JP5455632B2 - 修飾シクロスポリンの使用 - Google Patents
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Description
WはMeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8’−ヒドロキシ−MeBmtまたはO−アセチル−MeBmt1であり;
XはαAbu、Val、Thr、Nvaまたは0−メチルスレオニン(MeOThr)であり;
RはPro、Sar、(D)−MeSer、(D)−MeAlaまたは(D)−MeSer(Oアセチル)であり;
YはMeLeu、チオMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeIle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIleまたはMeaThr;N−エチルVal、N−エチルIle、N−エチルThr、N−エチルPhe、N−エチルTyrまたはN−エチルThr(Oアセチル)であり;
ZはVal、Leu、MeValまたはMeLeuであり;
QはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeAlaまたはProであり;
T1は(D)AlaまたはLysであり;
T2はMeLeuまたはγ−ヒドロキシ−MeLeuであり;そして
T3はMeLeuまたはMeAlaである〕
の化合物を含む。
W’はMeBmt、ジヒドロ−MeBmtまたは8’−ヒドロキシ−MeBmtであり;
XはαAbu、Val、Thr、Nvaまたは0−メチルスレオニン(MeOThr)であり;
R’はSar、(D)−MeSer、(D)−MeAlaまたは(D)−MeSer(Oアセチル)であり;
Y’はMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、Melle、MeVal、MeThr、MeAla、MeaIleまたはMeaThr;N−エチルVal、N−エチルIle、N−エチルThr、N−エチルPhe、N−エチルTyrまたはN−エチルThr(Oアセチル)であり;
ZはVal、Leu、MeValまたはMeLeuであり;そして
Q’はMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeuまたはMeAlaである〕
の化合物である。
W’は好ましくはW”であり、ここでW”はMeBmtまたはジヒドロ−MeBmtである;
Xは好ましくはX’であり、ここでX’はαAbuまたはNvaであり、より好ましくはX”であり、ここでX”はαAbuである;
R’は好ましくはR”であり、ここでR”はSarである;
Y’は好ましくはY”であり、ここでY”はγ−ヒドロキシ−MeLeu、MeVal、MeThr、MeIle、N−エチルIleまたはN−エチルValである;
Zは好ましくはZ’であり、ここでZ’はValまたはMeValである;そして
Q’は好ましくはQ”であり、ここでQ”はMeLeuである。
a)[ジヒドロ−MeBmt]1−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]4−シクロスポリン; BR* = 0.1; IR<1%
b)[MeVal]4−シクロスポリン; BR = 0.1; IR<1%
c)[MeIle]4−シクロスポリン; BR = -0.2; IR<1%
d)[MeThr]4−シクロスポリン
e)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]4−シクロスポリン; BR =0.4; IR<1%
f)[エチル−Ile]4−シクロスポリン; BR = 0.1; IR<2%
g)[エチル−Val]4−シクロスポリン; BR = 0; IR<2%
h)[Nva]2−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]4−シクロスポリン;
i)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]4−[γ−ヒドロキシ−MeLeu]6−シクロスポリン;
j)[MeVal]5−シクロスポリン; BR = 0.4; IR = 5.3%
k)[MeOThr]2−[(D)MeAla]3−[MeVal]5−シクロスポリン;
j)[8’−ヒドロキシ−MeBmt]1−シクロスポリン、BR = 0.35; IR=1.8%
k)[MeAla]6−シクロスポリン; BR = -0.4; IR= 3.2
I)[γ−ヒドロキシ−MeLeu]9−シクロスポリン; BR = 0.15; IR = 2.9
である。
