BR112020008046A2 - composições e métodos de uso para tratamento de inflamação anormal em glândulas secretoras perioculares ou na superfície ocular - Google Patents

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Abstract

  A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto lipofílico e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a distribuição transdérmica periocular do composto lipofílico às uma ou mais glândulas periorbitais e/ou tecidos da superfície ocular de um indivíduo. São ainda fornecidos aqui métodos de uso de tais composições farmacêuticas para fornecer alívio de um ou mais sinais ou sin-tomas de uma doença ocular, métodos de uso de uma ou mais glândulas Meibomianas (e meibum nestas) como um sistema de distribuição de fármaco para um composto lipofílico (por exemplo, um esteroide) à superfície ocular e kits relacionados a esta.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÕES E MÉTODOS DE USO PARA TRATAMENTO DE INFLA- MAÇÃO ANORMAL EM GLÂNDULAS SECRETORAS PERIOCULA- RES OU NA SUPERFÍCIE OCULAR".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade do pedido provisório U.S. 62/589.493, apresentado em 21 de novembro de 2017, intitulado "COMPOSITIONS AND METHODS OF USE FOR TREATING ABER- RANT INFLAMMATION IN PERI-OCULAR SECRETORY GLANDS OR AT THE OCULAR SURFACE", cujo conteúdo é incorporado por refe- rência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente descrição refere-se a composições farmacêuti- cas adaptadas para liberação transdérmica periocular de um ou mais compostos lipofílicos; aos métodos de uso dos mesmos; e kits com- preendendo essas composições farmacêuticas.
ANTECEDENTES
[003] Gotas tópicas tornaram-se o método de liberação preferido para os oftalmologistas, especialmente para doenças como olho seco, uveite, conjuntivite bacteriana e glaucoma, porque a superfície ocular é vista como o principal tecido alvo da administração de fármacos. Quando uma gota atinge o olho, três partes do segmento anterior (isto é, córnea, conjuntiva e esclera) atuam como rotas para a absorção do fármaco, com a córnea representando a principal via de penetração ocular. As gotas são percebidas como tendo vantagens significativas sobre outros métodos de administração, incluindo a minimização de efeitos sistêmicos adversos, bem como a prevenção do metabolismo de primeira passagem, que restringe a concentração do fármaco que finalmente atinge o tecido alvo (Abelson et a/, 2012).
[004] Os colírios tópicos, no entanto, apresentam várias deficiên-
cias: 1) São difíceis para os pacientes gerenciar fisicamente; 2) Exis- tem barreiras físicas e fisiológicas que protegem o olho e diminuem significativamente a quantidade de fármaco que está sendo adminis- trado (por exemplo, baixa permeabilidade da córnea, reflexo piscante e renovação das lágrimas); e 3) Junções epiteliais estreitas impedem a difusão de moléculas maiores.
[005] As glândulas lacrimais são emparelhadas, glândulas exó- crinas, uma para cada olho. Elas estão localizadas na região lateral superior de cada órbita, na fossa lacrimal formada pelo osso frontal. À glândula lacrimal é o principal contribuinte para a camada aquosa do filme lacrimal. As glândulas meibomianas são glândulas sebáceas nas pálpebras dentro da placa do tarso, responsáveis pelo suprimento de meibum que evita a evaporação do filme lacrimal do olho.
[006] A interrupção da função normal das glândulas lacrimais e meibomianas pode resultar em formas aquosas deficientes e/ou eva- porativas da doença do olho seco (DED), bem como em toda uma sé- rie de "mais" doenças oculares inflamatórias, como a doença inflama- tória ocular inflamatória exacerbada, ceratite flictenular, calázio e ble- farite anterior (Veja, por exemplo, o relatório da Tear Film and Ocular Surface Society 2011 sobre disfunção da glândula meibomiana (MGD); Nichols et a/., 2011). A doença do olho seco é uma doença multifatorial da superfície ocular caracterizada por uma perda de homeostasia do filme lacrimal, e acompanhada por sintomas oculares nos quais a ins- tabilidade e hiperosmolaridade do filme lacrimal, a inflamação e os da- nos na superfície ocular e as anormalidades sensoriais neuronais de- sempenham papéis etiológicos (Craig et al., 2017). Não importa o que inicie a DED de um paciente (por exemplo, doença ocular alérgica, to- xicidade tópica de conservante ou xeroftalmia), os pacientes eventu- almente entram em uma cadeia de eventos inflamatórios que perpetu- am a doença. Essa resposta inflamatória pode se infiltrar nas próprias glândulas. De fato, a disfunção lacrimal ocorre quando a unidade fun- cional lacrimal (LFU), composta pelas glândulas secretoras de lágri- mas, a superfície ocular e os nervos sensoriais e motores que conec- tam esses tecidos, não é mais capaz de manter uma camada lacrimal pré-córnea estável (Beuerman et a/., 1998; Stern et al., 1998a; Stern et al., 1998b). A doença ou disfunção de um ou mais componentes da LFU pode levar a uma película lacrimal alterada. Embora a etiologia da DED seja multifatorial, evidências significativas apóiam a hipótese de que os sinais e sintomas são causados pela inflamação de um ou mais componentes da LFU.
[007] A farmacologia dos corticosteroides tem como alvo media- dores inflamatórios subjacentes aos sinais e sintomas da DED. Vários estudos e relatórios apoiam o uso a curto prazo de colírios tópicos de corticosteroides no tratamento de pacientes com DED (Avunduk et al., 2003; DEWS, 2007; Pflugfelder et a/., 1999; Yang et a/., 2006). No en- tanto, os corticosteroides oculares tópicos administrados como colírio são geralmente recomendados apenas para uso a curto prazo, pois o uso prolongado pode resultar em eventos oculares adversos, incluindo pressão intraocular elevada (IOP), catarata e infecção ocular (Becker, 1964; Bowling e Russell , 2011; Dinning, 1976).
[008] Enquanto unguentos/cremes esteroides são extensivamen- te prescritos para controlar condições inflamatórias não oftálmicas crô- nicas ou a longo prazo (devido à sua baixa penetração/permeação), o uso a longo prazo das formulações atuais de unguentos/cremes este- roides nos olhos ou nas proximidades é fortemente desfavorecido, pois o uso oftálmico dessas formulações provavelmente induz eventos ad- versos graves, como aumento da IOP (que pode resultar em hiperten- são ocular ou glaucoma ou induzir a perda da visão), catarata subcap- sular posterior, retardo da cicatrização epitelial da córnea, uveíte corti- costeroide, midríase e ptose, infecção e outros possíveis efeitos cola-
terais (por exemplo, desconforto ocular transitório, depósitos de cálcio induzidos por esteroides, etc.). De fato, a aplicação tópica de uma for- mulação típica de pomada de dexametasona nas pálpebras de crian- ças mostrou aumentar acentuadamente a IOP. "A resposta hipertensi- va ocular após o unguento de dexametasona nas pálpebras ocorreu com frequência em crianças, especialmente aquelas com 5 anos ou menos" (veja, página 166 de Lee et al., Korean J Ophthalmol. Setem- bro de 2006; 20 (3): 166-70). Assim, faltam formulações/vias de admi- nistração de esteroides apropriadas a longo prazo ou mesmo terapia crônica das condições inflamatórias do olho.
[009] Todas as referências aqui citadas, incluindo pedidos de pa- tente, publicações de patentes e literatura de não patente são aqui in- corporadas por referência em sua totalidade, como se cada referência individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorpo- rada por referência.
BREVE SUMÁRIO
[0010] Para atender às necessidades acima e outras, aqui descri- tas são composições farmacêuticas adaptadas para liberação trans- dérmica periocular de um ou mais compostos lipofílicos. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas são adaptadas para liberação transdérmica periocular para melhorar significativamen- te a segurança ocular do composto lipofílico liberado: 1) diminuindo a concentração do realçador de permeação na composição farmacêutica em relação à concentração usada em um unguento/creme padrão ou formulação oftálmica; 2) usando um realçador de permeação (não en- contrado tipicamente em formulações tópicas de unguento/creme este- roide) que é adequado para a liberação transdérmica do composto na pálpebra (por exemplo, Tween-80); 3) formular a composição farma- cêutica para alcançar uma capacidade de espalhamento melhorada na superfície periocular em relação a uma base de unguento; 4) formular a composição farmacêutica para evitar o fluxo da superfície periocular para a superfície da córnea; 5) usar um novo esteroide, como o com- posto da Fórmula | (que foi desenvolvido especificamente com a capa- cidade de permitir que o receptor glicocorticoide transreprima a ativa- ção gênica com menos ou pouca transativação), em um esforço para reduzir os efeitos colaterais dos glicocorticoides ser mediado por tran- sativação; 6) usar as glândulas meibomianas, meibum e outras estru- turas graxas nas pálpebras como depósito de fármacos de um com- posto lipofílico para liberação prolongada à superfície ocular; e/ou 7) uso das glândulas meibomianas e meibum como um novo sistema de administração de fármacos para uma formulação farmacêutica de um composto lipofílico aplicado periocularmente na parte externa da pál- pebra superior e/ou inferior.
Por conseguinte, a presente descrição é direcionada, em parte, a um método mais seguro para o tratamento de condições da superfície ocular, bem como dentro das glândulas e pál- pebras perioculares, administrando por via transdérmica uma formula- ção farmacêutica (por exemplo, via aplicação tópica da formulação na parte externa da parte superior e/ou pálpebras inferiores), como aqui descrito, para liberar uma concentração terapeuticamente ativa de um composto lipofílico às glândulas meibomianas, glândulas lacrimais, glândulas lacrimais acessórias e superfície ocular.
Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que os compostos lipofílicos (por exem- plo, esteroides) se acumulem preferencialmente nas partições das glândulas perioculares produtoras de lipídios (por exemplo, meibum) (por exemplo, glândulas meibomianas) e outras estruturas graxas/lipo- fílicas nas pálpebras.
Consequentemente, acredita-se que a presente descrição forneça uma nova estratégia terapêutica para o tratamento da inflamação na unidade funcional lacrimal (LFU), outras doenças in- flamatórias oculares, infecções bacterianas do olho, glaucoma e hiper- tensão ocular, fornecendo agentes antiglaucoma, antibióticos e outros compostos lipofílicos por via periocular transdérmica que diminuem ou evitam alguns ou todos os eventos adversos associados ao uso de formulações tópicas padrão em um ambiente oftálmico, como IOP au- mentada, sensibilidade ao BAK e interrupção do filme lacrimal pré- córnea (por exemplo, visão turva). Além disso, acredita-se que a pre- sente descrição forneça uma nova estratégia para terapia oftálmica crônica/de longo prazo que pode ser usada com os atuais esquemas oculares tópicos de curto prazo (por exemplo, corticosteroides).
[0011] Por conseguinte, em um aspecto, são aqui fornecidas com- posições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto lipofílico e um veículo farmaceuticamen- te aceitável adaptado para liberação transdérmica perocular do com- posto lipofílico as uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto lipofílico e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação trans- dérmica perocular do composto lipofílico as uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indiví- duo, em que a composição farmacêutica especificamente formulada para liberação periocular. Em algumas formas de realização, o com- posto lipofílico não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algu- mas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algumas formas de realiza- ção, o composto lipofílico não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspensão, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mesmas. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico é liberado a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana e meibum. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico é se- lecionado a partir do grupo que consiste em esteroides, antibióticos, fármacos imunomoduladores, antagonistas da integrina, agentes anti- inflamatórios e agentes anti-hipertensores oculares e antiglaucoma.
[0012] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um esteroide e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação transdérmica perocular do esteroide em uma ou mais glân- dulas periorbitais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica é formulada especificamente para liberação periocular. Em algu- mas formas de realização, o esteroide não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o esteroide não é libe- rado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algumas formas de realização, o esteroide não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspensão, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mesmas. Em algumas formas de realização, o esteroide é liberado a uma super- fície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana e meibum.
[0013] O esteroide pode ser qualquer esteroide. Em algumas for- mas de realização que podem ser combinadas com qualquer uma das formas de realização anteriores, o esteroide é selecionado a partir do composto de Fórmula |, fluocinolona, difluprednato, fluticasona, fluo-
rometolona, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonídeo, rimexolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona, testostero- na, e seus derivados de éster. Em algumas formas de realização, o esteroide é selecionado a partir do composto de Fórmula |, diflupred- nato, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetoni- da, e seus derivados de éster. Em algumas formas de realização, o esteroide é o composto da Fórmula |. Em algumas formas de realiza- ção, a composição farmacêutica compreende o esteroide em uma concentração entre 0,001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algu- mas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o esteroide em uma concentração entre 0,01 % e 2 % em p/p.
