KR20090017316A - 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법 - Google Patents

치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다양한 리그난(Lignans) 유도체 및 γ아미노부티르산(GABA, γ-aminobutyric acid) 유도체의 제조에 유용한 중간체인 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법에 관한 것으로, (R) 또는 (S)의 에틸-2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)를 출발물질로 하여 다양한 친핵체와 반응시켜 제조되는 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법에 관한 것이다.
치환된 γ-부티로락톤, 리그난, GABA

Description

치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법{ENANTIOSELECTIVE SYNTHESIS OF SUBSTITUTED γ-BUTYROLACTONES}
본 발명은 다양한 리그난(Lignans) 유도체 및 γ아미노부티르산(GABA, gamma-aminobutyric acid) 유도체의 제조에 유용한 중간체인 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법에 관한 것으로, (R) 또는 (S)의 에틸 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)를 출발물질로 하여 다양한 친핵체와 반응시켜 제조되는 β-치환된 γ-부티로락톤 화합물의 광학선택적 제조방법에 관한 것이다.
리그난은 식물에서 발견되는 에스트로겐과 유사한 물질인 파이토에스트로겐의 일종으로, 예를 들면 피노레지놀(pinoresinol), 포도필로톡신(podophyllotoxin) 및 스테가나신(steganacin) 등이 있다.
식물 리그난은 페닐알라닌 유도체인 폴리페놀의 일종으로 인체에 섭취되면 장내 박테리아에 의해 엔테로다이올(enterodiol) 및 엔테로락톤(enterolactone)으로 전환된다. 또한 최근 동물 실험결과 육종을 파괴하고 치료하는 성질이 있다고 보고되어 암 또는 종양의 치료용 약물에 응용하려는 연구가 진행되고 있다.
또한 γ아미노부티르산(Gamma-AminoButyric Acid, 이하 'GABA'라 함)은 척추동물의 중추신경계의 억제적 화학 전달물질로 알려져 있으며, 혈압 저하, 이뇨효과가 있고, 뇌의 산소 공급량을 증가시킴으로써 뇌 세포의 대사기능을 촉진시키고 신경을 안정시키며 불안감을 해소하는 효과가 있는 것으로 알려졌다. 또한 독성이 없는 것으로 알려져 의약품의 성분으로 사용되기도 한다.
리그난 또는 GABA 유도체의 제조에 있어 α, β-치환된 γ-부티로락톤 중간체 또는 β-치환된 γ-부티로락톤 중간체를 사용하는 것이 일반적이다.
종래 β-치환된 γ-부티로락톤 중간체의 제조 방법으로는, 1-옥소-3-알킬사이클로부탄의 촉매 비대칭 바이어-빌리거 반응을 이용하는 것(Bolm, C. et. al., Tetrahedron, 2006, 62, 6700), β-치환된 불포화 락톤의 비대칭 콘쥬게이트 환원 또는 비대칭 수소화반응을 이용하는 것(Peter, M. G. et al., Chem Commun., 2001, 331) 등이 있으나, 이들은 모두 복잡한 다단계 반응을 거쳐야 하고 제조된 중간체의 광학이성질체 순도(enatiomeric excess, ee)가 낮아 다양한 기질에 적용하기에 적당하지 않다.
본 발명은 (R) 또는 (S)의 에틸 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane -1-carboxylate)를 출발물질로 하여 다양한 친핵체와 반응시켜 다양한 리그난 또는 GABA 유도체의 제조에 사용될 수 있는 중간체인 치환된 γ-부티로락톤 화합물의 광학선택적 제조방법을 제공한다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 하기 반응식 1 또는 반응식 2로 나타낸 바와 같이, 출발물질인 바이사이클릭락톤화합물을 다양한 친핵체와 반응시켜 사이클로프로판고리열림 반응에 의해 광학선택적으로 α,β-치환된 γ-부티로락톤, 또는 이를 반응식 3 또는 반응식 4와 같이 탈카르복실화반응시켜 β-치환된 γ-부티로락톤을 제조하는 방법을 제공한다.
<반응식 1>
Figure 112007058923750-PAT00001
<반응식 2>
Figure 112007058923750-PAT00002
<반응식 3>
Figure 112007058923750-PAT00003
<반응식 4>
Figure 112007058923750-PAT00004
상기 반응식 1 내지 반응식 4에서 Nu는 친핵체이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 3(화합물 3) 또는 화학식 4(화합물 4)로 표시되는 바이사이클릭락톤 출발물질의 사이클로프로판고리에 다양한 친핵체가 첨가되면서 사이클로프로판의 고리가 열려, 락톤 고리의 β위치의 광학 이성질체 배위를 유지하면서 락톤고리의 β 위치에 다양한 작용기가 치환된 α,β-치환된 γ-부티로락톤 또는 이의 탈카르복실화에 의한 β-치환된 γ-부티로락톤이 제조되는 것을 특징으로 한다.