IR=免疫抑制比、シクロスポリンAに対する活性の割合として表現される。
の基である}
であり;
XaはAbuであり;
であり、
YaはMeLeuまたはγ−ヒドロキシ−MeLeuであり;
ZaはValであり;そして
QaはMeLeuである、ただし、YaがMeLeuであるとき、RbはHではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
1)発酵
2)生体内変化
3)誘導体化
4)部分合成
5)全合成
(例えばEP 0 484 281 A1、WO 00/01715、WO 98/28330、WO 98/28329またはWO 98/28328に記載されている。それらの内容を、出典明示により本明細書の一部とする)。
1.1 それを必要とする対象における肝臓疾患に関連した状態を予防または処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリン、例えば式I、IaまたはIIの化合物を投与することを含む方法。
HSCは、オスWistarラットの肝臓から、Kato, et al, J. Hepatol (1999) 31:91-99に記載に従い、インサイチュコラゲナーゼ灌流、プロナーゼ消化、次いで2層化(17%/11.5%)したメトリザミド溶液(Sigma Chemical, St. Louis, MO)中での遠心分離を行う一連の操作で単離する。HSCは、10%胎児ウシ血清(FCS)を含むDulbecco修飾Eagle培地(DMEM)中で培養する。実験は、第3と第4連続継代間の細胞で行う。マウスマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP−1)およびマトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤(TIMP−1)を測定するため、Shibata, et al, Cell Transplant (2003) 12:499-507に従って作成したHSC由来のヒト細胞系であるTWNT−4細胞を、MMP−1およびTIMP−1に対するFasudilの効果を評価するために用いる。TWNT−4細胞を前出(Id)のとおり、10%FCSを含むDMEM中で培養する。NIM811(Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland)をDMEMに溶解させ、培養物に加える。HSCの細胞生存率は、無血清条件下、24時間、2μM NIM811の存在下で、90%を超える。
HSCによるECM生産に対するNIM811の効果を評価するため、上記のとおり多くのラットHSCを調節した後、培養培地中のタイプIコラーゲン濃度を測定する。高濃度のNIM811、およびシクロスポリンA(cyclosporine)での細胞の処理は、コラーゲン蓄積の濃度依存的抑制を導く;0.5μM NIM811は、コラーゲン蓄積を約50%減少させる。この抑制は、NIM811での処置によってコラーゲン発現が抑制されるので、少なくとも転写よりも上流で制御される。Nakamuta, et al, Transplant Proc (2005) 37:4598-4602において既に報告されたとおり、シクロスポリンは0.125μM(150ng/ml)の臨床的に妥当な(clinically relevant)濃度で、コラーゲン濃度を約50%減少させるが、タクロリムスは12.5nM(10ng/ml)の臨床的に妥当な濃度でコラーゲン生産を顕著に低減させない。コラーゲン生産の速度によって決定されることに加えて、コラーゲン蓄積は、コラゲナーゼ活性によって、すなわちMMP1とTMIP−1間のバランスによって制御される。NIM811は、コラゲナーゼ活性(活性MMP−1)およびプロ−MMP−1レベルの濃度依存的増加を導き;0.5μM NIM811の存在下で、コラゲナーゼ活性はおよそ2倍増加する。しかし、NIM811は2.0μMの濃度ですら、TIMP−1生産を顕著に低減させない。
タイプIコラーゲン、MMP−1およびTIMP−1のmRNAレベルに対するNIM811またはシクロスポリンの効果を評価するため、本明細書に記載のとおりRT−PCRを行う。タイプIコラーゲンの発現は、0.5μM NIM811の存在下でおよそ30%減少する。対照的に、0.5μM NIM811によって、MMP−1の発現がほぼ2倍増進するが、TIMP−1のそれは変化しなかった。これらの結果は、遺伝子発現に対するNIM811の効果は、そのタンパク質生産に対する効果と同様であることを示している。
