KR20140134273A - C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한 거대고리 화합물 - Google Patents

C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한 거대고리 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)로 표시되는 화합물이 제공되며, 여기서 각각의 기는 명세서에서 개시된다. 상기 화합물은 HCV 감염을 치료하기 위한 HCV 단백질분해효소 억제제로 사용된다.

Description

C형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위한 거대고리 화합물{Macrocyclic Compounds for Suppressing Replication of Hepatitis C Virus}
본 발명은 거대고리 화합물, 이의 제조 방법, 이의 약학적 조성물 또는 약물, 및 HCV 감염의 치료, 예방 또는 진단을 위한 이의 용도에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스(hepatitis C virus, HCV) 감염은 세계에서 간 질환의 주요 원인이다. 세계보건기구(WHO)는 세계 인구의 대략 3%인 약 1억 7천 내지 2억 명의 사람들이 만성 HCV에 감염되었으며, 매년 약 3백만 내지 4백만의 새로운 환자가 발생하는 것으로 추정하고 있다. 급성 HCV는 비교적 경미한 임상 증후를 갖지만, 만성 감염으로 진전될 가능성이 있다. 급성 HCV 환자의 대략 50 내지 80%가 만성 HCV 감염으로 또는 심지어는 간경변 및 간세포 암종으로도 진전될 수 있다. 만성 HCV 환자 중 간경변의 위험은 20년 이내에 10 내지 15%인 것으로 보고되었다. 현재, C형 간명의 사망률은 전 세계의 모든 질환 중에서 10번째로 평가되지만, 중국에서는 5번째로 평가된다.
현재의 HCV의 표준적인 치료는 페길화 인터페론(pegylated interferon, PEG-IFN) 알파와 리바비린(ribavirin, RBV)의 조합이다. 그러나, 지속적인 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)에 따르면, 이러한 치료는 만족스럽지 못한 임상 효능을 가지며, 유전자형 1a/1b를 갖는 환자에 대한 치료율은 대략 50%이다. 또한, 현재의 치료는 간 과정이 필요하다. 예를 들면, 유전자형 1의 치료는 48주의 과정이 필요하다. 한편, 심각한 부작용(예를 들어, 독감 유사 증상, 신경정신과적 효과 및 빈혈)이 현재의 병용 치료와 연관될 수 있으며, 이는 성공적인 치료율을 10% 이하가 되게 한다. 따라서, 새로운 기전 및 낮은 독성을 갖는 보다 효과적인 HCV 억제제에 대한 긴급한 필요가 있다.
C형 간염 바이러스는 플라비바이러스과(family flaviviridae)에 속하는 RNA(+) 바이러스이다. HCV 게놈은 3009 내지 3030 개의 아미노산 폴리펩타이드를 코딩하는 대략 9.6 킬로베이스(kb)이다. 이러한 큰 폴리펩타이드는 이후 다양한 기능을 갖는 다음과 같은 10 개의 단백질로 처리된다: 코어 단백질 - Core; 외피 단백질 - E1 및 E2; 비구조적 단백질 - NS2, NS3(세린 단백질분해효소 활성, 헬리카아제 활성을 가짐); NS4A, NS4B, NS5A, NS5B(중합효소 활성을 가짐); 및 미지의 기능을 갖는 단백질 - p7(이온 통로인 것으로 최근에 밝혀짐). 단백질 성숙 과정에서, Core, E1, E2 및 p7의 분열은 숙주 신호 펩티다아제에 의해 이루어지지만, NS2와 NS3의 분열은 이들 자체의 cys-단백질에 의해 촉진되며, 성숙 NS3는 나머지 단백질의 분열을 책임진다(Michael P. Manns et al.，Nature Reviews Drug Discovery, 6, 991-1001 (2007)).
대부분의 NS3 단백질분해효소 억제제는 효소의 활성 부위에 대한 기질과 경쟁한다. 처음에, 일부 NS3 단백질분해효소 억제제는 거대고리형(macrocyclic) 유사 펩타이드이지만, 이는 아직 승인되지 않았고 임상 실험 중에 있다. NS3 단백질분해효소 억제제의 또 다른 유형은, 효소와 함께 공유 결합형이지만 비가역적인 복합체를 형성하는 세린 트랩 탄두(serine trap warhead)인 α-케토아미드 작용기를 갖는 선형 펩타이드 유사(peptidomimetic) 억제제이다.
현재, 텔라프레비어(Telaprevir)와 보세프레비어(boceprevir)가 NS3 단백질분해효소 억제제로 승인되었다. 그러나, 이들은 낮은 체외 활성과 열악한 PK 특성을 보임으로써 높은 투여량을 필요로 한다. 따라서, HCV 단백질분해효소 억제제 개발의 주요 목적은 높은 효능과 우수한 PK 특성을 갖는 단백질분해효소 억제제를 개발하는 것이다.
본 발명의 목적은 HCV 감염의 치료를 위한 HCV 복제를 억제하는 새로운 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 HCV 감염을 치료하기 위한 새로운 선택으로서 새로운 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 각각 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HCV 복제의 억제를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 4 목적은 HCV에 의한 감염을 방지하기 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물(predrug)을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
(I)
여기서,
R1은 CO2Ra, -CONRbSO2Rc, -CONRdSO2NReRf, 또는 테트라졸일이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C3-C8 cycloalkyl이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-C8 알킬 또는 헤테로알킬이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, -SO2Rc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, 또는 -CORi이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2 이고;
M은 -O-, -S- 또는 -NH- 이고;
L은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
W는 할로, 히드록실, NO2, CN, CF3, OCF3, -NRaRb, -SO2Rc, -SORc, -SRc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, -NRiCORj, -NRkSO2Rl, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Z는 C1-C6 알킬렌, -O-, -O- C1-C5 알킬렌, -C(O)O-, C1-C5 알킬렌 -C(O)O-, -C(O)NRaRb-, 또는 C1-C5 알킬렌-C(O)NRaRb-이고;
고리 A는 선택적으로 1-4 N, O, 또는 S 헤테로원자로 치환된 8 내지 14-원 융합 이환 또는 삼환 탄소 구조이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명이 제공하는 화합물은 화학식 (IIa)를 갖는다:
Figure pct00002
(IIa)
또 다른 실시형태에서, 본 발명이 제공하는 화합물은 화학식 (IIb)를 갖는다:
Figure pct00003
(IIb)
제 2 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 약학적 조성물은 HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군에서 선택되는 제 2 치료제를 더 포함하며, 상기 HCV 항바이러스제는 HCV 단백질분해효소 억제제 및 HCV NS5B 단백질분해효소 억제제로 이루어진 군에서 선택된다.
일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은, 예를 들어, 수성 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서(elixir), 슬러리, 현탁액, 스프레이, 제어 방출형 제제, 인스턴트화제, 발포제, 동결건조제, 정제, 산제, 환제, 당제, 캡슐제, 지연 방출형 제제, 지속 방출형 제제, 펄스형 방출 정제, 미립자, 또는 즉시 방출제를 사용하여 제형화될 수 있다.
제 3 양태에서, 본 발명은 HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 용도를 제공한다
따라서, 본 발명은 높은 효능과 우수한 PK 특성을 갖는 항 HCV 화합물을 제공한다.
집중적으로 광범위한 연구를 한 결과, 본 발명자들은 HCV를 효과적으로 억제할 수 있는 일종의 거대고리 화합물을 발견하였다.
화합물
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00004
(I)
여기서
R1은 CO2Ra, -CONRbSO2Rc, -CONRdSO2NReRf, 또는 테트라졸일이고;
R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C3-C8 cycloalkyl이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-C8 알킬 또는 헤테로알킬이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
R4는 H, C1-C6 알킬, -SO2Rc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, 또는 -CORi이고;
n은 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 또는 2 이고;
M은 -O-, -S- 또는 -NH- 이고;
L은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
W는 할로, 히드록실, NO2, CN, CF3, OCF3, -NRaRb, -SO2Rc, -SORc, -SRc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, -NRiCORj, -NRkSO2Rl, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
Z는 C1-C6 알킬렌, -O-, -O- C1-C5 알킬렌, -C(O)O-, C1-C5 알킬렌 -C(O)O-, -C(O)NRaRb-, 또는 C1-C5 알킬렌-C(O)NRaRb-이고;
고리 A는 선택적으로 1-4 N, O, 또는 S 헤테로원자로 치환된 8 내지 14-원 융합 이환 또는 삼환 탄소 구조이고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, R1은 -CONRbSO2Rc 및 또는 R4 is -COORh이다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식 (IIa)를 갖는다:
Figure pct00005
(IIa)
여기서 R1, R2, R3, R4, n, p, M, L 및 W는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식(I)의 화합물은 화학식 (IIb)를 갖는다:
Figure pct00006
(IIb)
여기서 R1, R2, R3, R4, n, p, M, L 및 W는 상기와 같이 정의된다.
상기한 바와 같은 변수의 임의의 조합을 기대할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (IIa)의 화합물은, 이에 제한되지 않으나, 표 1에 도시된 화합물을 포함한다.