<화학식 3>
Figure 112007058923750-PAT00005
<화학식 4>
Figure 112007058923750-PAT00006
따라서, 첫 번째 양태로서, 본 발명은 α, β-치환된 γ-부티로락톤의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 반응식 1 및 반응식 2로 나타낸 바와 같이, 상기 화학식 3(화합물 3) 또는 화학식 4(화합물 4)의 화합물에 하기 화학식 5(화합물 5)로 표시되는 화합물을 친핵성첨가반응시켜 하기 화학식 1(화합물 1) 또는 화학식 2(화합물 2)로 표시되는 α,β-치환된 γ-부티로락톤을 광학선택적으로 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112007058923750-PAT00007
<화학식 2>
Figure 112007058923750-PAT00008
<화학식 5>
Nu-A
상기 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 5에서, Nu는 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지된 포화 또는 불포화 알킬, 탄소 원자 3 내지 10개의 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 아자이드, 시아노 또는 프탈이미드기이다. 화학식 3과 화학식 4는 각각 에틸-2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실레이트(ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane -1-carboxylate)의 (R) 및 (S) 광학이성질체이다. 또한 화학식 5에서 A는 칼륨(K), 나트륨(Na) 또는 MgX이며, 이때 Mg는 마그네슘이고, X는 염소(Cl) 또는 브롬(Br)이다.
본 발명의 첫 번째 양태에서 친핵성첨가반응은 친핵체인 화학식 5의 화합물이 화합물 3 또는 화합물 4의 사이클로프로판 고리에 첨가되어 바이사이클릭락톤의 β위치의 배위가 유지되면서 사이클로프로판 고리가 열리는 것을 특징으로 한다.
이때 사용되는 용매는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 헥산, 헵탄 등을 포함하는 무수용매에서 선택되는 하나의 용매 또는 두 가지 이상 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다. 이때 반응 온도는 사용되는 용매 또는 친핵체에 따라 달라질 수 있으나 -50 내지 0℃ 또는 상온이고, 바람직하게는 -50 내지 -40℃이고, 반응시간은 반응온도와 사용되는 용매에 따라 달라질 수 있으나 1 내지 18시간이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 친핵성첨가반응에 사용되는 화합물 5는 다양한 작용기(Nu)를 가지고 있어 그 결과 얻어지는 γ-부티로락톤은 다양한 작용기(Nu)가 부티로락톤의 β 위치에 치환될 수 있는 것을 특징으로 한다.
구체적으로 Nu가 알킬, 시클로알킬 또는 페닐기인 탄소 친핵체를 치환시키는 경우, 큐프레이트 형태의 친핵체를 사용하는 것이 바람직하다. 즉 이때, 화합물 5는 바람직하게 Nu-MgX로 표시되는 그리니아드 시약(Grignard reagent)이고, 상기 그리니아드 시약은 염화구리(CuCl), 브롬화구리(CuBr), 요오드화구리(CuI) 또는 시안화구리(CuCN)일 수 있는 구리화합물(CuY)과 인-시튜(in - situ) 반응으로 큐프레이 트를 생성하며, 상기 큐프레이트에서 기원하는 Nu가 바이사이클릭락톤에 치환되어 들어간다. 이때 구리화합물(CuY) 및 그리니아드 시약은 화학식 3 또는 화학식 4의 바이사이클릭 락톤 화합물에 대하여 각각 0.05 내지 0.95 당량 및 1.1 내지 10 당량 사용하는 것이 바람직하다. 다만 상기 큐프레이트는 그리니아드 시약과 구리화합물에 의해서 제조되는 것에 한정되지 않으며, 화학식 R2CuLi로 표시되는 일반적인 큐프레이트 제조 방법에 의해 제조된 것 또는 상품화되어 판매되는 큐프레이트를 직접 화합물 3 또는 화합물 4와 반응시킬 수 있다.
특히 탄소 친핵체가 sp3 및 sp2 탄소인 경우 반응이 매우 높은 수율로 일어난다. 예를 들어, 화학식 5에서 Nu가 이소프로필기인 경우 반응의 수율은 95%에 달하며, 이때 생성되는 β-이소프로필-γ-부티로락톤의 (S)이성질체는 신경전달 조절제로서 신경병성 통증, 간질 및 전반성 불안 장애의 치료제로 널리 알려진 프레가발린(pregabalin, (s)-3-아미노메틸-5-메틸헥산산)을 제조하기 위한 중간체로 사용할 수 있다. 또한 치환되는 작용기가 페닐기인 경우 β-페닐-γ-부티로락톤이 얻어지며, 이는 다양한 리그난의 합성에 있어 중간체로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 탄소 친핵체를 아래 표 1에 예시하였으며, 그에 따른 반응조건도 하기 표1과 같다.
그러나 본 발명에 따른 치환된 γ-부티로락톤의 β 탄소에 치환될 수 있는 작용기는 하기 예시에 의해 제한되는 것은 아니다. 당해 기술 분야에 통상의 지식 을 가진 자라면 특별한 어려움 없이 본 발명이 제공하는 기술에 따라 다양한 작용기를 γ-부티로락톤의 β위치에 도입할 수 있음은 자명하다. 또한 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 도입되는 치환기의 종류 또는 생성되는 β-치환된 γ-부티로락톤의 종류에 따라 적절한 용매 또는 반응 온도를 선택할 수 있다는 점 역시 자명하다.
