CN110963986B - 一种糖尿病治疗药物中间体的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明的方法使用酯酶对一种糖尿病治疗药物中间体进行立体专属性拆分，在多种溶剂，多个缓冲液比例产生的pH值条件下，以高de值得所需绝对构型的中间体。

Description

一种糖尿病治疗药物中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及奥格列汀中间体的合成方法。
背景技术
奥格列汀是默沙东最新获批的DPP-IV抑制剂，用于治疗II型糖尿病。其最大的优势在于一周只需用药一次，极大地增加了患者的服药顺应性。
Figure GSB0000196541140000011
但其原料药中在四氢吡喃环上含有三个手性中心，手性中心构建反应步骤长。目前的合成工艺均使用手性HPLC拆分或化学拆分剂拆分。如Journal of MedicinalChemistry，2014，57，3205报道的方法，使用手性HPLC色谱柱拆分。US20090187028使用带手性配给的Ru催化剂进行不对称还原方法进行手性选择性合成。所有以上方法的手性选择性均不理想，且涉及高成本的色谱分离技术或金属催化剂。
发明内容
本发明所用的策略是，1位和2位为反式相对构型的非对映异构混合物(2)，在溶剂中，缓冲盐和酯酶的作用下，1R，2R异构体(1a)被酯酶水解，通过弱碱水洗清除，1S，2S异构体(化合物1)不反应，经简单纯化得手性纯化合物1。
Figure GSB0000196541140000021
本发明所述的合成方法，其中的溶剂选自有机溶剂和水的混合物。
本发明所述的合成方法，其中的有机溶剂选自丙酮、乙腈。
本发明所述的合成方法，有机溶剂和水的比例为1∶10～10∶1。
本发明所述的合成方法，其中的缓冲盐选自磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐。
本发明所述的合成方法，其中的缓冲盐更优选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组合。
本发明中所述的合成方法，其中的酯酶选自Alcalase 2.4L。
本发明所述的合成方法，反应温度为0-50℃，反应时间为1-100小时。
具体实施方式
实施例1：(2S，3S)-5-(苄氧基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
Figure GSB0000196541140000022
将化合物2(7.54g，20mm0l)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH调节至7.5。将反应物在37℃搅拌3天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，如有需要，可补加100mL0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用二氯甲烷萃取(200mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用醋酸异丙酯(50mL)溶解，加入正庚烷(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，3.61g，白色固体。手性HPLC测定de值为100％。
实施例2：(2S，3S)-5-(苄氧基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
Figure GSB0000196541140000031
将化合物2(7.54g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL乙腈，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH调节至7.5。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，如有需要，可补加100mL0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用二氯甲烷萃取(200mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用醋酸异丙酯(50mL)溶解，加入正庚烷(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，3.52g，白色固体。手性HPLC测定de值为100％。
实施例3：(2S，3S)-5-(苄氧基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
Figure GSB0000196541140000041
将化合物2(7.54g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(95∶5)，将pH调节至8.0。将反应物在37℃搅拌3天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，如有需要，可补加100mL0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用二氯甲烷萃取(200mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mLx2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用醋酸异丙酯(50mL)溶解，加入正庚烷(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，3.45g，白色固体。手性HPLC测定de值为100％。
实施例4：(2S，3S)-5-(苄氧基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-羧酸乙酯(化合物1)的合成
Figure GSB0000196541140000042
将化合物2(7.54g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL乙腈，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(95∶5)，将pH调节至8.0。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，如有需要，可补加100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用二氯甲烷萃取(200mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mLx 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用醋酸异丙酯(50mL)溶解，加入正庚烷(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，3.24g，白色固体。手性HPLC测定de值为100％。

Claims (7)

1.一种奥格列汀中间体化合物1的合成方法，
Figure FSB0000196853220000011
其特征在于，使用如下步骤：
Figure FSB0000196853220000012
其中的酯酶选自Alcalase2.4L。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中的溶剂选自有机溶剂和水的混合物。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，其中的有机溶剂选自丙酮、乙腈。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，有机溶剂和水的比例为1∶10～10∶1。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中的缓冲盐选自磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，其中的缓冲盐选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组合。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0-50℃，反应时间为1-100小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DD277699A1 (de) * 1988-12-06 1990-04-11 Ve Forschungszentrum Biotechno Verfahren zur herstellung von (r)-o,o-diacylglycerinsaeureestern aus den racematen
CN102617705A (zh) * 2012-02-16 2012-08-01 银杏树药业(苏州)有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物

Patent Citations (2)

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