, 보다 바람직하게는 1 내지 200 mg, 한층 더 바람직하게는 5 내지 100 mg, 특히 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 및 100 mg이다.
본 발명은 포장재 및 상기 포장재 내에 담긴 상기에서 확인된 화합물 (I)을 포함하는 제조품을 포함할 수 있으며, 여기의 상기 화합물 (I)은 C형 간염의 예방 또는 치료에 치료적으로 유효하며, 상기 포장재는 상기 화합물 (I)이 C형 간염의 예방 또는 치료에 이용될 수 있거나 이용되어야 한다고 지시하는 라벨 또는 문구를 포함한다.
본 발명은 상기에서 확인된 화합물 (I)을 함유하는 제약 조성물 및 그것과 관련된 문구를 포함하는 상업적 패키지를 포함할 수 있으며, 여기의 문구에는 화합물 (I)은 C형 간염의 예방 또는 치료에 이용될 수 있거나 이용되어야 함이 기재된다.
염두에 두어야 할 것은 화합물 (I) 또는 그들의 염은 비대칭 탄소 원자 및 이중 결합으로 인해, 1 이상의 입체 이성질체 (예컨대, 광학 이성질체 및 기하 이성질체)를 포함할 수 있으며, 모든 그러한 이성질체 및 그들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이다.
화합물 (I) 또는 그들의 염은 용매화된 화합물 (예, 수화물, 에탄올레이트 등)을 포함할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그들의 염은 결정형 및 비결정형 양자 모두를 포함할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그들의 염은 전구약물 형태를 포함할 수 있다.
여기에서 인용되는 특허 명세서 및 특허 공보는 본 명세서에 참고문헌으로 도입된다.
다음의 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공된다. 그러나, 본 발명이 이러한 제조예 및 실시예로 한정되는 것은 아니다.
사용된 출발 화합물 및 다음의 실시예 1 내지 83에서 얻어진 목적 화합물은 아래에 기재된 바와 같다.
본 명세서(표 포함)의 상기 및 하기 기재 중 제조예, 실시예 및 화학식에 사용된 약어, 부호 및 용어는 다음의 의미를 가진다.
AcOEt 에틸 아세테이트
Bop-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드
CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
Et2O 디에틸 에테르
HCl 염산
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
LiOH 수산화 리튬
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MgSO4 황산 마그네슘
NaHCO3 탄산수소나트륨
NaOH 수산화 나트륨
Na2SO4 황산 나트륨
TFA 트리플루오로아세트산
WSCD 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드
nBu n-부틸
iBu 이소부틸
tBu tert-부틸
Cy.Hex. 시클로헥실
Et 에틸
Me 메틸
Ph 페닐
iPr 이소프로필
Bn 벤질
Boc tert-부톡시카르보닐
Fmoc 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐
실시예(Ex.) 실시예 번호
제조예(Prep.) 제조예 번호
MS 질량 분석기 데이타
제조예
1
MeCN (555 ml) 중 아래 제조예 158 목적 화합물 (미정제 78 g, 이론상 76.9 g)의 용액에 1N HCl (555 ml)을 빙욕조 냉각 하 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃로 가 온하고, 30 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2CO3 용액 (H2O 300 ml 중 29.48 g)으로 중화시키고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔류 용액의 pH 수치를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 8로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 엷은 갈색 분말의 메틸 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,6,9,18,21-펜타이소부틸-24-이소프로필-8,12,15,17,23,26-헥사메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카아자헨트리아콘탄-31-오에이트 (미정제 70 g, 이론상 65.5 g)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
2
AcOEt (660 ml) 중 제조예 1 목적 화합물(미정제 70 g, 이론상 65.5 g) 용액에 이소티오시아나토벤젠 (10 ml)을 상온에서 첨가하고, 혼합물의 pH 수치를 디이소프로필에틸아민을 사용하여 7.5로 조절하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N-디메틸프로판디아민 (9.1 g)을 첨가하고 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (1 l)에 주입하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 0.5N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 헥산 : AcOEt (2:1-1:1-1:2)로 용출시키 는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 엷은 황색 분말의 메틸 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-1-아닐리노-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,6,9,18,21-펜타이소부틸-24-이소프로필-2,8,12,15,17,23,26-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥소-1-티옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카아자헨트리아콘탄-31-오에이트 (44.3 g)를 얻었다.
제조예
3
MeCN (337 ml) 중 제조예 2 목적 화합물 (44.3 g) 용액에 1N HCl (337 ml)을 첨가하고 혼합물을 30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2CO3 용액 (H2O 300 ml 중 58.8 g)으로 중화시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류 용액의 pH 수치를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 8로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 CHCl3:MeOH (100:0-97:3)로 용출시키는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피법에 의해 정제하여 엷은 황색 형태의 메틸 (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S)-26-아미노-2-[(1R)-1-히드록시에틸]-5-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-11,14,23-트리이소부틸-8-이소프로필-6,9,15,17,20,24,28-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25-옥타옥소-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타아자노나코산-1-오에이트 (29.1 g)를 얻었다.
1H-NMR (클로로포름-d, δ ppm) : 10.27 (0.5H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (0.5H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (0.5H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (0.5H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.84 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (0.5H, d, J = 8.0 Hz), 5.14-5.51 (5H, m), 4.86-5.04 (1H, m), 4.66-4.81 (2H,m), 4.55 (2H, m), 4.31 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.76 (1.5H, s), 3.75 (1.5H, s), 3.25 (1.5H, s), 3.14 (1.5H, s), 3.06 (1.5H, s), 3.02 (1.5H, s), 3.01 (1.5H, s), 3.00 (3H, s), 2.71 (1.5H, s), 2.35 (2H, m), 2.03-1.24 (61H, m)
제조예
4
CH2Cl2 (38.5 ml) 중 아래 제조예 59 목적 화합물 (3.2 g)의 용액에 TFA (9.6 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 빙욕조 냉각 하에 교반하였다. 혼합물에 TFA (7 ml)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 빙욕조 냉각 하 추가 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2CO3 수용액 (H2O 100 ml 중 6.6 g)을 사용하여 빙욕조 냉각 하 중화시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8로 조절하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 무색 고체의 메틸 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-sec-부틸-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,21-테트라이소부틸-24-이소프로필-8,12,15,17,23,26-헥사메틸- 4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29-데카아자헨트리아콘탄-31-오에이트 (3.0 g)를 얻었다.