번호 구조 화학명
IIa-1
Figure pct00007
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-2
Figure pct00008
 (1R,12E,17S,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트
IIa-3
Figure pct00009
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-4
Figure pct00010
 (1R,12E,17R,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트
IIa-5
Figure pct00011
 (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도
IIa-6
Figure pct00012
 (1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도
IIa-7
Figure pct00013
 (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-아세트아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드
IIa-8
Figure pct00014
 (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-메탄술폰아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드
IIa-9
Figure pct00015
 에틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-10
Figure pct00016
 벤질 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-11
Figure pct00017
 시클로펜틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-12
Figure pct00018
 (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-17-[(터트-부틸카바모일)아미노]-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드
IIa-13
Figure pct00019
 터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트
IIa-14
Figure pct00020
 터트-부틸 butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트
IIa-15
Figure pct00021
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-16
Figure pct00022
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-17
Figure pct00023
 터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-trien-17-일]카바메이트
IIa-18
Figure pct00024
 터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22- 트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트
IIa-19
Figure pct00025
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-20
Figure pct00026
 터트-부틸 N-[(1R,12E,18S,21S,24S)-21-시클로헥실-24-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,19,22-트리옥소-2,15-디옥사-4,20,23-트리아자테트라시클로[21.2.1.14,7.06,11]헵타코사-6,8,10,12-테트라엔-18-일]카바메이트
IIa-21
Figure pct00027
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2-옥사-15-티아-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
IIa-22
Figure pct00028
 터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로펜틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트
화학식 (IIb)의 화합물은, 이에 제한되지 않으나, 표 2의 다음과 같은 화합물을 포함한다.
번호 구조 화학명
IIb-1
Figure pct00029
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트
IIb-2
Figure pct00030
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트
IIb-3
Figure pct00031
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트
IIb-4
Figure pct00032
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트
IIb-5
Figure pct00033
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트
IIb-6
Figure pct00034
 터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트
IIb-7
Figure pct00035
 (1R,2S)-1-[(3R,5S,8S,11S,15E)-11-{[(터트-부톡시)카보닐]아미노}-8-시클로헥실-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-5-아미도]-2-에테닐시클로프로판-1-카복실산
화합물의 합성
상기한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 본 기술분야에 공지된 표준 기술을 이용하여 또는 합성의 텍스트 방법과 함께 합성될 수 있다. 또한, 본원에서 언급되는 온도 및 그 밖의 조건은 변경될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 합성을 위해, 출발 물질은 합성될 수 있거나 또는, 이에 제한되지 않으나, 알드리치사(Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.)) 또는 시그마사(Sigma Chemical Co. (St. Louis , Mo.))의 상업용 공급자로부터 얻을 수 있다. 다양한 치환기를 갖는 본원에 개시된 다른 화합물 및 관련 화합물은 본 기술분야에 공지된 표준 기술과 재료를 이용하여 합성될 수 있으며, 이는 문헌[March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed. (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed.; Vols. A and B (Plenum 2000, 2001); Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)]에 개시된 방법론을 포함한다. 화합물 제조의 일반적인 방법은 적절한 시약을 사용할 수 있고 또는 다양한 기를 화학식에 도입할 수 있다.
반응식 I에 의한 화학식 IIa 의 화합물 합성
반응식 I: 좌측 거대고리 단편(A9)의 합성
Figure pct00036
알케닐 치환된 이소인돌린(A1)과 보호된 4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(A2) 간에 축합 반응을 일으켜 카바메이트(A3)를 수득하였다. 보호기(Boc)를 제거한 이후, 생성된 화합물을 아민산(A4)과 결합시켜 디펩타이드(A5)를 수득하였다. 중간 생성물(A5)을 탈보호하고 A6과 반응시켜(축합 반응) 비스 올레핀(A7)을 수득할 수 있다. A7을 고리닫기 복분해 반응(ring closing metathesis)에 의해 거대고리화하여 화합물(A8)을 수득할 수 있다. 이후, A8을 가수분해하여 거대고리 단편(A9)을 수득한다.
반응식 II 에 의한 화학식 IIb 의 화합물 합성
반응식 II: 좌측 거대고리 단편(B7)의 합성
Figure pct00037
거대고리 단편(B7)의 합성은 A9의 합성과 유사하다. 브로마이드 치환된 이소퀴놀린(B1)을 보호된 4-하이드록시프롤린 메틸 에스테르(A2)와 반응시켜 중간 생성물(B2)을 수득하였다. 그리고 나서, 스틸 커플링(Stille coupling)을 통해 B2를 비닐화(vinylation)하여 화합물(B3)을 수득하였다. B3을 A9 합성과 유사한 절차에 따라 반응시키고 가수분해하여(고리닫기에 의해) 단편(B7)을 수득하였다.
반응식 III : 우측 단편( C7 )의 합성
Figure pct00038
기준에 따라(J. Org. Chem. 2005, 70, 5869-5879), 벤즈알데히드를 에틸 글리시네이트와 혼합하고 가수분해하여 이민(C2)을 수득하였다. 그리고 나서, 염기를 첨가하고, C2를 트랜스-1-4-디브로모-2-부텐 및 염기와 반응시켜 중요한 트랜스 시클로프로필 유도체(C3)를 수득하였다. 산을 첨가해서 벤질을 제거하여 라세미 화합물(C4)을 수득하였다. 비닐-ACCA 에스테르(C4)의 효소적 광학분할(enzymatic resolution)에 의해 광학적으로 순수한 (1R, 2S) 에틸 에스테르(C5)를 수득하였다. C5를 LiOH로 가수분해하고 술폰아미드로 축합하여 중간 생성물(C6)을 수득하였다. 그리고 나서, CF3을 사용하여 Boc기를 제거하여 우측 단편(C7)을 수득하였다.
반응식 IV : 화학식 IIa 의 화합물 합성
Figure pct00039
좌측 거대고리 단편(A9)을 아민(C7)과 결합시켜 화학식 (IIa)의 화합물을 수득하였다. 선택적으로, 화합물 (IIa)의 추가적인 수소화 또는 첨가에 의해 화합물 (IIa)의 유사체를 수득할 수 있다.
반응식 V: 화학식 IIb 의 화합물 합성
Figure pct00040
좌측 거대로리 단편(B6)을 아민(C7)과 결합시켜 화학식 (IIb)의 화합물을 수득할 수 있다. 선택적으로, 화합물 (IIb)의 추가적인 수소화 또는 첨가에 의해 화합물 (IIb)의 유사체를 수득할 수 있다.
다른 형태의 화합물
화학식 (I)의 일부 화합물이 호변이성(tautomerism)으로 존재할 수 있다는 것을 분명히 해야 할 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 다형성(polymorphism)으로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 산 또는 염기에서 유래된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염의 예는, 이에 제한되지 않으나, 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기염에서 유래된 것들; 및 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, 말레산과 같은 유기산으로 제조된 산을 포함한다. 다른 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘)을 갖는 염을 포함한다. 염의 예는 또한 유리 형태로 투여될 때 생체에서 유효 성분으로 변환되는 그 밖의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물의 전구약물의 예는 이러한 형태로 투여될 때 생체에서 유효 성분으로 변환되는 에스테르, 카바메이트 및 다른 종래의 형태를 포함한다.
용어
달리 명시하지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하여 본 출원에서의 용어는 다음과 같이 정의된다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 텍스트에 다른 명백한 표시가 없는 한, 단수 형태는 복수의 의미를 포함하는 것에 주목해야 한다. 달리 명시하지 않는 한, 질량 분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래 방법이 본원에서 사용된다. 본 출원에서, 달리 명시하지 않는 한, "또는" 또는 "그리고"의 사용은 "및/또는"을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "화학식 (I)의 화합물"은 화학식 (I), (IIa), (IIb)의 화합물을 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 모두를 포함한다. C1 -n 알킬은 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 모두 칭한다(C1 -20은, 1개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등 최대 20개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 나타낸다. 1 내지 20의 제한은, 탄소 원자의 수가 특별히 제한되지 않는 경우, 치환된 알킬아미노인 "알킬"과 같이, 치환된 알킬기 탄소 원자를 포함하지 않고, 명시된 1 내지 20개의 탄소 원자만을 칭하며, 알킬 탄소 원자 상의 치환기 및 탄소 원자의 수를 갖는 아미노기 상의 다른 치환기를 포함하지 않는다. "C1 -8 알킬"의 사용은 1 내지 8 개의 탄소 원자의 알킬기를 포함하는 것을 나타낸다). 본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합 및 2 내지 8개(바람직하게는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합 및 2 내지 8개(바람직하게는 2 내지 6개)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로기를 포함하는 알킬을 포함하고, 알킬은 상기한 바와 같다. C1 -8 할로알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 할로알킬은 H 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 말한다. 예를 들면, 퍼플루오로알킬기는 모든 H 원자가 F로 치환된 알킬이다.
용어 "아랄킬기"는 아릴기가 치환된 알킬을 말하며, 알킬과 아릴은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향계를 말하며 함께 융합된 또는 연결된 단환 또는 다환 아릴기일 수 있고, 따라서 복합 방향계를 형성하는 융합된 또는 연결된 고리의 적어도 일부를 형성한다. 아릴기의 예는, 이에 제한되지 않으나, 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄린, tetralin)을 포함한다. 아릴기는 선택적으로 1 내지 4 개의 기로 치환되며, 상기 기는 할로, 시아노, 히드록시, 니트로, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시, 치환된 알콕시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노 또는 아릴티올에서 선택된다. 바람직한 치환기는 할로 및 C1 -4 알킬이다.
용어 "시클로알킬"은 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 고리를 형성하는, 비방향족 단환 또는 다환 방향족기를 의미한다. 시클로알킬기는 포화되거나 부분적으로 포화되지 않을 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리에 융합될 수 있으며, 연결 장소는 아릴기의 탄소 원자가 아니다. 시클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 탄소환의 알킬기는, 이에 제한되지 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 시클로알킬은 선택적으로 치환되거나 치환되지 않는다
본원에서 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모) 또는 요오드(요오드, iodo)를 말한다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 N, O, S 헤테로원자를 포함하고 3 내지 8개의 고리 원자로 구성된 시클릭기를 말한다. 기에서, 헤테로 원자는 N만을 또는 O 또는 S도 포함할 수 있다. 헤테로 원자의 수는 하나 또는 하나 이상일 수 있다. 헤테로시클릭기는 포화되거나 포화되지 않을 수 있다. 더욱 상세하게, 용어 질소 함유 헤테로시클릭기는, 이에 제한되지 않으나, 피롤릴, 테트라하이드로-피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 이미다졸일기 등을 포함한다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 두 개 사이 또는 결합의 두 개의 원자(전체 구조의 부분으로 인식되는 키에 의해 결합된 원자) 사이의 단편을 말한다. 본원에 개시된 일 양태에서, 기 키(group key)인 참고 기가 누락될 때, 기 사이의 잔기의 결정은 하나의 결합을 형성하게 한다.
