CN102617705A - 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物 - Google Patents
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Abstract
在本发明涉及的化合物为一种或多种丙肝病毒复制的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类丙肝病毒复制的抑制剂的用途，可单一用药或与其它化合物联合用药，用来治疗由丙肝病毒感染引起的症状。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种与丙肝病毒相关的疾病或症状。
背景技术
丙肝病毒(HCV)感染是全球诱发肝脏疾病的主要原因，据世界卫生组织(WHO)估计，目前全球有1.7亿到2亿的慢性丙肝感染者，约占全球人口的3％，且每年新增丙肝患者300万～400万人。急性丙肝虽然临床表现较轻，但易发展成慢性，约50-80％的患者会发展为慢性肝炎甚至肝硬化和肝癌，据报道，感染丙肝后20年，肝硬化发生为10-15％。目前丙肝死亡率在全球所有疾病中排在第十位，在中国，丙肝死亡率排在第五位。
目前，丙肝的标准治疗方法是聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林合用。但从持续病毒应答率(SVR)来看，目前的这种标准治疗方法效果不是很理想，对于1a/1b型患者的临床治愈率约为50％。且目前这种疗法的用药时间比较长，比如HCV I型的丙肝患者，需要连续用药48周，同时还经常发生严重的不良反应，如伴有精神方面的问题、出现流行性感冒样症状和产生血液学毒性，从而造成现有疗法的成功治愈率还不到10％，因此，开发一种全新机制的、更加高效低毒的HCV抑制剂显得尤为重要。
HCV基因组是一种黄病毒科的单链RNA(+)，约9600个碱基对编码了共3009-3030个氨基酸的多肽。该多肽被蛋白酶切割为10个具有不同功能的蛋白，其中包括核心蛋白——Core，外壳糖蛋白——E1，E2，非结构性蛋白——NS2，NS3(具有丝氨酸蛋白酶活性，解旋酶活性)，NS4A，NS4B，NS5A，NS5B(具有RdRP活性)，以及1个功能未知的蛋白——p7(最近发现它可能是一种离子通道)在蛋白成熟过程中，Core，E1，E2和p7间的切割依靠细胞内的信号肽酶完成，NS2和NS3则依靠自身的半胱氨酸蛋白酶活性实现自催化断裂，其余蛋白间的切割由成熟后的NS3完成。(Michael P.Manns et al.，Nature Reviews DrugDiscovery，6，991-1001(2007))。
大多数NS 3蛋白酶抑制剂均为酶底物竞争物，其作用靶点为底物结合位点。NS3蛋白酶抑制剂最早为大环类内源性肽类似物(productpeptides)，虽然迄今为止，该类化合物未被批准上市，但目前有不少处于临床研究阶段。第二种NS3蛋白酶抑制剂为线性结构的拟肽，其作用机理为在断裂位点上引入一个亲电子α羰基氨基基团，使其与丝氨酸形成一个可逆的共价键。
目前已经上市的NS3蛋白酶抑制剂有telaprevir和boceprevir，但是这两种药都存在体内生活活性低，药代性质一般，从而导致治疗用量大的缺点，因此开发高效且具有良好药代性质的蛋白酶抑制剂成为目前开发HCV蛋白酶抑制剂的主要方向。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种全新的抑制丙肝病毒感染的化合物用于HCV感染的治疗，提供了一种全新的治疗手段，为治疗丙肝病毒感染提供了新的选择。
本发明的另一个目的在于提供一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个目的在于提供一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制丙肝病毒复制的药物方面的应用。
本发明的第四个目的在于提供一种所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备防治丙肝病毒感染的药物方面的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
其中：
R1选自-CO2Ra，-CONRbSO2Rc，-CONRdSO2NReRf，或四唑基；
R2选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C3-C8环烷基；所述基团可被1-3个卤素取代基取代；
R3选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，由C3-C8环烷基所取代的C1-C8的烷基，或由芳基所取代的C1-C8的烷基和杂环基；所述基团可被1至3个选自下组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
R4选自H，C1-C6烷基，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，或-CORi；
n为1或2；
p为0，1或2；
M为-O-，-S-或-NH-；
L选自C1-C6亚甲基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基；
W选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基；
Z选自C1-C6亚甲基，-O-，-O-C1-C5亚甲基，-C(O)O-，C1-C5亚甲基-C(O)O-，-C(O)NRaRb-，或C1-C5亚甲基-C(O)NRaRb-
环A选自8-14元融合双环或三环碳系统，且可被1-4个N，O，S杂原子取代；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C5-C10芳基或杂芳基，C1-C6亚甲基C5-C10芳基或杂芳基。
在一实施方式中，本发明提供的化合物其结构如式(IIa)所示：
在另一实施方式中，本发明提供的化合物其结构如式(IIb)所示：
在本发明的第二方面，提供了一种药用组合物所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的上述本发明提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
较佳地，所述药物组合物进一步包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂；所述HCV抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂。
在一实施例中，所述的药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于在需要的主体中预防或治疗HCV感染。
据此，本发明开发了高效且具有良好药代性质的抗HCV病毒化合物。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类可以有效抑制丙肝病毒(HCV)复制的化合物。
化合物
在本发明的一方面，提供了一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
其中，
R1选自-CO2Ra，-CONRbSO2Rc，-CONRdSO2NReRf，或四唑基；
R2选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C3-C8环烷基；所述基团可被1-3个卤素取代基取代；
R3选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，由C3-C8环烷基所取代的C1-C8的烷基，或由芳基所取代的C1-C8的烷基和杂环基；所述基团可被1至3个选自下组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
R4选自H，C1-C6烷基，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，或-CORi；
n为1或2；
p为0，1或2；
M为-O-，-S-或-NH-；
L选自C1-C6亚甲基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基；
W选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基；
Z选自C1-C6亚甲基，-O-，-O-C1-C5亚甲基，-C(O)O-，C1-C5亚甲基-C(O)O-，-C(O)NRaRb-，或C1-C5亚甲基-C(O)NRaRb-
环A选自8-14元融合双环或三环碳系统，且可被1-4个N，O，S杂原子取代；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C5-C10芳基或杂芳基，C1-C6亚甲基C5-C10芳基或杂芳基。
在本发明的一方面，R1选自-CONRbSO2Rc和/或R4选自-COORh。
在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ⅱa)结构：
其中，R1、R2、R3、R4、n、p、M、L、W如上说明。
在本发明的一方面，式(I)化合物具有式(Ⅱb)结构：
其中，R1、R2、R3、R4、n、p、M、L、W如上说明。
以上说明的对于不同变量的基团的任何组合在此都给予预期。
式(Ⅱa)化合物包括但不限于表1中的说明。
表1
式(I)化合物包括但不限于表2中的说明。
表2
化合物的合成
以上说明的式(I)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。
用于式(I)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得，如，但不限于Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)或SigmaChemical Co.(St.Louis，Mo.)。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry 4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
化合物IIa按照流程I合成
流程I：左边大环片段A9的合成
首先，芳香胺化合物A1和3-羟基脯氨酸甲酯化合物A2缩合生成氨基甲酸酯A3。然后脱除氮上的Boc保护基后与氨基酸A4缩合得到二肽A5。二肽A5随后脱除氮保护基，接着与片段A6缩合得到关环的二烯前体A7。二烯A7通过烯烃复分解反应关环得到化合物A8，A8水解后即得到左边的大环片段A9。
化合物IIb按照流程II合成
流程II：左边大环片段B7的合成
左边大环片段B7的合成与A9类似，即先从起始原料取代的1-氯-7-溴异喹咛B1开始，与3-氨基脯氨酸甲酯发生取代反应得到中间体B2。随后B2通过Stille偶联生成B3。B3再发生一连串的与制备A9类似的反应，关环水解后得到片段B7。
流程III：右边片段C7的合成
参考文献(J.Org.Chem.2005，70，5869-5879)，将苯甲醛与甘氨酸乙酯混合脱水后得到亚胺C2，随后加入碱并与1，4-二溴2，3-丁烯反应得到反式为主的环丙烷衍生物C3。然后加酸脱除苄基并用Boc酸酐保护氨基得到消旋体C4。用酯酶拆分后得到光学纯的(1R，2S)氨基酸乙酯C5。LiOH皂化后与各种磺酰胺缩合得到C6，随后用三氟甲基脱除Boc保护后得到右边片段C7。
流程IV：目标化合物IIa的合成
将左边的大环片断A9与右边的胺片段缩合后可得到化合物IIa。进一步的氢化或发生加成等反应可进一步得到IIa的类似物。
流程V：目标化合物IIb的合成
将左边的大环片断B6与右边的胺片段缩合后可得到化合物IIb。进一步的氢化或发生加成等反应可进一步得到IIb的类似物。
式(I)化合物的合成在实施例中概述。
化合物的进一步形式
应清楚的是，某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以溶剂化的形式存在。甚至，本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。
式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的酸加成盐，可以包括(但不限于)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及与有机酸形成的盐，而有机酸则指乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸和马来酸；可以是具有足够酸性的式(I)化合物的盐，如碱金属盐或碱土金属盐(钙盐、镁盐或铵盐等)。式(I)化合物的另一种适合的药学上可接受的盐可以是在给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的盐。该化合物也可以以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)。