제조예 4와 유사한 방법으로 제조예 5-19의 화합물을 얻었다.
제조예
20
디옥산 (10 ml) 중 아래 제조예 208 목적 화합물 (1.20 g)의 용액에 1N LiOH (3.1 ml)를 빙욕조 냉각 하 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 5% 시트르산을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 진공 상태에서 농축하여 디옥산을 제거하고, AcOEt (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-(1-tert-부톡시에틸)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-3,5,11,15,18,20,26,29-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (790 mg)을 얻었다.
제조예 20과 유사한 방법으로 제조예 21-24의 화합물을 얻었다.
제조예
25
제조예 4 목적 화합물 (81 mg)의 용액에 (2R)-2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노프로판산 (33.5 mg), Bop-Cl (26.2 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (36 ㎕)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 상온에서 교 반하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 90 : 10)에 의해 정제하여 무색 고체의 메틸 (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-8-sec-부틸-1-(9H-플루오렌-9-일)-35-[(1R)-1-히드록시에틸]-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-2-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카아자헥사트리아콘탄-36-오에이트 (74 mg)를 얻었다.
제조예 25와 유사한 방법으로 제조예 26-40의 화합물을 얻었다.
제조예
41
디옥산 (1.9 ml) 중 제조예 25 목적 화합물 (73 mg)의 용액에 1N NaOH (0.49 ml)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-sec-부틸-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-3,5,11,15,18,20,26,29-옥타메틸- 4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (56 mg)을 얻었다.
제조예 41과 유사한 방법으로 제조예 42-56의 화합물을 얻었다.
제조예
57
N,N-디메틸포름아미드 (16 ml) 중 아래 제조예 93 목적 화합물 (1.60 g)의 용액에 피페리딘 (1.1 ml)을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (60 ml)에 용해시키고 용액을 5% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말의 메틸 (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S)-2-[(1R)-1-히드록시에틸]-5-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-8-이소프로필-6,9,15,17,20,24,30,32,32-노나메틸-29-(메틸아미노)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥소-31-옥사-3,6,9,12,15,18,21,24,27-노나아자트리트리아콘탄-1-오에이트 (1.34 g)를 얻었다.
제조예 57과 유사한 방법으로 제조예 58의 화합물을 얻었다.
제조예
59
CH2Cl2 (60 ml) 중 제조예 3 목적 화합물 (3.0 g)의 용액에 (2S,3S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-메틸펜타노산 (839 mg)과 HOAt (466 mg) 및 WSCD (531 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 빙욕조 냉각 하 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 엷은 황색 분말의 메틸 (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-sec-부틸-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-2,2,5,11,15,18,20,26,29-노나메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (3.22 g)를 얻었다. 얻어진 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 59와 유사한 방법으로 제조예 60-67의 화합물을 얻었다.
제조예
68
메틸 (6R,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-sec-부틸-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-2,2,11,15,18,20,26,29,35-노나메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (80 mg)를 20% TFA/CH2Cl2 (2 ml)에 빙욕조 냉각 하에 용해시켰다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8이 되게 하였다. 혼합물을 CHCl3 (20 ml)로 추출하고 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조 시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH (4 ml)에 용해시켰다. 용액에 1N LiOH (0.60 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 5% 시트르산 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeOH를 제거하고, CHCl3 (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체의 (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32R)-32-아미노-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-8-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-14,17,26,29-테트라이소부틸-11-이소프로필-3,9,12,18,20,23,27,33-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카아자펜타트리아콘탄-1-산 (45 mg)을 얻었다.
제조예 68과 유사한 방법으로 제조예 69-74의 화합물을 얻었다.
제조예
75
디옥산 (0.64 ml) 중 아래 제조예 193 목적 화합물 (53 mg)의 용액에 1N NaOH (0.16 ml)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30- [(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,6,9,12,21,24-헥사이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (18mg)을 얻었다.
제조예 75와 유사한 방법으로 제조예 76-89의 화합물을 얻었다.
제조예
90
아래 제조예 167 목적 화합물 (5.40 g), 메틸 {[(2S,3R)-2-아미노-3-히드록시부타노일](메틸)아미노}아세테이트 염산염 (1.46 g) 및 CH2Cl2 (80 ml) 중 HOAt (0.550 g)의 용액에 CH2Cl2 (4 ml) 중 WSCD (0.627 g) 용액을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (200 ml)에 용해시키고 용액을 0.5N HCl, 1M NaHCO3 및 염수로 세척, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말의 메틸 (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S,39S)-6,39-비스[(1R)-1-히드록시에틸]-36-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,18,27,30-펜타이소부틸-33-이소프로필-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35,41-운데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-트리데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41-트리데카아자트리테트라콘탄-43-오에이트 (6.00 g)를 얻었다.
제조예
91
제조예 3 목적 화합물 (120 mg), (2S)-2-[{(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로파노일}(에틸)아미노]-3-메틸펜탄산 (59 mg), 및 CH2Cl2 (6 ml) 중 HOAt (19 mg)의 용액에 CH2Cl2 (1 ml) 중 WSCD (21 mg) 용액을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 및 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (20 ml)에 용해시키고 용액을 0.5N HCl, 1M NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 무정형 분말의 메틸 (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-sec-부틸-8-에틸-36-[(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,24,27-테트라이소부틸-30-이소프로필-2,2,5,6,14,18,21,23,29,32-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (155 mg)를 얻었다.
제조예 91과 유사한 방법으로 제조예 92의 화합물을 얻었다.