본원에서 사용되는 용어 "고리(-원 고리)"는 임의의 고리 구조를 포함할 수 있다. 용어 "원소"는 원자의 수로 구성된 고리 형태를 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 예를 들어, 6-원의 시클로헥실, 피리딘, 피란 및 티오피란 고리 및 5-원의 시클로펜틸, 피롤, 퓨란 및 티오펜 고리를 들 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "단편"은 일반적으로 분자의 화학적 실체에 포함된 또는 연결된 것으로 간주되는, 분자 또는 작용기의 특정 부위를 말한다.
용어 "선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 하나의 기가 추가의 기로 치환될 수 있다는 것을 말하며, 각각의 기는 개별적으로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬, 히드록시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 시아노기, 할로겐, 카보닐기, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬, 아미노(단일 또는 이중-치환된 아미노기 및 이의 보호된 유도체를 포함)에서 선택된다. 예를 들어, 하나의 기가 선택적으로 할로, -CN, -NO2, 또는 LsRs로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 -O -, -C (=O)-, -C (=O)O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, 또는 -(C1-C6 alkyl) 결합에서 선택되고; 각각의 Rs는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬에서 선택된다. 상기 치환기의 보호된 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 문헌(Greene and Wuts, supra.)에 개시되어 있다. 일 양태에서, 선택적으로 치환된 기는 할로겐, CF3, OH, CN, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2Me, NH2, COOH, CONH2, alkoxy, -N(CH3)2 및 alkyl에서 선택된다.
특정 실시형태에서, 화합물은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 가지며 각각의 중심은 독립적으로 R 또는 S 형태로 존재한다. 본원에서 언급하는 화합물은 모든 부분입체 이성질체(diastereomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 에피머(epimer) 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 입체중심은, 예를 들어, 카이랄 HPLC 칼럼(chiral HPLC column)에 의해 수득될 수 있다.
본원에 개시된 방법은 화학식 허용 가능한 N-산화물(적절한 경우), 결정성 형태(다형체(polymorph)로도 알려짐), 또는 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이러한 화합물의 활성 대사물질의 사용을 포함한다. 이러한 경우, 화합물은 호변이성체(tautomer)로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체는 본원에서 언급하는 화합물의 범위 내에 포함된다. 특정 실시형태에서, 화합물은 용매화물 즉, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매화물의 형태이다. 다른 실시형태에서, 화합물은 비용매화물 형태이다.
약어 리스트
DMF = N,N-디메틸포름아미드
NMR = 핵자기 공명
LDA = 리튬 디이소프로필아미드　
THF = 테트라하이드로퓨란
PE = 석유 에테르
EA = 에틸 아세테이트
MS = 질량 분석
DCM = 디클로로메탄
MeOH = 메탄올
DMSO = 디메틸술폭시드
mCPBA = 3-클로로퍼벤조산
HOBt = 하이드록시벤조트리아졸
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
헥사플루오로포스페이트
DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
NADPH= 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산
ACN= 아세토니트릴
약학 및 의학 관련 용어
본원에서 사용되는 용어 "허용 가능한"은 조성물의 성분 또는 유효 성분이 건강한 사람 또는 일반인에게 과도한 악영향을 주지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "HCV 감염"은 HCV 바이러스가 혈액 또는 다른 매체를 통해 새로운 생물체에 도달하고, 생물체의 숙주 세포에 진입하여 복제 및 증식을 개시하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "HCV 억제"는 화합물이 HCV 바이러스의 복제 및 재감염의 감소를 보일 수 있다는 것을 의미한다. 특히, 이는 숙주 세포 또는 혈액에서 유전 물질 RNA의 복제가 감소되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여" 또는 이와 유사한 용어는 동시에 따른 다른 시간에 동일한 또는 다른 경로를 통해 여려 가지 선택된 치료제를 환자에게 투여하는 것을 의미한다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는, 이에 제한되지 않으나, 포유동물의 임의의 구성원: 즉, 인간, 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종과 같은 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼 개 및 고양이 같은 가축, 쥐, 생쥐 및 기니어 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물을 포함한다. 비-포유동물의 예는, 이에 제한되지 않으나, 새 및 물고기를 포함한다. 바람직한 일 실시형태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료 과정" 또는 "요법"은 질환 또는 질병의 증상의 감소 또는 개선, 추가 증상의 예방, 근본적인 대사성 원인의 증상의 개선 또는 예방, 퇴행성 질환 또는 장애, 질병의 감소로 인한 질환 또는 장애를 유발하는 질환 또는 질병의 예방 및 완화와 같은 질환 또는 질병의 억제, 또는 질환 또는 질병의 증상의 종료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 화합물 또는 이의 약학적 조성물은, 투여 이후, 질병, 질환 또는 증상의 개선을 제공할 수 있으며, 특히 중증도를 개선하고, 발병을 지연시키고 퇴행시키거나, 질병의 지속시간을 감소시킬 수 있다. 투여가 규칙적이거나 일시적이건 간에, 또는 지속적이거나 간헐적이건 간에, 개선은 투여의 사실에 기인할 수 있다.
치료 용도 및 투여 경로
본 발명은 또한 약학적 조성물 및 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에서의 화합물은 HCV에 의한 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바람직하게, 포유동물은 인간이다.
상기한 질병을 치료하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물은 용매 또는 희석제와 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 현탁액(예를 들어, 대략 0.05 내지 5%의 현탁제를 포함함), 시럽(예를 들어, 대략 10 내지 50%의 당을 포함함), 엘릭서(예를 들어, 대략 20 내지 50%의 알코올을 포함함)의 형태로 경구 투여되거나 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 약제는 담체와 혼합될 수 있는 대략 25 내지 90%, 일반적으로 대략 5 내지 60%(중량부)의 유효 성분을 포함할 수 있다.
유효 성분의 효과적인 용량 수준은 사용된 특정 화합물, 투여 경로 및 치료될 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물의 일일 용량이 체중 1 kg당 0.5 내지 500 mg의 양으로 투여될 때, 효과가 일반적으로 만족스럽다. 바람직하게, 2 내지 4번의 분할 투여량이 매일 투여될 수 있고, 투여량은 지효성 형태로 투여될 수 있다. 대부분의 대형 포유동물의 경우, 일일 총 투여량은 대략 1 내지 100 mg, 바람직하게는 2 내지 80 mg이다. 경구 투여에 적합한 제형은 약학적으로 허용 가능한 고체 또는 액체 담체와 혼합되는 0.5 내지 500 mg의 활성 화합물을 포함한다. 투여 방식은 최상의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 예를 들어, 질환 상태를 억제하기 위한 긴급한 필요에 따라, 투여량은 여러 부분으로 분할될 수 있거나, 또는 투여량은 비례하여 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 수단에 의해, 예를 들어, 경구 또는 정맥 내, 근육 내, 피하 주사와 같이 비경구 투여될 수 있다. 고형 담체는 전분, 유당, 인산이칼슘, 미결정 셀룰로오스, 자당 및 고령토(kaolin)를 포함한다. 액체 담체는, 유효 성분과 특정 투여 경로에 적합한 한, 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용유(옥수수기름, 땅콩기름 및 참기름)를 포함한다. 방향제, 색소, 방부제 및 비타민 E, 비타민 C, BHT 및 BHA와 같은 산화방지제와 같은 보조제가 바람직하게 약학적 조성물의 제조에 포함될 수 있다.
제조와 투여의 용이성의 관점에서, 바람직한 약학적 조성물은 고체 조성물, 특히, 고체 또는 액체로 채워진 정제 또는 캡슐제이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구 또는 복강 내 투여될 수 있으며, 유효 성분의 용액 또는 현탁액(유리 염기 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서)을 계면활성제(하이드록시프로필 셀룰로오스)와 혼합되어 수중에서 제조될 수 있다. 또한, 분산액이 글리세린, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 오일의 혼합물로 형성될 수 있다. 일반적인 보관 및 사용의 조건 하에서, 미생물의 성장을 억제하기 위해 방부제가 제제에 포함되어야 한다.
주사에 적합한 제형은 멸균수 용액, 분산액 및 멸균 분말(멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한)을 포함한다. 모든 조건 하에서, 이러한 제형은 주사기에서 방출할 수 있도록 멸균 및 액체여야 한다. 제형은 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 미생물(세균 및 균류)의 오염을 피해야 한다. 약학적 담체는, 물, 알코올(글리세린, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 기름을 포함하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다.
본 발명자들은 본 발명에서의 거대고리 화합물이 HCV 바이러스를 효과적으로 억제할 수 있는 것을 발견하였다. HCV 바이러스는 유효량의 이러한 화합물에 의해 죽을 수 있다. 따라서, 본 발명에서의 화합물은 HCV에 의한 감염의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 이는 바람직하게 약학적으로 허용 가능한 담체로 구성될 수 있다.
본 발명의 (첨부한 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하여) 본 명세서에 개시된 모든 특징 및/또는 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계들은, 이러한 특징 및/또는 단계의 적어도 일부가 상호 배타적인 경우를 제외하고 임의의 조합으로 결합될 수 있다.