前の研究によって、コラーゲン生産の刺激に加えて、活性化HSCはMMP−1のような間質性コラゲナーゼによる間質性コラーゲンの分解を阻害することが示されており、このことはマトリックス分解が線維症の進行中に阻害されることを示している(Benyon, et al, Gastroenterology (1996) 110:821-831、Iredale, et al, Hepatology (1996) 24:17-184、Iredale, et al, J. Clin Invest (1992) 90:282287参照)。TIMP−1は、マトリックス分解の阻害とは独立して、細胞増殖およびアポトーシスを制御することが報告されている(Murphy, et al, J. Biol Chem (2002) 277:1106911076参照)。NIM811は濃度依存的様式で、アポトーシスなしにHSCの細胞増殖を抑制する。
NIM811によってコラーゲン生産および細胞増殖が抑制され、コラゲナーゼ活性が増加する機構を調査するため、HSCにおいてコラーゲン生産および細胞増殖に重要な役割を果たすERK1/2、JNKおよびp38を含むMAPKのような細胞間シグナル伝達カスケード(Marr, et al, Hepatology (2000) 1:428-434)に対するNIM811の効果を、上記のとおり評価する。NIM811は濃度0.5μMでJNKおよびp38 MAPKのリン酸化を、それぞれ3.6倍および2.3倍増加させる。NIM811での処置は、濃度上昇的にJNKおよびp38 MAPKのリン酸化を顕著に増加させるが、ERK1/2を抑制しない。シクロスポリンがその免疫抑制効果を、JNKおよびp38についてカルシニューリン依存性NFAT経路とカルシニューリン非依存性活性化経路の両方によって示すことは、既に示されている(Mastuda, et al, EMPO Reports (2000) 1:428-434)。シクロスポリンA(cyclosporine)アナログであるNIM811は、シクロフィリンAと結合しないため、NFAT経路を活性化しない(Waldmeier, et al, Mol Pharmacol, (2002) 62(1):22-29)。NIM811とシクロスポリンA(cyclosporine)間のJNKおよびp38に対する効果の差は、NIM811においてNFAT経路が存在しないことに由来するかも知れない。
MAPKに加えて、TGF−βシグナル伝達カスケードは、HSCのコラーゲン生産を強力に刺激する(Friedman, et al, J Biol Chem (1994) 269:10551-10558)。TGF−βは細胞膜でTGFβRIIと結合し、次にTGFβRIIはグリシン/セリンリッチドメインに位置するセリンおよびスレオニン残基でTGFβRIをリン酸化する(Wrana, et al, サイトカイン Growth Factor Rev (2000) 11:5-13)。リン酸化されたTGFβRIは、Smad2およびSmad3をC末端SSXSモチーフでリン酸化し、これは共通のパートナーであるSmad4と複合体を形成する。これらのSmadタンパク質は、核に移行し、コラーゲン(Id)のような標的遺伝子の転写を活性化する。Smad2およびSmad3を介するTGFβシグナル伝達カスケードは、Friedman, et al , J Biol Chem (1994) 269:10551-10558に記載されたタイプIコラーゲン遺伝子の発現を強く制御するので、Smad2およびSmad3のリン酸化に対するNIM811の効果が評価される。NIM811での処理によって、濃縮様式でSmad2およびSmad3のリン酸化が顕著に抑制され;0.5μM NIM811はSmad2およびSmad3のリン酸化を、それぞれおよそ70%および60%抑制する。Smad7の発現は、TGFβRIIリン酸化の阻害によってTGFβシグナル伝達経路を負に制御する(Hayashi, et al, Cell (1997) 1165-1173)。0.5μM NIM811によって、Smad7の発現がおよそ2倍に増加し、TGFβRIをおよそ50%抑制する。これらの結果は、NIM811がTGFβRIIおよび/またはTGFβR1キナーゼ活性を阻害し得ることを示唆している。Smad7(Id)、イムノフィリンFKBP(FK506結合タンパク質)12(40)およびSARA(受容体活性化のためのSmadアンカー)(41)は、TGFβRに関連しており、TGFβシグナル伝達を制御する。NIM811はSmad7の発現を増進し、そしてTGFRIのそれを抑制し、このことはNIM811がTGFβシグナル伝達経路を、受容体レベルでの阻害によって少なくとも部分的に阻害することを示している。シクロスポリンA(cyclosporine)も、Smad2、Smad3、Smad7およびTGFβRIに対する同様の効果を有する(データは公開せず)。
肝線維症/肝硬変を有する計15患者を、2週間の試験に組み込む。核患者に本発明のシクロスポリン、例えば[Melle]4−シクロスポリンを7〜15mg/kgの用量で経口投与する。C型肝炎抗原の血清レベルを各患者において0日目〜14日目に測定する。