术语
如果无另外说明，用于本发明申请，包括说明书和权利要求书中的术语，定义如下。必须注意，在说明书和所附的权利要求书中，如果文中无另外清楚指示，单数形式“一个”包括复数意义。如果无另外说明，使用质谱、核磁、HPLC、蛋白化学、生物化学、重组DNA技术和药理的常规方法。在本申请中，如果无另外说明，使用“或”或“和”指“和/或”。
“式(I)化合物”指结构式为(Ⅰ)，(Ⅱa)，(Ⅱb)的化合物。
“烷基”指直链或支链饱和的、含有1-8个碳原子(较佳地1-6个碳原子)的脂族烃类基团；C1-n烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(例如“C1-20烷基”，是指该基团为烷基，且烷基的碳链碳原子数量在1～20之间，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数，如取代烷氨基中的“烷基”，当没有特别限制其碳原子数时，仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20，而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-8烷基”的表述则表示该烷基中含有1～8个碳原子的烷基。)“烯基”包括含有至少一个碳碳双键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基；“炔基”包括含有至少一个碳碳三键和2-8个碳原子(较佳地2-6个碳原子)的直链和支链烃基。卤代烷基，表示卤素原子取代的烷基，该取代包括单取代和多取代，其中烷基的概念如上所述。C1～8卤代烷基，是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1～8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团；如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。
术语“芳烷基”指-烷基-芳基，其中烷基和芳基如本文中定义。
如在此用到的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或原本稠合的或连接在一起的多芳环，从而使至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳系。芳基基团包括但不限制于：苯基、萘基、四氢萘基。芳基可被任选取代，如可被1-4个选自下组的基团所取代的芳基或杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。较佳地，取代基是卤素、C1-C4烷基。术语“环烷基”指单环或多环脂肪烃，非芳香自由基，其中成环的每个原子(如骨架原子)均为碳原子。环烷基可以是饱和的或部分未饱和的。环烷基可以与芳环连接，连接点在非芳环碳原子的碳原子上。环烷基包括从3到10个成环原子。在某些具体方面，环烷基选自于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。环烷基可以被取代或不取代。
术语“卤素”或“卤化物”指氟，氯，溴或碘。
术语“杂环基”指含有N、O、S等杂原子的由3到8个环原子的环状基团，在该基团中，杂原子可以只含有N原子，也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个，也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构，也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地，该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基等。杂环还可包括任何多环，其中任一上述杂环可稠合于芳环。
术语“键”或“单键”指两个原子间或两个片断间(当通过键来连接的原子被认为是大结构的一部分时)的化学键。一方面，当本文所述的基团是一个键时，缺少参考基团，允许在剩余的确定基团间形成一个键。
术语“元环”包括任何环状结构。术语“元”意为表示构成环的骨架原子的数量。这样，如，环己基，吡啶基，吡喃基，噻喃基是六元环，环戊基，吡咯基，呋喃基和噻吩基是五元环。
术语“片断”指分子的具体部分或官能团。化学片断通常被认为是包含在或附在分子中的化学实体。
术语“任选取代”或“取代”指参考基团可以被一个或多个额外基团所取代，额外基团单独地且独立的选自于，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，杂脂环烃，羟基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，烷亚砜基，芳亚砜基，烷砜基，芳砜基，氰基，卤基，羰基，硫代羰基，硝基，卤烷基，氟烷基和氨基，包括单取代和双取代的氨基基团及其被保护的衍生物。举例说明，任选取代可以是卤化物，-CN，-NO2或LsRs，其中每个Ls独立的选自于一个键，-O-，-C(＝O)-，-C(＝O)O-，-S-，-S(＝O)-，-S(＝O)2-，-NH-，-NHC(＝O)-，-C(＝O)NH-，S(＝O)2NH-，-NHS(＝O)2，-OC(＝O)NH-，-NHC(＝O)O-，或-(C1-C6烷基)；每个Rs选自于氢，烷基，氟烷基，杂烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环烷基。可以形成以上取代基的保护衍生物的保护基可以参考Greene和Wuts。一方面，任选取代基选自于卤素，CF3，OH，CN，NO2，SO3H，SO2NH2，SO2Me，NH2，COOH，CONH2，烷氧基，-N(CH3)2和烷基。
在某些具体实施例中，所述化合物具有一个或多个立体构中心，且每个中心以R或S型独立存在。在此提到的化合物包括所有非对映体形，对映体形，差向构体形和它们的适当混合物。立体异构体可通过如手性色谱柱对立体异构体分离的方法得到。
本文所述的方法和分子式包括使用N-氧化物(如果合适)，结晶形式(也被称为多晶型)或式(I)结构化合物的药学上可接受的盐，和具有相同活性的这些化合物的活性代谢物。在某些情况下，化合物可能作为互变异构体而存在。所有的互变异构体包括在此提到的化合物的范围之内。在某个具体实施例中，所述化合物以溶剂化形式存在，药学上可接受的溶剂如水，乙醇等。在其它具体实施例中，所述化合物以非溶剂化形式存在。
缩略语：
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
NMR＝核磁共振波谱法
LDA＝二异丙氨基锂
THF＝四氢呋喃
PE＝石油醚
EA＝乙酸乙酯
MS＝质谱法
DCM＝二氯甲烷
MeOH＝甲醇
DMSO＝二甲亚砜
mCPBA＝间氯过氧苯甲酸
HOBt＝1-羟基苯并三唑
DBU＝1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯
NADPH＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
ACN＝乙腈
特定药学及医学术语
术语“可接受的”，如本文所用，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
本文所用术语“HCV感染”指HCV病毒经血液或其它传播方式到达新的有机体，并进入有机体的宿主细胞，开始自我复制与增殖。
如本文所用的术语“HCV抑制”指化合物可以降低体外培养的和人体感染的HCV病毒的复制能力和再感染能力。具体表现为宿主细胞内或血液中的HCV遗传物质RNA的拷贝数减少。
术语“联合给药”或其类似术语，如本文所用，指将几种所选的治疗药物给一个病人用药，以相同或不同的给药方式在相同或不同的时间给药。
术语“受试者”或“病人”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括但不限于，哺乳类：人、非人灵长类如猩猩、猿及猴类；农业动物如牛、马、山羊、绵羊、猪；家畜如兔、狗；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠及豚鼠等。非哺乳类动物包括但不限于，鸟、鱼等。在一优选例中，所选哺乳动物是人。
术语“治疗”、“治疗过程”或“疗法”如本文所用，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生；改善或预防潜在代谢综合症；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。
如本文所用，某一化合物或药物组合物药物组合物，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。无论固定给药或临时给药、持续给药或断续给药，可以归因于或与给药有关的情况。
治疗用途和给药途径
本发明还包括药物组合物以及治疗方法，它包括给哺乳动物施用有效量的式I化合物。本发明的化合物可用于治疗：HCV感染。优选的，所述哺乳动物是人。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％，通常约为5％-60％(重量)的活性成分。
所用的活性成分的有效剂量可随所用的化合物、给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体密切混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
这些活性化合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
本发明人经研究发现，本发明的大环类化合物首次发现，其能高效的抑制HCV病毒。将丙肝病毒暴露于有效浓度的化合物中时，丙肝病毒可被有效的杀灭。所以本发明的化合物可以用于制备用于治疗HCV感染的药物，当然，药物中可以包含药学上可接受的载体。
在本说明书中被描述的所有特征(包括任何所述的权利要求、摘要和图)，和/或任何方法或过程中涉及的所有步骤，均有可能以任意一种组合存在，除非某些特征或步骤在同一组合中是相互排斥的。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明找到了一种预防和治疗丙肝病毒感染的化合物，令人意想不到是其具有很强的杀灭丙肝病毒效果。将该化合物与感染丙肝病毒的所述细胞一起培养时，可以发现其可以对细胞内丙肝病毒的至少一些成分进行干扰。
本发明找到了一种全新分子骨架结构的化合物，它具有强抗丙肝病毒活性，并且具有优秀的药代性质。
这些实施例仅供例证说明的目的，并不限定在此提供的权利要求的范围。
概述。1H-NMR谱使用Bruker-400核磁共振仪，化学位移的单位是百万分之一，内标是四甲基硅烷。耦合常数(J)接近0.1Hz。使用的缩略语如下说明：s，单重峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；qu，五重峰；m，多重峰；br，光谱。质谱使用Waters 2795带有电喷雾电离(ESI)的单重四极杆质谱仪。使用硅胶进行柱层析。
实施例1化合物IIa-1
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程I，III，IV的方法来合成。
中间体A3：(2S，4R)-4-(4-乙烯基异吲哚-2-羰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯2-甲酸甲酯
按照流程I，将原料A2(2.21g，9.03mmol)溶解在DMF(20mL)中，0℃下分批加入CDI(1.47g，9.03mmol)。室温搅拌18小时后，缓慢滴加A1(参照文献制备，J.Me d.Chem.2010，53，2443-2463)(1.4g，9.03mmol)的的DMF溶液，滴毕加热到60℃后搅拌2小时。冷却至室温后，依次加入冰水和5％KHSO4(35mL)溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得A3(2.3g，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.18-7.12(m，1H)，6.70(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝17.6，4.0Hz，1H)，5.39(d，J＝10.8Hz，1H)，5.34(brs，1H)，4.79-4.67(m，4H)，4.52-4.37(m，1H)，3.78-3.76(m，5H)，2.54-2.43(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.47-1.44(m，9H).