선행 기술에 대해 본 발명은 다음과 같은 장점을 갖는다:
본 발명은 HCV 감염을 예방하고 치료하기 위한 일련의 화합물을 발견하였고, 예상외로 이들이 HCV바이러스를 효과적으로 죽일 수 있다는 것을 발견하였다. 화합물이 HCV에 의해 감염된 세포와 함께 배양될 때, HCV 또는 바이러스의 적어도 일부 성분의 복제를 방해한다. 본 발명은 높은 항-HCV 바이러스 효능과 우수한 PK 특성을 갖는 새로운 분자 골격을 갖는 화합물을 발견하였다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더 설명된다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
일반적으로, 1H NMR 스펙트럼은 Bruker-400 자기 공명 분광기로 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 백만분율(parts per million, ppm)로 기록하였다. 결합 상수는 Hz이다. 이의 약어는 다음과 같이 설명된다: s, 단일항(singlet); d, 이중항(doublet); t, 삼중항(triplet); q, 사중항(quartet); qu, 오중항(quintet); m, 다중항(multiplet); br, 광범위(broad). 질량 스펙트럼 데이터는 전기분무 이온화(electro-spray ionization, ESI) 모드에서 작동하는 Waters 2795 단일 사중극 질량 분석기로 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카 겔을 사용하였다.
실시예 1: 화합물 IIa-1
터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로펜틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00041

화합물 IIa-1을 반응식 I, III 및 IV에 따라 제조하였다.
중간 생성물 A3: (2S,4R)-1- 터트 -부틸 2- 메틸4 -(4- 비닐이소인돌린 -2- 카보닐옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트
Figure pct00042
반응식 I의 절차에 따라, 알코올(A2)(2.21 g, 9.03 mmol)을 DMF (20 mL)에 용해시키고 0?로 냉각하였다. 고체 CDI(1.47 g, 9.03 mmol)를 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 상온에서 추가의 18시간 동안 교반하고 나서, DMF 내의 아민(A1) 용액(1.4g, 9.03mmol, J. Med. Chem. 2010, 53, 2443-2463)을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 또 다른 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각하였다. 5% 황산수소칼륨 이후에 얼음물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 A3(2.3g, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 17.6, 10.8Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 17.6, 4.0Hz, 1H), 5.39 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.79-4.67 (m, 4H), 4.52-4.37 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 5H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.47-1.44 (m, 9H).
중간 생성물 A5: (3R,5S)-1-((S)-2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 디메틸부타노일 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3-일 4- 비닐이소인돌린 - 2카복실레이트
Figure pct00043
반응식 I의 절차에 따라, A3(2.2 g, 5.28 mmol)을 4N HCl/디옥산(30 mL)에 용해시키고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 농축하여 탈보호된 미가공 화합물(1.8 g, 100%)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
N-BocLeu(2.4 g, 10.0 mmol), 탈보호된 화합물(3.5 g, 10.0 mmol), HATU(5.7 g, 14.9 mmol) 및 DiPEA(1.9 g, 14.9 mmol)를 DCM(40mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반하고 나서, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 A5(2.9g, 50%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 530.2 (M+H)+.
중간 생성물 A6: (S)-3-( 알릴옥시 )-2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )프로판산
Figure pct00044
(S)-메틸 3-(알릴옥시)-2-(터트-부톡시카보닐아미노)프로파노에이트(200 mg, 0.91 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔(552 mg, 4.56 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 이후, Ag2O(654 mg, 2.74 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 A6-1(149 mg, 63.1%)을 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 17.6, 1.6Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 13.6, 5.6Hz, 1H), 3.94 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.59 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
중간 생성물 A6-1(120 mg, 0.46 mmol)을 THF/H2O(5 mL/2.5 mL) 내의 LiOH 용액(53 mg, 1.28 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 후, 1.0 N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고, 수성층을 분리한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(EA)로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 표제의 화합물 A6(110 mg, 97.3%)을 연한 노란색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 축합 반응에서 직접 사용하였다.
중간 생성물 A7: (3R,5S)-1-((S)-2-((S)-3-( 알릴옥시 )-2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )프로판아미도)-3,3- 디메틸부타노일 )-5-( 메톡시카보닐 ) 피롤리딘 -3-일 4- 비닐이소인돌린 -2- 카복실레이트
Figure pct00045
반응식 I의 절차에 따라, A5(2.9 g, 5.5 mmol)를 디클로로메탄(DCM)(50 mL)에 용해시키고 TFA(10 mL, 20%)를 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 물과 DCM을 첨가하고 2N NaOH로 pH를 ~12로 조절하였다. 혼합물을 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 Boc-제거된 미가공 생성물(2.0 g, 85.1%)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
아미노산 A6(1.1 g, 4.7 mmol), Boc가 제거된 미가공 생성물(2.0 g, 4.7 mmol), HATU(2.3 g, 6.1 mmol) 및 DiPEA (0.9 g, 7.0 mmol)를 DCM(30mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 A7(1.25 g, 40.3%)을 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 6.71-6.62 (m, 0.5H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.72-5.65 (m, 0.5H), 5.42-5.36 (m, 2H), 5.30-5.15 (m, 3H), 4.86-4.61 (m, 5H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 4H), 3.45-3.38 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.47-1.43 (m, 9H), 1.00 (s, 9H).
중간 생성물 A8: 터트 -부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20- 터트 -부틸-23- 메톡시카보닐 -3,18,21-트리옥소-2,15- 디옥사 -4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.1 4,7 .0 6,11 ]헥사코사-6,8,10,12- 테트라엔 -17-일] 카바메이트
Figure pct00046
반응식 I의 절차에 따라, A7(31 mg, 0.047 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해시키고 잔(Zhan) 촉매(3.5 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하한 후 0.1mL DMSO를 혼합물에 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 농축하고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 A8(10 mg, 34.4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.83 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.29 (brs, 1H), 4.90-4.65 (m, 5H), 4.48-4.32 (m, 4H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.10 (s, 9H).
중간 생성물 A9: 터트 -부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20- 터트 -부틸-23- 히드록시카보닐 -3,18,21- 트리옥소 -2,15- 디옥사 -4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥 사코 사-6,8,10,12- 테트라엔 -17-일] 카바메이트
Figure pct00047
중간 생성물 A8(66 mg, 0.11 mmol)을 THF/ H2O(5 mL/2.5 mL) 내의 LiOH 용액(53 mg, 1.28 mmol)에 첨가하였다. 상온에서1 시간 동안 교반한 후, 1 N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고, 수성층을 분리한 후, 혼합물을 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 표제의 화합물 A9(56 mg, 86.8%)를 연한 노란색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
중간 생성물 C2 : (E)-에틸 2-( 벤질리덴아미노 )아세테이트
Figure pct00048
반응식 III의 절차에 따라, 에틸 글리신(65.0 g, 0.64 mol)과 Et3N(100mL, 0.71mol)을 톨루엔(500mL)에 용해시켰다. 혼합물에 벤즈알데히드(50.0 g, 0.47 mol)를 첨가하였다. 4시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 농축하였다. 그리고 나서, 200 mL의 EA를 첨가하여 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 갈색 오일 C2(80.0 g, 88.9%)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
중간 생성물 C3 : (E)-에틸 1-( 벤질리덴아미노 )-2- 비닐시클로프로판카복실레이트
Figure pct00049
반응식 III의 절차에 따라, C2(40.0 g, 0.20 mol) 및 (E)-1,4-디브로모부트-2-엔(44.0 g, 0.20 mol)을 N2 분위기 하에서 톨루엔(100mL)에 용해시켰다. 톨루엔(100mL) 내의 tBuOK 용액(32.0g, 0.40mol)을 교반하면서 첨가하였다. 또 다른 1시간 동안 교반한 후, 물과 EA(20 mLx3)를 첨가하고, 혼합물을 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 중간 생성물 C3을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
중간 생성물 C4 : 에틸 1-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-2- 비닐시클로프로판카복실레이트
Figure pct00050
반응식 III의 절차에 따라, 상기 중간 생성물 C3을 EA(50 mL)에 용해시키고, 교반하면서, 1N HCl(200 mL)을 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 방치하여 층을 분리시켰다. 유기층을 물로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 EA로 세척하고 2N NaOH을 사용하여 pH를 ~12로 조절하였다. 그리고 나서, 혼합물을 MTBE로 두 번 추출하고 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 미가공 아민 중간 생성물을 수득하였다. 이러한 미가공 중간 생성물을 MTBE에서 재용해시켰다. (Boc)2O(68.0 g, 0.30 mol) 및 (50 mL, 0.30 mol)를 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 물과 EA(20 mLx3)를 첨가하고, 혼합물을 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 1N HCl과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 C4(26.0g, 49.1%)를 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.80-5.51 (m, 1H), 5.30-5.09 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H), 2.16 (q, J = 10.8Hz, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.8Hz, 3H).
중간 생성물 C5 : (1R,2S)-에틸 1-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-2- 비닐시클로프로판카복실레이트
Figure pct00051
반응식 III의 절차에 따라, 알칼라아제(alcalase) 2.4L(100 mL)를 40℃에서 완충액(500 ml)에 용해시키고, 50% NaOH를 사용하여 pH를 ~8로 조절하였다. DMSO(100 mL) 내의 C4 용액(26.0 g, 0.11 mol)을 혼합물에 적가하였다. 또 다른 72시간 동안 교반한 후, pH를 ~8.5로 조절하였다. 그리고 나서, 혼합물을 물과 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 1N HCl과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 C5(13.0 g, 49.1%, 100% ee)를 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
중간 생성물 C6 : 터트 -부틸 (1R,2S)-1-( 시클로프로필술포닐카바모일 )-2- 비닐시클로프로필카바메이트
Figure pct00052
반응식 III의 절차에 따라, 중간 생성물 C5(6.0 g, 23.5 mmol)를 THF/MeOH/H2O(20 mL/20 mL /10 mL) 내의 LiOH 용액(3.0 g, 73.5 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 1시간 이후, 1N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고, 수성층을 분리하고, EA를 첨가한 후, 혼합물을 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 노란색 오일을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
그리고 나서, 중간 생성물(5.6 g, 24.2 mmol)과 CDI(5.2 g, 31.5 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. 1시간 동안 환류시킨 후, 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후, DCM(30 mL) 내의 시클로프로판술폰아미드 용액(3.8 g, 31.5 mmol)을 첨가한 후 DBU(5.2 mg, 34.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 농축한 후 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 C6(2.8 g, 36.4%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 5.32 (d, J = 13.2Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.4, 0.8Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.17 (q, J = 8.4Hz, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H), 1.13-1.00 (m, 2H).