표 1: 탄소친핵체의 예시
치환되는작용기 Nu-A(화합물 5) 구리화합물 (CuY) 용매 반응온도(℃) 수율(%)
이소프로필기 i-PrMgCl CuI THF -45 ∼-15 95%
사이클로헥실기 C6H11-MgCl CuI THF -45 ∼-15 94%
페닐기 C6H5-MgCl CuBr-Me2S THF/Me2S 상온 78%
비닐기 C2H3-MgCl CuBr-Me2S THF/Me2S 상온 46%
다음으로, 화학식 5에서 Nu가 프탈이미드기 또는 아자이드기 인 경우와 같이 첨가되는 친핵체가 질소 화합물인 경우에도 수율이 40 내지 70%로 높으나, 보다 높은 반응온도가 요구되며 바람직하게는 50 내지 70℃이다. 또한 이때 사용되는 용매는 DMF, DMSO 및 에탄올 등을 포함하는 알콜류 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 프탈이미드기가 첨가되는 경우, 바람직하게 18-크라운-6 존재하에서 THF용매를 사용하여 60 내지 70℃에서 반응을 수행하며, 아자이드기가 첨가되는 경우, 바람직하게는 DMSO와 에탄올의 혼합 용매에서, 더욱 바람직하게는 트리메틸아민과 아세트산으로부터 인-시튜 생성되는 암모늄염과 같은 약산성 첨가물을 첨가하여 반응시킨다. 이때 상기 약산성 첨가물은 촉매로 작용한다.
두 번째 양태로서, 본 발명은 β-치환된 γ-부티로락톤 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 반응식 3 및 반응식 4로 나타낸 바와 같이,
1) 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 출발물질에 화학식 5로 표시되는 화합물을 친핵성첨가반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 α,β-치환된 γ-부티로락톤을 광학선택적으로 제조하는 단계; 및
2) 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 탈카르복실화 반응시켜 화학식 6(화합물 6) 또는 화학식 7(화합물 7)로 표시되는 β-치환된 γ-부티로락톤을 제조하는 단계를 포함한다.
<반응식 3>
Figure 112007058923750-PAT00009
<반응식 4>
Figure 112007058923750-PAT00010
<화학식 6>
Figure 112007058923750-PAT00011
<화학식 7>
Figure 112007058923750-PAT00012
상기 반응식 3, 반응식 4, 화학식 6 및 화학식 7에서 Nu는 상술한 바 화학식 1에서와 동일하게 정의된다.
본 발명의 두 번째 양태에서 단계 1)은 본 발명의 첫 번째 양태의 모든 구성 및 특징을 포함한다.
본 발명의 두 번째 양태에서 단계 2)의 탈카르복실화반응은 적당한 용매를 사용하여 반응 용기를 가열하는 일반적인 탈카르복실화 반응조건 하에서 달성할 수 있다. 본 발명에서 탈카르복실화 반응이란 γ-부티로락톤의 에스테르 작용기를 카르복시 작용기로 전환시켜 제거하거나 또는 산성 조건하에서 가열, 및/또는 환류하여 에스테르 작용기를 직접 제거하는 것을 포함한다. 바람직하게 가열은 반응용기를 100 내지 150℃가 될 때까지 온도를 올려 주는 것을 말한다.
보다 구체적으로, α, β 치환된 γ-부티로락톤의 에스테르 작용기를 카르복실기로 전환한 후 카르복실기를 제거하는 경우, 상기 에스테르 작용기는 가수분해되어 카르복실기로 전환된다. 바람직하게 에스테르기는 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등을 사용하여 가수분해하여 카르복실기로 전환되며, 상기 카르복실기는 산 조건하에서 가열 및/또는 환류하거나 끓는 점이 높은 용매를 사용하는 경우에는 환류만으로도 제거된다.
에스테르 작용기를 직접 제거하는 경우에는, 리튬클로라이드(LiCl) 및 마그네슘클로라이드헥사하이드레이트(MgCl2·H2O) 등을 사용하여 적절한 용매에서 가열 및/또는 환류한다. 이때, 바람직하게 LiCl을 사용하는 경우에는 DMSO/H2O 혼합용매를 사용하며, MgCl2·H2O를 사용하는 경우에는 N,N-다이메틸아세톤아마이드(DMA, N,N-dimethylacetamide) 용매를 사용하여 환류하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 α, β-치환된 γ-부티로락톤 및 β-치환된 γ-부티로락톤의 제조 방법에 있어, 출발 물질인 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물은 하기 화학식 8 또는 화학식 9의 (S) 또는 (R)의 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)과 화학식 10의 디에틸말론산(diethylmalonate)을 반응시켜 제조할 수 있다. 즉, 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물과 화학식 10의 화합물을 혼합한 뒤, 진공증류(vacuum distillation)하여 순수한 결정형태로 제조할 수 있다.
<화학식 8>
Figure 112007058923750-PAT00013
<화학식 9>
Figure 112007058923750-PAT00014
<화학식 10>
Figure 112007058923750-PAT00015
이때, 화학식 10의 디에틸말론산은 에피클로로하이드린에 대하여 1 내지 1.5 당량의 비율로, 나트륨(Na) 1.0 내지 1.5 당량의 존재 하에서 50 내지 80℃에서 6 내지 48시간 반응시키는 것이 바람직하다. 그리고나서 1 내지 3mmHg, 100 내지 150℃ 조건 하에서 진공 증류하여 용매 및 미반응 디에틸말론산을 제거한 후 -10 내지 -30℃로 유지시켜 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물을 순수한 결정형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 치환된 γ-부티로락톤의 광학선택적 제조방법은 에틸 2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(ethyl2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)의 (R) 또는 (S) 이성질체를 출발물질로 하여 다양한 친핵체와 반응시켜 다양한 치환기가 β 위치에 치환된 γ-부티로락톤 화합물을 높은 광학이성질체 순도로 제조할 수 있으며, 이는 리그난(Lignans) 또는 GABA 유도체를 제조하기 위한 중간체로 사용될 수 있다.