中间体A5：(3R，5S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷基-3-位4-乙烯基异吲哚-2-甲酸酯
按照流程I，将原料A3(2.2g，5.28mmol)溶解在4N HCl/dioxane(30mL)中，室温搅拌18小时后，反应结束，浓缩得脱Boc粗品(1.8g，100％)。不用纯化，直接投入下一步反应。
将N-Boc-L-叔亮氨酸(2.4g，10.0mmol)，脱Boc粗品(3.5g，10.0mmol)，HATU(5.7g，14.9mmol)和DiPEA(1.9g，14.9mmol)混合溶于二氯甲烷中(40mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得褐色油状物A5(2.9g，50％)。
ESI-MS m/z 530.2(M+H)+。
中间体A6：(S)-3-(烯丙基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸
室温下，向N-Boc-L-丝氨酸甲酯(200mg，0.91mmol)和烯丙基溴(552mg，4.56mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氧化银(654mg，2.74mmol)。避光搅拌3小时，过滤，浓缩，柱层析后得淡黄色油状物A6-1(149mg，63.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89-5.80(m，1H)，5.26(dd，J＝17.6，1.6Hz，1H)，5.16(d，J＝11.6Hz，1H)，4.25(dd，J＝13.6，5.6Hz，1H)，3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，3.63(s，3H)，3.61-3.59(m，2H)，1.39(s，9H).
将中间体A6-1(120mg，0.46mmol)加到LiOH(53mg，1.28mmol)的THF/H2O(5mL/2.5mL)溶液中，搅拌1小时。将pH用1N HCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物A6(110mg，97.3％)。不用纯化，直接用于缩合。
中间体A7：(3R，5S)-1-((S)-2-((S)-3-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷基-3-位4-乙烯基异吲哚-2-甲酸酯
按照流程I，将原料A5(2.9g，5.5mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后滴加三氟乙酸(10mL，20％)中，室温搅拌3小时后，反应结束，浓缩后加入水和二氯甲烷，并用2N NaOH调节pH至12，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得脱Boc粗品(2.0g，85.1％)。不用纯化，直接投入下一步反应。
将氨基酸A6(1.1g，4.7mmol)，脱Boc粗品(2.0g，4.7mmol)，HATU(2.3g，6.1mmol)和DiPEA(0.9g，7.0mmol)混合溶于二氯甲烷中(30mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得淡黄色油状物A7(1.25g，40.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.38(m，1H)，7.24-7.14(m，2H)，6.71-6.62(m，0.5H)，5.91-5.81(m，1H)，5.72-5.65(m，0.5H)，5.42-5.36(m，2H)，5.30-5.15(m，3H)，4.86-4.61(m，5H)，4.55-4.51(m，1H)，4.22-4.13(m，2H)，4.00-3.88(m，4H)，3.45-3.38(m，1H)，2.54-2.48(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.47-1.43(m，9H)，1.00(s，9H).
中间体A8：N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-(甲酰氧甲基)-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程I，氮气保护下，将原料A7(31mg，0.047mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入Zhan catalyst(3.5mg，0.005mmol)，室温搅拌过夜后，反应结束，加入0.1mL DMSO淬灭反应，浓缩后柱层析得褐色油状物A8(10mg，34.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，6.83(d，J＝16.0Hz，1H)，6.08(d，J＝16.0Hz，1H)，5.58(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(brs，1H)，4.90-4.65(m，5H)，4.48-4.32(m，4H)，4.17-4.09(m，2H)，3.80-3.76(m，4H)，3.43-3.38(m，1H)，2.78-2.72(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.49(s，9H)，1.10(s，9H).
中间体A9：N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-(甲酰羟基)-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程I，将中间体A8(66mg，0.11mmol)加到LiOH(14mg，0.33mmol)的THE/H2O(5mL/2.5mL)溶液中，搅拌1小时。将pH用1N HCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物A6(56mg，86.8％)。不用纯化，直接用于缩合。
中间体C2：(E)-2-(苄基亚胺)乙酸乙酯
按照流程III，氮气保护下将甘氨酸乙酯(65.0g，0.64mol)和三乙胺(100mL，0.71mol)溶解于甲苯(500mL)中，加入苯甲醛(50.0g，0.47mol)后搅拌回流4小时。浓缩，加入200mL和200mL乙酸乙酯，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得褐色油状物中间体C2(80.0g，88.9％)。不用纯化，直接投入下一步反应。
中间体C3：(E)-1-(苄基亚胺)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯
按照流程III，氮气保护下将中间体C2(40.0g，0.20mol)和1，4-二溴2-丁烯(44.0g，0.20mol)溶解于甲苯(100mL)中，搅拌下缓慢滴加叔丁醇钾(32.0g，0.40mol)的甲苯溶液(100mL)，继续搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯(20mLx3)，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得中间体C3。不用纯化，直接投入下一步反应。
中间体C4：1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯
按照流程III，将上一步得到的中间体溶解于乙酸乙酯(100mL)中，搅拌下滴加1N HCl(200mL)的甲苯溶液(100mL)，继续搅拌2小时。静置分层，有机层用水萃取两次。合并水相后用乙酸乙酯洗，然后水层用NaOH调节pH至12。加入MTBE，萃取两遍后，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得脱保护中间体粗品。将该中间体重新溶解在MTBE中，加入(Boc)2O(68.0g，0.30mol)和三乙胺(50mL，0.30mol)后室温搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯(20mLx3)，萃取三次。有机相用1N HCl洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得到淡黄色油状物C4(26.0g，49.1％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.80-5.51(m，1H)，5.30-5.09(m，2H)，4.19-4.13(m，2H)，2.16(q，J＝10.8Hz，1H)，1.80-1.75(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.44(s，9H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)，.
中间体C5：(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯
按照流程III，将Alcalase 2.4L(100mL)溶解在40℃的缓冲液中(500ml)，并用50％NaOH调节pH至8.0。在该温度下，缓慢滴加中间体C4(26.0g，0.11mol)的DMSO(100mL)溶液。滴毕，继续搅拌72小时。将pH调节到8.5，产品用乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后淡黄色油状物C5(13.0g，49.1％，100％ee)。
中间体C6：(1R，2S)-1-(环丙烷磺酰胺)-2-乙烯基环丙烷基氨基甲酸叔丁酯
按照流程III，将中间体C5(6.0g，23.5mmol)加到LiOH(3.0g，73.5mmol)的THF/MeOH/H2O(20mL/20mL/10mL)溶液中，搅拌1小时。将pH用1N HCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物。不用纯化，直接用于缩合。
将该中间体(5.6g，24.2mmol)和CDI(5.2g，31.5mmol)溶解在THF(20mL)中。回流1小时后冷却至室温，然后加入环丙烷基磺酰胺(3.8g，31.5mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。随后加入DBU(5.2mg，34.0mmol)，室温下搅拌过夜。浓缩后加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩柱层析后得到白色固体C6(2.8g，36.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.52(s，1H)，5.66-5.57(m，1H)，5.32(d，J＝13.2Hz，1H)，5.17(dd，J＝10.4，0.8Hz，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.17(q，J＝8.4Hz，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.48(s，9H)，1.45-1.39(m，1H)，1.32-1.25(m，2H)，1.13-1.00(m，2H).