중간 생성물 C7 : (1R,2S)-1-아미노-N-( 시클로프로필술포닐 )-2- 비닐시클로프로판카복스아미드
Figure pct00053
반응식 III의 절차에 따라, C6(1.0 g, 3.0 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, TFA(2 mL, 20%)를 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 농축하여 표제의 생성물 C7(1.2 g, 100%)을 갈색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 IIa-1
Figure pct00054
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 A9(56 mg, 0.10 mmol), 아민 단편 C7(24 mg, 0.10 mmol), HATU(58 mg, 0.15 mmol) 및 DiPEA(27 mg, 0.20 mmol)을 DCM(10mL)에서 용해시키고 혼합하였다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물과 DCM을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIa-1(17 mg, 22.7%)를 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91 (brs, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.75 (d, J = 20.8Hz, 1H), 6.02 (d, J = 20.8Hz, 1H), 5.61-5.55 (m, 2H), 5.23-5.05 (m, 3H), 4.80-4.64 (m, 4H), 4.39-4.26 (m, 5H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 4H), 3.40-3.32 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H), 0.98 (s, 9H); ESI-MS m/z 849.00 (Manna)+.
실시예 2: 화합물 IIa-2
(1R,12E,17S,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트((1R,12E,17S,20S,23S)-17-amino-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide)
Figure pct00055
IIa-1(10 mg, 0.012 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 난 후, TFA(1 mL, 20%)를 적가하였다. 그리고 나서 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 혼합물을 농축하였다. 물과 DCM을 잔류물에 첨가한 후 2N NaOH를 사용하여 pH를 ~12로 조절하였다. 그리고 나서, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하고, 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIa-2(2.3 mg, 26.1%)를 흰색 분말로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 727.00 (M+H)+.
실시예 3: 화합물 IIa-3
터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00056
N-Boc-D-세린 메틸 에스테르를 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 개시된 절차에 따라 화합물 IIa-3을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (brs, 1H), 7.28-7.08 (m, 3H), 6.55 (d, J = 17.6Hz, 1H), 5.90-5.65 (m, 3H), 5.52 (s, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.82-4.60 (m, 6H), 4.47-4.26 (m, 6H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.06-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 849.00 (M+Na)+.
실시예 4: 화합물 IIa-4
(1R,12E,17R,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트((1R,12E,17R,20S,23S)-17-amino-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide)
Figure pct00057
실시예 2에 개시된 절차에 따라, IIa-3에서 Boc기를 제거한 후 정제하여 화합물 IIa-4를 수득하였다.
ESI-MS m/z 727.00 (M+H)+.
실시예 5: 화합물 IIa-5
(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-17-C-pyrazine-2-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-17,23-diamido)
Figure pct00058
화합물 IIa-2를 피라진-2-카복실산과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-5를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.8Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.0Hz 1H), 8.56 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0Hz 1H), 7.59 (brs, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.75 (d, J = 17.2Hz, 1H), 6.05-6.00 (m, 1H), 5.78-5.69 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 3H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.19-4.07 (m, 2H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.10-1.02 (m, 11H); ESI-MS m/z 855.00 (M+Na)+.
실시예 6: 화합물 IIa-6
(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도((1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-17-C-pyrazine-2-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-17,23-diamido)
Figure pct00059
화합물 IIa-4를 피라진-2-카복실산과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-6을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.75 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.06-6.01 (m, 1H), 5.78-5.72 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 4.92-4.74 (m, 6H), 4.51-4.13 (m, 7H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.18-1.94 (m, 4H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.02 (s, 9H); ESI-MS m/z 855.00 (M+Na)+.
실시예 7: 화합물 IIa-7
(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-아세트아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-17-acetamido-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide)
Figure pct00060
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 염화아세틸과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-7을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (brs, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.75 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.98 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.68-5.60 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.30-5.11 (m, 2H), 4.86-4.74 (m, 5H), 4.55-4.49 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 4H), 1.05 (s, 9H); ESI-MS m/z 791.00 (M+Na)+.
실시예 8: 화합물 IIa-8
(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-메탄술폰아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-17-methanesulfonamido-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide)
Figure pct00061
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 염화메탄술포닐과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-8을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (brs, 1H), 7.45 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 6.8Hz, 1H), 6.59 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.91 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.78-5.60 (m, 1H), 5.52 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.23-5.12 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 4H), 4.52 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.40-4.19 (m, 5H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.07-1.02 (m, 3H); ESI-MS m/z 827.00 (M+Na)+.
실시예 9: 화합물 IIa-9
에틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(ethyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00062
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 염화메틸과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-9를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (brs, 1H), 7.43-7.26 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (d, J = 15.2Hz, 1H), 5.98 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.70-5.60 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.23-5.14 (m, 2H), 4.83-4.72 (m, 4H), 4.52-3.98 (m, 9H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 3H), 1.05 (s, 9H); ESI-MS m/z 821.00 (M+Na)+.
실시예 10: 화합물 IIa-10
벤질 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(benzyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00063
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 벤질 클로로포메이트와 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.48-7.26 (m, 7H), 7.15 (s, 1H), 6.70 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.98 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.85-5.60 (m, 2H), 5.40-5.09 (m, 5H), 4.85-4.73 (m, 4H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 2H), 0.99 (s, 9H); ESI-MS m/z 882.65 (M+Na)+.
실시예 11: 화합물 IIa-11
시클로펜틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(cyclopentyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00064
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 시클로펜틸 클로로포메이트와 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-11을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.70 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.98 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 2H), 5.33-5.12 (m, 4H), 4.83-4.72 (m, 4H), 4.52-4.40 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.09-3.99 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.08-1.80 (m, 6H), 1.59-1.50 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 2H), 1.05 (s, 9H); ESI-MS m/z 861.00 (M+Na)+.
실시예 12: 화합물 IIa-12
(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-17-[(터트-부틸카바모일)아미노]-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-17-[(tert-butylcarbamoyl)amino]-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide)
Figure pct00065
실시예 5에 개시된 절차에 따라, 화합물 IIa-2를 터트-부틸이소시아네이트와 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-12을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.52 (d, J = 15.6Hz, 1H), 5.88 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.61-5.55 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.85-4.20 (m, 10H), 3.91-3.83 (m, 3H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.89-2.72 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.06 (s, 9H); ESI-MS m/z 848.00 (M+Na)+.
실시예 13: 화합물 IIa-13
터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate)
Figure pct00066
실시예 1의 중간 생성물 A8을 수소화하고, 가수분해하고, 우측 단편 C7과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-13을 수득하였다.
단계 1: 중간 생성물 A9-1의 제조
Figure pct00067
10%Pd/C(30 mg, 20%)를 EA(10mL) 내의 A8 용액(75 mg, 0.12 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 상압에서 H2 분위기 하에 밤새 교반하고, 여과한 후 농축하여 미가공 생성물(57 mg, 76.0%)을 연한 노란색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
수소화된 생성물(57 mg, 0.09 mmol)을 THF/H2O(5 mL /2.5 mL) 내의 LiOH 용액(12 mg, 0.27 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고 혼합물을 EA(2x)로 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 연한 노란색 오일 A9-1(52 mg, 93.4%)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 IIa-13의 제조
Figure pct00068
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 A9-1(52 mg, 0.08 mmol), 미가공 아민 C7(29 mg, 0.08 mmol), HATU(50 mg, 0.12 mmol) 및 DiPEA(20 mg, 0.16 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반하고, 물과 DCM을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIa-13(16 mg, 22.9%)을 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 5.80-5.72 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 2H), 5.27-5.13 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, 4H), 4.53-4.29 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.55-3.46 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.09-1.80 (m, 4H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.00-0.96 (m, 2H); ESI-MS m/z 851.00 (M+Na)+.
실시예 14: 화합물 IIa-14
터트-부틸 butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate)
Figure pct00069
실시예 1의 중간 생성물 C6을 수소화하고, Boc기를 제거하여 탈보호하고, A9-1과 결합시킨 후, 정제하여 화합물 IIa-14를 수득하였다.
단계 1: 중간 생성물 C7-1의 제조
Figure pct00070
10%Pd/C(80 mg, 20%)를 EA(10mL) 내의 C6 용액(200 mg, 0.65 mmol)에 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 상압에서 H2 분위기 하에 밤새 교반하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 Boc-C7-1(120 mg, 58.0%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (brs, 1H), 5.08 (brs, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 4H), 1.35-1.29 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 3H).