실시예 1: (1R,5S)- 에틸2 -옥소-3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -1-카르복실레이트((1R,5S)- ethyl -2- oxo -3- oxa - bicyclo [3.1.0]hexane -1- carboxylate (화합물 3))의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 화합물 3을 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00016
구체적으로, 나트륨 조각(3.09g, 134 mmol)을 무수 에탄올(250 mL)에 넣고 나트륨이 모두 용해될 때까지 30분간 교반하였다. 상기 에톡사이드 용액을 0℃로 냉각한 다음, 디에틸말론산(diethylmalonate) (21.4 mL, 141.0 mmol)을 서서히 적가하였다. 상온으로 온도를 높인 후 (S)-에피클로로하이드린(epichlorohydrin) (10 mL, 127.9 mmol)을 실린지 펌프를 이용하여 천천히 적가한 후 반응혼합물을 36시간 동안 75℃로 가열하고, 상기 반응용액이 투명해질 때까지 증류수를 조심스럽게 부가하였다. 용액이 투명해지면 감압하에서 에탄올을 제거하고 물층을 메틸렌클로라이드로 추출한 후 유기층을 무수마그네슘설페이트로 건조한 다음 잔사를 감압하에서 농축물을 얻었다.
상기 농축물을 1.5 mmHg에서 진공증류하여 생성오일을 다음 과정에 따라 정제하였다. 42 ~ 43℃에서 미반응 디에틸말론산을 제거한 후 110~112℃에서 표제 화합물((1R,5S)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)을 투명한 오일 형태(12.23g, 59%)로 수득하였으며, 상기 오일을 -20℃에서 보관하여 오일상태의 표제 화합물을 바늘 형태의 결정으로 고체화시켰다.
화합물 3의 거울상이성질체 순도(enantiomeric excess)는 키랄 DEX β-DM 컬럼(130℃, 1.41 kgf/㎤, tr=16.88)를 이용한 키랄 GC 분석 결과 99% 이상이었다. 즉, [α]20 D 는 + 166.39 (c 1.22, EtOH), [α]25 D는 + 134.81 (c 1.00, CH2Cl2) , 그리고 [α]25 Dd의 문헌 값은 + 145.48 (c 1.22, EtOH) for >97% ee)였다. 화합물 3의 키랄 GC 분석 결과를 도 1에 나타내었다.
제조된 화합물 3을 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 분석한 결과, δ4.33 (1H, dd, J = 4.73 Hz and 9.42 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.43 Hz), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J= 4.77 Hz and 7.98 Hz), 1.35 (1H, t, J= 5.14 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.13 Hz)의 피크가 관찰되었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석 결과 δ170.5, 166.7, 67.0, 62.0, 29.3, 27.9, 20.7, 14.1에서 피크를 나타냈다. 화합물 3의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 2와 도 3에 나타내었다.
또한 화합물 3의 HRMS (EI)는 calcd. for C8H10O4: 170.0579, found: 170.0571 였다.
실시예 2 : (1S,5R)-에틸-2-옥소-3- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 -1-카르복실레이트((1S,5R)- ethyl -2- oxo -3- oxa - bicyclo [3.1.0]hexane- 1- carboxylate , 화합물 4)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 4를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00017
즉, (R)-에피클로로하이드린(epichlorohydrin, 화학식 9)을 사용하여 실시예 1 과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물((1S,5R)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)을 59% 수율로 얻었다.
제조된 화합물의 4의 거울상이성질체의 순도(ee)는 키랄 DEX β-DM 컬럼(130℃, 1.41 kgf/㎤, tr=14.76)를 이용한 키랄 GC 분석 결과 99% 이상이었다. 즉 mp 는 38 내지 40 oC, [α]20 D는 -166.91 (c 1.22, EtOH), [α]25 D는 -135.41 (c 1.00, CH2Cl2) 그리고 [α]25 D 의 문헌 값은 -146.58 (c 1.22, EtOH) for >97% ee)였다. 화합물 4의 키랄 GC 분석결과를 도 4에 나타냈다.
또한 화합물 4의 1HNMR(400 MHz, CDCl3) 분석 결과, δ4.33 (1H, dd, J = 4.73 Hz and 9.42 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.16 (1H, d, J = 9.43 Hz), 2.70 (1H, m), 2.05 (1H, dd, J = 4.77 Hz and 7.98 Hz), 1.35 (1H, t, J = 5.14 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.13 Hz)의 피크를 나타냈으며 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석 에서는 δ170.5, 166.7, 67.0, 62.0, 29.3, 27.9, 20.7, 14.1에서 피크가 관찰되었다. 화합물 4의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 5와 도 6에 나타내었다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C8H10O4: 170.0579, found: 170.0571였다.