제조예
93
제조예 3 목적 화합물 (1.20 g), (2S,3R)-3-tert-부톡시-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노}부탄산 (516 mg), 및 CH2Cl2 (20 ml) 중 HOAt (171 mg) 용액에 CH2Cl2 (1 ml) 중 WSCD (195 mg) 용액을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액 을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (50 ml)에 용해시키고 용액을 0.5N HCl, 1M NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 무정형 분말의 메틸 (5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,32S)-5-(1-tert-부톡시에틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-32-[(1R)-1-히드록시에틸]-29-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-8,11,20,23-테트라이소부틸-26-이소프로필-4,10,14,17,19,25,28-헵타메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카옥소-2-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카아자트리트리아콘탄-33-오에이트 (1.6 g)를 얻었다.
제조예 93과 유사한 방법으로 제조예 94의 화합물을 얻었다.
제조예
95
아래 제조예 166 목적 화합물 (1.20 g), (2S,3R)-3-tert-부톡시-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노}부탄산 (527 mg), 및 CH2Cl2 (20 ml) 중 HOAt (174 mg)의 용액에 CH2Cl2 (1 ml) 중 WSCD (199 mg) 용액을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 동일한 온도에서 1시간 동안 및 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (50 ml)에 용해시키고 용액을 0.5N HCl, 1M NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 분말의 메틸 (5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,32S)-5-(1-tert- 부톡시에틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-32-[(1R)-1-히드록시에틸]-29-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-8,11,20,23-테트라이소부틸-26-이소프로필-4,10,14,17,19,25,28,34-옥타메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-2-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카아자헥사트리아콘탄-36-오에이트 (1.58 g)를 얻었다.
제조예 95와 유사한 방법으로 제조예 96-109 및 111-116의 화합물을 얻었다.
제조예
110
피리딘 (1.2 ml) 중 아래 실시예 25 목적 화합물 (190 mg)의 용액에 무수 아세트산 (280 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1N 염산 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 세척, MgSO4로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 1/4 이후 CH2Cl2/MeOH = 9/1)하여 (1R)-1-{(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-8-(1-tert-부톡시에틸)-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2-일}에틸 아세테이트 (193 mg)를 얻었다.
제조예
117
MeCN (1 l) 중 아래 제조예 154 목적 화합물 (미정제 84 g, 이론상 82.5 g)의 용액에 1N HCl (1.11 l)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 30 ℃로 가 온하고, 30 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 Na2CO3 용액 (H2O 300 ml 중 58.8 g)을 사용하여 중화시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류 용액의 pH 수치를 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 8로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 엷은 갈색 분말의 메틸 (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,12,21,24-펜타이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (미정제 78 g, 이론상 69.4 g)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
118
제조예 4 목적 화합물 (100 mg)의 용액에 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]부탄산 (27.6 mg), Bop-Cl (43.2 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (59 ㎕)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 상온에서 교반하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 90 : 10)에 의해 정제하여 무색 고체 의 메틸 (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-sec-부틸-6-에틸-36-(1-히드록시에틸)-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,24,27-테트라이소부틸-30-이소프로필-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (64.8 mg)를 얻었다.
제조예 118과 유사한 방법으로 제조예 119-127의 화합물을 얻었다.
제조예
128
CH2Cl2(1.2 ml) 중 제조예 118 목적 화합물 (64.8 mg)의 용액에 TFA (0.36 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 빙욕조 냉각 하에 교반하였다. 얻어진 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8로 조절하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 메틸 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-sec-부틸-3-에틸-33-(1-히드록시에틸)-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (58.6 mg)를 얻었다. 얻어진 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 128과 유사한 방법으로 제조예 129-137의 화합물을 얻었다.
제조예
138
AcOEt (40 ml) 중 아래 제조예 168 목적 화합물 (3.70 g)의 용액에 AcOEt (10 ml) 중 이소티오시아나토벤젠 (757 mg)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, N,N-디메틸아미노프로필아민 (752 mg)을 용액에 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고, 0.2N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 MeCN (100 ml)에 용해시키고 1N HCl (60 ml)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 1N Na2CO3 (50 ml)를 사용하여 중화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeCN를 제거하고, AcOEt (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말의 메틸 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,6,9,18,21-펜타이소부틸-24-이소프로필-8,12,15,17,23,26,32-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (3.19 g)를 얻었다.
제조예
139
MeOH (1.2 ml) 중 제조예 128 목적 화합물 (58.6 mg)의 용액에 1N NaOH (0.23 ml)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-6-sec-부틸-3-에틸-33-(1-히드록시에틸)-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (58.6mg)을 얻었다.
제조예 139와 유사한 방법으로 제조예 140-148의 화합물을 얻었다.
제조예
149
메틸 (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-9-(1-tert-부톡시에틸)-6-에틸-36-[(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,24,27-테트라이소부틸-30-이소프로필-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (110 mg)를 20% TFA / CH2Cl2 (3 ml)에 빙욕조 냉각 하 용해시켰다. 동일한 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8이 되게 하였다. 혼합 물을 CHCl3 (20 ml)로 추출하고 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH (4 ml)에 용해시켰다. 용액에 1N LiOH (0.77 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 용액을 5% 시트르산 수용액을 사용하여 pH 5가 되도록 산성화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeOH를 제거하고, AcOEt (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-3-에틸-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-6-(1-히드록시에틸)-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24-테트라이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (70 mg)을 얻었다.
제조예 149와 유사한 방법으로 제조예 150 및 151의 화합물을 얻었다.
제조예
152
제조예 90 목적 화합물 (6.00 g)을 CH2Cl2 (80 ml) 중 20% TFA에 빙욕조 냉각 하에 용해시키고 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8이 되게 하고 혼합물을 CHCl3 (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 무정형 분말의 메틸 (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,38S,39R)-38-아미노-39-히드록시-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-8-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-14,17,26,29,32-펜타이소부틸-11-이소프로필-3,9,12,18,20,23,27,33,36-노나메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-도데카옥소-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-도데카아자테트라콘탄-1-오에이트 (5.70 g)를 얻었다.
제조예 152와 유사한 방법으로 제조예 153의 화합물을 얻었다.