[0014] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antibiótico e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado pa- ra liberação transdérmica perocular do antibiótico para uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são fornecidas aqui composições far- macêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antibiótico e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação transdérmica perocular do antibiótico para uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é formulada especi- ficamente para liberação periocular. Em algumas formas de realização, o antibiótico não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o antibiótico não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algumas formas de realização, o anti- biótico não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica não é uma suspensão, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbi-
tais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mesmas. Em algumas formas de realiza- ção, o antibiótico é liberado a uma superfície ocular do indivíduo atra- vés da glândula meibomiana e meibum.
[0015] O antibiótico pode ser qualquer antibiótico. Em algumas formas de realização, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamidas, macrolídeos, cloranfenicol, aminoglicosí- deos, fluoroquinolonas, vancomicina e tetraciclinas. Em algumas for- mas de realização, o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em azitromicina, eritromicina, gentamicina, natamicina, neo- micina, tobramicina, vancomicina, bacitracina, besifloxacina, cipro- floxacina, gatifloxacina, levofloxacina, cloranfenicol, doxiciclina, tetraci- clina, gramicidina, mupirocina, polimixina B e sulfacetamida. Em algu- mas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o antibiótico a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o antibiótico a uma concentração entre 0,1 % e 2 % em p/p.
[0016] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco imunomodulador e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel adaptado para liberação transdérmica perocular do fármaco imu- nomodulador a uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, peri- orbitais secretoras de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são for- necidas aqui composições farmacêuticas compreendendo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um fármaco imunomodulador e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação trans- dérmica perocular do fármaco imunomodulador a uma ou mais glându- las periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é formulada especifica- mente para liberação periocular. Em algumas formas de realização, o fármaco imunomodulador não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o fármaco imunomodulador não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algumas formas de realização, o fármaco imunomodulador não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspen- são, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glân- dula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combina- ções das mesmas. Em algumas formas de realização, o fármaco imu- nomodulador é liberado a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana e meibum.
[0017] O fármaco imunomodulador pode ser qualquer fármaco imunomodulador. Em algumas formas de realização, o fármaco imu- nomodulador é selecionado a partir do grupo que consiste em inibido- res de calcineurina e análogos da talidomida. Em algumas formas de realização, o fármaco imunomodulador é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina A, voclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, talidomida, lenalidomida e pomalidomida. Em algumas formas de reali- zação, o fármaco imunomodulador é a ciclosporina A. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o fár- maco imunomodulador a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o fármaco imunomodulador a uma concen- tração entre 0,1 % e 2 % em p/p.
[0018] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista da integrina e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do antagonista da integrina a uma ou mais glânulas periorbitais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um antagonista da integrina e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do antagonista da integrina a uma ou mais glânulas periorbi- tais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é formulada especificamente para |i- beração periocular. Em algumas formas de realização, o antagonista da integrina não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o antagonista da integrina não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algumas formas de realiza- ção, o antagonista da integrina não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspensão, emulsão ou solu- ção ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mesmas. Em algumas formas de realização, o antagonista da integrina é libera- do a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomi- ana e meibum.
[0019] O antagonista da integrina pode ser qualquer antagonista da integrina. Em algumas formas de realização, o antagonista da inte- grina é selecionado a partir do grupo que consiste em lifitegrast e GWS559090, e seus derivados de éster. Em algumas formas de reali- zação, a composição farmacêutica compreende o antagonista da inte- grina a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso
(p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o antagonista da integrina a uma concentração entre 0,1 % e 5% em p/p.
[0020] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do agente anti- inflamatório perocular a uma ou mais glândulas periorbitais (por exem- plo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são aqui fornecidas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do agente anti-inflamatório perocular a uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é formulada especificamente para liberação periocular. Em algumas formas de rea- lização, o agente anti-inflamatório não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o agente anti-inflamatório não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algu- mas formas de realização, o agente anti-inflamatório não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspen- são, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glân- dula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combina- ções das mesmas. Em algumas formas de realização, o agente anti- inflamatório é liberado a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana e meibum.
[0021] O agente anti-inflamatório pode ser qualquer agente anti-
inflamatório. Em algumas formas de realização, o agente anti-infla- matório é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos graxos ômega 3 e fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs). Em algumas formas de realização, os ácidos graxos ômega 3 são selecio- nados do grupo que consiste em ácido eicosapentaenoico (EPA), áci- do docosa-hexaenoico (DHA), ácido alfalinolênico (ALA) e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os NSAIDs são selecionados do grupo que consiste em bronfenaco, diclo- fenaco, indometacina, flurbiprofeno, cetorolaco, nepafenaco e quais- quer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, o agente anti-inflamatório é selecionado a partir de flurbiprofeno e ceto- rolaco. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o agente anti-inflamatório a uma concentração entre 0,001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de reali- zação, a composição farmacêutica compreende o agente anti-inflama- tório a uma concentração entre 0,1 % e 2 % em p/p.
[0022] Em um aspecto, são fornecidas aqui composições farma- cêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular as uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo. Em um aspecto, são fornecidas aqui composi- ções farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica perocular do agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular as uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbitais secretoras de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêu- tica é especificamente formulada para liberação periocular. Em algu-
mas formas de realização, o agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular não é liberado sistemicamente ao indivíduo. Em algumas for- mas de realização, o agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo. Em algu- mas formas de realização, o agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica não é uma suspensão, emulsão ou solução ocular tópica líquida. Em algumas formas de realização, as uma ou mais glândulas periorbi- tais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mesmas. Em algumas formas de realiza- ção, o agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular é liberado a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana e do meibum.
[0023] O agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular pode ser qualquer agente antiglaucoma ou qualquer agente anti-hipertensivo ocular. Em algumas formas de realização, o agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular é selecionado a partir do grupo que consiste em bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, latanoproste- ne-bunod, timolol, betaxolol, levobunolol, dorzolamida, brinzolamida e acetazolamida. Em algumas formas de realização, o agente antiglau- coma ou anti-hipertensão ocular é selecionado a partir de bimatopros- ta, latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, latanoprostene-bunod, timo- lol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, brimonidina, clonidina, apracilo- nidina, dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, ne- tarsudila, e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, o fármaco antiglaucoma é selecionado a partir de bima- toprosta, latanoprosta, travoprosta, brimonidina, brinzolamida, netar- sudila e timolol. Em algumas formas de realização, o agente antiglau-
coma é bimatoprosta. Em algumas formas de realização, a composi- ção farmacêutica compreende o fármaco antiglaucoma a uma concen- tração entre 0,000 1 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o fár- maco antiglaucoma ou agente anti-hipertensivo ocular a uma concen- tração entre 0,01 % e 2 % em p/p.
[0024] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um esteroide adicional. Em algumas formas de reali- zação, o esteroide adicional é selecionado a partir do composto de Fórmula |, fluocinolona, difluprednato, fluticasona, fluorometolona, lo- teprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida, rime- xolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona, testosterona e seus deriva- dos de éster. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico e o esteroide adicional são diferentes.
[0025] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais antibióticos. Em algumas formas de reali- zação, os um ou mais antibióticos são selecionados dentre sulfonami- das, macrolídeos, cloranfenicol, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os um ou mais antibióticos são selecio- nados dentre azitromicina, eritromicina, gentamicina, natamicina, neo- micina, tobramicina, vancomicina, bacitracina, besifloxacina, cipro- floxacina, gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, oxifloxaciclina, cloranfenicol, doxiclicina, tetraciclina gramicidina, mupirocina, polimixi- na B, sulfacetamida e quaisquer combinações dos mesmos. Em algu- mas formas de realização, os um ou mais antibióticos são seleciona-
dos dentre azitromicina, gentamicina, tobramicina, bacitracina, besi- floxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, cloranfenicol e doxiciclina. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreen- de os um ou mais antibióticos a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende um ou mais antibióticos a uma con- centração entre 0,1 % e 2 % em p/p. Em algumas formas de realiza- ção, o composto lipofílico e os um ou mais antibióticos são diferentes.
[0026] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais fármacos imunomoduladores. Em algu- mas formas de realização, os um ou mais fármacos imunomodulado- res são selecionados a partir de inibidores de calcineurina, análogos da talidomida e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os um ou mais fármacos imunomoduladores são selecionados a partir de ciclosporina A, voclosporina, tacrolimo, pime- crolimo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida e quaisquer combina- ções dos mesmos. Em algumas formas de realização, o fármaco imu- nomodulador é a ciclosporina A. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais fármacos imu- nomoduladores a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica compreende os um ou mais fármacos imunomoduladores a uma concentração entre 0,1 % e 2 % em p/p. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico e os um ou mais fármacos imunomo- duladores são diferentes.
[0027] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica-
mente eficaz de um ou mais antagonistas da integrina. Em algumas formas de realização, os um ou mais antagonistas da integrina são se- lecionados a partir de Lifitegrast, GW559090, seus derivados de éster e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de reali- zação, o antagonista da integrina é GW559090. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais antagonistas da integrina a uma concentração entre 0,01 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais antagonistas da integrina a uma concentração entre 0,1 % e 5 % em p/p. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico e os um ou mais antagonistas da inte- grina são diferentes.
[0028] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas formas de realização, os um ou mais agentes anti-inflamatórios são selecionados a partir de ácidos graxos ômega 3, fármacos anti-infla- matórios não esteroides (NSAIDs) e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os ácidos graxos ômega 3 são selecionados a partir de ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido alfalinolênico (ALA) e quaisquer com- binações dos mesmos. Em algumas formas de realização, os NSAIDs são selecionados a partir de bronfenaco, diclofenaco, indometacina, flurbiprofeno, cetorolaco, nepafenaco e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas formas de realização, os um ou mais agentes anti-inflamatórios são selecionados a partir de flurbiprofeno e cetorola- co. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais agentes anti-inflamatórios a uma concen- tração entre 0,001 % e 10 % em peso por peso (p/ W). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais agentes anti-inflamatórios a uma concentração entre 0,1 % e 2% em p/p. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico e os um ou mais agentes anti-inflamatórios são diferentes.
[0029] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um ou mais fármacos antiglaucoma ou agentes anti- hipertensão ocular. Em algumas formas de realização, os um ou mais fármacos antiglaucoma ou agentes anti-hipertensivos oculares são se- lecionados a partir de bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, taflu- prosta, latanoprostene-bunod, timolol, betaxolol, levobunolol, metipra- nolol, brimonidina, clonidina, apraclonidina, dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, netarsudila e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, o fármaco antiglau- coma ou agente anti-hipertensivo ocular é selecionado dentre bimato- prosta, latanoprosta, travoprosta, brimonidina, brinzolamida, netarsudi- la e timolol. Em algumas formas de realização, o fármaco antiglauco- ma é o bimatoprosta. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais fármacos antiglaucoma ou agentes anti-hipertensivos oculares a uma concentração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais fármacos an- tiglaucoma ou anti-hipertensão ocular a uma concentração entre 0,01 % e 2% em p/p. Em algumas formas de realização, o composto lipofí- lico e os um ou mais fármacos antiglaucoma ou agentes anti-hiperten- sivos oculares são diferentes.
[0030] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, o veículo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir de um unguento,
creme, loção, gel, emulsão, suspensão, óleo, espuma, emplastro transdérmico, spray e qualquer combinação dos mesmos.
Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é um un- guento.
Em algumas formas de realização, o unguento compreende uma base de unguento parafínica ou miscível em água.
Em algumas formas de realização, o unguento compreende 61,5 % em p/p de para- fina macia branca, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propile- no glicol, 5 % em p/p de St. ciclometicona-5NF, 5 % em p/p de labra- sol, 5% em p/p de carbonato de propileno, 2,5 % em p/p de steareth 2, 2,5 % em p/p de St. emulsificante 10 e 2,5 % em p/p de St. elastô- mero 10. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é um creme.
Em algumas formas de realização, o creme compreende uma base de óleo em água ou uma base de água em óleo.
Em algumas formas de realização, o creme compreende 48 % em p/p de parafina macia, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de ST-emulsificante-10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico, 0,05 % em p/p de ácido cítrico, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o creme com- preende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona- SNF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero- 10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato de só- dio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o creme compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibá-
sico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de cloreto de benzalcônio e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o creme é livre de conservantes, compreendendo 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cí- trico anidroso, e água purificada q.s.