실시예 3 : (4S)- 에틸테트라하이드로 -4-이소부틸-2- 옥소퓨란 -3-카르복실레이트((4S)- ethyl tetrahydro -4- isobutyl -2- oxofuran -3- carboxylate , 화합물 A)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 A를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00018
구체적으로, -45℃에서 무수 THF(20 mL)에 CuI(0.63 g, 3.31 mmol)을 첨가시킨 현탁액을 교반시킨 후 상기 교반된 현탁액에 THF 용매 중의 이소프로필마그네슘클로라이드(2.0M, 8.23 mL, 16.46 mmol)를 천천히 적가하였다. (1R,5S)-에틸-2-옥소-3-옥사-바이사이클로[3.1.0]엑산-1-카르복실레이트((1R,5S)-ethyl 2-oxo-3-oxa- bicyclo [3.1.0]hexane-1-carboxylate, 1.12 g, 6.58 mmol)가 용해된 무수 THF(20 mL)를 -45℃에서 상기 현탁액에 캐뉼러(cannular)를 통해 가하였다. 상기 반응혼합물을 30분간 서서히 -15℃가 되도록 교반시키고 포화암모늄클로라이드 용액으로 퀀칭한 후 상온에서 디에틸에테르를 적량 첨가하고 7 내지 8시간동안 교반시켰다. 에테르 층을 분리하고, 물 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 2개의 유기층을 화합시킨 후 무수마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 그리고 나서 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물인 4-(S)-에틸테트라하이드로4-이소부틸-2-옥소퓨란-3-카복실레이트(화합물 A)를 무색 오일 형태(1.34g, 95%)로 얻었다.
정제하기 전 화합물 A의 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 분석 결과 δ4.49 (1H, dd, J = 8.80 Hz and 7.82 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.11 Hz), 3.85 (1H, t, J = 8.68 Hz), 3.18 (1H, d, J = 9.39 Hz), 3.03 (1H, m), 1.53 (1H, m), 1.42 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 8.96 Hz), 0.90 (6H, t, J = 6.62 Hz)의 피크가 관찰되었고, 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 분석 결과 δ172.1, 167.8, 72.2, 62.1, 52.9, 41.7, 38.3, 26.0, 22.6, 22.4, 14.1에서 피크를 보였다. 화합물 A의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 7과 도 8에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C11H18O4: 214.1205, found: 214.1208 였다.
실시예 4 : (4R)-에틸-4-( 사이클로헥실메틸 ) 테트라하이드로 -2- 옥소퓨란 -3-카르르복실레이트((4R)- ethyl -4-( cyclohexylmethyl )- tetrahydro -2- oxofuran -3-carboxylate, 화합물 B)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 B를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00019
즉, -45℃에서 무수 THF(5ml)에 CuI(112mg, 0.59mmol)을 첨가시킨 현탁액을 교반시킨 후 상기 교반된 현탁액에 THF 용매 중의 사이클로헥실마그네슘클로라이드(2.0M, 1.47ml, 2.94mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 실시예 2의 표제화합물 ((1S,5R)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate) 200mg( 1.18mmol)이 용해된 무수 THF(5ml)를 -45℃에서 상기 현탁액에 캐뉼러(cannular)를 통해 가하였다. 상기 반응혼합물을 30분간 서서히 -15℃가 되도록 교반시키고 포화암모늄클로라이드 용액으로 퀀칭한 후 상온에서 디에틸에테르를 적량 첨가하고 7-8시간동안 교반시켰다. 에테르 층은 분리하고, 물 층은 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 상기 2개의 유기층을 화합시킨 후 무수마그네슘설페이트로 건조시키고 감 압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물인 (4R)-에틸-4-(사이클로헥실메틸)-테트라하이드로-2-옥소퓨란-3-카복실레이트(화합물 B)를 무색 오일 형태(281mg,94.1%)로 얻었다.
제조된 화합물 B의 주된 이성질체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 분석에 의하면 δ4.47 (1H, t, J = 8.78 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.22 Hz), 3.84 (1H, t, J = 8.65 Hz), 3.16 (1H, d, J = 9.46 Hz), 3.07(1H, m), 1.66 (5H, m), 1.38 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.09 Hz), 1.16 (5H, m), 0.85 (1H, m)의 피크를 관찰할 수 있었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석에 의하면 δ172.2, 167.8, 72.3, 62.1, 53.0, 40.2, 37.7, 35.4, 33.3, 33.1, 26.3, 26.01, 26.00, 14.0에서 피크를 관찰할 수 있었다. 화합물 B의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 9과 도 10에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)에 의하면 calcd. for C14H22O4: 254.1518, found: 254.1518 였다.
실시예 5 : (4R)- 에틴 -4-벤질- 테트라하이드로 -2- 옥소퓨란 -3-카르복실레이트((4R)- ethyl 4- benzyl - tetrahydro -2- oxofuran -3- carboxylate , 화합물 C)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같이 화합물 C를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00020
무수 THF(3.5ml)와 Me2S(1.0ml)를 혼합하고, CuBr-Me2S(362mg, 1.76mmol)을 가하여 교반시킨 다음, -40℃에서 THF 중의 페닐마그네슘브로마이드(1.0M, 3.53ml, 3.53mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 온도를 올리면서 20분간 교반하였다. THF(3ml)에 상기 실시예 2의 표제 화합물(화합물 4) 200mg(1.18mmol)을 용해시킨 후 상기 반응혼합물에 캐뉼러(cannular)를 통해 1시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 상온에서 1.5시간동안 교반시킨 후 포화암모늄클로라이드 용액으로 퀀칭하였다. 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 화합된 유기층을 17% NH4OH 수용액과 소금물(brine)로 씻어준 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 목적화합물인 화합물 C((4R)-ethyl 4-benzyl-tetrahydro-2-oxofuran-3-carboxylate)를 무색 오일 형태(224.3mg, 77.6%)로 얻었다.