中间体C7：(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷基氨基甲酸叔丁酯
按照流程III，将中间体C6(1.0g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，滴加三氟乙酸(2mL，20％)后搅拌2小时。浓缩后得到褐色油状物C7(1.2g，100％)。不用纯化，直接用于缩合。
化合物IIa-1
按照流程IV，将左边酸片段A9(56mg，0.10mmol)，胺片段C7(24mg，0.10mmol)，HATU(58mg，0.15mmol)和DiPEA(27mg，0.20mmol)混合溶于二氯甲烷中(10mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIa-1(17mg，22.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(brs，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.19-7.07(m，2H)，6.75(d，J＝20.8Hz，1H)，6.02(d，J＝20.8Hz，1H)，5.61-5.55(m，2H)，5.23-5.05(m，3H)，4.80-4.64(m，4H)，4.39-4.26(m，5H)，4.10-3.95(m，2H)，3.66-3.64(m，4H)，3.40-3.32(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，2.00-1.80(m，4H)，1.40(s，9H)，1.35-1.30(m，2H)，1.26-1.15(m，2H)，0.98(s，9H)；ESI-MS m/z849.00(M+Na)+。
实施例2化合物IIa-2
(1R，12E，17S，20S，23S)-17-氨基-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺
将化合物IIa-1(10mg，0.012mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后滴加三氟乙酸(1mL，20％)中，室温搅拌2小时后，反应结束，浓缩后加入水和二氯甲烷，并用2N NaOH调节pH至12，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后白色固体IIa-2(2.3mg，26.1％)。
ESI-MS m/z 727.00(M+H)+。
实施例3化合物IIa-3
N-[(1R，12E，17R，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照实施例1中的方法，从N-Boc-D-丝氨酸甲酯出发可以制备得到化合物IIa-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.97(brs，1H)，7.28-7.08(m，3H)，6.55(d，J＝17.6Hz，1H)，5.90-5.65(m，3H)，5.52(s，1H)，5.28-5.14(m，2H)，4.82-4.60(m，6H)，4.47-4.26(m，6H)，3.94-3.79(m，2H)，3.42-3.32(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.50-2.36(m，2H)，2.11-1.96(m，3H)，1.52(s，9H)，1.35-1.30(m，3H)，1.06(s，9H)，1.06-1.02(m，2H)，；ESI-MS m/z849.00(M+Na)+。
实施例4化合物II a-4
(1R，12E，17R，20S，23S)-17-氨基-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺
按照实施例2中的方法，将化合物IIa-3脱除Boc后纯化即可得到化合物IIa-4。
ESI-MS m/z 727.00(M+H)+。
实施例5化合物IIa-5
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-17-C-吡嗪-2-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基
将化合物IIa-2与2-吡嗪甲酸缩合纯化可以制备得到化合物IIa-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，8.80(d，J＝2.8Hz，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz 1H)，8.56(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz 1H)，7.59(brs，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.75(d，J＝17.2Hz，1H)，6.05-6.00(m，1H)，5.78-5.69(m，1H)，5.38(s，1H)，5.28-5.14(m，2H)，5.05-5.01(m，1H)，4.91-4.87(m，1H)，4.80-4.76(m，3H)，4.59-4.51(m，2H)，4.36-4.33(m，2H)，4.19-4.07(m，2H)，3.85-3.81(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，2.90-2.86(m，1H)，2.65-2.60(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.19-2.00(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，1.47-1.41(m，1H)，1.10-1.02(m，11H)；ESI-MS m/z 855.00(M+Na)+。
实施例6化合物IIa-6
(1R，12E，17R，20S，23S)-20-叔丁基-23-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-17-C-吡嗪-2-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基
将化合物IIa-4与2-吡嗪甲酸缩合纯化可以制备得到化合物IIa-6
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(s，1H)，9.43(s，1H)，8.78(s，1H)，8.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.75(d，J＝16.0Hz，1H)，6.06-6.01(m，1H)，5.78-5.72(m，1H)，5.35(s，1H)，5.28-5.15(m，2H)，4.92-4.74(m，6H)，4.51-4.13(m，7H)，3.85-3.77(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.90-2.86(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，2.18-1.94(m，4H)，1.47-1.41(m，2H)，1.02(s，9H)；ESI-MS m/z 855.00(M+Na)+。
实施例7化合物IIa-7
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-17-乙酰氨基-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与乙酰氯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(brs，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，7.16(d，J＝6.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.75(d，J＝16.8Hz，1H)，5.98(d，J＝16.4Hz，1H)，5.68-5.60(m，1H)，5.34(s，1H)，5.30-5.11(m，2H)，4.86-4.74(m，5H)，4.55-4.49(m，2H)，4.32-4.25(m，2H)，3.82-3.80(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，2.85-2.82(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.35-2.31(m，1H)，2.17(s，3H)，1.91-1.80(m，2H)，1.40-1.33(m，4H)，1.05(s，9H)；ESI-MS m/z 791.00(M+Na)+。
实施例8化合物IIa-8
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-17-甲磺酰氨基-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与甲磺酰氯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.0(brs，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，6.59(d，J＝16.4Hz，1H)，5.91(d，J＝16.4Hz，1H)，5.78-5.60(m，1H)，5.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.35(s，1H)，5.23-5.12(m，2H)，4.77-4.73(m，4H)，4.52(d，J＝8.0Hz，1H)，4.40-4.19(m，5H)，4.11-4.03(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.54-3.40(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.17(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.40-1.33(m，1H)，1.07(s，9H)，1.07-1.02(m，3H)；ESI-MS m/z 827.00(M+Na)+。
实施例9化合物IIa-9
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸乙酯
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与氯甲酸乙酯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-9。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.94(brs，1H)，7.43-7.26(m，3H)，7.16(s，1H)，6.70(d，J＝15.2Hz，1H)，5.98(d，J＝16.4Hz，1H)，5.70-5.60(m，2H)，5.34(s，1H)，5.23-5.14(m，2H)，4.83-4.72(m，4H)，4.52-3.98(m，9H)，3.81-3.79(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，2.08-1.91(m，3H)，1.42-1.33(m，2H)，1.27-1.25(m，3H)，1.05(s，9H)；ESI-MS m/z821.00(M+Na)+。
实施例10化合物IIa-10
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸苄酯
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与氯甲酸苄酯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-10。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.48-7.26(m，7H)，7.15(s，1H)，6.70(d，J＝17.2Hz，1H)，5.98(d，J＝16.0Hz，1H)，5.85-5.60(m，2H)，5.40-5.09(m，5H)，4.85-4.73(m，4H)，4.48-4.40(m，3H)，4.28-4.20(m，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.81-3.76(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.88-2.82(m，1H)，2.58-2.53(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.06-1.91(m，2H)，1.39-1.33(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)，0.99(s，9H)；ESI-MS m/z882.65(M+Na)+。
实施例11化合物IIa-11
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸环戊酯
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与氯甲酸环戊酯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-11。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.16(s，1H)，6.70(d，J＝16.8Hz，1H)，5.98(d，J＝16.8Hz，1H)，5.80-5.67(m，2H)，5.33-5.12(m，4H)，4.83-4.72(m，4H)，4.52-4.40(m，3H)，4.31-4.25(m，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.54-3.48(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.36-2.26(m，1H)，2.08-1.80(m，6H)，1.59-1.50(m，4H)，1.39-1.33(m，2H)，1.10-1.05(m，2H)，1.05(s，9H)；ESI-MS m/z 861.00(M+Na)+。
实施例12化合物IIa-12
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-17-[(叔丁基氨甲酰)氨基]-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺
按照实施例5中的方法，将化合物IIa-2与叔丁基异氰酸酯缩合纯化可以制备得到化合物IIa-12。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(brs，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13-7.11(m，2H)，7.19-7.07(m，2H)，6.52(d，J＝15.6Hz，1H)，5.88(d，J＝16.0Hz，1H)，5.61-5.55(m，2H)，5.37(s，1H)，5.25-5.12(m，2H)，4.85-4.20(m，10H)，3.91-3.83(m，3H)，3.40-3.38(m，1H)，2.89-2.72(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.10-2.04(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.33(s，9H)，1.06(s，9H)；ESI-MSm/z 848.00(M+Na)+。
实施例13化合物IIa-13
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
将实施例1中的中间体A8氢化后水解，然后与右边片段C7缩合纯化可以制备得到化合物IIa-13。
步骤一：制备中间体A9-1
向中间体A8(75mg，0.12mmol)的10mL乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(30mg，20％)。常压加氢搅拌过夜，过滤浓缩后得到氢化产物粗品(57mg，76.0％)，淡黄色油状物，不用纯化，直接用于皂化。
随后将上述氢化产物(57mg，0.09mmol)加到LiOH(12mg，0.27mmol)的THF/H2O(5mL/2.5mL)溶液中，搅拌1小时。将pH用1N HCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物A9-1(52mg，93.4％)。不用纯化，直接用于缩合。
步骤二：制备化合物IIa-13
按照流程IV，将左边酸片段A9-1(52mg，0.08mmol)，胺片段C7(29mg，0.08mmol)，HATU(50mg，0.12mmol)和DiPEA(20mg，0.16mmol)混合溶于二氯甲烷中(10mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIa-13(16mg，22.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.05(brs，1H)，7.58(s，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，5.80-5.72(m，1H)，5.45-5.38(m，2H)，5.27-5.13(m，2H)，4.79-4.65(m，4H)，4.53-4.29(m，4H)，3.81-3.72(m，2H)，3.55-3.46(m，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.55-2.50(m，2H)，2.35-2.20(m，1H)，2.09-1.80(m，4H)，1.59-1.50(m，2H)，1.45(s，9H)，1.04(s，9H)，1.00-0.96(m，2H)；ESI-MS m/z 851.00(M+Na)+。
实施例14化合物IIa-14
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
将实施例1中的中间体C6氢化后脱除Boc，然后与左边片段A9-1缩合纯化可以制备得到化合物IIa-13。
步骤一：制备中间体C7-1
向中间体C6(200mg，0.65mmol)的10mL乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(80mg，20％)。常压加氢搅拌过夜，过滤浓缩，柱层析后得到氢化产物(120mg，58.0％)，白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(brs，1H)，5.08(brs，1H)，2.98-2.92(m，1H)，1.60-1.56(m，1H)，1.47(s，9H)，1.45-1.39(m，4H)，1.35-1.29(m，2H)，1.11-1.06(m，2H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H).