[0031] Em algumas formas de realização, um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos são incorporados na concentração final desejada (p/p) em um veículo creme composto por 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabe- no, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o veículo creme compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mi- neral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclome- ticona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2% em p/p de ST elas- tômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de cloreto de ben- zalcônio e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o veículo creme é livre de conservantes, compreendendo 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propi- leno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico ani- dro e água purificada q.s.
[0032] Em algumas formas de realização, um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos são incorporados na concentração final desejada, substituindo uma quantidade igual de petrolato ou parafina branca (p/p). Como exemplo, uma dessas formas de realização compreende 46 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno, 2 % em p/p de composto da Fórmula | e água purifica- da q.s.. Outra forma de realização é isenta de conservantes e compre- ende 46 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 2 % em p/p de composto da Fórmula | e água purificada q.s.
[0033] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o composto lipofílico a uma concentração entre cerca de 0,001 % e cerca de 10 % em peso por peso (p/p), entre cerca de 0,0001 % e cerca de 10 % em peso por peso (p/p), ou entre cerca de 0,0001 % e cerca de 5 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o composto lipofílico a uma concentração entre cerca de 0,01 % e cerca de 2 % em p/p.
[0034] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável compreende cloreto de benzalcônio (BAK). Em algu- mas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mi- neral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometi- cona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elas-
tômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de cloreto de ben- zalcônio e água purificada. Em algumas formas de realização, o veícu- lo farmaceuticamente aceitável é livre de conservantes. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável compre- ende parafina macia branca/petrolato, óleo mineral, propileno glicol, ST-ciclometicona-5NF, ST-emulsificante 10, ST elastômero-10, ST elastômero-10, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico e água purifica- da. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST- ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidro- so, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidro e água purificada.
[0035] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, o indiví- duo é um animal humano ou não humano. Em algumas formas de rea- lização que podem ser combinadas com qualquer uma das formas de realização anteriores, o indivíduo está sofrendo ou é suspeito e/ou es- pera-se estar sofrendo de inflamação de uma ou mais glândulas peri- orbitais. Em algumas formas de realização que podem ser combinadas com qualquer uma das formas de realização anteriores, o indivíduo sofre de uma doença ocular. Em algumas formas de realização, a do- ença ocular é selecionada a partir de inflamação das glândulas perio- culares, meibomite, doença do olho seco, doença ocular alérgica, toxi- cidade preservativa tópica, xeroftalmia, perda de homeostasia do filme lacrimal, instabilidade e hiperosmolaridade do filme lacrimal, inflama- ção e dano da superfície ocular, anormalidades sensoriais neuronais, disfunção da glândula meibomiana, doença da superfície ocular infla- matória exacerbada, ceratite flictenular, calázio, blefarite anterior, ble-
farite posterior, infecção bacteriana, glaucoma, hipertensão ocular e quaisquer combinações dos mesmos.
[0036] Em outro aspecto, são aqui fornecidos métodos para forne- cer paliativos profiláticos ou alívio terapêutico de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença ocular em um indivíduo compreendendo ad- ministrar ao indivíduo qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas. Em algumas formas de realização, o indivíduo é um animal humano ou não humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo está sofrendo ou é suspeito e/ou espera-se que esteja so- frendo de inflamação de uma ou mais glândulas periorbitais. Em algu- mas formas de realização, o indivíduo sofre de uma doença ocular. Em algumas formas de realização, a doença ocular é selecionada a partir de inflamação das glândulas perioculares, meibomite, doença do olho seco, doença ocular alérgica, toxicidade preservativa tópica, xeroftal- mia, perda de homeostasia do filme lacrimal, instabilidade e hiperos- molaridade do filme lacrimal, inflamação e dano da superfície ocular, anormalidades sensoriais neuronais, disfunção da glândula meibomia- na, doença da superfície ocular inflamatória exacerbada, ceratite flic- tenular, calázio, blefarite anterior, blefarite posterior, infecção bacteria- na, glaucoma, hipertensão ocular e quaisquer combinações dos mes- mos.
[0037] Em algumas formas de realização que podem ser combina- das com qualquer uma das formas de realização anteriores, a compo- sição farmacêutica é administrada topicamente a uma porção externa de uma pálpebra do indivíduo, incluindo a região lateral superior de uma órbita do indivíduo. Em algumas formas de realização, a compo- sição farmacêutica é administrada topicamente à porção externa da pálpebra superior e/ou inferior do indivíduo. Em algumas formas de realização o composto lipofílico é liberado a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula meibomiana. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é administrada uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais vezes por dia. Em algumas formas de reali- zação, a composição farmacêutica é administrada por um dia, dois di- as, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, uma semana, duas se- manas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, 10 semanas, 11 sema- nas, 12 semanas ou mais, 24 semanas, 36 semanas, 48 semanas ou mais. Em algumas formas de realização, a administração prolongada da composição farmacêutica não resulta em um evento ocular adverso no indivíduo. Em algumas formas de realização, o evento ocular ad- verso é selecionado a partir de pressão intraocular elevada, catarata, infecção ocular e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado sistemica- mente ao indivíduo pela administração da composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo pela administração da composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o com- posto lipofílico não é liberado diretamente a uma superfície ocular do indivíduo pela administração da composição farmacêutica.
[0038] Em outro aspecto, são aqui fornecidos artigos de fabricação ou kits compreendendo qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas. Em algumas formas de realização, o artigo de fabrica- ção ou kit compreende ainda um encarte da embalagem que compre- ende instruções para administrar a composição farmacêutica.
[0039] Deve ser entendido que uma, algumas ou todas as proprie- dades das várias formas de realização descritas acima e aqui podem ser combinadas para formar outras formas de realização da presente descrição. Estes e outros aspectos da presente descrição se tornarão evidentes para alguém de experiência na técnica. Estas e outras for- mas de realização da presente descrição são ainda descritas pela descrição detalhada a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0040] A FIG. 1 mostra a pressão intraocular diurna média (IOP) durante um período de tratamento de 4 semanas com os tratamentos indicados administrados topicamente no olho. A análise foi conduzida por um modelo de efeitos mistos nos dados brutos da IOP. Os dados são apresentados como os meios de IOP ajustados + limites de confi- ança de 95 %; o * indica p < 0,05, em comparação com o grupo trata- do com dexametasona.
[0041] A FIG. 2 mostra a mudança na formação de lágrimas du- rante 7 dias da aplicação tópica dos tratamentos indicados. Análise de medidas repetidas seguida pelo teste de Sidak; GW870086 = compos- to de fórmula |; o * indica p < 0,05, em comparação com o grupo trata- do com atropina + veículo.
[0042] As FIG. 3A e FIG.3B mostram a rigidez física de várias amostras de creme e um alto padrão de viscosidade equilibrado a 37ºC em frasconetes de vidro e invertido por 5 minutos. As amostras na FIG. 3A são compostos a 2 % de creme de Fórmula | (esquerda), creme de placebo (centro), padrão de polibuteno de alta viscosidade N62000 (direita); as amostras na FIG. 3B são creme de dexametasona a 2 % (frasconete C à esquerda), creme de loteprednol etabonato a 2 % (frasconete B no centro), creme de ciclosporina A a 2 % (frasconete A à direita). A deposição da amostra no interior da parede do frascone- te de vidro não foi causada pelo fluxo da amostra, mas deposição aci- dental da pipeta durante a transferência da amostra para o frasconete. Isso não interferiu na observação do fluxo ou alteração no menisco com tratamento térmico e inversão.
[0043] As Figs. 4A-D mostram os resultados das medições de re- laxamento de tensão de cisalhamento em algumas das amostras; a) petrolato branco a 25ºC (FIG. 4A); b) petrolato branco a 37ºC (FIG.
4B); c) creme de placebo a 25ºC (FIG. 4C); d) creme de triancinolona acetonida a 2 % (amostra K) a 25ºC (FIG. 4D).
[0044] A FIG. 5 mostra os níveis de fluido epidérmico, dérmico e de receptor do composto de Fórmula | 46 horas após aplicação tópica na epiderme de um composto de 2 % de creme de Fórmula |. Os resul- tados foram obtidos a partir de 6 repetições de um estudo de penetra- ção cutânea in vitro usando amostras de pele de cadáveres humanos montadas em células de difusão de Franz; fluido de receptor estava em contato com a derme.
[0045] A FIG. 6 mostra os níveis de exposição ocular nos olhos de miniporco, após administração duas vezes ao dia nas pálpebras de um composto a 2 % de creme de Fórmula |, durante 7,5 dias. Os pontos de tempo são 2, 4, 8 e 24 horas após a dose final no dia 8.
[0046] A FIG. 7 mostra o fluxograma de processo para a fabrica- ção de um creme compreendendo o composto de Fórmula |.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0047] São fornecidas aqui composições farmacêuticas que com- preendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto lipofílico e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para libe- ração transdérmica periocular do composto lipofílico a uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, as glândulas meibomianas, lacri- mais e/ou lacrimais acessórias) de um indivíduo. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é formulada especificamen- te para liberação periocular de acordo com os ensinamentos deste do- cumento. Também são fornecidos aqui métodos para fornecer alívio profilático, paliativo e/ou terapêutico de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença ocular (por exemplo, uma condição inflamatória ocular, infecção bacteriana ou glaucoma) compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer uma das compo- sições farmacêuticas da presente descrição a um indivíduo em neces-
sidade. Também são aqui fornecidos artigos de fabricação ou kits compreendendo uma ou mais das composições farmacêuticas aqui descritas.
[0048] Gotas tópicas tornaram-se o método de liberação preferido para os oftalmologistas, especialmente para doenças como olho seco, uveite, conjuntivite bacteriana e glaucoma, porque a superfície ocular é vista como o principal tecido alvo da administração de fármacos. No entanto, a rápida mudança de lágrimas do olho cria um problema signi- ficativo para uma gota ocular. O filme lacrimal tem apenas cerca de 7 ul de volume. Um colírio é de cerca de 30 a 50 ul, dependendo das características da tensão superficial do fármaco; portanto, apenas 1 a 3 por cento de um ingrediente farmacêutico ativo (API) em um colírio tópico penetra nos tecidos alvo desejados no olho. O restante da gota é drenado do filme lacrimal através do sistema nasolacrimal. Finalmen- te, o tempo de contato de um fármaco com os tecidos oculares é de apenas um minuto, devido à produção constante de líquido lacrimal (0,5 a 2,2 ul/min.) e drenagem (Abelson et al, 2012). Métodos que au- mentam o tempo de retenção de um fármaco no olho tratado incluem soluções de alta viscosidade (por exemplo, Tobradex ST) e novas tec- nologias, como tecnologias de penetração na membrana mucosa (por exemplo, Kala Pharmaceuticals, KPI-121), géis biocemplastros e abor- dagens baseadas em selantes de fibrina (Gaudana R et a/, 2010). As rotas perioculares de liberação para condições oculares incluem admi- nistração subconjuntival, subtenon, retrobulbar e peribulbar (veja a Fi- gura 1 em Gaudana R et a/, 2010).
[0049] A aplicação de um fármaco diretamente nas pálpebras foi vista como uma via de administração de fármacos para condições de pálpebra, como Disfunção da Glândula Meibomiana (DMG) e blefarite. A disfunção da glândula meibomiana (DMG) é uma anormalidade crô- nica difusa das glândulas meibomianas (que residem nas pálpebras),
comumente caracterizada por obstrução do ducto terminal e/ou altera- ções qualitativas/quantitativas na secreção glandular (Nichols et al, 2011). A blefarite é uma inflamação das pálpebras. A liberação local da pálpebra foi prevista para doenças que afetam as pálpebras por- que, como Abelson e colaboradores (2012) declararam: "Quando você deseja tratar uma condição local, quanto mais local for a liberação, melhor será o resultado. Que melhor exemplo dessa necessidade exis- te do que a administração de terapêutica para blefarite diretamente nas pálpebras afetadas?"
[0050] MackKeen et al (1995) relataram um sistema único de admi- nistração de fármacos que consiste na aplicação de um veículo de un- guento de petrolato na pálpebra inferior. A unguento derrete à tempe- ratura da pele e gradualmente se move sobre a pele na superfície ocu- lar. O movimento da unguento de petrolato foi denominado supracutâã- neo. Para que esse método funcione, a musculatura da pálpebra infe- rior deve mover o fármaco em direção e sobre a margem da pálpebra. Assim, esse método de administração do fármaco prevê que o fárma- co aplicado não penetra na pele da pálpebra inferior, mas viaja na su- perfície da pele ao redor da pálpebra, onde se mistura fisicamente com o filme lacrimal (veja, também Tsubota et a/, 1999).