제조예
154
혼합 용매 (AcOEt 750 ml 및 피리딘 67.5 ml) 중 아래 제조예 155 목적 화합물 (미정제 75.0 g, 이론상 71.8 g)의 용액에 이소티오시아나토벤젠 (19.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 13시간 동안 교반하였다. 혼합물에 피리딘 (67.5 ml) 및 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물의 pH 수치를 8로 조절하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N-디메틸프로판디아민 (19.8 g)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (1 l)에 주입하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 0.5N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 갈색 형태의 메틸 (3S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-1-아닐리노-3,36-비스[(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,15,24,27-펜타이소부틸-30-이소프로필-5,8,14,18,21,23,29,32-옥타메틸- 4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-1-티옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (미정제 84 g, 이론상 82.5 g)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
155
CH2Cl2 중 아래 제조예 157 목적 화합물 (미정제 80.2 g 이론상 77.1 g)의 용액에 TFA (205 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 빙욕조 냉각 하 교반하였다. 용액의 pH 수치를 빙욕조 냉각 하에 Na2CO3 용액(147 g / 500 ml H2O) 및 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 조절하였다. 얻어진 용액을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 갈색 분말의 메틸 (2S,5S,8S,11S,14S,17R,20S,23S,26S,29S,35S,36R)-35-아미노-36-히드록시-2-[(1R)-1-히드록시에틸]-5-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-11,14,23,26,29-펜타이소부틸-8-이소프로필-6,9,15,17,20,24,30,33-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카아자헵타트리아콘탄-1-오에이트 (75 g, 미정제)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
156
테트라히드로푸란 (1 l) 중 (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-30- [(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,21,24-펜타이소부틸-3-이소프로필-1,4,10,12,15,19,25,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (100 g) 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (70.6 g)을 첨가하고 혼합물을 50 ℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N NaOH를 빙욕조 냉각 하에 첨가하여 중화시키고, Boc2O (17.9 g)를 첨가하였다. 혼합물의 pH 수치를 빙욕조 냉각 하에 1N NaOH를 사용하여 8로 조절하였다. 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2CO3 수용액, 0.1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 갈색 형태의 tert-부틸{ (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,33S,34R)-3-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-9,12,21,24,27-펜타이소부틸-6-이소프로필-4,7,13,15,18,22,28,31,34-노나메틸-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카옥소-1-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카아자시클로테트라트리아콘탄-33-일}카르바메이트 (167.2 g)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
157
CH2Cl2 (1 l) 중 아래 제조예 167 목적 화합물 (71.0 g)의 용액에 메틸 (2S,3R)-2-아미노-3-히드록시부타노에이트 염산염 (10.8 g) 및 HOAt (10.8 g)를 상 온에서 첨가하였다. 혼합물에 WSCD (9.9 g)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 0.5N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 갈색 형태의 메틸 (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S,39S)-6,39-비스[(1R)-1-히드록시에틸]-36-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,18,27,30-펜타이소부틸-33-이소프로필-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-도데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-도데카아자테트라콘탄-40-오에이트 (80.2 g, 미정제)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
158
AcOEt (690 ml) 중 제조예 117 목적 화합물 (미정제 78 g, 이론상 69.4 g) 용액에 이소티오시아나토벤젠 (11.3 g)을 상온에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액에 디이소프로필에틸아민 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 용액에 N,N-디메틸프로판디아민 (9.1 g)을 첨가하고 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5N HCl (1 l)에 주입하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 0.5N HCl, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 갈색 형태의 메틸 (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-1-아닐리노-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,12,21,24-펜타이소부틸-27-이소프로필-2,5,11,15,18,20,26,29-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-1-티옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (미정제 78 g, 이론상 76.9 g)를 얻었다. 얻어진 미정제 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예
159
제조예 1 목적 화합물 (87 mg)의 용액에 (2R)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 (36 mg), Bop-Cl (28.2 mg), 및 디이소프로필에틸아민 (39 ㎕)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 13시간 동안 상온에서 교반하고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 90 : 10)에 의해 정제하여 무색 고체의 메틸 (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-1-(9H-플루오렌-9-일)-35-[(1R)-1-히드록시에틸]-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-8,11,14,23,26-펜타이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-2-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카아자헥사트리아콘탄-36-오에이트 (110 mg)를 얻었다.
제조예 159와 유사한 방법으로 제조예 160의 화합물을 얻었다.
제조예
161
디옥산 (30 ml) 중 제조예 95 목적 화합물 (1.55 g)의 용액에 1N LiOH (10 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 3시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 용액을 5% 시트르산을 사용하여 pH 5가 되도록 산성화시키고, 진공 상태에서 농축하여 디옥산을 제거하고, AcOEt (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체의 (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-8-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-14,17,26,29-테트라이소부틸-11-이소프로필-3,9,12,18,20,23,27,33,35,35-데카메틸-32-(메틸아미노)-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-34-옥사-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-데카아자헥사트리아콘탄-1-산을 얻었다.
제조예 161과 유사한 방법으로 제조예 162-165의 화합물을 얻었다.
제조예
166
AcOEt (40 ml) 중 제조예 138 목적 화합물 (3.15 g)의 용액에 AcOEt (10 ml) 중 이소티오시아나토벤젠 (511 mg) 용액을 실온에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, N,N-디메틸아미노프로필아민 (527 mg)을 용액에 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고, 0.2N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 MeCN (100 ml)에 용해시키 고 1N HCl (50 ml)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 1N Na2CO3 (25 ml)를 사용하여 중화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeCN를 제거하고, AcOEt (150 ml)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액: CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말의 메틸 (5S,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S)-29-아미노-5-[(1R)-1-히드록시에틸]-8-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-14,17,26-트리이소부틸-11-이소프로필-3,9,12,18,20,23,27,31-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28-노나옥소-3,6,9,12,15,18,21,24,27-노나아자도트리아콘탄-1-오에이트 (2.72 g)를 얻었다.
제조예
167
MeOH (1 l) 중 제조예 156 목적 화합물 (미정제 167 g, 이론상 108 g)의 용액에 1N NaOH (819 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1N NaOH (82 ml)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N HCl을 사용하여 중화시키고 진공 상태에서 농축하였다. 잔류 용액을 1N HCl을 사용하여 산성화(pH=3)시키고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 0.1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하였다. 얻어진 오일을 AcOEt : 헥산 = 450 ml: 1500 ml으로 연화처리하여 (6S,12S,15S,18S,21S,24R,27S,30S,33S,36S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-36- [(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-12,15,18,27,30-펜타이소부틸-33-이소프로필-2,2,8,11,17,21,24,26,32,35-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-산 (80.4 g)을 얻었다.