반응식 III의 절차에 따라, Boc-C7-1(40 mg, 0.12 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고 TFA(1 mL, 20%)를 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 2시간 동인 교반한 후 농축하여 화합물 C7-1(42 mg, 97.3%)을 갈색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 IIa-14의 제조
Figure pct00071
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 A9-1(80 mg, 0.13 mmol), 아민 단편 C7-1(42 mg, 0.13 mmol), HATU(80 mg, 0.20 mmol) 및 DiPEA(34 mg, 0.26 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반하고, 물과 DCM을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIa-14(4.3 mg, 15.7%)를 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (brs, 1H), 7.33 (brs, 1H), 7.21 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.79-4.67 (m, 4H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.35-4.27 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36-1.30 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.96-0.93 (m, 3H); ESI-MS m/z 853.00 (M+Na)+.
실시예 15: 화합물 IIa-15
터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00072
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 A9(98 mg, 0.16 mmol), 아민 단편 C7-1(56 mg, 0.16 mmol), HATU(92 mg, 0.24 mmol) 및 DiPEA(342 mg, 0.32 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반하고, 물과 DCM을 첨가한 후, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIa-15(56 mg, 42.4%)를 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (brs, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.16 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 4.77-4.71 (m, 3H), 4.46-4.29 (m, 6H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.36-1.18 (m, 5H), 1.05 (s, 9H), 0.96 (t, J = 8.0Hz, 3H); ESI-MS m/z 851.00 (M+Na)+.
실시예 16: 화합물 IIa-16
터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00073
N-Boc-L-tert-류신을 N-Boc-시클로헥실-L-Gly-OH로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIa-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-16을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (brs, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.76 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.0Hz, 1H), 5.75-5.70 (m, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.25-5.11 (m, 2H), 4.84-4.74 (m, 4H), 4.42-4.29 (m, 5H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.36-0.98 (m, 12H); ESI-MS m/z 875.00 (M+Na)+.
실시예 17: 화합물 IIa-17
터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-trien-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate)
Figure pct00074
화합물 IIa-13의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-17을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (brs, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.72-5.63 (m, 1H), 5.50 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, 3H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.31 (m, 4H), 1.21-1.15 (m, 3H), 1.08-0.98 (m, 5H); ESI-MS m/z 877.00 (M+Na)+.
실시예 18: 화합물 IIa-18
터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22- 트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate)
Figure pct00075
화합물 IIa-14의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-18을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.43 (brs, 1H), 7.23 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.49 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.78-4.65 (m, 3H), 4.56-4.47 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 1.79-1.58 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.37-1.30 (m, 4H), 1.22-1.15 (m, 3H), 1.13-1.03 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS m/z 879.00 (M+Na)+.
실시예 19: 화합물 IIa-19
터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00076
화합물 IIa-15의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-19를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (brs, 1H), 7.32 -7.25 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 16.4Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.4Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 4.78-4.73 (m, 3H), 4.45-4.30 (m, 3H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 1.81-1.57 (m, 8H), 1.48 (s, 9H), 1.41-1.32 (m, 5H), 1.22-1.15 (m, 3H), 1.09-1.03 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS m/z 879.00 (M+Na)+.
실시예 20: 화합물 IIa-20
터트-부틸 N-[(1R,12E,18S,21S,24S)-21-시클로헥실-24-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,19,22-트리옥소-2,15-디옥사-4,20,23-트리아자테트라시클로[21.2.1.14,7.06,11]헵타코사-6,8,10,12-테트라엔-18-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,18S,21S,24S)-21-cyclohexyl-24-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,19,22-trioxo-2,15-dioxa-4,20,23-triazatetracyclo[21.2.1.14,7.06,11]heptacosa-6,8,10,12-tetraen-18-yl]carbamate)
Figure pct00077
N-Boc-L-세린 메틸 에스테르를 N-Boc-L-호모세린 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIa-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-20을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (brs, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.52 (d, J = 18.0Hz, 1H), 6.04 (d, J = 18.0Hz, 1H), 5.67-5.55 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 2H), 5.34-5.12 (m, 2H), 4.75-4.61 (m, 6H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 6H), 1.06 (s, 9H); ESI-MS m/z 863.05 (M+Na)+.
실시예 21: 화합물 IIa-21
터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2-옥사-15-티아-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2-oxa-15-thia-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00078
N-Boc-L-세린 메틸 에스테르를 N-Boc-L-시스테인 메틸 에스테르로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIa-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-21을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (brs, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.39-7.25 (m, 2.7H), 7.18-7.16 (m, 1.3H), 6.19 (d, J = 15.6Hz, 1H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.54 (brs, 1H), 5.32-5.13 (m, 2H), 5.07 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 4H), 4.56-4.53 (m, 3H), 4.39 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.26 (brs, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.6Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45-1.39 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 4H), 1.05 (s, 9H); ESI-MS m/z 865.00 (M+Na)+.
실시예 22: 화합물 IIa-22
터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로펜틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclopentyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
Figure pct00079
N-Boc-L-터트-류신을 N-Boc-시클로펜틸-L-글리-OH로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIa-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIa-22를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (brs, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.69-6.53 (m, 1H), 6.01-5.78 (m, 3H), 5.52-5.10 (m, 4H), 4.85-4.67 (m, 4H), 4.51-4.18 (m, 6H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.61-3.34 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.60-1.55 (m,4H), 1.49 (s, 9H), 1.46-1.35 (m, 4H), 1.13-1.01(m, 4H); ESI-MS m/z 861.00 (M+Na)+.
실시예 23: 화합물 IIb-1
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-tert-butyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00080
반응식 II, III, 및 IV에 의해 화합물 IIb-1을 제조하였다.
중간 생성물 B2: (2S,4R)-1- 터트 -부틸 2- 메틸4 -(7- 브로모 -6- 메톡시이소퀴놀린 -1- 일옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트
Figure pct00081
반응식 II의 절차에 따라, 물질 A2(466 mg, 2.01 mmol)를 DMSO(10 m L)에 용해시켰다. tBuOK(616 mg, 5.49 mmol)를 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 상온에서 추가의 20시간 동안 교반하고 나서, DMSO 내의 B1 용액(500 mg, 1.83 mmol, WO2008/051475에 따라 제조됨)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 또 다른 2시간 동안 교반하고 2N HCl을 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 그리고 나서, 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 미가공 산 A3(600 mg, 70.6 %)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
미가공 산(4.0 g, 8.62 mmol)을 DMF(50 mL)에 용해시켰다. K2CO3(2.38 g, 17.24 mmol)을 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 그리고 나서, CH3I(1.59 g, 11.2 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 또 다른 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 물에 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 EtOAc로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간 생성물 B2(3.7 g, 89.4%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.89(s, 1H), 5.67-5.64 (m, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
중간 생성물 B3: (2S,4R)-1- 터트 -부틸 2- 메틸 4-(6- 메톡시 -7- 비닐이소퀴놀린 -1- 일옥시 ) 피롤리딘 -1,2- 디카복실레이트
Figure pct00082
상기 브로마이드 B2(1.1 g, 2.29 mmol)를 톨루엔(25 mL)에 용해시켰다. Bu3SnCH=CH2(1.09 g, 3.44 mmol) 및 Pd(PPh3)4(264 mg, 0.229 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간 생성물 B3(0.84g, 86.0%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 1H), 7.87-7.84 (m,1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.93 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.77-5.75 (m, 1H), 5.4 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.62-4.51 (m,1H), 3.97-3.93 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.44(s, 9H).
중간 생성물 B4: (2S,4R)- 메틸 1-((S)-2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 )-3,3- 디메틸부타노일 )-4-(6- 메톡시 -7- 비닐이소퀴놀린 -1- 일옥시 ) 피롤리딘 -2- 카복실레이트
Figure pct00083
반응식 II의 절차에 따라, B3(840 mg, 1.96 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시키고 CF3COOH(3 mL)을 얼음 조에 적가하였다. 3시간 동안 교반한 후 혼합물을 농축하고 Na2CO3 용액을 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 EA로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 탈보호된 미가공 화합물(550 mg, 86%)을 갈색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
N-BocLeu(636 mg, 2.75 mmol), 탈보호된 화합물(900 mg, 2.75 mmol), HATU(1.36 g, 3.57 mmol) 및 DiPEA(460 mg, 3.57 mmol)를 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 B4(810 mg, 54.5%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 564.0 (M+H)+.
중간 생성물 B5: (2S,4R)- 메틸 1-((S)-2-((S)-3-( 알릴옥시 )-2-( 터트 - 부톡시카보닐아미노 ) 프로판아미도 )-3,3- 디메틸부타노일 )-4-(6- 메톡시 -7- 비닐이소퀴놀린- 1- 일옥시 )피롤리딘-2- 카복실레이트
Figure pct00084
반응식 II의 절차에 따라, B4(810 mg, 1.5 mmol)를 DCM(12 mL)에 용해시키고 TFA(2.5 mL)를 적가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 물과 DCM을 첨가하고 2N NaOH를 이용하여 pH를 ~12로 조절하였다. 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 미가공 Boc-제거된 생성물을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
아미노산 A6(363 mg, 1.48 mmol), 미가공 Boc-제거된 생성물(652 mg, 1.48 mmol), HATU(732 mg, 1.92 mmol) 및 DiPEA(248 mg, 1.92 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물과 DCM을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 B5(830 mg, 84.07%)을 연한 노란색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z 691.50 (M+Na)+.
중간 생성물 B6: 터트 -부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8- 터트 -부틸-5- 메톡실카보닐 -18-메톡시-7,10- 디옥소 -2,13- 디옥사 -6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥 사코 사-1(23),15,17(25),18,20(24),21- 헥사엔 -11-일] 카바메이트
Figure pct00085
반응식 II의 절차에 따라, B5(830 mg, 1.244 mmol)를 DCM(340 mL)에 용해시키고 잔 촉매(90 mg, 0.124 mmol)를 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 0.1mL DMSO을 혼합물에 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 B6(540 mg, 68.0%)을 수득하였다.
ESI-MS m/z 663.50 (M+Na)+.