[0051] As composições e metodologias farmacêuticas da presente invenção são baseadas em descobertas inesperadas de que, quando formuladas adequadamente em um veículo adequado que, após apli- cação tópica periocular a uma ou ambas as pálpebras de um olho, não derrete e flui ou se move para a superfície ocular, mas, em vez disso, penetra na pálpebra juntamente com sua carga API, os fármacos lipo- fílicos liberados topicamente às pálpebras de tal maneira podem aces- sar as glândulas meibomianas, meibum e outras estruturas graxas nas pálpebras, que podem atuar como depósito de fármacos resultando em liberação prolongada à superfície ocular. Assim, "quanto mais local for a liberação, melhor será o resultado" não é uma maneira precisa de conceber a liberação de um composto lipofílico à superfície ocular. O método atual de administração de fármacos também se baseia na pe- netração da pele da pálpebra, o que é inconsistente com a técnica an- terior que visualiza a pele da pálpebra como uma barreira para a ad- ministração bem sucedida do fármaco na superfície ocular.
[0052] As terapêuticas lipofílicas, tópicas e oculares comumente usadas que poderiam se beneficiar desse novo método de liberação incluem tratamentos para doenças oculares inflamatórias, que incluem doença do olho seco (por exemplo, RESTASISO e corticosteroides), glaucoma (por exemplo, latanoprosta) e conjuntivite bacteriana (por exemplo, AzaSite).
[0053] Pflugfelder e colaboradores (2004) demonstraram que um corticosteroide tópico pode atingir o objetivo de um tratamento a curto prazo de exacerbações agudas de sinais ou sintomas de DED. Eles avaliaram a suspensão oftálmica de loteprednol etabonato (0,5 %) do- sada 4 vezes ao dia em relação ao placebo para o tratamento da DED em pacientes com depuração das lágrimas retardada. Em pacientes com pelo menos inflamação clínica moderada, diferenças significativas nos sinais clínicos (hiperemia nasal e tarsal) entre os grupos foram ob- servadas desde a semana 2 e persistiram até a semana 4 do estudo. Além disso, a melhora na pontuação da escala visual analógica de vermelhidão (VAS) foi consistentemente 20 % melhor nos pacientes tratados com loteprednol em comparação com os pacientes tratados com veículo.
[0054] Aproveitando o perfil de segurança conhecido do lotepred- nol etabonato, a Kala Pharmaceuticals, Inc está desenvolvendo o KPI- 121 como uma nova formulação de nanopartículas de lotepredno!l eta- bonato usando a tecnologia de partículas penetrantes no muco (MPP). Em outubro de 2017, a Kala apresentou um IND para o KPIl-121 a 1%
como tratamento para inflamação e dor após cirurgia ocular. Em janei- ro de 2018, eles anunciaram os principais resultados do KPI-121 0,25 % para o alívio temporário dos sinais e sintomas da DED. Seus dois estudos de Fase 3 de DED (STRIDE 1 e STRIDE 2) demonstraram que o KPI-121 0,25 % dosado quatro vezes ao dia (QID) poderia for- necer reduções estatisticamente significativas na hiperemia conjuntival e reduções marginais na severidade do desconforto ocular no dia 15. Sua via ocular tópica a liberação resulta em vários desafios significati- vos para a introdução de um tratamento bem-sucedido: 1) a dosagem de QID é inconveniente para os pacientes e provavelmente resulta em baixa adesão; 2) a necessidade de administração frequente para man- ter os níveis de fármaco terapeuticamente ativos para eficácia anti- inflamatória; 3) potenciais preocupações de segurança relacionadas à administração frequente; e 4) a necessidade de um veículo que possa alterar as características funcionais de um filme lacrimal normal.
[0055] Além de buscar formulações de liberação prolongada para condições inflamatórias oculares para melhorar a adesão do paciente, reduzindo a frequência de dosagem e aumentando a eficácia, estabe- lecendo uma supressão mais prolongada da inflamação, estão sendo desenvolvidas formulações de liberação prolongada no glaucoma para remover adicionalmente conservantes como cloreto de benzalcônio (BAK) e conjuntivite bacteriana para prevenir períodos de rebrota. As- sim, existe a necessidade, em condições oftálmicas, de uma formula- ção de liberação prolongada menos invasiva, reduz a frequência de dosagem, mantém exposições terapêuticas constantes no sítio da ação, minimiza a interrupção do filme lacrimal pré-corneano e reduz a exposição ocular aos excipientes da formulação. |. Composições Farmacêuticas
[0056] Certos aspectos da presente descrição referem-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti-
camente eficaz de um composto lipofílico e um veículo farmaceutica- mente aceitável adaptado para liberação transdérmica periocular do composto lipofílico a uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, o meibomiano, lacrimal e/ou glândula lacrimal acessória) de um indiví- duo.
O termo "periocular" refere-se à área ao redor do globo ocular, mas dentro da órbita, incluindo pálpebras e regiões laterais da órbita.
As glândulas periorbitais são as glândulas na área ao redor do globo ocular, incluindo, por exemplo, as glândulas meibomianas, lacrimais e/ou lacrimais acessórias.
Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica é formulada especificamente para liberação pe- riocular.
Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é adaptado para liberação transdérmica periocular: 1) diminuindo a concentração do realçador de permeação no veículo em relação à concentração usada em uma unguento/creme ou formulação oftálmica padrão; 2) usando um realçador de permeação (não encon- trado tipicamente em formulações tópicas de unguento/creme esteroi- de) que é adequado para a liberação transdérmica do composto na pálpebra (por exemplo, Tween-80); 3) formulando a composição far- macêutica para alcançar uma capacidade de espalhamento melhorada na superfície periocular em relação a uma base de unguento; e/ou 4) formulando a composição farmacêutica para evitar o fluxo da superfí- cie periocular para a superfície da córnea.
Em algumas formas de rea- lização, as composições farmacêuticas são adaptadas para liberação transdérmica periocular para melhorar significativamente a segurança ocular do composto lipofílico liberado: 1) diminuindo a concentração do realçador de permeação na composição farmacêutica em relação à concentração usada em uma unguento/creme padrão ou formulação oftálmica; 2) usando um realçador de permeação (não encontrado tipi- camente em formulações tópicas de unguento/creme esteroide) que é adequado para a liberação transdérmica do composto na pálpebra (por exemplo, Tween-80); 3) formulando a composição farmacêutica para alcançar uma capacidade de espalhamento melhorada na superfície periocular em relação a uma base de unguento; 4) formulando a com- posição farmacêutica para evitar o fluxo da superfície periocular para a superfície da córnea; 5) usando um novo esteroide como o composto de Fórmula | (que foi desenvolvido especificamente com a capacidade de permitir que o receptor glicocorticoide transreprima a ativação gêni- ca com menor ou pequena transativação), em um esforço para reduzir os efeitos colaterais dos glicocorticoides que são mediados através da transativação; 6) usando as glândulas meibomianas, meibum e outras estruturas graxas nas pálpebras como depósito de fármacos de um composto lipofílico para liberação prolongada à superfície ocular; e/ou 7) uso das glândulas meibomianas e meibum como um novo sistema de administração de fármacos para uma formulação farmacêutica de um composto lipofílico aplicado periocularmente na parte externa da pálpebra superior e/ou inferior.
[0057] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um esteroide adicional, antibiótico, fármaco imunomodula- dor, antagonista da integrina, agente anti-inflamatório e/ou agente anti- hipertensivo ou anti-hipertensor ocular, em qualquer combinação. Em algumas formas de realização compreendendo um composto lipofílico e compreendendo ainda pelo menos um esteroide adicional, antibióti- co, fármaco imunomodulador, antagonista da integrina, agente anti- inflamatório e/ou antiglaucoma ou agente anti-hipertensivo ocular, o composto lipofílico é diferente do pelo menos um fármaco esteroide, antibiótico, imunomodulador adicional, antagonista da integrina, agente anti-inflamatório e/ou agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é for- mulada especificamente para liberação periocular de acordo com os ensinamentos deste documento.
[0058] Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado sistemicamente quando a composição farmacêutica é admi- nistrada ao indivíduo. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado por aplicação direta nas lágrimas e/ou canais lacrimais do indivíduo. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado por aplicação direta a uma superfície ocular do indivíduo (por exemplo, a córnea, conjuntiva). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica não é uma suspensão, emul- são ou suspensão ocular tópica líquida (isto é, colírios). Em algumas formas de realização, o composto lipofílico é um esteroide. Em algu- mas formas de realização, o composto lipofílico é um antibiótico. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico é um fármaco imunomodulador. Em algumas formas de realização, o composto lipofí- lico é um antagonista da integrina. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico é um agente anti-inflamatório. Em algumas for- mas de realização, o composto lipofílico é um agente antiglaucoma ou anti-hipertensão ocular. Esteroides
[0059] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um esteroide como o com- posto lipofílico. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um esteroide e um veículo farmaceuticamente aceitá- vel adaptado para liberação transdérmica periocular do esteroide em uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbital secretora de óleo) de um indivíduo, em que a composição farmacêutica é formu- lada especificamente para liberação periocular. Qualquer esteroide adequado conhecido na técnica pode ser utilizado em uma composi- ção farmacêutica da presente descrição, incluindo, por exemplo, o composto de Fórmula |, fluocinolona, medrisona, difluprednato, flutica- sona, fluorometolona, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida, rimexolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona e testosterona, ou quaisquer de seus derivados de éster. Em algumas formas de realização, o esteroide é um glicocorticoide. Em algumas formas de realização, o esteroide é o composto da Fórmula |, di- fluprednato, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida ou qualquer derivado éster do mesmo. Em algumas formas de realização, o esteroide é o composto da Fórmula |. Quando aqui usado, "o composto da Fórmula |" refere-se ao composto éster ciano- metílico de ácido 6a,9a-difluoro-11 B-hidróxi-16a-metil-3-0x0-170- (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)óxi-androsta-1,4-dieno-178B- carboxílico. Veja, por exemplo, Pat. US 7.291.609, incluindo métodos para fazer o mesmo. Uma estrutura do composto de Fórmula | é mos- trada abaixo: j O. rf DO .
AL o Y ê (Fórmula |) F .
[0060] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o esteroide em uma concentração entre 0,001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o esteroide em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, m cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cer- ca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cer- ca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, f de cerca de 1 % a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2% a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cer- ca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4 % a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 4 % a cerca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5% a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 68% a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6% a cerca de 8 %, de cerca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cer- ca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p.
Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o esteroide de cerca de 0,01 % a cerca de 2 % em p/p.
Em algumas formas de reali- zação, a composição farmacêutica compreende o esteroide em uma concentração de cerca de 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 %, 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5%, 4%, 4,5%, 5 %, 5,5 %, 6 % , 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10% em
P/P.
Antibióticos
[0061] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um antibiótico como o composto lipofílico. Em al- gumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) antibióticos. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um antibiótico e um veículo farmaceuti- camente aceitável adaptado para liberação transdérmica periocular do antibiótico para uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, peri- orbital secretora de óleo) de um indivíduo, em que a composição far- macêutica é formulada especificamente para liberação periocular. Qualquer antibiótico adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, sulfonamidas, macrolídeos, cloranfenicol, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas e quaisquer combinações das mesmas. Exemplos desses antibióticos incluem, sem limitação, azitromicina, eritromicina, gentamicina, natamicina, neomicina, tobra- micina, vancomicina, bacitracina, besifloxacina, ciprofloxacina, gatiflo- xacina, levofloxacina, moxifloxacina, oxifloxacina, cloranfenicol, doxici- clina, tetraciclina, gramicidina, mupirocina, polimixina B, sulfacetamida.
[0062] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o antibiótico a uma concentração entre 0,0001 % e % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêuti- ca pode compreender o antibiótico em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cer-
ca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cer- ca de 8 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % para ab 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cer- ca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1% a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1% a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3% a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4% a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cerca de 4 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de 5 % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5 % a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 6 % a uma cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6 % a cerca de 8 %, de cerca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cerca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p. Em algumas formas de realiza- ção, a composição farmacêutica compreende o antibiótico a uma con- centração entre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o anti- biótico em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 % 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25%, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5%, 5,5 % , 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em P/P.