제조예
168
AcOEt (100 ml) 중 제조예 152 목적 화합물 (5.70 g)의 용액에 AcOEt (10 ml) 중 이소티오시아나토벤젠 (1.08 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 2시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, N,N-디메틸아미노프로필아민 (820 mg)을 용액에 첨가하였다. 용액을 15분간 교반하고, 0.2N HCl, NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말을 얻었다. 얻어진 분말을 MeCN (100 ml)에 용해시키고 1N HCl (100 ml)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 용액을 1N Na2CO3 (50 ml)를 사용하여 중화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeCN을 제거하고, AcOEt (200 ml)로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 분말의 메틸 (6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,12,21,24-펜타이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29,35-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카 옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (3.77 g)를 얻었다.
제조예
169
MeOH (4 ml) 중 메틸 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-sec-부틸-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,21-테트라이소부틸-24-이소프로필-8,12,15,17,23,26,32-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (230 mg)의 용액에 1N LiOH (1.84 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 1시간 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 5% 시트르산을 사용하여 용액의 pH 5가 되도록 산성화시키고, 진공 상태에서 농축하여 MeOH를 제거하고, AcOEt (20 ml)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 고체의 (3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S,24S,27S,30S)-3-sec-부틸-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-27-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,21-테트라이소부틸-24-이소프로필-8,12,15,17,23,26,32-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (188 mg)을 얻었다.
제조예 169와 유사한 방법으로 제조예 170-177의 화합물을 얻었다.
제조예
178
CH2Cl2 (2.5 ml) 중 제조예 1 목적 화합물 (66 mg)의 용액에 (2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-4-메틸펜탄산 (16.5 mg), HOAt (9.1 mg), 및 WSCD (10.4 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 빙욕조 냉각 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 엷은 황색 분말의 메틸 (6R,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S,36S)-36-[(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,12,15,24,27-헥사이소부틸-30-이소프로필-2,2,5,8,14,18,21,23,29,32-데카메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카옥소-3-옥사-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-운데카아자헵타트리아콘탄-37-오에이트 (57 mg)를 얻었다. 얻어진 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
제조예 178과 유사한 방법으로 제조예 179-192의 화합물을 얻었다.
제조예
193
CH2Cl2 (1.2 ml) 중 제조예 178 목적 화합물 (57 mg)의 용액에 TFA (0.3 ml)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 빙욕조 냉각 하에 교반하였다. 얻어진 혼합물을 빙욕조 냉각 하에 NaHCO3 수용액 (H2O 20 ml 중 430 mg)을 사용하여 중화시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 잔류 용액에 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8로 조절하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하여 무색 고체의 메틸 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,6,9,12,21,24-헥사이소부틸-27-이소프로필-5,11,15,18,20,26,29-헵타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-오에이트 (53 mg)를 얻었다.
제조예 193과 유사한 방법으로 제조예 194-207의 화합물을 얻었다.
제조예
208
CH2Cl2(20 ml) 중 제조예 57 목적 화합물 (1.00 g), (2S)-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐](메틸)아미노}프로판산 (399 mg), 및 Bop-Cl (416 mg)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필-2-프로판아민 (422 mg)을 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 용액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (50 ml)에 용해시키고 용액을 0.5N HCl, 1M NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액: CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 분말의 메틸 (5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S,35S)-8-(1-tert-부톡시에틸)-1-(9H-플루오렌-9-일)-35-[(1R)-1-히드록시에틸]-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센- 1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-2-옥사-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34-운데카아자헥사트리아콘탄-36-오에이트 (1.25 g)를 얻었다.
제조예 208과 유사한 방법으로 제조예 209-212의 화합물을 얻었다.
제조예
213
디옥산 (2.4 ml) 중 제조예 159 목적 화합물 (110 mg)의 용액에 1N NaOH (0.6 ml)를 상온에서 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 pH=4로 조절하고, 용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고 잔류물을 Et2O로 연화처리하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18R,21S,24S,27S,30S,33S)-33-[(1R)-1-히드록시에틸]-30-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,12,21,24-펜타이소부틸-27-이소프로필-3,5,11,15,18,20,26,29-옥타메틸-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-데카옥소-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데카아자테트라트리아콘탄-34-산 (79 mg)을 얻었다.
제조예 213과 유사한 방법으로 제조예 214의 화합물을 얻었다.
제조예
215
제조예 110 목적 화합물(193 mg)의 용액을 CH2Cl2 (6 ml) 중 10% TFA에 빙욕 조 냉각 하에 용해시켰다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1M NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH=8이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 (50 ml)로 추출하고, 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 분말의 (1R)-1-{(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-8-(1-히드록시에틸)-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2-일}에틸 아세테이트 (183 mg)를 얻었다.
제조예
216
CH2Cl2 (1.2 ml) 중 제조예 215 목적 화합물 (187 mg)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (54 mg) 및 N-메틸모르폴린 (29 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가로 3회에 걸쳐 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (54 mg) 및 N-메틸모르폴린 (29 ㎕)을 1시간 간격으로 첨가하였다. 출발 화합물을 모두 소비한 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 1 N 염산 수용액 및 NaHCO3 수용액으로 세척, MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 1/4 이후 CH2Cl2/MeOH = 9/1)하여 (1R)-1- [(2S,5R,8S,11S,14S,17S,20R,23S,26S,29S,32S)-32-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-11,14,23,26-테트라이소부틸-29-이소프로필-4,5,7,13,17,20,22,28,31-노나메틸-8-(1-{[(4-니트로페녹시)카르보닐]옥시}에틸)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2-일]에틸 아세테이트(87 mg)를 얻었다.