화합물 C의 주된 이성질체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3)분석에 의하면 δ7.29 (2H, t, J = 7.26 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.11 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.33 Hz), 4.40 (1H, t, J = 8.05 Hz), 4.08 (2H, m), 3.97 (1H, t, J = 8.57 Hz), 3.28 (2H, m), 2.80 (2H, d, J = 6.38 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.17 Hz)의 피크를 관찰할 수 있었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3) 분석에 의하면 δ171.8, 167.2, 137.0, 128.78, 128.76, 127.0, 71.3, 62.1, 52.00, 4165, 37.8, 13.9에서 피크를 관찰할 수 있었다. 화합물 C의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 11과 도 12에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C14H16O4: 248.1049, found: 248.1048 였다.
실시예 6 : (4R)-에틸-4-알릴- 테트라하이드로 -2- 옥소퓨란 -2-카르복실레이트((4R)- ethyl 4- allyl - tetrahydro -2- oxofuran -3- carboxylate , 화합물 D)의 제조
하기 반응식에서 나타낸 바와 같이, 화합물 D를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00021
즉, Me2S(1.0ml)와 CuBr-Me2S(362mg, 1.76mmol)을 무수 THF(3.5ml)에 가하여 교반시킨 다음, -40℃에서 THF 중의 비닐마그네슘브로마이드(1.0M, 3.53ml, 3.53mmol)를 적가하였다. 반응혼합물을 -20℃로 온도를 올리면서 20분간 교반하였 다. THF(3ml)에 상기 실시예 2의 표제 화합물((1S,5R)-ethyl 2-oxo-3-oxa-bicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate, 화합물 4) 200mg(1.18mmol)을 용해시킨 후 상기 반응혼합물에 캐뉼러(cannular)를 통해 1시간에 걸쳐 천천히 가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 포화암모늄클로라이드 용액으로 퀀칭하였다. 유기 층을 분리하고 물 층을 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 두 유기층을 화합한 후 17% NH4OH 수용액과 소금물(brine)로 씻어주고 나서 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 목적화합물인 화합물 D를 무색 오일 형태(108mg, 46.4%)로 얻었다.
주된 이성질체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 분석에 의하면 δ5.67 (1H, m), 5.11 (2H, m), 4.46 (1H, dd, J = 9.01 Hz and 7.60 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.12 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 8.99 Hz and 7.52 Hz), 3.22 (1H, d, 8.40 Hz), 3.01 (1H, m), 2.26 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.16 Hz)의 피크를 관찰할 수 있었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3)에 의하면 δ171.8, 167.4, 133.3, 118.5, 71.4, 62.1, 51.8, 39.3, 36.2, 14.0에서 피크를 관찰할 수 있었다. 화합물 D의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 13과 도 14에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C10H14O4: 198.0892, found: 198.0893였다.
[실시예 7] (4S)- 에틸테트라하이드로 -4-(( 헥사하이드로 -1,3- 디옥소 -1H- 이소인돌 -2(3H)-일) 케틸 )-2- 옥소퓨란 -3- 카르복실레이트 ((4S)- ethyl tetrahydro -4-((hexahydro-1,3-dioxo-1H-isoindol- 2(3H)- yl ) methyl )-2- oxofuran -3- carboxylate , 화합물 E)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 화합물 E를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00022
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 4(200mg, 1.18mmol), 포타슘 프탈이미드(potassium phthalimide, 435.4mg, 2.35mmol)과 18-크라운-6 에테르(621.4mg, 2.35mmol)를 무수 DMF(3ml)에 혼합한 후 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후 증류수를 첨가하였다. 반응용액을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 화합된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 침전된 고체인 과량의 프탈이미드는 필터하여 제거하였다. 여액을 감압하에서 농축한 후 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제의 화합물(화합물 E)를 무색 오일 형태(247.0mg, 66.3%)로 얻었다.
제조된 화합물 B의 주된 이성질체의 1H NMR(400 MHz, CDCl3)에 의하면 δ7.84 (2H, m), 7.74 (2H, m), 4.51 (1H, t, J = 9.32 Hz), 4.12 (2H+1H, m), 3.85 (2H, m), 3.48 (1H, d, J = 9.23 Hz), 3.42 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.08 Hz)의 피크를 관찰할 수 있었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3)에 의하면 δ170.8, 168.1, 166.7, 134.4, 131.6, 123.6, 69.8, 62.4, 50.2, 39.6, 38.3, 13.9에서 피크가 관찰되었다. 화합물 E의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 15와 도 16에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C16H15NO6: 317.0899, found: 317.0899였다.