Fármacos imunomoduladores
[0063] Em alguns aspectos, a presente descrição se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um fármaco imunomodulador como o composto li- pofílico. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) fármacos imunomoduladores. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fármaco imunomodulador e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação transdérmica periocular do fármaco imuno- modulador a uma ou mais glânulas periorbitais (por exemplo, periorbi- tais secretoras de óleo) de um indivíduo, em que a composição farma- cêutica é formulada especificamente para liberação periocular. Qual- quer fármaco imunomodulador adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, inibidores de calcineurina, análogos da talido- mida e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de tais fárma- cos imunomoduladores incluem, sem limitação, ciclosporina A, voclos- porina, tacrolimo, pimecrolimo, talidomida, lenalidomida epomalidomi- da. Em algumas formas de realização, o fármaco imunomodulador é a ciclosporina A.
[0064] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o fármaco imunomodulador a uma concentração en- tre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composi- ção farmacêutica pode compreender o fármaco imunomodulador em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005
%, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cer- ca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cer- ca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1% a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cer- ca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 % ou de cerca de 4 % a cerca de 5 % em p/p.
Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o fármaco imu- nomodulador em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 % , 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1%, 2 %, 3 %, 4 % ou 5% em p/p. Antagonistas da integrina
[0065] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um antagonista de integrina como o composto lipo- fílico. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) antagonistas de integrina. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de integrina e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para liberação transdérmica periocular do antagonista de integrina as uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, periorbi- tal secretora de óleo) de um indivíduo, em que a composição farma- cêutica é formulada especificamente para liberação periocular. Qual- quer antagonista de integrina adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, inclu- indo, por exemplo, lifitegrast, GW559090, seus derivados de éster e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realiza- ção, a composição farmacêutica compreende GW559090 (Veja Krauss et al. Invest.Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (10): 5888-95).
[0066] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o antagonista da integrina a uma concentração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o antagonista da integrina em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % até t 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cer-
ca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1 % a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cerca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2% a cerca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cer-
ca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4 % a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 4 % a cerca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5% a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 68% a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6% a cerca de 8 %, de cerca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cer- ca de 10 %, de um de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p. Em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica compreende o antagonista da integrina em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 % , 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p.
Agentes anti-inflamatórios
[0067] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um agente anti-inflamatório como o composto lipofí- lico. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) agentes anti-inflamatórios. Por conseguinte, em algumas formas de realização, a composição farma-
cêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente anti-inflamatório e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica periocular do agente anti- inflamatório a uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, óleo (secreção periorbital) de um indivíduo, em que a composição farma- cêutica é formulada especificamente para liberação periocular. Qual- quer agente anti-inflamatório adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, inclu- indo, por exemplo, ácidos graxos ômega 3, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDS) e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de ácidos graxos ômega 3 adequados podem incluir, sem limitação, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido alfalinolênico (ALA) e quaisquer combinações dos mes- mos. Exemplos de NSAIDS adequados podem incluir, sem limitação, bronfenaco, diclofenaco, indometacina, flurbiprofeno, cetorolaco, nepa- fenaco e quaisquer combinações dos mesmos.
[0068] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o agente anti-inflamatório a uma concentração entre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o agente anti-inflamatório em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1
%, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cer- ca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cer- ca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1% a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cer-
ca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 % ou de cerca de 4 % a cerca de 5 % em p/p. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende o agente anti- inflamatório em qualquer concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 % , 0,95%, 1 %, 2%, 3 %, 4 % ou 5% em p/p.
Fármacos antiglaucoma ou agentes anti-hipertensivos oculares
[0069] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um fármaco antiglaucoma ou agente anti-hiperten- sivo ocular como o composto lipofílico. Em algumas formas de realiza- ção, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exem- plo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) fármacos antiglaucoma ou agentes anti-hipertensão ocular. Por con- seguinte, em algumas formas de realização, a composição farmacêuti- ca compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um fár- maco antiglaucoma ou agente anti-hipertensivo ocular e um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para a liberação transdérmica periocular dos agentes anti-hipertensivos oculares do fármaco anti- glaucoma ou uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, perior- bitais secretoras de óleo) de um indivíduo, em que a composição far- macêutica é especificamente formulada para liberação periocular. Qualquer fármaco antiglaucoma adequado ou agente anti-hipertensivo ocular conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições far- macêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, análogos da prostaglandina, betabloqueadores, agonistas alfa-2, inibidores da anidrase carbônica, inibidores da Rho cinase e quaisquer combina- ções dos mesmos. Exemplos de análogos de prostaglandina adequa- dos podem incluir, sem limitação, bimatoprosta, latanoprosta, travo- prosta, tafluprosta, latanoprostene-bunod e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de betabloqueadores adequados podem inclu- ir, sem limitação, timolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol e quais- quer combinações dos mesmos. Exemplos de agonistas alfa-2 ade- quados podem incluir brimonidina, clonidina, apraclonidina e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de inibidores de anidrase carbô- nica adequados podem incluir, sem limitação, dorzolamida, brinzola- mida, acetazolamida, metazolamida e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de inibidores de Rho cinase adequados podem incluir, sem limitação, netarsudila e quaisquer combinações dos mes- mos.
[0070] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o fármaco antiglaucoma ou agente anti-hipertensivo ocular a uma concentração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o fármaco antiglaucoma ou agente anti-hipertensivo ocular a uma con- centração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0005 % a 7 %, de 0,0005 % a 6 %, de 0,0005 % a 5 %, de 0,0005 % a 4 %, de 0,0005 % a 3 %, de 0,0005 % a 2 % %, de cerca de 0,0005 % até t 1 %, de cer- ca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1% a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1% a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3% a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4% a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cerca de 4 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de 5 % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5 % a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 6 % a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cerca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 %, ou de cerca de 9
% a cerca de 10 % em p/p. Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende o agente anti-hipertensivo ocular ou fármaco antiglaucoma em qualquer uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 % , 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5%, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p. Veículo farmaceuticamente aceitável
[0071] Em alguns aspectos, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceutica- mente aceitável, adaptado para liberação transdérmica periocular de um esteroide a uma ou mais glândulas periorbitais de um indivíduo. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente acei- tável é adaptado para liberação transdérmica periocular: 1) diminuindo a concentração do realçador de permeação no veículo em relação à concentração usada em uma formulação padrão de unguento/creme esteroide; 2) usando um realçador de permeação (não tipicamente en- contrado em formulações tópicas de unguento/creme esteroide) que é adequado para a liberação transdérmica do esteroide na pálpebra (por exemplo, Tween-80); 3) formulando a composição farmacêutica para alcançar uma capacidade de espalhamento melhorada na superfície periocular em relação a uma base de unguento; e/ou 4) formulando a composição farmacêutica para evitar o fluxo da superfície periocular para a superfície da córnea.
[0072] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável compreende um ou mais (por exemplo, um ou mais, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) melho-
radores de permeação. Quando aqui usado, um "realçador de perme- ação" ou "realçador de penetração" pode se referir a um composto ou mistura de compostos que interagem com um ou mais constituintes da pele para promover a penetração do fármaco na e/ou através da pele. Qualquer realçador de permeação adequado conhecido na técnica po- de ser utilizado nas composições farmacêuticas aqui descritas, inclu- indo, por exemplo, tensoativos (por exemplo, tensoativos iônicos (aniônicos, catiônicos, zwitteriônicos) (como lauril sulfato de sódio, lau- reado de sódio, etc.) tensoativos iônicos (como Tween-80, outros po- lissorbatos, etc.), e suas combinações), sais biliares e seus derivados (por exemplo, glicacolato de sódio, desoxicolato de sódio, etc.), ácidos graxos e derivados (por exemplo, ácido oleico, ácido caprílico, ésteres de ácidos graxos, como mirisato de isopropila, etc.), agentes quelantes (por exemplo, EDTA, ácido cítrico, etc.), sulfóxidos (por exemplo, DMSO, DMA, DMF, etc.), polióis (por exemplo, dietileno) éter glicol monoetíli- co, PG, polietileno glicóis (PEGs), glicerol, poliglicóis, etc.), alcoóis (por exemplo, alcanóis, alcenóis, glicóis, etc.), hidrocarbonetos (por exem- plo, alcanos, alcenos, alcanos halogenados, esqualeno, esqualeno, óleo mineral, etc.), aminas, amidas (por exemplo, amidas cíclicas, amidas acíclicas, azonas, pirrolidonas, uréia e seus derivados, etc.), outros (por exemplo, terpenos e terpenoides, óleos essenciais (como óleo de eucalipto, óleo de hortelã-pimenta, óleo de terebintina, etc.), fosfolipídios, oligossacarídeos cíclicos (como ciclodextrinas), aminoá- cidos e derivados de tioacila de aminoácidos, alquilamino ésteres e oxazolidinonas, enzimas, cetonas (como cetonas macrocíclicas), etc.), ácido hialurônico, cloreto de benzalcônio, e quaisquer combinações dos mesmos.
[0073] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é adaptado para liberação transdérmica periocular, compreendendo uma concentração diminuída do realçador de perme-
ação em relação à concentração de realçador de permeação usada em uma formulação típica de unguento/creme esteroide. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável compre- ende cerca de 95 %, cerca de 90 %, cerca de 85 %, cerca de 80 %, cerca de 75 %, cerca de 70 %, cerca de 65 %, cerca de 60 %, cerca de 55 %, cerca de 50 %, cerca de 45 %, cerca de 40 %, cerca de 35 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 20 %, cerca de 15 %, cer- ca de 10 %, cerca de 5 %, cerca de 1 %, cerca de 0,1 % ou cerca de 0,01 % da concentração do realçador de permeação em comparação com a concentração da permeação realçada usada em uma formula- ção típica de unguento/creme esteroide para aplicação dérmica. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes cerca de 3 vezes cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes dobra, cerca de 10 vezes, cerca de vezes, cerca de 30 vezes, cerca de 40 vezes, cerca de 50 vezes ou cerca de 100 vezes menos realçador de permeação em comparação com a concentração da permeação realçada usada em um unguento esteroide típica/formulação em creme para aplicação dérmica. Por exemplo, se um unguento esteroide típica compreender um determi- nado realçador de permeação (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose) a 3 % em p/p, as composições farmacêuticas da presente descrição podem incluir o mesmo realçador de permeação em cerca de 2,85 %, cerca de 2,7 %, sobre 2,55 %, cerca de 2,4 %, cerca de 2,25 %, cerca de 2,1 %, cerca de 1,95 %, cerca de 1,8 %, cerca de 1,65 %, cerca de 1,5 %, cerca de 1,35 %, cerca de 1,2 % cerca de 1,05 %, cerca de 0,9 %, cerca de 0,75 % , cerca de 0,6 %, cerca de 0,45 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,03 % ou cerca de 0,003 % em p/p.
[0074] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é adaptado para liberação transdérmica periocular compreendendo um realçador de permeação que é adequado para liberação transdérmica de um esteroide na pálpebra (por exemplo, mas não completamente até a superfície tópica) de um indivíduo. Em algumas formas de realização, o realçador de permeação que é ade- quado para administração transdérmica na pálpebra é um realçador de permeação especificamente adequado para administração transdérmi- ca adjacente ao olho e/ou normalmente não encontrado em formula- ções tópicas de unguento/creme esteroide (para uso em outras áreas do corpo de um indivíduo, como mãos ou pés). Exemplos de realçado- res de permeação adequados para liberação na pálpebra do indivíduo podem incluir, sem limitação, Tween-80, polietileno glicóis (PEGs), éter monoetílico de dietileno glicol, óleos essenciais, ácido hialurônico, clo- reto de benzalcônio (BAK) e/ou quaisquer combinações dos mesmos.