按照流程III，将上述氢化产物中间体(40mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(1mL，20％)后搅拌2小时。浓缩后得到褐色油状物C7-1(42mg，97.3％)。不用纯化，直接用于缩合。
步骤二：制备化合物IIa-14
按照流程IV，将左边酸片段A9-1(80mg，0.13mmol)，胺片段C7-1(42mg，0.13mmol)，HATU(80mg，0.20mmol)和DiPEA(34mg，0.26mmol)混合溶于二氯甲烷中(10mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIa-14(4.3mg，15.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(brs，1H)，7.33(brs，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.43-5.40(m，1H)，5.37(s，1H)，4.79-4.67(m，4H)，4.54-4.44(m，2H)，4.35-4.27(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.54-3.50(m，2H)，3.46-3.40(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.22-2.18(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)，1.54-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.36-1.30(m，2H)，1.14-1.10(m，2H)，1.04(s，9H)，0.96-0.93(m，3H)；ESI-MS m/z 853.00(M+Na)+。
实施例15化合物IIa-15
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程IV，将左边酸片段A9(98mg，0.16mmol)，胺片段C7-1(56mg，0.16mmol)，HATU(92mg，0.24mmol)和DiPEA(342mg，0.32mmol)混合溶于二氯甲烷中(10mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIa-15(56mg，42.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(brs，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.16(d，J＝6.4Hz，1H)，6.77(d，J＝16.4Hz，1H)，6.05(d，J＝16.4Hz，1H)，5.58(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.89-4.85(m，1H)，4.77-4.71(m，3H)，4.46-4.29(m，6H)，4.09-4.00(m，2H)，3.76-3.73(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，1.63-1.52(m，4H)，1.49(s，9H)，1.36-1.18(m，5H)，1.05(s，9H)，0.96(t，J＝8.0Hz，3H)；ESI-MS m/z 851.00(M+Na)+。
实施例16化合物IIa-16
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物的IIa-1方法，将片段A4---N-Boc-L-叔亮氨酸换成N-Boc-L-2-环己基甘氨酸可制备得到化合物IIa-16。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(brs，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，6.76(d，J＝16.0Hz，1H)，6.04(d，J＝16.0Hz，1H)，5.75-5.70(m，1H)，5.55-5.50(m，1H)，5.33(s，1H)，5.25-5.11(m，2H)，4.84-4.74(m，4H)，4.42-4.29(m，5H)，4.15-4.10(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.95-3.85(m，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.52-3.48(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.53-2.48(m，1H)，2.45-2.40(m，1H)，2.02-1.95(m，2H)，1.76-1.70(m，4H)，1.46(s，9H)，1.36-0.98(m，12H)；ESI-MS m/z 875.00(M+Na)+。
实施例17化合物IIa-17
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物IIa-13的方法制备得到化合物IIa-17。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(brs，1H)，7.65(brs，1H)，7.40(brs，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.72-5.63(m，1H)，5.50(d，J＝7.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.25-5.12(m，2H)，4.79-4.65(m，3H)，4.56-4.48(m，2H)，4.39-4.32(m，3H)，3.83-3.80(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.56-3.53(m，1H)，3.46-3.43(m，2H)，2.90-2.86(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.07-2.00(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.82-1.65(m，6H)，1.44(s，9H)，1.37-1.31(m，4H)，1.21-1.15(m，3H)，1.08-0.98(m，5H)；ESI-MSm/z 877.00(M+Na)+。
实施例18化合物IIa-18
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物IIa-14的方法制备得到化合物IIa-18。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(brs，1H)，7.55(brs，1H)，7.43(brs，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.49(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40(s，1H)，4.78-4.65(m，3H)，4.56-4.47(m，2H)，4.39-4.31(m，3H)，3.83-3.80(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.56-3.54(m，1H)，3.46-3.43(m，2H)，2.96-2.90(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.58-2.48(m，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.31-2.17(m，2H)，1.79-1.58(m，8H)，1.44(s，9H)，1.37-1.30(m，4H)，1.22-1.15(m，3H)，1.13-1.03(m，5H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS m/z 879.00(M+Na)+。
实施例19化合物IIa-19
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物IIa-15的方法制备得到化合物IIa-19。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(brs，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，6.77(d，J＝16.4Hz，1H)，6.05(d，J＝16.4Hz，1H)，5.53(d，J＝6.4Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.89-4.86(m，1H)，4.78-4.73(m，3H)，4.45-4.30(m，3H)，4.15-4.11(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.78-3.76(m，1H)，3.55-3.51(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，1.81-1.57(m，8H)，1.48(s，9H)，1.41-1.32(m，5H)，1.22-1.15(m，3H)，1.09-1.03(m，4H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MSm/z 879.00(M+Na)+。
实施例20化合物IIa-20
N-[(1R，12E，18S，21S，24S)-21-叔丁基-24-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，19，22-三氧代-2，15-二氧杂-4，20，23-三氮杂四环[21.2.1.14，7.06，11]二十七元-6，8，10，12-四烯-18-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物IIa-1的方法将原料N-Boc-L-丝氨酸甲酯换成N-Boc-L-高丝氨酸甲酯可制备得到化合物IIa-20。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(brs，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝18.0Hz，1H)，6.04(d，J＝18.0Hz，1H)，5.67-5.55(m，1H)，5.46-5.40(m，2H)，5.34-5.12(m，2H)，4.75-4.61(m，6H)，4.45-4.40(m，2H)，4.25-4.22(m，2H)，4.06-4.00(m，2H)，3.93-3.90(m，1H)，3.50-3.47(m，2H)，2.89-2.85(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.38-2.31(m，1H)，2.17-2.08(m，2H)，1.85-1.80(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.20(m，6H)，1.06(s，9H)；ESI-MS m/z 863.05(M+Na)+。
实施例21化合物IIa-21
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2-氧杂-15-硫杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物IIa-1的方法将原料N-Boc-L-丝氨酸甲酯换成N-Boc-L-半胱氨酸甲酯可制备得到化合物IIa-21。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(brs，1H)，7.64(brs，1H)，7.39-7.25(m，2.7H)，7.18-7.16(m，1.3H)，6.19(d，J＝15.6Hz，1H)，5.75-5.65(m，1H)，5.54(brs，1H)，5.32-5.13(m，2H)，5.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79-4.68(m，4H)，4.56-4.53(m，3H)，4.39(d，J＝11.2Hz，1H)，4.26(brs，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.13(d，J＝7.6Hz，2H)，3.03-3.00(m，1H)，2.93-2.87(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.37-2.30(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.48(s，9H)，1.45-1.39(m，2H)，1.39-1.27(m，4H)，1.05(s，9H)；ESI-MS m/z865.00(M+Na)+。
实施例22化合物IIa-22
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环戊基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯
按照制备化合物的IIa-1方法，将片段A4---N-Boc-L-叔亮氨酸换成N-Boc-L-2-环戊基甘氨酸可制备得到化合物IIa-22。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(brs，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.69-6.53(m，1H)，6.01-5.78(m，3H)，5.52-5.10(m，4H)，4.85-4.67(m，4H)，4.51-4.18(m，6H)，3.90-3.81(m，2H)，3.61-3.34(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.09-1.99(m，2H)，1.78-1.72(m，2H)，1.60-1.55(m，4H)，1.49(s，9H)，1.46-1.35(m，4H)，1.13-1.01(m，4H)；ESI-MS m/z861.00(M+Na)+。
实施例23化合物IIb-1
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程II，III，IV的方法来合成。
中间体B2：(2S，4R)-4-(7-溴-6-甲氧基异喹咛-1-位氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
按照流程I，将原料A2(466mg，2.01mmol)溶解在DMSO(10mL)中，然后分批加入tBuOK(616mg，5.49mmol)。室温搅拌20分钟后，缓慢滴加B1(参照文献制备，WO2008/051475)(500mg，1.83mmol)的DMSO溶液，滴毕继续搅拌2小时。加入2N HCl淬灭反应并调节pH＝1-2，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得酸粗品A3(600mg，70.6％)。不用纯化，继续投入下一步反应。
将上述酸粗品(4.0g，8.62mmol)溶解在DMF(50mL)中，然后加入K2CO3(2.38g，17.24mmol)。缓慢滴加CH3I(1.59g，11.2mmol)，滴毕继续搅拌1小时。然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得中间体B2(3.7g，89.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，6.89(s，1H)，5.67-5.64(m，1H)，4.51-4.44(m，1H)，3.89-3.87(m，5H)，3.69(s，3H)，2.53-2.45(m，1H)，2.29-2.22(m，1H)，1.37(s，9H).