실시예 8 : (4S)- 에틴 -4-( 아지도메틸 )- 테트라하이드로 -5- 옥소퓨란 -3-카르복실레이트((4S)- ethyl 4-( azidomethyl )- tetrahydro -2- oxofuran - 3- carboxylate , 화합물 F)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 화합물 F를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00023
구체적으로, 상기 실시예 2에서 제조된 화합물 4(54.6mg, 0.32mmol), 아자이드화나트륨(NaN3, 83.4mg, 1.28mmol), 빙초산(glacial acetic acid, 74μl, 1.29mmol) 및 트리에틸아민(0.9μl, 6.46μmol)을 무수 DMF(1ml)에 혼합하고 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 감압하에서 DMF를 제거하고 포화암모늄클로라이드 용액을 가하였다. 용액을 메틸렌클로라이드로 3회 추출한 뒤 화합된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(화합물 F)을 무색 오일 형태(43.7mg, 68.3%)로 얻었다.
제조된 화합물 F의 주된 이성질체에 대한 1H NMR(400 MHz, CDCl3)에 의하면 δ4.47 (1H, dd, J = 9.08 Hz and 7.86 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.14 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 9.09 Hzand 7.45 Hz), 3.53 (2H, dd, J = 6.15 Hz and 2.16Hz), 3.40 (1H, d, J = 8.30 Hz), 3.18 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.23 Hz)와 같은 피크가 관찰되었고, 13C NMR (100 MHz, CDCl3)에 의하면 δ170.7, 166.7, 68.9, 62.6, 51.2, 49.2, 39.3, 14.0에서 피크가 관찰되었다. 화합물 F의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 17과 도 18에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)에 의하면 calcd. for C8H11N3O4: 213.0750, found: 213.0750 였다.
실시예 9 : (4R)-에틸-4-( 시아노메틸 )- 테트라하이드로 -2- 옥소퓨란 -3-카르복실레이트((4R)- ethyl 4-( cyanomethyl )- tetrahydro -2- oxofuran - 3- carboxylate , 화합물 G)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 화합물 G를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00024
상기 실시예 2에서 제조된 화합물 4(201mg, 1.18mmol), 시안화나트륨(NaCN, 116mg, 2.37mmol) 및 18-크라운-6 에테르(624mg, 2.36mmol)을 무수 DMF(3ml)에 혼합하고 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 감압하에서 DMF를 제거하고 포화암모늄클로라이드 용액을 가하였다. 용액을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고 화합된 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(40% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(화합물 G)를 무색 오일 형태(84.5mg, 36.3%)로 얻었다.
화합물 G의 1H NMR(400MHz, CDCl3)에 의하면 δ4.52(1H, t, J=9.22Hz), 4.21(2H, q, J=8.34Hz), 4.02(1H, t J=8.56Hz), 3.39(1H, d, J=9.12Hz), 3.24(1H, m), 2.62(2H, d, J=6.44Hz), 1.26(3H, t, J=7.16Hz)와 같은 피크가 관찰되었고, 13C NMR(100MHz, CDCl3)에 의하면 δ170.04, 165.91, 116.24, 69.59, 62.58, 50.44, 35.81, 19.03, 13.80에서 피크가 관찰되었다.(m/z=197.0688(cal.), 197.0688(obv.)) 화합물 G의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 19와 도 20에 나타냈다.
실시예 10 : (S)- 다이하이드로 -4- 이소부틸퓨란 -2(3H)-온((S)- dihydro -4-isobutylfuran-2(3H)-one, 화합물 H)의 제조
하기 반응식에 나타낸 바와 같은 방법으로 화합물 H를 제조하였다.
Figure 112007058923750-PAT00025
구체적으로, 상기 실시예 3에서 제조된 화합물 A((4S)-ethyl tetrahydro-4-isobutyl-2-oxofuran-3-carboxylate, 991mg, 4.63mmol)와 LiCl(392mg, 9.25mmol)을 DMSO(50ml)에 용해시킨 후 증류수 1ml를 첨가하여 140℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료된 후 물을 부가하고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층은 포화 암모늄클로라이드 용액과 소금물(brine)로 각각 1회씩 씻어주었다. 유기층을 무수소듐설페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표재 화합물 화합물 H를 무색 오일 형태(520mg, 79.1%)로 얻었다.
화합물 H의 1H NMR (400 MHz, CDCl3)에 의하면 δ4.39 (1H, t, J = 8.53 Hz), 3.86 (1H, t, J = 8.74 Hz), 2.60 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.34 (2H, t, J = 6.95 Hz), 0.89 (6H, t, J = 6.21 Hz)의 피크가 관찰되었고, 13C NMR(100 MHz, CDCl3)에 의하면 δ177.2, 73.5, 42.2, 34.8, 33.8, 26.3, 22.6, 22.4에서 피크가 관찰되었다. 화합물 H의 1HNMR 및 13C NMR 분석결과를 각각 도 21과 도 22에 나타냈다.
또한 HRMS (EI)는 calcd. for C8H14O2: 142.0994, found: 142.0990 였다.
도 1은 화합물 3의 키랄 GC 분석 결과이다.
도 2는 화합물 3의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 화합물 3의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 4는 화합물 4의 키랄 GC 분석 결과이다.
도 5는 화합물 4의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 6은 화합물 4의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 7은 화합물 A의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 8은 화합물 A의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 9는 화합물 B의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 10은 화합물 B의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 11은 화합물 C의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 12는 화합물 C의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 13는 화합물 D의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 14는 화합물 D의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 15는 화합물 E의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 16은 화합물 E의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 17은 화합물 F의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 18은 화합물 F의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 19는 화합물 G의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 20은 화합물 G의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 21은 화합물 H의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 22는 화합물 H의 13C NMR 스펙트럼이다.