[0075] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é adaptado para liberação transdérmica periocular através da formulação do veículo para 1) alcançar uma capacidade de espalhamento melhorada na superfície periocular em relação a uma base de unguento; e/ou 2) evitar o fluxo da superfície periocular para a superfície da córnea. Após a aplicação de um unguento ou creme es- teroide típico na pele, o calor corporal absorvido pelo unguento ou creme leva a uma diminuição da viscosidade e/ou tensão limite, cau- sando uma diminuição da coesão nas superfícies de contato, como a pele periocular. A diminuição da coesão após a absorção de calor é problemática para a aplicação de um unguento ou creme nas pálpe- bras, pois a diminuição da coesão pode levar o creme ou o unguento a se espalhar/fluir na superfície ocular. Em algumas formas de realiza- ção, o veículo farmaceuticamente aceitável compreende característi- cas e aspectos reológicos de melhor espalhabilidade, resultando em administração e propagação mais fáceis na superfície da pálpebra e ausência de fluxo na temperatura corporal de um indivíduo (por exem-
plo, 31ºC, 33ºC, 35ºC, 37ºC, etc.), principalmente após a aplicação na pele de um indivíduo. Em algumas formas de realização, as composi- ções farmacêuticas da presente descrição são formuladas de modo que a coesão da formulação não mude significativamente após a apli- cação na pele (por exemplo, pálpebras) de um indivíduo. Exemplos de aditivos adequados que transmitem uma coesão adequada da formu- lação podem incluir, por exemplo, aditivos que aumentam a viscosida- de da formulação, como ceras, parafinas e elastômeros. Em algumas formas de realização, a viscosidade do veículo farmaceuticamente aceitável não muda significativamente quando aquecida da temperatu- ra ambiente (por exemplo, 25ºC) para uma temperatura mais próxima da temperatura corporal de um indivíduo (por exemplo, 31ºC, 33ºC, 35ºC, 37ºC, etc.). Em algumas formas de realização, a viscosidade do veículo farmaceuticamente aceitável não varia em mais de cerca de 10 %, mais de cerca de 9 %, mais de cerca de 8 %, mais de cerca de 7 %, mais de cerca de 6 %, mais de cerca de 5 %, mais de cerca de 4 %, mais de cerca de 3 %, mais de cerca de 2 %, mais de cerca de 1 %, mais de cerca de 0,5 %, mais de cerca de 0,1 % ou mais de cerca de 0,01 % quando aquecidos em temperatura ambiente (por exemplo, aproximadamente 20ºC, 21ºC, 22ºC, 23º, C24ºC ou 25ºC) a uma tem- peratura (por exemplo, aproximadamente 30ºC, 31ºC, 32ºC, 33ºC, 34ºC, 35ºC, 36ºC ou 37ºC) mais perto da temperatura corporal do in- divíduo.
[0076] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é um unguento, creme, loção, gel, emulsão, suspen- são, óleo, espuma, emplastro transdérmico, spray ou qualquer combi- nação dos mesmos. Em algumas formas de realização, o veículo far- maceuticamente aceitável é um unguento. Em algumas formas de rea- lização, o veículo farmaceuticamente aceitável é um creme. Em algu- mas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável com-
preende um ou mais tampões, como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; con- servantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; fenol, ál- cool butílico ou benzílico; alquil parabenos como metil ou propil para- beno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); poli- peptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; políme- ros hidrofílicos tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossaca- rídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes tais como EDTA; açúcares tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; polióis tais como glicerol (por exemplo, formulações incluindo 10 % de glicerol) ou propileno glicol; contra-íons formadores de sal, como sódio; complexos metálicos (por exemplo, complexos de proteína Zn); e/ou tensioactivos não iónicos, tais como polietilenoglicol (PEG). Uma discussão aprofundada dos ve- ículoes farmaceuticamente aceitáveis está disponível em REMING- TON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
[0077] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável compreende ainda um ou mais componentes adicio- nais. Exemplos de componentes adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose, etc.); cargas (por exemplo, lactose e outros açúcares, celulose microcristali- na, pectina, gelatina, sulfato de cálcio, etilcelulose, poliacrilatos ou hi- drogenofosfato de cálcio, etc.); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, sílica, dióxido de silício coloidal, ácido esteárico, es- tearatos metálicos, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, poli- etileno glicóis, benzoato de sódio, acetato de sódio, etc.); desintegran-
tes (por exemplo, amido, glicolato de amido sódico, etc.); agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio, etc.); soluções de sal; alcoóis; polietileno glicóis; gelatina; lactose; amilase; estearato de magnésio; talco; ácido silícico; parafina viscosa; hidroximetilcelulose; polivinilpirrolidona; agentes perfumadores; corantes; hidratantes; filtros solares; e similares.
[0078] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é um unguento que compreende uma base de un- guento miscível em água. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é um unguento que compreende uma ba- se de unguento parafínica. Em algumas formas de realização, o un- guento compreende um ou mais (por exemplo, um ou mais, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito de mais ou todos os nove) dentre parafina macia branca, óleo mineral, propileno glicol, ST ciclometicona-S5NF, labrasol, carbo- nato de propileno, steareth 2, ST emulsificante-10 e ST elastômero-
10. Em algumas formas de realização, o unguento compreende parafi- na macia branca, óleo mineral, propileno glicol, ST ciclometicona-5NF, labrasol, carbonato de propileno, steareth 2, ST-emulsificante-10 e ST elastômero-10. Em algumas formas de realização, o unguento com- preende cerca de 61,5 % em peso de parafina branca macia, cerca de 8 % em peso de óleo mineral, cerca de 8 % em peso de propileno gli- col, cerca de 5 % em peso de ST ciclometicona-5NF, cerca de 5 % em p/p de labrasol, cerca de 5 % em p/p de carbonato de propileno, cerca de 2,5 % em p/p de steareth 2, cerca de 2,5 % em p/p de St. emulsifi- cante 10 e cerca de 2,5 % em p/p de St. elastômero-10.
[0079] Em algumas formas de realização, o veículo farmaceutica- mente aceitável é um creme que compreende uma base de óleo em água. Em algumas formas de realização, o veículo farmaceuticamente aceitável é um creme que compreende uma base de água em óleo.
Em algumas formas de realização, o creme compreende um ou mais (por exemplo, um ou mais, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, ou mais, 11 ou mais, 12 ou mais, ou todos os 13) dentre parafina macia branca/petrolato, óleo mineral, propileno glicol, ciclometicona, ST-ciclometicona-5NF, emulsificante 10, ST-emulsificante, ST-elastô- mero-10, metilparabeno, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, propi- Iparabeno e água purificada.
Em algumas formas de realização, o creme compreende parafina macia branca/petrolato, óleo mineral, pro- pilenoglicol, ST-ciclometicona-5NF, ST-emulsificante, ST-elastômero- 10, metilparabeno, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico, propilpara- beno e água purificada.
Em algumas formas de realização, o creme compreende cerca de 48 % em p/p de parafina mole branca/petrolato, cerca de 8 % em p/p de óleo mineral, cerca de 8 % em p/p propileno glicol, cerca de 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, cerca de 3,3 % em p/p de ST-emulsificante, cerca de 2 % em p/p de ST-elastôme- ro-10, cerca de 0,08 % em p/p de metilparabeno, cerca de 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico, cerca de 0,05 % em p/p de ácido cí- trico, cerca de 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. Em algumas formas de realização, o creme compreende parafina ma- cia branca/petrolato, óleo mineral, propilenoglicol, ciclometicona, emul- sificante 10, ST-elastômero-10, metilparabeno, fosfato de sódio dibási- co anidroso, ácido cítrico anidroso, propilparabeno e água purificada.
Em algumas formas de realização, o creme compreende cerca de 48 % em p/p de parafina branca macia/petrolato, cerca de 8 % em p/p de óleo mineral, cerca de 8 % em p/p de propileno glicol, cerca de 6,6 % em p/p de ciclometicona, cerca de 3,3 % em p/p emulsificante 10 em peso, cerca de 2 % em p/p de ST-elastômero, cerca de 0,08 % em p/p de metilparabeno, cerca de 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidroso, cerca de 0,046 % em p/p de ácido cítrico anidroso, cerca de
0,02 % em p/p propilparabeno e água purificada q.s.
[0080] Em algumas formas de realização, o creme é livre de con- servantes, compreendendo parafina macia branca/petrolato, óleo mi- neral, propileno glicol, ST-ciclometicona-5NF, ST-emulsificante-10, ST elastômero-10, fosfato de sódio dibásico, ácido cítrico e água purifica- da. Em algumas formas de realização, o creme é livre de conservan- tes, compreendendo 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST- ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato de sódio dibásico anidro- so, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, e água purificada q.s.
[0081] As composições e formulações farmacêuticas da presente descrição podem ser preparadas misturando o esteroide com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. As formulações a serem usadas para administração in vivo são geralmente estéreis. A esterili- dade pode ser facilmente alcançada, por exemplo, por filtração através de membranas de filtração estéreis, por exposição ao calor e/ou por irradiação gama. Compostos Lipofílicos Adicionais
[0082] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda pelo menos um composto lipofílico adicional (por exemplo, pelo menos um, pelo me- nos dois, pelo menos três, pelo menos quatro ou pelo menos cinco, etc.). Assim, em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica aqui fornecida compreende ainda um ou mais compostos lipofí- licos selecionados do grupo que consiste em esteroides, antibióticos, fármacos imunomoduladores, antagonistas da integrina, agentes anti- inflamatórios, agentes antiglaucoma e agentes anti-hipertensivos ocu- lares e combinações dos mesmos.
Esteroides como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0083] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda pelo menos um este- roide adicional. Em algumas formas de realização, a composição far- macêutica compreende pelo menos dois (por exemplo, pelo menos dois, pelo menos três, pelo menos quatro, pelo menos cinco, etc.) es- teroides adicionais. Qualquer esteroide adequado conhecido na técni- ca pode ser usado como um ou mais esteroides adicionais na compo- sição farmacêutica, incluindo, por exemplo, o composto de Fórmula |, fluocinolona, medrisona, difluprednato, fluticasona, fluorometolona, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida, ri- mexolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona e testosterona, ou quais- quer de seus derivados de éster. Em algumas formas de realização, o esteroide adicional é um glicocorticoide. Em algumas formas de reali- zação, o pelo menos um esteroide adicional é um esteroide diferente do primeiro esteroide na composição farmacêutica. Por exemplo, o primeiro esteroide pode ser o composto de Fórmula | e o esteroide adicional pode ser triancinolona acetonida, dexametasona e/ou lote- prednol etabonato.
[0084] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende um ou mais esteroides adicionais, cada um a uma concentração entre 0,001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o esteroide adicional em uma concentração de cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1
%, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de , de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cer- ca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5% a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5% a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5% a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5% a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1% a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1% a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2
%, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3% a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4% a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cerca de 4 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de 5 % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5 % a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 6 % a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cerca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p. Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende o esteroide adicional em qualquer concentração de cerca de 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,05 %, 0,1 %, 0,2 %, 0,3 %, 0,4 %, 0,5 %, 0,6 %, 0,7 % , 0,8 %, 0,9 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %Ç, 4,5 %, 5%, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p.
[0085] Em algumas formas de realização, o esteroide farmaceuti- camente aceitável ou sua formulação tem a vantagem adicional de não induzir afinamento da pele. Antibióticos como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0086] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um ou mais antibióticos. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) antibióticos. Qualquer antibiótico adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, sulfonamidas, macrolídeos, cloran- fenicol, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas e quaisquer combinações das mesmas. Exemplos de tais antibióticos incluem, sem limitação, azitromicina, eritromicina, gentamicina, nata- micina, neomicina, tobramicina, vancomicina, bacitracina, besifloxaci- na, ciprofloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, oxifloxa- cina, cloranfenicol, doxiciclina, tetraciclina, gramicidina, mupirocina, polimixina B, sulfacetamida.
[0087] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende os um ou mais antibióticos a uma concentração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender um ou mais antibióticos em uma con- centração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cer-
ca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 % , cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % t o cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cer- ca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1 % a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2% a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cer- ca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4 % a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 4 % a cerca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5% a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 68% a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6% a cerca de 8 %, de cerca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cer- ca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p.
Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais antibióticos em uma concentração entre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Em algumas formas de realização, a composição farma- cêutica compreende os um ou mais antibióticos em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p. Fármacos Imunomoduladores como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0088] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um ou mais fármacos imunomoduladores. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica com- preende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) fármacos imunomoduladores. Qualquer fármaco imunomodulador adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, inclu- indo, por exemplo, inibidores de calcineurina, análogos da talidomida e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de tais fármacos imu- nomoduladores incluem, sem limitação, ciclosporina A, voclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, talidomida, lenalidomida e pomalidomida.
[0089] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende os um ou mais fármacos imunomoduladores a uma concentração entre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Por exem- plo, a composição farmacêutica pode compreender os um ou mais fármacos imunomoduladores em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2
%, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, de cer- ca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a ab de 4 % ou de cerca de 4% a cerca de 5 % em p/p. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreende os um ou mais fármacos imunomoduladores em qualquer concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 % , 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 2%, 3%, 4 % ou 5 % em p/p.