中间体B3：(2S，4R)-4-(7-乙烯基-6-甲氧基异喹咛-1-位氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
将上述溴化物B2(1.1g，2.29mmol)溶解在甲苯(25mL)中，然后加入Bu3SnCH＝CH2(1.09g，3.44mmol)和Pd(PPh3)4(264mg，0.229mmol)。氮气保护下加热回流5小时。浓缩，柱层析后得中间体B3(0.84g，86.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.11-7.09(m，2H)，6.98(s，1H)，5.93(d，J＝17.2Hz，1H)，5.77-5.75(m，1H)，5.4(d，J＝11.6Hz，1H)，4.62-4.51(m，1H)，3.97-3.93(m，5H)，3.78(s，3H)，2.66-2.58(m，1H)，2.39-2.35(m，1H)，1.44(s，9H).
中间体B4：(2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3，3-二甲基丁酰基)-4-(6-甲氧基-7-乙烯基异喹咛-1-位氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
按照流程II，将原料B3(840mg，1.96mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加三氟乙酸(3mL)，室温搅拌3小时后，反应结束，浓缩，缓慢滴加碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得褐色油状物(550mg，86％)。不用纯化，直接投入下一步反应。
将N-Boc-L-叔亮氨酸(636mg，2.75mmol)，脱Boc粗品(900mg，2.75mmol)，HATU(1.36g，3.57mmol)和DiPEA(460mg，3.57mmol)混合溶于二氯甲烷(15mL)中。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得褐色油状物B4(810mg，54.5％)。
ESI-MS m/z 564.0(M+H)+。
中间体B5：(2S，4R)-1-((S)-2-((S)-3-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰胺)-3，3-二甲基丁酰基)-4-(6-甲氧基-7-乙烯基异喹咛-1-位氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
按照流程I，将原料B4(810mg，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，然后滴加三氟乙酸(2.5mL)中，室温搅拌2小时后，反应结束，浓缩后加入水和二氯甲烷，并用2N NaOH调节pH至12，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩得脱Boc粗品。不用纯化，直接投入下一步反应。
将氨基酸A6(363mg，1.48mmol)，脱Boc粗品(652mg，1.48mmol)，HATU(732mg，1.92mmol)和DiPEA(248mg，1.92mmol)混合溶于二氯甲烷中(20mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得淡黄色油状物B5(830mg，84.07％)。
ESI-MS m/z 691.50(M+Na)+。
中间体B6：N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-(甲酰氧甲基)-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程I，氮气保护下，将原料B5(830mg，1.244mmol)溶解在二氯甲烷(340mL)中，然后加入Zhan catalyst(90mg，0.124mmol)，室温搅拌过夜后，反应结束，加入0.1mL DMSO淬灭反应，浓缩后柱层析得褐色油状物B6(540mg，68.0％)。
ESI-MS m/z 663.50(M+Na)+。
中间体B7：N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-(甲酰氧羟基)-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照流程I，将中间体B7(170mg，0.266mmol)加到LiOH(67mg，1.6mmol)的MeOH/THF/H2O(4mL/4mL/1mL)溶液中，搅拌2小时。浓缩后将pH用1NHCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物A6(160mg，100％)。不用纯化，直接用于缩合。
化合物IIb-1
按照流程IV，将左边酸片段B7(160mg，0.255mmol)，胺片段C7(64mg，0.280mmol)，HATU(126mg，0.331mmol)和DiPEA(43mg，0.331mmol)混合溶于二氯甲烷中(6mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIb-1(26mg，12.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，7.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.12(d，J＝5.6Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.90(d，J＝15.6Hz，1H)，6.35-6.28(m，1H)，5.71-5.61(m，3H)，5.22(d，J＝16.8Hz，1H)，5.11(d，J＝10.8Hz，1H)，4.60-4.53(m，2H)，4.45-4.40(m，1H)，4.34-4.26(m，2H)，4.04-3.89(m，6H)，2.90-2.86(m，1H)，2.78-2.73(m，1H)，2.47-2.41(m，1H)，2.05-1.99(m，2H)，1.93-1.90(m，1H)，1.45(s，9H)，1.42-1.38(m，2H)，1.08(s，9H)1.02-0.98(m，2H)；ESI-MS m/z 861.00(M+Na)+。
实施例24化合物IIb-2
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
将实施例23中的中间体B6氢化后水解，然后与右边片段C7缩合纯化可以制备得到化合物IIb-2。
步骤一：制备中间体B7-1
向中间体B6(170mg，0.271mmol)的30mL乙酸乙酯溶液中加入10％Pd/C(80mg，10％Pd/C)。常压加氢搅拌3小时，过滤浓缩后得到氢化产物粗品，淡黄色油状物，不用纯化，直接用于皂化。
随后将上述氢化产物粗品加到LiOH(64mg，1.527mmol)的MeOH/THF/H2O(4mL/4mL/1mL)溶液中，搅拌2小时。将pH用1N HCl调节到4，水层分离，并加入乙酸乙酯萃取两次。饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩后得到淡黄色油状物B7-1(150mg，96.0％)。不用纯化，直接用于缩合。
步骤二：制备化合物IIb-2
按照流程IV，将左边酸片段B7-1(150mg，0.238mmol)，胺片段C7(118mg，0.309mmol)，HATU(126mg，0.331mmol)和DiPEA(46mg，0.357mmol)混合溶于二氯甲烷中(6mL)。室温下搅拌过夜，加入水和二氯甲烷，萃取三次。有机相用水洗，饱和食盐水洗，Na2SO4干燥，过滤浓缩，柱层析后得白色粉末IIb-2(80mg，52.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60(brs，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.73(brs，1H)，5.69-5.64(m，1H)，5.48(d，J＝7.6Hz，1H)，5.23(d，J＝16.8Hz，1H)，5.12(d，J＝10.4Hz，1H)，4.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.50-4.47(m，2H)，4.40-4.37(m，2H)，3.92-3.87(m，4H)，3.64-3.60(m，2H)，3.37-3.30(m，2H)，2.87-2.72(m，3H)，2.45-2.39(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.95-1.89(m，3H)，1.44(s，9H)，1.40-1.36(m，2H)，1.06(s，9H)，1.02-0.98(m，4H)；ESI-MS m/z 863.00(M+Na)+。
实施例25化合物IIb-3
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照合成化合物IIb-1的方法，将片段A4---N-Boc-L-叔亮氨酸换成N-Boc-L-2-环己基甘氨酸可制备得到化合物IIb-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，7.26(brs，1H)，7.16(brs，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.90(d，J＝16.0Hz，1H)，6.31-6.24(m，1H)，5.75-5.67(m，2H)，5.55(d，J＝4.2Hz，1H)，5.22(d，J＝16.4Hz，1H)，5.11(d，J＝11.2Hz，1H)，4.55-4.48(m，2H)，4.41-4.36(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.11-4.06(m，1H)，3.94(s，3H)，3.92-3.87(m，2H)，3.57-3.53(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.01-1.95(m，2H)，1.86-1.67(m，1H)，1.45(s，9H)，1.37-1.29(m，4H)，1.15-0.99(m，4H)；ESI-MS m/z887.00(M+Na)+。
实施例26化合物IIb-4
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照合成化合物IIb-2的方法，将片段A4---N-Boc-L-叔亮氨酸换成N-Boc-L-2-环己基甘氨酸可制备得到化合物IIb-4。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.63(brs，1H)，7.39(brs，1H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.80(brs，1H)，5.72-5.64(m，1H)，5.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.23(d，J＝17.2Hz，1H)，5.12(d，J＝10.4Hz，1H)，4.72-4.68(m，1H)，4.54(d，J＝11.6Hz，1H)，4.42-4.38(m，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，3.63(d，J＝4.0Hz，2H)，3.38-3.29(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)，2.77-2.71(m，2H)，2.50-2.43(m，1H)，2.03-1.97(m，2H)，1.93-1.85(m，4H)，1.75-1.65(m，4H)，1.43(s，9H)，1.32-1.27(m，4H)，1.07-0.99(m，4H)；ESI-MS m/z 889.00(M+Na)+。
实施例27化合物IIb-5
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照合成化合物IIb-1的方法，将片段C7换成片段C7-1可制备得到化合物IIb-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.43(s，1H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.07(brs，1H)，6.98(s，1H)，6.92(d，J＝16.0Hz，1H)，6.32-6.24(m，1H)，5.78(brs，1H)，5.60(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.48(m，2H)，4.47-4.30(m，3H)，4.11-4.06(m，1H)，3.97(s，3H)，3.95-3.91(m，2H)，3.56-3.50(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.93-1.65(m，10H)，1.48(s，9H)，1.32-1.27(m，6H)，1.16-1.06(m，4H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MSm/z 888.75(M+Na)+。
实施例28化合物IIb-6