중간 생성물 B7: 터트 -부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8- 터트 -부틸-5- 히드록시카보닐 -18-메톡시-7,10- 디옥소 -2,13- 디옥사 -6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21- 헥사엔 -11-일] 카바메이트
Figure pct00086
반응식 II의 절차에 따라, 중간 생성물 B7(170 mg, 0.266 mmol)을 MeOH/THF/H2O(4 mL/4 mL/1 mL)의 혼합물 내의 LiOH 용액(67 mg, 1.6 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고, 수층을 분리한 후, 혼합물을 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 표제의 화합물 B7(160 mg, 100%)을 연한 노란색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
화합물 IIb-1
Figure pct00087
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 B7(160 mg, 0.255 mmol), 아민 단편 C7(64 mg, 0.280 mmol), HATU(126 mg, 0.331 mmol) 및 DiPEA(43 mg, 0.331 mmol)을 DCM(6mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물과 DCM을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIb-1(26 mg, 12.0%)을 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 5.6Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 5.71-5.61 (m, 3H), 5.22 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.11 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 4.04-3.89(m, 6H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.08 (s, 9H) 1.02-0.98 (m, 2H); ESI-MS m/z 861.00 (M+Na)+.
실시예 24: 화합물 IIb-2
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-tert-butyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00088
실시예 23의 화합물 B6을 수소화하고 가수분해한 후, 우측 단편 C7과 결합시키고, 정제하여 화합물 IIb-2를 수득하였다.
단계 1: 중간 생성물 B7-1의 제조
Figure pct00089
10%Pd/C(80 mg, 10%)를 EA(30mL) 내의 B6 용액(170 mg, 0.271 mmol)에 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 N2 분위기 하에서 교반하고, 여과한 후 농축하여 수소화된 미가공 생성물을 연한 노란색 오일로서 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
수소화된 생성물을 MeOH/THF/H2O(4 mL/4 mL/1 mL) 내의 LiOH 용액(64 mg, 1.527 mmol)에 첨가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N HCl을 사용하여 pH를 ~4로 조절하고, 혼합물을 EA로 두 번 추출하였다. 결합된 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 연한 노란색 오일 B7-1(150 mg, 96.0%)을 수득하여, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 2: 화합물 IIb-2의 제조
Figure pct00090
반응식 IV의 절차에 따라, 좌측 산의 단편 B7-1(150 mg, 0.238 mmol), 아민 단편 C7(118 mg, 0.309 mmol), HATU(126 mg, 0.331 mmol) 및 DiPEA(46 mg, 0.357 mmol)를 DCM(6 mL)에 용해시켰다. 상온에서 밤새 교반한 후, 물과 DCM을 첨가하였다. 그리고 나서, 혼합물을 DCM로 세 번 추출하였다. 결합된 유기층을 물과 소금물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축한 후 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 IIb-2(80 mg, 52.5%)를 흰색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (brs, 1H), 7.30 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.73 (brs, 1H), 5.69-5.64 (m, 1H), 5.48 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.23 (d, J = 16.8Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.50-4.47 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.72 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.36 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 1.02-0.98 (m, 4H); ESI-MS m/z 863.00 (M+Na)+.
실시예 25: 화합물 IIb-3
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00091
N-Boc-L-터트-류신을 N-Boc-시클로헥실-L-글리-OH로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIb-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIb-3을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.26 (brs, 1H), 7.16 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.31-6.24 (m, 1H), 5.75-5.67 (m, 2H), 5.55 (d, J = 4.2Hz, 1H), 5.22 (d, J = 16.4Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.2Hz, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92-3.87(m, 2H), 3.57-3.53 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.37-1.29 (m, 4H), 1.15-0.99 (m, 4H); ESI-MS m/z 887.00 (M+Na)+.
실시예 25: 화합물 IIb-4
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00092
N-Boc-L-터트-류신을 N-Boc-시클로헥실-L-글리-OH로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIb-2의 합성 절차에 따라 화합물 IIb-4를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (brs, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.13 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.80 (brs, 1H), 5.72-5.64 (m, 1H), 5.51 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.23 (d, J = 17.2Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.54 (d, J = 11.6Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (d, J = 4.0Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.32-1.27 (m, 4H), 1.07-0.99 (m, 4H); ESI-MS m/z 889.00 (M+Na)+.
실시예 27: 화합물 IIb-5
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00093
단편 C7을 단편 C7-1로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIb-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIb-5를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.02 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.07 (brs, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.32-6.24 (m, 1H), 5.78 (brs, 1H), 5.60 (d, J = 8.0Hz, 1H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.47-4.30 (m, 3H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.91(m, 2H), 3.56-3.50 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.93-1.65 (m, 10H), 1.48 (s, 9H), 1.32-1.27 (m, 6H), 1.16-1.06 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS m/z 888.75 (M+Na)+.
실시예 28: 화합물 IIb-6
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00094
단편 C7을 단편 C7-1로 대체한 것을 제외하고, 화합물 IIb-4의 합성 절차에 따라 화합물 IIb-6을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.0Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.86 (brs, 1H), 5.51 (brs, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.58 (d, J = 10.8Hz, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.99-3.97 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (d, J = 4.0Hz, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 10H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.20 (m, 8H), 1.07-0.99 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.2Hz, 3H); ESI-MS m/z 866.69 (M-H)-。
실시예 29: 화합물 IIb-7
터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-히드록시카보닐-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-hydroxycarbonyl-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate)
Figure pct00095
단편 C7을 단편 C5로 대체하고 축합반응 및 가수분해를 한 것을 제외하고, 화합물 IIb-1의 합성 절차에 따라 화합물 IIb-7을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.2Hz, 1H), 7.50 (brs, 1H), 7.32 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J = 16.0Hz, 1H), 6.21-6.15 (m, 1H), 5.71-5.64 (m, 2H), 5.52 (d, J = 7.2Hz, 1H), 5.22-5.04 (m, 2H), 4.60-4.48 (m, 2H), 4.42 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.11 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.43 (t, J = 7.2Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.73-1.50 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.18-1.01 (m, 4H); ESI-MS m/z 760.00 (M-H)-.
실시예 30: 생물학적 활성 분석
화학식 (I)의 화합물을 다음과 같은 체외 분석에 의해 C형 간염 바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 테스트하였다.
HCV Replicon assay
HCV 레플리콘
DMEM 배지:
DMEM 배지(Life Technologies ＃41965-039)에 10% FBS, 2mM L-클루타민(Life Technologies ＃25030-024), 페니실린(100 유닛/ml)/스트렙토마이신(100 마이크로그람/ml)(Life Technologies ＃15140-114), 1x 비필수 아미노산(Life Technologies ＃11140-035)을 보충하였다.
FBS, DMEM 배지를 제네티신(G418)과 혼합하여 완전 배지를 제조하였다. 완전 배지를 37℃의 CO2 배양기에서 전배양하였다. 그리고 나서, HCV 레플리콘 함유 huh-7 세포(V.Lohmann et. al. Science, 285,(1999)110-113)를 37℃ 배양기에서 꺼냈다. 잔류 배지를 흡수시키고, 세포를 PBS로 세척하였다. 세척 후 액체를 제거하고, 1 ml 0.25% 트립신/0.02% EDTA 용액을 첨가하였다. 세포를 상기 트립신/EDTA 용액으로 세척하여 깨끗하게 하였다. 트립신/EDTA 용액을 흡수시킨 후, 혼합물을 37℃의 CO2 배양기에서 3 내지 5분 동안 배양하였다. 세포가 용기의 벽에서 완전히 분리될 때까지 형태 변화를 도립 현미경으로 관찰하였다.
3 ml의 완전 배지를 세포에 첨가하여 현탁시켰다. 세포를 혈구측정계(hematometer)로 계수 하였다. 적절한 부피의 완전 배지를 첨가하여 세포 밀도를 100,000/ml로 조절하였다. 세포를 96-웰 플레이트의 10,000/웰에 100 μl의 현탁액으로 분주하였다. 플레이트를 37℃ 5% CO2　배양기에 24시간 동안 배치하였다.
약물 용액의 제조:
약물을 무균 조건 하에서 희석하였다.
원액(Stock solution)은 분석 전에 제조될 수 있으며, 이는 2 mM의 최종 농도를 수득하기 위해 시험 화합물이 100% DMSO에 용해된다는 것을 의미한다. 96-웰 배양이 완료되기 전에, 원액을 배양 배지를 사용하여 최종 농도의 100배(100 x 용액)으로 희석하였다.
96-웰 플레이트를 37℃ CO2 배양기에서 꺼내, 형태 변화를 도립 현미경으로 관찰하였다. 통풍장치 내에서, 혼합물 내의 DMSO의 최종 농도가 1%가 될 때까지 1 μl의 100x 약물 용액을 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 48시간 동안 37℃의 CO2 환경에서 배양하였다. 30 μl의 Stead-Gl®루시페라아제 분석 물질(Luciferase Assay System, Promega사)을 96-웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고 각각의 플레이트를 플레이트 진탕기에서 5분 동안 진탕하여 세포가 완전히 분열되도록 하였다. 형광 신호를 퍼킨-엘머 플레이트 리더(Perkin-Elmer plate reader, Envision사)로 정량하였고, 적분 시간을 2초로 설정하였다. 다음의 데이터는 데이터를 기록하고 분석한 후 수득하였다.
실시예의 화합물의 활성 결과를 표 1에 나타냈으며, 여기서, A는 10 nM 이하의 EC50을 의미하고; B는 10 nM 내지 50 nM의 EC50을 의미하고; C는 50 nM 내지 500 nM의 EC50을 의미하고; D는 500 nM 내지 20 uM의 EC50을 의미하며; E는 20 uM 이상의 EC50을 의미한다.