제조예
217
테트라히드로푸란 (1 ml) 중 제조예 216 목적 화합물 (27 mg)의 용액에 모르폴린 (4.9 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔로 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH = 97/3 에서 90/10)하여 1-{(2S,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S,26S,29S,32R)-29-[(1R)-1-아세톡시에틸]-26-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-5,8,17,20-테트라이소부틸-23-이소프로필-1,7,11,14,16,22,25,31,32-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2-일}에틸 모르폴린-4-카르복실레이트 (22 mg)를 얻었다.
제조예 217과 유사한 방법으로 제조예 218-220의 화합물을 얻고, 제조예 4와 유사한 방법으로 실시예 1의 화합물을 얻었다.
실시예
2
CH2Cl2(43 ml) 중 제조예 139 목적 화합물 (42.7 mg)의 용액에 HOAt (5.5 mg) 및 WSCD (6.3 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3: MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-sec-부틸-3-에틸-6-(1-히드록시에틸)-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (29 mg)을 얻었다.
실시예 2와 유사한 방법으로 실시예 3-11의 화합물을 얻었다.
실시예
12
아래 실시예 25 목적 화합물 (1.00 g)을 CH2Cl2 (10 ml) 중 10% TFA에 빙욕조 냉각 하에 용해시켰다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액에 1M NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH 8이 되게 하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 (50 ml)로 추출하고 유기층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카-겔 컬럼 (용출액 : CHCl3 중 2% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-33-(1-히드록시에틸)-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4- 헥센-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (625 mg)를 얻었다.
실시예 12와 유사한 방법으로 실시예 13의 화합물을 얻었다.
실시예
14
CH2Cl2 (48 ml) 중 제조예 41 목적 화합물 (42.7 mg)의 용액에 HOAt (7.3 mg) 및 WSCD (8.3 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액, 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-sec-부틸-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (29 mg)을 얻었다.
실시예 14와 유사한 방법으로 실시예 15-24의 화합물을 얻었다.
실시예
25
CH2Cl2 (785 ml) 중 제조예 20 목적 화합물 (785 mg) 및 HOAt (99 mg)의 용액에 CH2Cl2 (10 ml) 중 WSCD (113 mg) 용액을 3시간 동안 빙욕조 냉각 하에 첨가하였다. 5 ℃에서 밤새 교반한 후, 용액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (40 ml) - H2O (40 ml)에 용해시키고, 용액을 0.2N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말을 얻었다. 미정제 분말을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피법 (용출액 ; 헥산:아세톤, 2:1)에 의해 정제하여 무정형 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-33-(1-tert-부톡시에틸)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (365 mg)을 얻었다.
실시예 25와 유사한 방법으로 실시예 26-35의 화합물을 얻었다.
실시예
36
CH2Cl2 (3.7 ml) 중 제조예 75 목적 화합물 (48 mg)의 용액에 HOAt (6.0 mg) 및 WSCD (6.9 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로 마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-3,15,18,27,30,33-헥사이소부틸-12-이소프로필-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (34 mg)을 얻었다.
실시예 36과 유사한 방법으로 실시예 37-51의 화합물을 얻었다.
실시예
52
CH2Cl2(1000 ml) 중 제조예 161 목적 화합물 (920 mg) 및 HOAt (489 mg)의 용액에 CH2Cl2 (10ml) 중 WSCD (558 mg) 용액을 첨가하고 혼합물을 빙욕조 냉각 하에 교반하였다. 5 ℃에서 밤새 교반한 후, 용액을 진공 상태에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (100 ml) - H2O (100 ml)에 용해시키고, 용액을 0.2N HCl, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척, MgSO4로 건조시키고, 진공 상태에서 농축하여 분말을 얻었다. 미정제 분말을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피법 (용출액: CHCl3 중 4% MeOH)에 의해 정제하여 무정형 분말의 (3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S)-24-(1-tert-부톡시에틸)-30-[(1R)-1-히드록시에틸]-33-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-6,9,18,21-테트라이소부틸-3-이소프로필-1,4,10,12,15,19,25,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄- 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (448 mg)을 얻었다.
실시예 52와 유사한 방법으로 실시예 53-73의 화합물을 얻었다.
실시예
74
CH2Cl2(63 ml) 중 제조예 213 목적 화합물 (79 mg)의 용액에 HOAt (10.3 mg) 및 WSCD (11.7 mg)를 빙욕조 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축하고 잔류물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O, 10% 시트르산 수용액, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 상태에서 제거하고, 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3: MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-15,18,27,30,33-펜타이소부틸-12-이소프로필-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (43 mg)을 얻었다.
실시예
75
(3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-3-[(벤질옥시)메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸헥실]-15,18,27,30,33-펜타이소부틸-12-이소프로필-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (22 mg) 을 MeOH (1 ml)에 용해시키고 실온 및 대기압에서 5% 목탄상 Pd에 의해 수소첨가하였다. 2시간 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공 상태에서 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피법 (헥산-아세톤, 1 : 1)에 의해 정제하여 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(히드록시메틸)-9-[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸헥실]-15,18,27,30,33-펜타이소부틸-12-이소프로필-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (18 mg)을 수득하였다.
실시예
76
(3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-3-[(벤질옥시)메틸]-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸-4-헥센-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-33-(1-메톡시에틸)-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (20 mg)을 MeOH (2 ml)에 용해시키고 실온 및 대기압에서 목탄상 Pd에 의해 수소 첨가하였다. 40분 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공 상태에서 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카-겔 정제용 박층 크로마토그래피법 (CHCl3 : MeOH = 95 : 5)에 의해 정제하여 무색 분말의 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-3-(히드록시메틸)-9-[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸헥실]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소 프로필-33-(1-메톡시에틸)-1,4,10,13,19,21,24,28-옥타메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (12 mg)을 수득하였다.
실시예
77
테트라히드로푸란 (1 ml) 중 제조예 217 목적 화합물 (11.5 mg)의 용액에 MeOH (1 ml) 중 소듐 메탄올레이트 (25 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 ODS에 의해 정제 처리하여 1-{(2S,5S,8S,11S,14R,17S,20S,23S,26S,29S,32R)-29-[(1R)-1-히드록시에틸]-26-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-5,8,17,20-테트라이소부틸-23-이소프로필-1,7,11,14,16,22,25,31,32-노나메틸-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-운데카옥소-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2-일}에틸 모르폴린-4-카르복실레이트 (9 mg)를 얻었다.