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯
按照合成化合物IIb-4的方法，将片段C7换成片段C7-1可制备得到化合物IIb-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.90(d，J＝6.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.18(d，J＝6.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.86(brs，1H)，5.51(brs，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.58(d，J＝10.8Hz，1H)，4.50-4.42(m，2H)，3.99-3.97(m，1H)，3.94(s，3H)，3.63(d，J＝4.0Hz，2H)，3.37-3.30(m，2H)，2.94-2.89(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.54-2.48(m，1H)，2.00-1.50(m，10H)，1.45(s，9H)，1.39-1.20(m，8H)，1.07-0.99(m，4H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS m/z 866.69(M-H)-。
实施例29化合物IIb-7
(1R，2S)-1-[(3R，5S，8S，11S，15E)-11-{[(叔丁氧羰基]氨基}-8-环己基-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-5-氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基-1-羧酸
按照合成化合物IIb-1的方法，将片段C7换成片段C5缩合后水解可制备得到化合物IIb-7。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(brs，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝5.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.82(d，J＝16.0Hz，1H)，6.21-6.15(m，1H)，5.71-5.64(m，2H)，5.52(d，J＝7.2Hz，1H)，5.22-5.04(m，2H)，4.60-4.48(m，2H)，4.42(d，J＝9.6Hz，1H)，4.23-4.20(m，1H)，4.11(d，J＝6.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.43(t，J＝7.2Hz，1H)，2.80-2.73(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.98-1.88(m，2H)，1.73-1.50(m，8H)，1.45(s，9H)，1.18-1.01(m，4H)；ESI-MS m/z 760.00(M-H)-。
实施例30化合物的生物活性试验
式I的化合物抑制HCV复制的能力通过以下体外实验证明。
HCV复制子(Replicon)实验
DMEM培养基：通过向DMEM(Life Technologies #41965-039)加入10％FBS、2mM谷氨酸(Life Technologies #25030-024)、青霉素(100IU/ml)/链霉素(100g/ml)(Life Technologies #15140-114)和1x非必需氨基酸(Life Technologies #11140-035)制备而得。
完全培养基由胎牛血清(FBS)、DMEM培养基和G418混合后制备而成。将上述完全培养基倒入细胞培养皿中置于37℃CO2恒温培养箱中预热。之后将在培养的丙型肝炎病毒(HCV)复制子的huh-7细胞(V.Lohmann等，Science，285，(1999)110-113)从37℃培养箱中取出。小心吸去培养皿内的培养基，并用磷酸缓冲液(PBS)清洗细胞。移除上述清洗液后加1ml 0.25％胰蛋白酶(Tyrpsin)/0.02％EDTA溶液。用上述胰蛋白酶/EDTA溶液清洗细胞并确保所有细胞均被清洗。吸去胰蛋白酶/EDTA溶液后在37℃培养箱内孵育3-5分钟。用倒置显微镜观察细胞形态，至培养细胞脱离容器壁并相互分离清晰可见为止。
加入3ml预孵育的完全培养基至培养皿中并将上述细胞悬浮。用血红蛋白计(Hematometer)计细胞数量。加入适当体积的完全培养基将细胞密度调节至100,000/ml。向96孔板中的每个孔中加入100μl的细胞悬浮液使每孔细胞浓度为10,000.将96孔板置于37℃5％CO2恒温培养箱中孵育24小时。
测试化合物溶液的制备。所有化合物的稀释过程均应在无菌条件下进行。
可在试验开始前制备化合物储存液，即将待测化合物溶解于100％DMSO中至终浓度为2mM。
96孔板培养结束前将上述化合物储存液用细胞培养基稀释至所需最终检测浓度的100倍(100×溶液)。
将96孔板从37℃5％CO2恒温培养箱中移出并用倒置显微镜观察细胞形态。
在细胞培养通风橱中，将1μl 100×化合物溶液加至96孔板孔中，体系中DMSO终浓度为1％。将加入化合物溶液的96孔板置于CO2培养箱中培养48小时。
将30μL Stead-Glo萤光素酶检测系统(购自普洛麦格Promega)试剂加入96孔板的每个孔中，通过在摇床上轻摇5分钟混合以确保细胞完全裂解。用Envision(购自珀金埃尔默仪器Perkin Elmer)读取荧光数值，设置积分时间为2秒钟。
记录并分析数据后得到以下数据。
实施例中化合物的试验结果(在replicon 1b上的EC50值)列于表1，其中A表示其EC50值小于10nM，B表示其EC50值在10nM至50nM之间，C表示其EC50值在50nM至500nM之间，D表示其EC50值在500nM至20uM之间，E表示其EC50值大于20uM。
| 化合物 | EC50 | 化合物 | EC50 | 化合物 | EC50 |
| IIa-1 | A | IIa-2 | B | IIa-3 | C |
| IIa-4 | D | IIa-5 | C | IIa-6 | C |
| IIa-7 | C | IIa-8 | B | IIa-9 | B |
| IIa-10 | A | IIa-11 | A | IIa-12 | A |
| IIa-13 | B | IIa-14 | C | IIa-15 | A |
| IIa-16 | A | IIa-17 | A | IIa-18 | B |
| IIa-19 | A | IIa-20 | A | IIa-21 | B |
| IIa-22 | A | IIb-1 | A | IIb-2 | A |
| IIb-3 | A | IIb-4 | A | IIb-5 | B |
| IIb-6 | C | IIb-7 | D | MK7009 | A |
结果表明，本发明提供了一类结构新颖的具有强抗HCV病毒活性的化合物。
MK7009是对比文件WO 2007/015787中的化合物，结构如下：
实施例31化合物的药代性质试验
式I的化合物的药代性质通过肝微粒体代谢稳定性试验证明：
1、缓冲液配制：缓冲液A：1.0L 0.1M磷酸二氢钾缓冲液(含1.0mM EDTA)；缓冲液B：1.0L 0.1M磷酸氢二钾缓冲液(含1.0mMEDTA)；缓冲液C：0.1M磷酸钾缓冲液(含1.0mM EDTA)，pH 7.4，将缓冲液A加入到700mL缓冲液B中，当pH达到7.4时停止。
2、化合物给药溶液：500μM溶液：将10μL 10mM DMSO储存液加入到190μL ACN中；1.5μM给药溶液(溶于肝微粒体，肝微粒体终浓度0.75mg/mL)：将1.5μL 500μM溶液与18.75μL 20mg/mL肝微粒体加入到479.75uL缓冲液C中。
3、NADPH溶液(6mM，溶于缓冲液C中)。
4、将30L 1.5μM给药溶液加入到96孔板中设置为不同时间点的位置。37℃预热10分钟。
5、将15L NADPH溶液(6mM)加入到设置为45分钟时间点的位置，并开始计时。
6、在30分钟，15分钟，5分钟，将15LNADPH溶液(6mM)加入到相应时间点的位置。
7、培养结束时(0分钟)，将135μL ACN(含内标)加入到设置为所有时间点的位置中。然后将15L NADPH溶液(6mM)加入到设置为0分钟的位置。
8、离心：3220×g离心10分钟。
9、取出50μL上清液，与50μL超纯水(Millipore)混合，送样至LC/MS分析。
实施例中化合物的试验结果列于下表：
| 化合物 | t1/2(分钟) |
| IIa-1 | 198 |
| IIa-16 | 193 |
| IIb-3 | 230 |
| MK7009 | 26 |
结果表明，本发明提供了一类结构新颖的具有优秀药代性质的抗HCV病毒化合物。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (18)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药：
其中：
R1选自-CO2Ra，-CONRbSO2Rc，-CONRdSO2NReRf，或四唑基；
R2选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，或C3-C8环烷基；所述基团可被1-3个卤素取代基取代；
R3选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，由C3-C8环烷基所取代的C1-C8的烷基，或由芳基所取代的C1-C8的烷基和杂环基；所述基团可被1至3个选自下组的取代基取代：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或C3-C7环烷基；
R4选自H，C1-C6烷基，-SO2Rc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，或-CORi；
n为1或2；
p为0，1或2；
M为-O-，-S-或-NH-；
L选自C1-C6亚甲基，C2-C6烯基，或C2-C6炔基；
W选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NRaRb，-SO2Rc，-SORc，-SRc，-SO2NRdRe，-CONRfRg，-COORh，-NRiCORj，-NRkSO2Rl，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，C3-C7环烷基，芳基，或杂芳基；
Z选自C1-C6亚甲基，-O-，-O-C1-C5亚甲基，-C(O)O-，C1-C5亚甲基-C(O)O-，-C(O)NRaRb-，或C1-C5亚甲基-C(O)NRaRb-；
环A选自8-14元融合双环或三环碳系统，且可被1-4个N，O，S杂原子取代；
上述中，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，Rl独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C7环烷基，C5-C10芳基或杂芳基，C1-C6亚甲基C5-C10芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自CO2Ra，CONRbSO2Rc，CONRdSO2NReRf，或四唑基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自-CONRbSO2Rc。
4.如权利要求1所述的化合物，其中：
R4选自-COORh。
5.如权利要求1所述的化合物，其结构如式(IIa)所示：
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(IIa)中R1为-CONRbSO2Rc。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(IIa)中R4为-COORh。
8.如权利要求1所述的化合物，其结构如式(IIb)所示：
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(IIb)中R1为-CONRbSO2Rc。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式(IIb)中R4为-COORh。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，选自于：
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-1)；
(1R，12E，17S，20S，23S)-17-氨基-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物Ⅱa-2)；
N-[(1R，12E，17R，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-3)；
(1R，12E，17R，20S，23S)-17-氨基-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物Ⅱa-4)；
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-17-C-吡嗪-2-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基(化合物Ⅱa-5)；