Antagonistas da Integrina como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0090] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um ou mais antagonistas da integrina. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreen- de dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) antagonistas de integrina. Qualquer antago- nista de integrina adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, lifitegrast, GW559090, seus derivados de éster e quaisquer combinações dos mesmos. Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende GW559090 (Veja Krauss et al. In-
vest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2015; 56 (10): 5888-95).
[0091] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende os um ou mais antagonistas da integrina a uma con- centração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exem- plo, a composição farmacêutica pode compreender os um ou mais an- tagonistas da integrina em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 % , cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %,
de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cer- ca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1% a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1% a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de um cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4% a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cerca de 4 % a cer- ca de 7 %, de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de 5 % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5 % a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 6 % a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cerca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 % ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p. Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende os um ou mais antagonistas da in- tegrina em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 %, 2,5 %, 2,75 %, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5%, 5,5 %2, 6 %;, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p.
Agentes Anti-inflamatórios como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0092] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda uma quantidade te-
rapeuticamente eficaz de um ou mais agentes anti-inflamatórios. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreen- de dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) agentes anti-inflamatórios. Qualquer agente anti-inflamatório adequado conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, ácidos graxos ômega 3, fármacos anti-inflamatórios não es- teroides (NSAIDs) e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de ácidos graxos ômega 3 adequados podem incluir, sem limitação, ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), áci- do alfalinolênico (ALA) e quaisquer combinações dos mesmos. Exem- plos de NSAIDs adequados podem incluir, sem limitação, bronfenaco, diclofenaco, indometacina, flurbiprofeno, cetorolaco, nepafenaco e quais- quer combinações dos mesmos.
[0093] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende os um ou mais agentes anti-inflamatórios a uma con- centração entre 0,0001 % e 5 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender os um ou mais agentes anti-inflamatórios em uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, de cerca de 0,0005 % a cer- ca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de
0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cerca de 2 % a cerca de 4 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3 % a cerca de 4 % ou de cerca de 4 % a cerca de 5 % em p/p. Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica compreen- de os um ou mais agentes anti-inflamatórios em uma concentração de cerca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 % , 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 2 %, 3 %, 4 % ou 5% em p/p.
Fármacos Antiglaucoma e Agentes Anti-hipertensão Ocular e como Compostos Lipofílicos Adicionais
[0094] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição compreende ainda uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um ou mais fármacos antiglaucoma ou agen- tes anti-hipertensão ocular. Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende dois ou mais (por exemplo, dois ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) fármacos anti- glaucoma ou agentes anti-hipertensão ocular. Qualquer fármaco anti- glaucoma adequado ou agente anti-hipertensivo ocular conhecido na técnica pode ser utilizado nas composições farmacêuticas da presente descrição, incluindo, por exemplo, análogos da prostaglandina, beta- bloqueadores, agonistas alfa-2, inibidores da anidrase carbônica, inibi- dores da Rho cinase e quaisquer combinações dos mesmos. Exem- plos de análogos de prostaglandina adequados podem incluir, sem |i- mitação, bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, latano- prostene-bunod e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de betabloqueadores adequados podem incluir, sem limitação, timolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de agonistas alfa-2 adequados podem incluir bri- monidina, clonidina, apraclonidina e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de inibidores de anidrase carbônica adequados podem incluir, sem limitação, dorzolamida, brinzolamida, acetazolami- da, metazolamida e quaisquer combinações dos mesmos. Exemplos de inibidores de Rho cinase adequados podem incluir, sem limitação, netarsudil e quaisquer combinações do mesmo.
[0095] Em algumas formas de realização, a composição farmacêu- tica compreende o um ou mais fármacos antiglaucoma ou agente anti- hipertensivos ocular a uma concentração entre 0,0001 % e 10 % em peso por peso (p/p). Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender o um ou mais fármacos antiglaucoma ou agente anti- hipertensivo ocular a uma concentração de cerca de 0,0001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0001 % em para cerca de 2 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0001 % a cer- ca de 0,005 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,0001 % a cerca de 0,0005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 8 % , de cerca de 0,0005 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,0005 % a cerca de 0,005 %, cerca de 0,0005 % a cerca de 0,001 %, cerca de 0,001 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,001 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,01 %, de cerca de 0,001 % a cerca de 0,005 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,01 % a cerca de %, de cerca de 0,01 % a cerca de 4 %, de t 0,01 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,01 % a cerca de 0,05 %, de cerca de 0,05% a cerca de 10 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 3 %, de cer- ca de 0,05 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 1 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,05 % a cerca de 0,1 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 10 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 6 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 4 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 2 %, de cerca de 0,1 % a cerca de 1 % , de cerca de 0,1 % a cerca de 0,5 %, de cerca de 0,5 % a cerca de %, de cerca de 0,5 % a cerca de 9 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 8 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 7 %, de cerca de 0,5 % em para cerca de 6 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 5 %, de cerca de 0,5% a cerca de 4 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 3 %, de cerca de 0,5% a cerca de 2 %, de cerca de 0,5 % a cerca de 1 %, de cerca de 1% a cerca de 10 %, de cerca de 1 % a cerca de 9 %, de cerca de 1% a cerca de 8 %, de cerca de 1 % a cerca de 7 %, de cerca de 1 % a cer- ca de 6 %, de cerca de 1 % a cerca de 5 %, de cerca de 1 % a cerca de 4 %, de cerca de 1 % a cerca de 3 %, de cerca de 1 % a cerca de 2 %, de cerca de 2 % a cerca de 10 %, de cerca de 2 % a cerca de 9 %, de cerca de 2 % a cerca de 8 %, de cerca de 2 % a cerca de 7 %, de cerca de 2 % a cerca de 6 %, de cerca de 2 % a cerca de 5 %, de cer- ca de 2 % a cerca de 4 %, de cerca de 2 % a cerca de 3 %, de cerca de 3 % a cerca de 10 %, de cerca de 3 % a cerca de 9 %, de cerca de 3 % a cerca de 8 %, de cerca de 3 % a cerca de 7 %, de cerca de 3 % a cerca de 6 %, de cerca de 3 % a cerca de 5 %, de cerca de 3% a cerca de 4 %, de cerca de 4 % a cerca de 10 %, de cerca de 4% a cerca de 9 %, de cerca de 4 % a cerca de 8 %, de cerca de 4 % a cer- ca de 7 % , de cerca de 4 % a cerca de 6 %, de cerca de 4 % a cerca de 5 %, de cerca de 5 % a cerca de 10 %, de cerca de 5 % a cerca de 9 %, de cerca de 5 % a cerca de 8 %, de cerca de 5 % a cerca de 7 %, de cerca de 5 % a cerca de 6 %, de cerca de 6 % a cerca de 10 %, de cerca de 6 % a cerca de 9 %, de cerca de 6 % a cerca de 8 %, de cer- ca de 6 % a cerca de 7 %, de cerca de 7 % a cerca de 10 %, de cerca de 7 % a cerca de 9 %, de cerca de 7 % a cerca de 8 %, de cerca de 8 % a cerca de 10 %, de cerca de 8 % a cerca de 9 %, ou de cerca de 9 % a cerca de 10 % em p/p.
Em algumas formas de realização, a com- posição farmacêutica compreende o um ou mais fármacos antiglau- coma ou agente anti-hipertensivo ocular em uma concentração de cer- ca de 0,0001 %, 0,0005 %, 0,001 %, 0,005 %, 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 %, 0,1 %, 0,125 %, 0,15 %, 0,175 %, 0,2 %, 0,225 %, 0,25 %, 0,275 %, 0,3 %, 0,35 %, 0,4 %, 0,45 %, 0,5 %, 0,55 %, 0,6 %, 0,65 %, 0,7 %, 0,75 %, 0,8 %, 0,85 %, 0,9 %, 0,95 %, 1 %, 1,25 %, 1,5 %, 1,75 %, 2 %, 2,25 % , 2,5 %, 2,75
%, 3 %, 3,5 %, 4 %, 4,5 %, 5 %, 5,5 %, 6 %, 6,5 %, 7 %, 7,5 %, 8 %, 8,5 %, 9 %, 9,5 % ou 10 % em p/p.
11. Métodos
[0096] Certos aspectos da presente descrição referem-se a méto- dos para fornecer alívio profilático, paliativo e/ou terapêutico de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença ocular (por exemplo, uma condição inflamatória ocular, infecção bacteriana ou glaucoma) com- preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efi- caz de qualquer uma das composições farmacêuticas da presente descrição a um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em algumas formas de realização, a presente descrição refere-se a métodos de tratamento de uma doença ocular (por exemplo, uma condição infla- matória ocular, infecção bacteriana ou glaucoma) compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de quais- quer das composições farmacêuticas da presente descrição a um indi- víduo em necessidade dos mesmos. Em algumas formas de realiza- ção, o indivíduo tem ou está em risco de desenvolver uma doença ocular (por exemplo, uma condição inflamatória ocular, infecção bacte- riana ou glaucoma).
[0097] Em algumas formas de realização, as estruturas lipídicas da pálpebra (por exemplo, glândulas meibomianas, meibum, outros tecidos gordurosos) servem como depósitos de fármaco para as com- posições farmacêuticas liberadas periocularmente fornecidas aqui com o meibum se tornando um veículo de liberação de fármacos.
[0098] Em algumas formas de realização, o indivíduo é um animal não humano, incluindo, sem limitação, animais domesticados (por exem- plo, vacas, ovelhas, gatos, cães, cavalos, etc.), primatas não humanos (por exemplo, macacos), coelhos e roedores (por exemplo, camun- dongos, hamsters, ratos, etc.). Em algumas formas de realização, o indivíduo é um humano. Em algumas formas de realização, o indivíduo sofre de uma ou mais (por exemplo, uma ou mais, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, etc.) doenças e/ou condições oculares. Exemplos de doenças e/ou condições oculares podem inclu- ir, sem limitação, inflamação das glândulas perioculares, meibomite, doença do olho seco, doença alérgica do olho, toxicidade preservativa tópica, xeroftalmia, perda de homeostasia do filme lacrimal, instabili- dade do filme lacrimal e hiperosmolaridade, inflamação e dano da su- perfície ocular, anormalidades sensoriais neuronais, disfunção da glândula Meibomiana, doença da superfície ocular inflamatória exa- cerbada, ceratite flictenular, calázio, blefarite anterior, blefarite posteri- or, infecção bacteriana, glaucoma, hipertensão ocular e quaisquer combinações dos mesmos.
[0099] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição é administrada topicamente ao indiví- duo. Quando aqui usado, "topicamente administrado", "administração tópica" ou "topicamente administrando" refere-se à liberação de uma composição a um indivíduo entrando em contato, diretamente ou não, com uma formulação compreendendo a composição a uma porção da pele de um indivíduo. O termo pode abranger várias vias de adminis- tração, incluindo, porém, não limitadas a, tópica e transdérmica. A ad- ministração tópica pode ser usada como um meio para liberar uma composição à epiderme ou derme de um indivíduo, ou a estratos es- pecíficos dos mesmos.
[00100] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição é administrada topicamente a uma por- ção externa de uma ou todas as pálpebras de um indivíduo (incluindo a região lateral superior de uma ou ambas as órbitas do indivíduo). Em algumas formas de realização, a composição farmacêutica é adminis- trada topicamente à porção externa da pálpebra superior e/ou inferior de um ou ambos os olhos do indivíduo. Em algumas formas de reali-
zação, a composição farmacêutica não é administrada direta e/ou indi- retamente, na superfície ocular.
[00101] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição é administrada topicamente a uma por- ção externa de uma ou todas as pálpebras de um indivíduo (incluindo a região lateral superior de uma ou ambas as órbitas do indivíduo), a fim de fornecer compostos lipofílicos (por exemplo, esteroides) as uma ou mais glândulas meibomianas do indivíduo. Em algumas formas de realização, um ou mais componentes (por exemplo, um esteroide) na composição farmacêutica são liberados à superfície ocular de um indi- víduo por meio de uma ou mais glândulas meibomianas. Em algumas formas de realização, um ou mais componentes (por exemplo, um es- teroide) na composição farmacêutica são liberados à superfície ocular de um indivíduo por meio de meibum.