4.例えば上記定義の何れかの方法に使用するための医薬組合せ剤であって、a)非免疫抑制性シクロフィリン結合性シクロスポリン、例えば式I、IaまたはIIの化合物である第1の薬剤と、b)共薬剤、例えば上記定義の第2の薬剤を含む、組合せ剤。
本発明が提供する具体的な実施態様のいくつかは以下のとおりである。
(1)肝臓疾患に関連した状態の予防または処置用医薬組成物の製造におけるシクロスポリンの使用であって、当該シクロスポリンが、
(i)ヒト組換えシクロフィリンと結合比(BR)0.7未満で結合し、ここでBRは競合ELISA試験で測定した刺激試験におけるシクロスポリンAのIC50に対する当該シクロスポリンのIC50の比の、10を底とした対数であり;そして
(ii)混合リンパ球反応において、シクロスポリンAの活性の5%以下の活性を有する
使用。
(2)肝臓疾患の抑制用医薬組成物の製造における、(1)に記載のシクロスポリンの使用。
(3)移植レシピエントにおける肝臓疾患の再発の予防用医薬組成物の製造における、(1)に記載のシクロスポリンの使用。
(4)シクロスポリンが式I
〔式中、
WはMeBmt、ジヒドロ−MeBmt、8’−ヒドロキシ−MeBmtまたはO−アセチル−MeBmt4であり;
XはαAbu、Val、Thr、Nvaまたは0−メチルスレオニン(MeOThr)であり;RはPro、Sar、(D)−MeSer、(D)−MeAlaまたは(D)−MeSer(Oアセチル)であり;YはMeLeu、チオMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、Melle、MeVal、MeThr、MeAla、MealleまたはMeaThr;N−エチルVal、N−エチルile、N−エチルThr、N−エチルPhe、N−エチルTyrまたはN−エチルThr(Oアセチル)であり、ZはVal、Leu、MeValまたはMeLeuであり、QはMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、MeAlaまたはProであり、T 1 は(D)AlaまたはLysであり、T 2 はMeLeuまたはγ−ヒドロキシ−MeLeuであり、そしてT 3 はMeLeuまたはMeAlaである〕
化合物;式Ia
−15W’−XR’Y’Z−Q’−Ala−(D)Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal−1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Ia
〔式中、W’はMeBmt、ジヒドロ−MeBmtまたは8’−ヒドロキシ−MeBmtであり;XはαAbu、Val、Thr、Nvaまたは0−メチルスレオニン(MeOThr)であり;R’はSar、(D)−MeSer、(D)−MeAla、または(D)−MeSer(Oアセチル)であり;Y’はMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeu、Melle、MeVal、MeThr、MeAla、MealleまたはMeaThrであり;N−エチルVal、N−エチルile、N−エチルThr、N−エチルPhe、N−エチルTyrまたはN−エチルThr(Oアセチル)であり、ZはVal、Leu、MeValまたはMeLeuであり;そしてQ’はMeLeu、γ−ヒドロキシ−MeLeuまたはMeAiaである〕
の化合物、または式II
WXa Ra Ya Za Qa Ala−(D)Ala−MeLeu−MeLeu−MeVal− 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 II
〔式中、WaはRa HO/,,,,,CH CH I I CH3 OH2であり
ここでRaは式IcまたはId
CH2−CH−CH CH2 R4 IcまたはCH2 Sl I R’4 Id
(ここで、R4はC’4アルキルチオ、アミノC4アルキルチオ、C4アルキルアミノC’4アルキルチオ、ジC’4アルキルアミノ−C4アルキルチオ、ピリミジニルチオ、チアゾリルチオ、N−C4アルキルイミダゾリルチオ、ヒドロキシC4アルキルフェニルチオ、ヒドロキシC’4アルキルフェノキシ、ニトロフェニルアミノまたは2−オキソピリミジン−1−イルであり、そしてR’4はC’4アルキルである)
の基であり、