(1R，12E，17R，20S，23S)-20-叔丁基-23-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-17-C-吡嗪-2-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17，23-二酰胺基(化合物Ⅱa-6)；
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-17-乙酰氨基-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物Ⅱa-7)；
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-17-甲磺酰氨基-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物Ⅱa-8)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸乙酯(化合物Ⅱa-9)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸苄酯(化合物Ⅱa-10)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸环戊酯(化合物Ⅱa-11)；
(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-17-[(叔丁基氨甲酰)氨基]-N-[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-23-甲酰胺(化合物Ⅱa-12)；
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-13)；
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-14)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-15)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-16)；
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-17)；
N-[(1R，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10-三烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-18)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环己基-23-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-19)；
N-[(1R，12E，18S，21S，24S)-21-叔丁基-24-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，19，22-三氧代-2，15-二氧杂-4，20，23-三氮杂四环[21.2.1.14，7.06，11]二十七元-6，8，10，12-四烯-18-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-20)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-叔丁基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2-氧杂-15-硫杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-21)；
N-[(1R，12E，17S，20S，23S)-20-环戊基-23-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-3，18，21-三氧代-2，15-二氧杂-4，19，22-三氮杂四环[20.2.1.14，7.06，11]二十六元-6，8，10，12-四烯-17-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱa-22)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-1)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-叔丁基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-2)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-3)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2S)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-4)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-5)；
N-[(3R，5S，8S，11S，15E)-8-环己基-5-{[(1R，2R)-1-[(环丙基砜基)氨基甲酰]-2-乙基环丙基]氨基甲酰}-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23-三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，17(25)，18，20(24)，21-五烯-11-位]氨基甲酸叔丁酯(化合物Ⅱb-6)；
(1R，2S)-1-[(3R，5S，8S，11S，15E)-11-{[(叔丁氧羰基]氨基}-8-环己基-18-甲氧基-7，10-二氧代-2，13-二氧杂-6，9，23三氮杂四环[15.6.2.13，6.020，24]二十六元-1(23)，15，17(25)，18，20(24)，21-六烯-5-氨基甲酰]-2-乙烯基环丙基-1-羧酸(化合物Ⅱb-7)。
12.一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的载体和药学上有效量的权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括第二治疗剂，所述第二治疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂或抗感染药剂。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述HCV抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂或HCV NS5B聚合酶抑制剂。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的形式为水性分散剂、液体、啫哩、糖浆、西也剂、药浆、悬浮液、气雾剂、控释剂、速溶剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、粉末、药丸、糖衣完、胶囊、延迟释放剂、延长释放剂、脉冲控释剂、多微粒剂、或立即释放剂。
16.一种如权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物或前药在制备药物中的用途，该药物用于在需要的主体中预防或治疗HCV感染。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，其中所述药物进一步包括至少一种选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂或抗感染药剂的第二治疗剂。
18.如权利要求17所述的用途，其特征在于，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂或HCV NS5B聚合酶抑制剂。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101228181A (zh) * | 2005-07-20 | 2008-07-23 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| WO2010033466A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Phenomix Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease |
| WO2011009961A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Virologik Gmbh | Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis |
| CN102112486A (zh) * | 2008-05-29 | 2011-06-29 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| CN102300871A (zh) * | 2008-12-19 | 2011-12-28 | 吉里德科学公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2369711A1 (en) * | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| JP4525982B2 (ja) * | 2003-09-26 | 2010-08-18 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３セリンプロテアーゼの大環状インヒビター |
| AR057456A1 (es) | 2005-07-20 | 2007-12-05 | Merck & Co Inc | Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc |
| GB0612423D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| CA2667146C (en) | 2006-10-24 | 2016-01-19 | Merck & Co., Inc. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| CN102458444A (zh) * | 2009-05-13 | 2012-05-16 | 英安塔制药有限公司 | 用作丙型肝炎病毒抑制剂的大环化合物 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101228181A (zh) * | 2005-07-20 | 2008-07-23 | 默克公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| CN102112486A (zh) * | 2008-05-29 | 2011-06-29 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
| WO2010033466A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-03-25 | Phenomix Corporation | Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease |
| CN102300871A (zh) * | 2008-12-19 | 2011-12-28 | 吉里德科学公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| WO2011009961A1 (en) * | 2009-07-24 | 2011-01-27 | Virologik Gmbh | Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MCCAULEY JOHN A.ET AL: "Discovery of Vaniprevir (MK-7009), a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 53, no. 6, 31 December 2010 (2010-12-31) * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013120371A1 (zh) * | 2012-02-16 | 2013-08-22 | 银杏树药业(苏州)有限公司 | 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物 |
| CN104447952A (zh) * | 2014-12-11 | 2015-03-25 | 上海唐润医药科技有限公司 | 丙肝病毒蛋白酶抑制剂及其合成方法 |
| CN110963986A (zh) * | 2018-09-28 | 2020-04-07 | 北京瑞莱博基医药科技有限公司 | 一种糖尿病治疗药物中间体的新合成工艺 |
| CN110963986B (zh) * | 2018-09-28 | 2022-03-29 | 北京瑞莱博基医药科技有限公司 | 一种糖尿病治疗药物中间体的合成工艺 |
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