화합물 EC50 화합물 EC50 화합물 EC50
IIa-1 A IIa-2 B IIa-3 C
IIa-4 D IIa-5 C IIa-6 C
IIa-7 C IIa-8 B IIa-9 B
IIa-10 A IIa-11 A 1Ia-12 A
IIa-13 B IIa-14 C IIa-15 A
IIa-16 A IIa-17 A 1Ia-18 B
IIa-19 A IIa-20 A IIa-21 B
IIa-22 A IIb-1 A IIb-2 A
IIb-3 A IIb-4 A IIb-5 B
IIb-6 C IIb-7 D MK7009 A
결과는 본 발명이 항 HCV 효능을 갖는 새로운 종류의 화합물을 제공하는 것을 나타낸다.
MK7009는 다음의 구조를 갖는, 비교 기준 WO2007/015787의 화합물이다:
Figure pct00096

실시예 31: PK 분석
다음의 간 마이크로좀 대사물질(liver microsome metabolite) 분석은 화학식 (I)의 화합물의 PK 특성을 입증하였다.
1. 완충액 A: 1.0 L의 0.1 M 제1인산칼륨 완충액(1.0 mM EDTA 함유); 완충액 B: 1.0 L의 0.1 M 제2인산칼륨 완충액(1.0 mM EDTA 함유); 완충액 C: 0.1 M 인산칼륨 완충액(1.0 mM EDTA 함유), pH 7.4, pH가 7.4가 될 때까지 700 ml의 완충액 B에 완충액 A를 첨가.
2. 약물 용액:
500 μM 용액: 10 μl(10 mM)의 DMSO를 190 μl CAN에 첨가함; 1.5 μM 용액(인체 마이크로좀에 용해되고 마이크로좀의 최종 농도는 0.75 mg/mL): 1.5 μl(500 μM)의 약물 용액과 18.75 μl의 인체 마이크로좀(20 mg/mL)을 479.75 uL의 완충액 C에 첨가함.
3. NADPH 용액(6 mM, 완충액 C에 용해).
4. 30 L의 약물 용액(1.5 μM)을 96-웰 플레이트에 첨가, 다양한 시점에 대한 설정 위치; 37℃에서 10분 동안 전배양함.
5. 15 L의 NADPH(6 mM)를 45분 시점에 대한 위치에 첨가; 및 타이임이 시작됨.
6. 30, 15 및 5분에서, 15 L의 NADPH(6 mM)를 각각의 해당 위치에 첨가함.
7. 반응이 완료된 후(0 mins), 135 μl의 아세토니트릴을 모든 시점에 대한 위치에 첨가함; 15 L의 NADPH(6 mM)를 0분의 시점에 대한 위치에 첨가함.
8. 3220 × g로 10분 동안 원심분리함.
9. 50 μl의 상층액을 취하여 50 μl의 초순수와 혼합함. 샘플을 분석용 LC/MS로 이동함.
실시예의 화합물의 결과는 다음의 표에 나타나 있다.
화합물 t1 /2 (min)
IIa-1 198
IIa-16 193
IIb-3 230
MK7009 26
결과는 본 발명이 항 HCV 억제제로서 우수한 PK 특성을 갖는 새로운 종류의 화합물을 제공하는 것을 나타낸다.
본 발명의 실시예는 기술적 사상 및 특징을 설명하기 위한 것이다. 실시예의 목적은 본 기술분야의 숙련자가 본 발명에 따른 내용을 이해하고 구현할 수 있도록 하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.본 발명의 사상 내에서, 등가의 변형 또는 변경이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00097
    (I)
    여기서,
    R1은 -CO2Ra, -CONRbSO2Rc, -CONRdSO2NReRf, 또는 테트라졸일이고;
    R2는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 또는 C3-C8 시클로알킬이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
    R3은 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬로 치환된 C1-C8 알킬, 또는 아릴로 치환된 C1-C8 알킬 또는 헤테로알킬이며, 상기 기는 각각 선택적으로 1-3 할로로 치환되고;
    R4는 H, C1-C6 알킬, -SO2Rc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, 또는 -CORi이고;
    n은 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 또는 2 이고;
    M은 -O-, -S- 또는 -NH- 이고;
    L은 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐, 또는 C2-C6 알키닐이고;
    W는 할로, 히드록실, NO2, CN, CF3, OCF3, -NRaRb, -SO2Rc, -SORc, -SRc, -SO2NRdRe, -CONRfRg, -COORh, -NRiCORj, -NRkSO2Rl, C1-C6 알킬, -O- C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    Z는 C1-C6 알킬렌, -O-, -O- C1-C5 알킬렌, -C(O)O-, C1-C5 알킬렌 -C(O)O-, -C(O)NRaRb-, 또는 C1-C5 알킬렌-C(O)NRaRb-이고;
    고리 A는 선택적으로 1-4 N, O, 또는 S 헤테로원자로 치환된 8 내지 14-원 융합 이환 또는 삼환 탄소 구조이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, Ri, Rj, Rk, Rl은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬, C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 C1-C6 알킬렌-C5-C10 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 -CO2Ra, -CONRbSO2Rc, -CONRdSO2NReRf, 또는 테트라졸일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 -CONRbSO2Rc인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4는 -COORh인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IIa)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00098
    (IIa).

  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (IIa)에서 R1은 -CONRbSO2Rc인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (IIa)에서 R4는 -COORh인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 (IIb)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00099
    (IIb).
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (IIb)에서 R1은 -CONRbSO2Rc인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 (IIb)에서 R4는 -COORh인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은,
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로펜틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    (1R,12E,17S,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트((1R,12E,17S,20S,23S)-17-amino-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    (1R,12E,17R,20S,23S)-17-아미노-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카바메이트((1R,12E,17R,20S,23S)-17-amino-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide);
    (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-17-C-pyrazine-2-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-17,23-diamido);
    (1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-17-C-피라진-2-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17,23-디아미도((1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-17-C-pyrazine-2-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-17,23-diamido);
    (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-아세트아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-17-acetamido-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide);
    (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-17-메탄술폰아미도-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-17-methanesulfonamido-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide);
    에틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(ethyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    벤질 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(benzyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    시클로펜틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(cyclopentyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    (1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-17-[(터트-부틸카바모일)아미노]-N-[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-23-카복스아미드((1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-17-[(tert-butylcarbamoyl)amino]-N-[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraene-23-carboxamide);
    tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate; 터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-trien-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22- 트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10-트리엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10-trien-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로헥실-23-{[(1R,2R)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclohexyl-23-{[(1R,2R)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,18S,21S,24S)-21-시클로헥실-24-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,19,22-트리옥소-2,15-디옥사-4,20,23-트리아자테트라시클로[21.2.1.14,7.06,11]헵타코사-6,8,10,12-테트라엔-18-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,18S,21S,24S)-21-cyclohexyl-24-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,19,22-trioxo-2,15-dioxa-4,20,23-triazatetracyclo[21.2.1.14,7.06,11]heptacosa-6,8,10,12-tetraen-18-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-터트-부틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2-옥사-15-티아-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17R,20S,23S)-20-tert-butyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2-oxa-15-thia-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate)
    터트-부틸 N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-시클로펜틸-23-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-3,18,21-트리옥소-2,15-디옥사-4,19,22-트리아자테트라시클로[20.2.1.14,7.06,11]헥사코사-6,8,10,12-테트라엔-17-일]카바메이트(tert-butyl N-[(1R,12E,17S,20S,23S)-20-cyclopentyl-23-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-3,18,21-trioxo-2,15-dioxa-4,19,22-triazatetracyclo[20.2.1.14,7.06,11]hexacosa-6,8,10,12-tetraen-17-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-tert-butyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-터트-부틸-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-tert-butyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate);
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    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-[(시클로프로판술포닐)카바모일]-2-에틸시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로 [15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),17(25),18,20(24),21-펜타엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-[(cyclopropanesulfonyl)carbamoyl]-2-ethylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),17(25),18,20(24),21-pentaen-11-yl]carbamate);
    터트-부틸 N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-시클로헥실-5-{[(1R,2S)-1-히드록시카보닐-2-에테닐시클로프로필]카바모일}-18-메톡시-7,10-디옥소-2,13-디옥사-6,9,23-트리아자테트라시클로[15.6.2.13,6.020,24]헥사코사-1(23),15,17(25),18,20(24),21-헥사엔-11-일]카바메이트(tert-butyl N-[(3R,5S,8S,11S,15E)-8-cyclohexyl-5-{[(1R,2S)-1-hydroxycarbonyl-2-ethenylcyclopropyl]carbamoyl}-18-methoxy-7,10-dioxo-2,13-dioxa-6,9,23-triazatetracyclo[15.6.2.13,6.020,24]hexacosa-1(23),15,17(25),18,20(24),21-hexaen-11-yl]carbamate)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 제 2 치료제를 더 포함하고, 상기 제 2 치료제는 HCV 항바이러스제, 면역조절제, 또는 항감염제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 HCV 항바이러스제는 HCV 단백질분해효소 억제제 또는 HCV NS5B 단백질분해효소 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물의 형태는 수성 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서(elixir), 슬러리, 현탁액, 스프레이, 제어 방출형 제제, 인스턴트화제, 발포제, 동결건조제, 정제, 산제, 환제, 당제, 캡슐제, 지연 방출형 제제, 지속 방출형 제제, 펄스형 방출 정제, 미립자, 또는 즉시 방출제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. HCV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물의 용도.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 약제는 HCV 항바이러스제, 면역조절제, 및 항감염제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 제 2 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 HCV 항바이러스제는 HCV 단백질분해효소 억제제 또는 HCV NS5B 단백질분해효소 억제제인 것을 특징으로 하는 용도.
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