Claims (9)

  1. 하기 반응식 1 또는 반응식 2에 따라 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물에 화학식 5의 화합물을 친핵성첨가반응시켜 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 α, β-치환된 γ-부티로락톤을 광학선택적으로 제조하는 단계를 포함하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법:
    <반응식 1>
    Figure 112007058923750-PAT00026
    <반응식 2>
    Figure 112007058923750-PAT00027
    <화학식 1>
    Figure 112007058923750-PAT00028
    <화학식 2>
    Figure 112007058923750-PAT00029
    <화학식 3>
    Figure 112007058923750-PAT00030
    <화학식 4>
    Figure 112007058923750-PAT00031
    <화학식 5>
    Nu-A
    상기 반응식 1, 반응식 2, 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 5에서 Nu는 탄소 원자 1 내지 10개의 직쇄 또는 분지된 포화 또는 불포화 알킬, 탄소 원자 3 내지 10개의 사이클로 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 아자이드, 사이아노, 또는 프탈이미드기 이고, 화학식 5에서 A는 칼륨(K), 나트륨(Na) 또는 MgX 이며, 이때 Mg는 마그네슘이고, X는 염소(Cl) 또는 브롬(Br)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 α, β-치환된 γ-부티로락톤을 탈카르복실화시켜 하기 화학식 6 또는 화학식 7로 표시되는 β-치환된 γ-부티로락톤을 제조하는 단계를 더 포함하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법:
    <화학식 6>
    Figure 112007058923750-PAT00032
    <화학식 7>
    Figure 112007058923750-PAT00033
    상기 화학식 6 및 화학식 7에서 Nu는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Nu가 알킬, 사이클로알킬 및 페닐기를 포함하는 탄소 친핵체인 경우, 화학식 5의 화합물 외에 구리화합물을 추가로 포함하는 반응혼합물에서 친핵성첨가반응이 일어나는 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 구리화합물은 염화구리(CuCl), 브롬화구리(BrCl) 및 시안화구리(CuCN)을 포함하는 그룹에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 친핵성치환반응에 사용되는 용매는 디에틸에테르, 테트라히드로푸한, 헥산 및 헵탄을 포함하는 무수 용매에서 선택되는 하나의 용매 또는 둘 이상의 혼합 용매에서 수행되는 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 3 및 화학식 4의 화합물은
    1) 하기 반응식 5 또는 반응식 6에 따라 화학식 8 또는 화학식 9의 화합물을 말론산에스터와 반응시키는 단계; 및
    2) 단계 1)에서의 반응 혼합물을 진공증류(vacuum distillation) 및 저온처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법:
    <반응식 5>
    Figure 112007058923750-PAT00034
    <반응식 6>
    Figure 112007058923750-PAT00035
    <화학식 8>
    Figure 112007058923750-PAT00036
    <화학식 9>
    Figure 112007058923750-PAT00037
  7. 제6항에 있어서 진공증류는 1 내지 3 mmHg, 100 내지 150℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, 저온처리는 반응혼합물을 -10 내지 -30℃로 유지하는 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 화학식 3 또는 화학식 4의 화합물은 단일 결정 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 치환된 γ-부티로락톤의 제조방법.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646319A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN106279074A (zh) * 2015-05-25 2017-01-04 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986A (zh) * 2015-07-21 2017-02-01 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
TWI629261B (zh) * 2016-02-24 2018-07-11 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司 Preparation method of bovasacetam
CN108929289A (zh) * 2018-06-19 2018-12-04 上海博氏医药科技有限公司 一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR200360139Y1 (ko) * 2004-05-28 2004-08-26 김선경 비데

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016191435A1 (en) * 2015-05-25 2016-12-01 Peng Wang Processes to produce brivaracetam
CN106279074A (zh) * 2015-05-25 2017-01-04 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
JP2018523633A (ja) * 2015-05-25 2018-08-23 エステベ・キミカ・ソシエダッド・アノニマＥｓｔｅｖｅ Ｑｕｉｍｉｃａ， Ｓ．Ａ． ブリバラセタムを製造する方法
US11673862B2 (en) 2015-05-25 2023-06-13 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce brivaracetam
CN106365986A (zh) * 2015-07-21 2017-02-01 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN106365986B (zh) * 2015-07-21 2019-01-08 苏州鹏旭医药科技有限公司 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN105646319A (zh) * 2015-12-30 2016-06-08 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
CN105646319B (zh) * 2015-12-30 2018-05-18 佛山市隆信医药科技有限公司 一种布瓦西坦的制备方法
TWI629261B (zh) * 2016-02-24 2018-07-11 蘇州鵬旭醫藥科技有限公司 Preparation method of bovasacetam
CN108929289A (zh) * 2018-06-19 2018-12-04 上海博氏医药科技有限公司 一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途
WO2019242780A1 (zh) * 2018-06-19 2019-12-26 上海博氏医药科技有限公司 一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途
CN108929289B (zh) * 2018-06-19 2022-01-04 上海博氏医药科技有限公司 一种用于制备布瓦西坦的中间体化合物及其制备方法和用途

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