실시예 77과 유사한 방법으로 실시예 78-80의 화합물을 얻었다.
실시예
81
MeOH (6.0 ml) 중 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R,4E)-1-히드록시-2-메틸헥스-4-엔-1-일]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-33-(1-메톡시에틸)-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (60 mg) 용액을 20% Pd/C (50% 습윤; 30mg)에 의해 실온에서 2시간 동안 수소 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하 였다. 잔류물을 증발시켜 (3R,6S,9S,12S,15S,18S,21R,24S,27S,30S,33S)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-9-[(1R,2R)-1-히드록시-2-메틸헥실]-15,18,27,30-테트라이소부틸-12-이소프로필-33-(1-메톡시에틸)-1,3,4,10,13,19,21,24,28-노나메틸-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-운데카아자시클로트리트리아콘탄-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-운데콘 (56 mg)을 얻었다.
실시예 81과 유사한 방법으로 실시예 82 및 83의 화합물을 얻었다.
실시예 및 제조예 화합물의 구조 및 질량 분석기 데이타 (별도의 표시가 없는 경우 ESI-MS [(M+H)+])를 표 1 ~ 42에 나타내었으며, 실시예 화합물의 1H-NMR 데이타 (클로로포름-d, TMS 내부 표준)의 피크 δ ppm을 표 43에 나타내었다.
표 1 ~ 11 : 다음 화학식으로 표시되는 실시예 화합물
표 12 : 다음 화학식으로 표시되는 실시예 화합물
표 13 ~ 22 : 다음 화학식 타입 1로 표시되는 제조예 화합물
[표 13 (타입 1-1)]
[표 14 (타입 1-2)]
[표 15 (타입 1-3)]
[표 16 (타입 1-4)]
[표 17 (타입 1-5)]
[표 18 (타입 1-6)]
[표 19 (타입 1-7)]
[표 20 (타입1-8)]
[표 21 (타입 1-9)]
[표 22 (타입 1-10)]
표 23 ~ 31 : 다음 화학식 타입 2로 표시되는 제조예 화합물
[표 23 (타입 2-1)]
[표 24 (타입 2-2)]
[표 25 (타입 2-3)]
[표 26 (타입 2-4)]
[표 27 (타입 2-5)]
[표 28 (타입 2-6)]
[표 29 (타입 2-7)]
[표 30 (타입 2-8)]
[표 31 (타입 2-9)]
표 32 ~ 36 : 다음 화학식 타입 3으로 표시되는 제조예 화합물
[표 32 (타입 3-1)]
[표 33 (타입 3-2)]
[표 34 (타입 3-3)]
[표 35 (타입 3-4)]
[표 36 (타입 3-5)]
표 37 ~ 40 : 다음 화학식 타입 4로 표시되는 제조예 화합물
[표 37 (타입 4-1)]
[표 38 (타입 4-2)]
[표 39 (타입 4-3)]
[표 40 (타입 4-4)]
표 41: 다음 화학식으로 표시되는 다른 타입의 제조예 화합물
표 42 : 다음 화학식으로 표시되는 또 다른 타입의 제조예 화합물
본 발명 화합물의 구조를 다음의 표 44에 나타냈다. 이러한 화합물들은 상기 제조예 방법, 실시예 또는 제조예에서 기술된 방법, 또는 당업자에게 잘 알려진 방법, 또는 그의 변형 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
Claims (16)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 기재된 화합물 또는 그의 염.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73001105P | 2005-10-26 | 2005-10-26 | |
| US60/730,011 | 2005-10-26 | ||
| US75120405P | 2005-12-19 | 2005-12-19 | |
| US60/751,204 | 2005-12-19 | ||
| PCT/JP2006/321924 WO2007049803A1 (en) | 2005-10-26 | 2006-10-26 | New cyclic peptide compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20080065297A KR20080065297A (ko) | 2008-07-11 |
| KR101273681B1 true KR101273681B1 (ko) | 2013-06-25 |
Family
ID=37847219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020087012431A KR101273681B1 (ko) | 2005-10-26 | 2006-10-26 | 신규 시클릭 펩티드 화합물 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7872097B2 (ko) |
| EP (1) | EP1957518B1 (ko) |
| JP (1) | JP5218051B2 (ko) |
| KR (1) | KR101273681B1 (ko) |
| CN (1) | CN101305019B (ko) |
| AU (1) | AU2006306974B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0617781A2 (ko) |
| CA (1) | CA2623898C (ko) |
| ES (1) | ES2557477T3 (ko) |
| IL (1) | IL190286A0 (ko) |
| NO (1) | NO20082354L (ko) |
| PL (1) | PL1957518T3 (ko) |
| PT (1) | PT1957518E (ko) |
| RU (1) | RU2423377C2 (ko) |
| TW (1) | TWI391403B (ko) |
| WO (1) | WO2007049803A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200803525B (ko) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0810203A2 (pt) | 2007-05-02 | 2014-10-14 | Astellas Pharma Inc | Compostos peptídeos cíclicos. |
| JP5625910B2 (ja) * | 2008-09-24 | 2014-11-19 | アステラス製薬株式会社 | ペプチド化合物およびその製造方法 |
| CN102365094A (zh) | 2009-01-30 | 2012-02-29 | 英安塔制药有限公司 | 用于预防或者治疗肝炎感染的环孢菌素类似物 |
| US8481483B2 (en) | 2009-02-19 | 2013-07-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| JP5789254B2 (ja) * | 2009-05-15 | 2015-10-07 | シュティクティング ヘト ネーデルランズ カンケル インスティチュート | リシン化合物並びにペプチド及びタンパク質の部位選択的及び官能基選択的修飾におけるそれらの使用 |
| US8367053B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-02-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| US8349312B2 (en) | 2009-07-09 | 2013-01-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Proline substituted cyclosporin analogues |
| US8685917B2 (en) | 2009-07-09 | 2014-04-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues |
| KR20120125610A (ko) * | 2009-12-30 | 2012-11-16 | 싸이넥시스, 인크. | 시클로스포린 유사체 |
| US20150218103A1 (en) * | 2012-08-25 | 2015-08-06 | The Johns Hopkins University | Gapdh cascade inhibitor compounds and methods of use and treatment of stress induced disorders including mental illness |
| CN104603146B (zh) | 2012-09-29 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 环肽类化合物及其作为药物的用途 |
| US8906853B2 (en) | 2012-11-28 | 2014-12-09 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | [N-Me-4-hydroxyleucine]-9-cyclosporin analogues for treatment and prevention of hepatitis C infection |
| RU2016110247A (ru) * | 2013-08-26 | 2017-10-02 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Аналоги циклоспорина для предупреждения или лечения гепатита с |
