CN110964759B - 一种抗心衰药物中间体的新合成工艺 - Google Patents

一种抗心衰药物中间体的新合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明的方法使用酯酶对一种抗心衰药物中间体进行立体专属性拆分，在多种溶剂，多种pH调节剂条件下，以高de值得所需绝对构型的中间体。

Description

一种抗心衰药物中间体的新合成工艺
技术领域
本发明涉及沙库必曲中间体的新合成方法。
背景技术
2015年上市的抗心衰药LCZ696)是近40年来上市的第一个抗心衰新药，由于其极佳的疗效，市场预期其销售额将达到每年60亿美元。
Figure BSA0000171324020000011
LCZ696合成过程涉及关键中间体沙库必曲，该化合物具有两个手性中心，合成中的手性控制对产品质量具有关键影响。目前的合成路线均为通过手性HPLC拆分或通过化学拆分试剂拆分。前者无法实现工业化，后者的拆分效率较低，需要经过多次拆分才能达到满意的de值。
Figure BSA0000171324020000012
发明内容
本发明所用的策略是，利用酯酶催化手性专属性水解反应的特性，以非对映异构体混合物2为反应物，使用酯酶水解，将不需要的甲基构型的产物水解成羧酸，由于羧酸与氨基形成高度水溶性的内盐(1ss)，在后处理过程中用水洗除去，立体专属性地获得所需中间体(1)。
Figure BSA0000171324020000021
本发明所述的新合成方法，其特征在于化合物(2)在溶剂中，在pH调节剂和酯酶的作用下，生成化合物(1)。
本发明所述的新合成方法，其中的溶剂选自有机溶剂和水的混合物。
本发明所述的新合成方法，其中的有机溶剂选自丙酮、乙腈、N-甲基吡咯烷酮。
本发明所述的新合成方法，有机溶剂和水的比例为1∶10～10∶1。
本发明所述的新合成方法，其中的pH调节剂选自磷酸盐、醋酸盐、氢氧化钠。
本发明所述的新合成方法，其中的pH调节剂更优选自磷酸二氢钾和磷酸氢二钾组合，氢氧化钠。
本发明所述的新合成方法，其中的酯酶选自Lipase PS、AK、BC、Chirazyme L-7和Alcalase 2.4L。
本发明所述的新合成方法，其中的酯酶更优选自Alcalase 2.4L。
本发明所述的新合成方法，反应温度为0-50℃，反应时间为1-100小时。
具体实施方式
实施例1：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000022
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入2N NaOH，将pH调节至7.5-8.5之间。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，通过补加2N NaOH，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mL x 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.85g，白色固体。手性HPLC测定de值为99.3％。
实施例2：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000031
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Chiralzyme(0.82g)，加入2N NaOH，将pH调节至7.5-8.5之间。将反应物在37℃搅拌2天。每12小时补加一次Chiralzyme(0.2g)，每12小时检测一次pH，通过补加2NNaOH，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mLx 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.62g，白色固体。手性HPLC测定de值为96.3％。
实施例3：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000041
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Lipase PS(0.45g)，加入2NNaOH，将pH调节至7.5-8.5之间。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Lipase SK(0.2g)，每12小时检测一次pH，通过补加2N NaOH，将pH值维持在7.5-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mLx 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.12g，白色固体。手性HPLC测定de值为95.2％。
实施例4：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000042
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(85∶15)，将pH调节至7.5。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，有必要时补加缓冲盐混合溶液，将pH值维持在7.5-8.0之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mLx 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mL x 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.65g，白色固体。手性HPLC测定de值为99.1％。
实施例4：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000051
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mL丙酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(95∶5)，将pH调节至8.0。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，有必要时补加缓冲盐混合溶液，将pH值维持在8.0-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mLx 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mLx 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.88g，白色固体。手性HPLC测定de值为99.7％。
实施例5：(2R，4S)-5-([1，1′-联苯]-4-基)-.4-氨基-2-甲基戊酸乙酯(化合物1)的合成
Figure BSA0000171324020000052
将化合物2(6.2g，20mmol)置于500mL三口瓶中，加入100mLN-甲基吡咯烷酮，向其中加入Alcalase 2.4L(4mL)，加入100mL 0.2mol/L磷酸氢二钠和0.2mol/L磷酸二氢钠混合溶液(95∶5)，将pH调节至8.0。将反应物在37℃搅拌4天。每24小时补加一次Alcalase 2.4L(1mL)，每12小时检测一次pH，有必要时补加缓冲盐混合溶液，将pH值维持在8.0-8.5之间。用手性HPLC检测确定反应完全。向反应体系中加入100mL水，然后用叔丁基甲基醚萃取(200mLx 2)。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗(400mLx 2)。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残留物用甲醇(50mL)溶解，加入叔丁基甲基醚(200mL)，室温打浆过夜，过滤，收集固体，减压干燥至恒重，得化合物1，2.77g，白色固体。手性HPLC测定de值为99.5％。

Claims (8)

1.一种如化合物1所示的沙库必曲中间体的新合成方法，
Figure FSB0000191797990000011
其特征在于使用如下步骤：
Figure FSB0000191797990000012
所述的酯酶选自Lipase PS、Chirazyme L-7或Alcalase 2.4L。
2.如权利要求1所述的新合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自有机溶剂和水的混合物。
3.如权利要求2所述的新合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自丙酮、乙腈或N-甲基吡咯烷酮。
4.如权利要求2所述的新合成方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的比例为1∶10～10∶1。
5.如权利要求1所述的新合成方法，其特征在于，所述的pH调节剂选自磷酸盐、醋酸盐或氢氧化钠。
6.如权利要求5所述的新合成方法，其特征在于，所述的pH调节剂选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠组合或氢氧化钠。
7.如权利要求1中所述的新合成方法，其特征在于，所述的酯酶选自Alcalase 2.4L。
8.如权利要求1所述的新合成方法，其特征在于，所述的反应温度为0-50℃，反应时间为1-100小时。
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