XaはAbuであり;−16Raは−NMe−CH(Rb)−CO−{ここで、RbはHまたは−S−Alk−R0であり、ここでAlk−Roはメチルであるか;またはAlkは直鎖もしくは分枝鎖C2 6アルキレンまたはCalシクロアルキレンであり、RoはH;OH;COOH;C2 5アルコキシ−カルボニル;NRR2であり、ここでRおよびR2は各々独立して、H、C’−アルキル、C2アルケニル、C3 6シクロアルキルおよびフェニル(各々所望によりハロゲン、C、アルコキシ、C25アルコキシカルボニル、アミノ、C−アルキルアミノおよび/またはジC’−アルキル−アミノで置換されていてもよい)、ならびにベンジルおよびヘテロ環式基(当該ベンジルおよびヘテロ環式基は飽和または不飽和であり、5〜6個の環員および1〜3個のヘテロ原子を含む)から選択されるか、またはRとR2はそれらが結合している窒素原子と一体となって、4−6員ヘテロ環(これは窒素、酸素および硫黄から選択される他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして所望によりC−アルキル、フェニルまたはベンジルで置換されている)を形成するか;またはRおよびR2は各々独立して、式lb i:’) /.t (ここで、RおよびR2は上記定義のとおりであり、R3はHまたはC’アルキルであり、nは2〜4の整数である)の基である}
であり;YaはMeLeuまたはγ−ヒドロキシ−MeLeuであり;ZaはValであり;そしてQaはMeLeuである、ただし、YaがMeLeuであるとき、RbはHではない〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、(1)、(2)または(3)に記載の使用。
(5)肝臓疾患の予防または処置用医薬組成物であって、(1)に記載のシクロスポリンと、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
(6)a)(1)に記載のシクロスポリンである第1の薬剤と、b)抗繊維形成特性を有する共薬剤を含む、医薬組合せ剤。
(7)肝硬変の予防または処置に使用するための医薬組合せ剤であって、a)(1)に記載のシクロスポリンである第1の薬剤と、b)抗HCV特性を有する薬剤、抗繊維形成剤、免疫調節剤またはS1P受容体アゴニスト−17から選択される共薬剤を含む、医薬組合せ剤。
(8)それを必要とする対象における肝臓疾患を予防または処置する方法であって、当該対象に治療上有効量の(1)に記載のシクロスポリンを投与することを含む方法。
(9)培地中のHSC増殖を抑制する方法であって、この培地に有効量の(1)に記載のシクロスポリンを適用することを含む方法。
(10)それを必要とする患者における肝臓疾患を抑制する方法であって、この対象に治療上有効量の(1)に記載のシクロスポリンを投与することを含む方法。
(11)それを必要とする移植レシピエントにおける肝臓疾患の再発を予防する方法であって、当該レシピエントに治療上有効量の(1)に記載のシクロスポリンを投与することを含む方法。
(12)治療上有効量の(1)に定義のシクロスポリンと、抗HCV特性を有する薬剤、抗繊維形成剤、免疫調節剤またはS1P受容体アゴニストから選択される共薬剤を同時的または逐次的に共投与することを含む、(8)〜(11)のいずれかに記載の方法。
Claims (5)
- グラフト−肝硬変(graft-cirrhosis)の予防または処置用、または先天性肝線維症を有する新生児の予防的処置用医薬組成物の製造におけるシクロスポリンの使用であって、当該シクロスポリンが、
(i)ヒト組換えシクロフィリンと結合比(BR)0.7未満で結合し、ここでBRは競合ELISA試験で測定した刺激試験におけるシクロスポリンAのIC50に対する当該シクロスポリンのIC50の比の、10を底とした対数であり;そして
(ii)混合リンパ球反応において、シクロスポリンAの活性の5%以下の活性を有する
使用。 - グラフト−肝硬変の予防または処置用、または先天性肝線維症を有する新生児の予防的処置用医薬組成物であって、請求項1に記載のシクロスポリンと、1種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- a)請求項1に記載のシクロスポリンである第1の薬剤と、b)抗線維形成特性を有する共薬剤を含む、グラフト−肝硬変(graft-cirrhosis)の予防または処置用、または先天性肝線維症を有する新生児の予防的処置用医薬組合せ剤。
- グラフト−肝硬変の予防または処置用、または先天性肝線維症を有する新生児の予防的処置用医薬キットであって、a)請求項1に記載のシクロスポリンである第1の薬剤と、b)抗線維形成特性を有する共薬剤を含む、キット。
- グラフト−肝硬変の予防または処置用、または先天性肝線維症を有する新生児の予防的処置用医薬組成物であって、a)請求項1に記載のシクロスポリンである第1の薬剤と、b)抗線維形成特性を有する共薬剤を含む、組成物。
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