| US9669095B2 (en) | 2014-11-03 | 2017-06-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032576A1 (ja) * | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Astellas Pharma Inc. | Ｃ型肝炎治療剤 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05271267A (ja) * | 1991-04-23 | 1993-10-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Ｆｒ９０１４５９物質、その製法及び用途 |
| DE69928938T2 (de) * | 1998-07-01 | 2006-08-17 | Debiopharm S.A. | Neues cyclosporin mit verbesserter wirkung |
| JP4232866B2 (ja) * | 2000-10-19 | 2009-03-04 | 有限会社 ケアティス | 細胞障害抑制剤 |
| GB0320638D0 (en) | 2003-09-03 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BRPI0516737A (pt) | 2004-10-01 | 2008-04-29 | Scynexis Inc | método para tratamento ou prevenção da infecção pelo vìrus da hepatite c, usos de um derivado de ciclosporina e de 3-[(r) -2- (n,n-dimetilamino) etiltio-sar] -4- (gama-hidroximetileucina) ciclosporina, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, sal farmaceuticamente aceitável do derivado de ciclosporina, e, hidrato |
| MX2007003387A (es) | 2004-10-01 | 2007-05-23 | Debiopharm Sa | Uso de [d-meala]3-[etval]4-ciclosporina para el tratamiento de infeccion por hepatitis c y composicion farmaceutica que comprende la [d-meala]3-[etval]4-ciclosporina. |
| DE602005010607D1 (de) * | 2004-11-22 | 2008-12-04 | Astellas Pharma Inc | Zyklosporinanalog |
-
2006
- 2006-10-26 WO PCT/JP2006/321924 patent/WO2007049803A1/en active Application Filing
- 2006-10-26 ES ES06822844.4T patent/ES2557477T3/es active Active
- 2006-10-26 JP JP2008521463A patent/JP5218051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 BR BRPI0617781-6A patent/BRPI0617781A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-10-26 PT PT68228444T patent/PT1957518E/pt unknown
- 2006-10-26 CN CN2006800390294A patent/CN101305019B/zh active Active
- 2006-10-26 TW TW095139941A patent/TWI391403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 KR KR1020087012431A patent/KR101273681B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-26 AU AU2006306974A patent/AU2006306974B2/en not_active Ceased
- 2006-10-26 RU RU2008116674/04A patent/RU2423377C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-26 EP EP06822844.4A patent/EP1957518B1/en active Active
- 2006-10-26 US US12/083,551 patent/US7872097B2/en active Active
- 2006-10-26 CA CA2623898A patent/CA2623898C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-26 PL PL06822844T patent/PL1957518T3/pl unknown
-
2008
- 2008-03-19 IL IL190286A patent/IL190286A0/en unknown
- 2008-04-22 ZA ZA2008/03525A patent/ZA200803525B/en unknown
- 2008-05-23 NO NO20082354A patent/NO20082354L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-07-21 US US12/840,488 patent/US8252895B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005032576A1 (ja) * | 2003-10-06 | 2005-04-14 | Astellas Pharma Inc. | Ｃ型肝炎治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7872097B2 (en) | 2011-01-18 |
| EP1957518A1 (en) | 2008-08-20 |
| ES2557477T3 (es) | 2016-01-26 |
| US20090170755A1 (en) | 2009-07-02 |
| NO20082354L (no) | 2008-07-01 |
| CA2623898A1 (en) | 2007-05-03 |
| JP5218051B2 (ja) | 2013-06-26 |
| WO2007049803A1 (en) | 2007-05-03 |
| AU2006306974B2 (en) | 2011-09-22 |
| BRPI0617781A2 (pt) | 2011-08-09 |
| IL190286A0 (en) | 2011-08-01 |
| US8252895B2 (en) | 2012-08-28 |
| RU2008116674A (ru) | 2009-10-27 |
| CN101305019A (zh) | 2008-11-12 |
| RU2423377C2 (ru) | 2011-07-10 |
| TWI391403B (zh) | 2013-04-01 |
| EP1957518B1 (en) | 2015-12-09 |
| CN101305019B (zh) | 2012-12-12 |
| TW200732351A (en) | 2007-09-01 |
| PT1957518E (pt) | 2016-02-26 |
| KR20080065297A (ko) | 2008-07-11 |
| AU2006306974A1 (en) | 2007-05-03 |
| JP2009513562A (ja) | 2009-04-02 |
| US20100286033A1 (en) | 2010-11-11 |
| CA2623898C (en) | 2013-12-24 |
| PL1957518T3 (pl) | 2016-07-29 |
| ZA200803525B (en) | 2009-08-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101273681B1 (ko) | 신규 시클릭 펩티드 화합물 | |
| AU2010208071B2 (en) | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection | |
| US10034893B2 (en) | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives | |
| US8178531B2 (en) | Antiviral agents | |
| US8846638B2 (en) | Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives | |
| KR20100017547A (ko) | 신규 시클릭 펩티드 화합물 | |
| AU2007256622A1 (en) | Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors | |
| JP2014534206A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 | |
| CA2921961A1 (en) | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c | |
| US9718851B2 (en) | Deuterated nucleoside/tide derivatives | |
| AU2006200519A1 (en) | New compound | |
| Luly et al. | 5, 6-D 2 uridine nucleoside/tide derivatives | |
| AU2013200652A1 (en) | Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis C infection | |
| TW200817031A (en) | Triazolyl acyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160517 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170522 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180516 Year of fee payment: 6 |