[00102] Em algumas formas de realização, uma composição farma- cêutica da presente descrição é administrada uma ou mais (por exem- plo, uma ou mais, duas ou mais, três ou mais, quatro ou mais, cinco ou mais, seis ou mais, sete ou mais, oito ou mais, nove ou mais, dez ou mais etc.) vezes por dia. Em algumas formas de realização, uma com- posição farmacêutica da presente descrição é administrada por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias consecutivos. Em al- gumas formas de realização, uma composição farmacêutica da pre- sente descrição é administrada por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete ou mais dias não consecutivos. Em algumas formas de realiza- ção, uma composição farmacêutica da presente descrição é adminis- trada por uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, 10, 11, 12 ou mais semanas consecutivas. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente descrição é administrada por uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, 10, 11, 12 ou mais semanas não consecutivas. Em algumas formas de realização,
uma composição farmacêutica da presente descrição é administrada por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, 10, 11, 12 ou mais meses consecutivos. Em algumas formas de realização, uma composição farmacêutica da presente descrição é administrada por um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, 10, 11, 12 ou mais meses não consecutivos. Em algumas formas de realização, o trata- mento é iniciado com uma dose de carga seguida de redução gradual da dose. Em algumas formas de realização, o tratamento é iniciado com uma dose de carga, seguida de tratamento prolongado com uma dose mais baixa.
[00103] Em algumas formas de realização, o nível de exposição do composto lipofílico nas pálpebras, conjuntiva bulbar, córnea, íris/corpo ciliar (ICB) e/ou humor aquoso (AQH) permanece constante ou subs- tancialmente constante por até 24 horas após a aplicação de dose pe- riocular final. Em algumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico em um ou mais compartimentos selecionados a partir do grupo consistindo em pálpebras, conjuntiva bulbar, córnea, íris/corpo ciliar (ICB) e humor aquoso (AQH) diferem em menos de 50 %, menos de 40 %, menos de 30 %, menos de 25 %, menos de 20 %, menos de 15 %, menos de 10 %, menos de 9 %, menos de 8 %, me- nos de 7 %, menos de 6 %, menos de 5 %, menos de 4 %, menos de 3 %, menos de 2 % ou menos de 1 % ao comparar a concentração em 2 horas e 24 horas após a aplicação da dose periocular final. Em al- gumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico em um ou mais compartimentos selecionados a partir do grupo consistindo em pálpebras, conjuntiva bulbar, córnea, íris/corpo ciliar (ICB) e humor aquoso (AQH) 24 horas após a aplicação de dose periocular final está dentro de 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5%, 4 %, 3 %, 2 % ou 1 % da concentração do composto lipofí- lico 2 horas após a aplicação da dose periocular final. Em algumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico nas pál- pebras 24 horas após a aplicação da dose periocular final está dentro de 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7%, 6%,5 %, 4 %, 3 %, 2 % ou 1 % da concentração do composto lipofílico 2 ho- ras após a aplicação da dose periocular final. Em algumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico nas pálpebras 24 horas após a aplicação da dose periocular final não é inferior a 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6%, 5%, 4%, 3 %, 2 % ou 1 % da concentração do composto lipofílico 2 horas após a aplicação da dose periocular final. Em algumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico em um ou mais compartimentos selecionados a partir do grupo consistindo em pálpebras, conjuntiva bulbar, córnea, íris/corpo ciliar (ICB) e humor aquoso (AQH) 24 horas após a aplicação de dose periocular final não é inferior a 50 %, 40 %, 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5%, 4%, 3%, 2 % ou 1 % da concentração do composto lipofílico 2 horas após a apli- cação da dose periocular final. Em algumas formas de realização, a concentração do composto lipofílico nas pálpebras 24 horas após a aplicação da dose periocular final não é inferior a 25 %, 20 %, 15 %, %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5%, 4 %, 3 %, 2% ou 1 % da concentração do composto lipofílico 2 horas após a aplicação da dose periocular fi- nal.
[00104] Em algumas formas de realização, a administração tópica da composição farmacêutica como aqui descrita proporciona alívio profilático, paliativo e/ou terapêutico de um ou mais sinais de uma do- ença ocular em um indivíduo. Em algumas formas de realização, a administração tópica da composição farmacêutica como aqui descrita reduz ou elimina um ou mais sinais de uma doença ocular em um indi- víduo. Exemplos de sinais ou sintomas de uma doença ocular podem incluir, sem limitação, vermelhidão das margens dos olhos e/ou pálpe-
bras, olhos lacrimejantes, olhos secos, coceira, picada ou sensação de queimação nos olhos ou órbitas, visão embaçada, dificuldade em diri- gir à noite, cegueira noturna, xerose conjuntival, xerose da córnea, úl- ceras da córnea, manchas de Bitot, fadiga ocular, sensação de corpo estranho nos olhos, sensibilidade à luz, muco viscoso ou ao redor dos olhos, inchaço da conjuntiva e/ou pálpebras, pele seca, escamosa e/ou danificada das pálpebras e/ou órbitas, pálpebras que parecem oleosas, aderência das pálpebras, crescimento anormal das pestanas, perda de pestanas, desconforto ou dor nos olhos, pálpebras e/ou órbi- tas, ceratopatia pontual crônica e episódica, ceratopatia filamentosa, erosão recorrente da córnea, defeito epitelial persistente, fusão da córnea, falha da superfície ocular, blefaroespasmo, descarga mucopu- rulenta, aparecimento de um calázio e quaisquer combinações dos mesmos.
[00105] Em algumas formas de realização, a administração tópica da composição farmacêutica como aqui descrita reduz a inflamação em uma ou mais glândulas periorbitais (por exemplo, uma ou mais, duas ou mais, ou todas as três das glândulas Meibomianas, lacrimais e/ou lacrimais acessórias) de um indivíduo. Em algumas formas de realização, a administração tópica da composição farmacêutica como aqui descrita reduz a inflamação em uma ou mais glândulas periorbi- tais em cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cer- ca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 %, ou cerca de 99 % em rela- ção à inflamação observada antes da administração da composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, a administração tópi- ca da composição farmacêutica reduz a inflamação em uma ou mais glândulas periorbitais em cerca de 1 vez, cerca de 2 vezes, cerca de 3 vezes, cerca de 4 vezes, cerca de 5 vezes, cerca de 6 vezes, cerca de 7 vezes, cerca de 8 vezes, cerca de 9 vezes, cerca de 10 vezes, cerca de 100 vezes ou cerca de 1000 vezes em relação à inflamação obser- vada antes da administração da composição farmacêutica. Em algu- mas formas de realização, a administração tópica da composição far- macêutica como aqui descrito elimina em uma ou mais glândulas peri- orbitais do indivíduo. Os métodos para medir a inflamação da glândula periorbital são conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, o uso de microscopia confocal a laser in vivo (IVCM) (veja, Qazi et al. Investiga- tive Ophthalmology & Visual Science March 2012, Vol.53, 593).
[00106] Em algumas formas de realização, a administração tópica (por exemplo, administração prolongada/protelada) da composição farmacêutica como aqui descrita não resulta em um evento adverso no indivíduo. Exemplos de eventos adversos podem incluir, porém, não limitados a, pressão intraocular elevada, formação ou agravamento de catarata, infecção ocular e quaisquer combinações existentes. Em al- gumas formas de realização, a administração tópica da composição farmacêutica não aumenta/eleva a pressão intraocular no indivíduo.
[00107] Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado sistemicamente ao indivíduo pela administração da compo- sição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo pela administração da composição farmacêutica. Em algumas formas de realização, o composto lipofílico não é liberado diretamente a uma superfície ocular do indivíduo pela administração da composição far- macêutica. III. Artigo de Fabricação ou Kit
[00108] Certos aspectos da presente descrição referem-se a um artigo de fabricação ou kit compreendendo uma ou mais das composi- ções farmacêuticas aqui descritas. Em algumas formas de realização,
o artigo de fabricação ou kit compreende um rótulo e/ou folheto infor- mativo compreendendo instruções para o uso de uma ou mais compo- sições farmacêuticas. Em algumas formas de realização, as uma ou mais composições farmacêuticas são fornecidas em um recipiente. Em algumas formas de realização, os componentes da composição farma- cêutica são fornecidos em um único recipiente ou em dois ou mais re- cipientes separados. Em algumas formas de realização, o artigo de fabricação ou kit compreende o(s) recipiente(s) e um rótulo ou folheto informativo em ou associado ao(s) recipiente(s). Recipientes adequa- dos podem incluir, por exemplo, tubos, garrafas, frascos, bolsas, etc. O recipiente pode ser formado a partir de uma variedade de materiais adequados, como vidro, plástico (como cloreto de polivinila, poliolefina ou polietileno), metal e/ou liga de metal (como aço inoxidável). O artigo de fabricação ou kit pode ainda incluir outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo tampões, diluentes, filtros, seringas, aplicadores e similares.
[00109] A descrição escrita anterior é considerada suficiente para permitir que alguém versado na técnica pratique a presente descrição. Os Exemplos a seguir são oferecidos apenas para fins ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da presente descrição de forma alguma. De fato, várias modificações da presente descrição, além da- quelas mostradas e descritas aqui, tornar-se-ão evidentes àqueles versados na técnica a partir da descrição anterior e se enquadram no escopo das reivindicações anexas. IV. Definições
[00110] Antes de descrever a presente descrição em detalhes, de- ve-se entender que esta presente descrição não se limita a composi- ções particulares ou sistemas biológicos, que podem, é claro, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada aqui tem o ob- jetivo de descrever somente formas de realização particulares, e não se destina a ser limitativa.
[00111] Quando aqui usado, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem referência plural, a menos que o contexto indique clara- mente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma molécula" inclui opcionalmente uma combinação de duas ou mais destas molé- culas, e similares.
[00112] “Quando aqui usado, o termo "cerca de" refere-se à faixa de erro usual para o respectivo valor facilmente conhecido pelo especia- lista neste campo técnico. A referência a "cerca de" um valor ou parà- metro aqui inclui (e descreve) formas de realização que são direciona- das a este valor ou parâmetro per se.
[00113] “Quando aqui usado, o termo "e/ou", como em uma frase como "A e/ou B", pretende incluir ambos A e B; A ou B; A (sozinho); e B (sozinho). Da mesma forma, quando aqui usado, o termo "e/ou", como em uma frase como "A, B e/ou C", pretende abranger cada uma das seguintes formas de realização: A, B e C; A, B ou C; A ou C; A ou B; BouC;AeC;AeB;BeC;A (sozinho); B (sozinho); e C (sozinho).
[00114] “Quando aqui usado, os termos "pessoa", "paciente" ou "in- divíduo" referem-se a um mamífero. Mamíferos incluem, porém, não estão limitados a, animais domesticados (por exemplo, vacas, ovelhas, gatos, cães e cavalos), primatas (por exemplo, humanos e primatas não humanos, como macacos), coelhos e roedores (por exemplo, ca- mundongos, hamsters e ratos). Em algumas formas de realização, a pessoa, paciente ou indivíduo é um humano.
[00115] “Quando aqui usado, o termo "formulação farmacêutica" re- fere-se a uma preparação que está em tal forma a permitir que a ativi- dade biológica de um ingrediente ativo nela contido seja eficaz, e que não contenha componentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos a um indivíduo ao qual a formulação seria administrada.
[00116] Quando aqui usado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um ingrediente em uma formulação farmacêuti- ca, que não seja um ingrediente ativo, que não seja tóxico a um indiví- duo.
[00117] “Quando aqui usado, o termo "prevenção" inclui o forneci- mento de profilaxia com relação à ocorrência ou recorrência de um ou mais sinais ou sintomas de um distúrbio em um indivíduo. Um indiví- duo pode estar predisposto a um distúrbio, suscetível a um distúrbio ou em risco de desenvolver um distúrbio, mas ainda não foi diagnosti- cado com o distúrbio.
[00118] “Quando aqui usado, um indivíduo "em risco" de desenvol- ver um distúrbio pode ou não ter doença detectável ou sintomas de doença e pode ou não ter exibido doença detectável ou sintomas de doença antes dos métodos de tratamento aqui descritos. "Em risco" denota que um indivíduo tem um ou mais fatores de risco, que são pa- râmetros mensuráveis que se correlacionam com o desenvolvimento do distúrbio, como conhecido na técnica. Uma pessoa com um ou mais destes fatores de risco tem maior probabilidade de desenvolver o distúrbio do que um indivíduo sem um ou mais destes fatores de risco.
[00119] “Quando aqui usado, o termo "tratamento" refere-se à inter- venção clínica projetada para alterar o curso natural do indivíduo ou célula sendo tratada durante o curso da patologia clínica. Os efeitos desejáveis do tratamento incluem, por exemplo, diminuir a taxa de progressão da doença, melhorar ou amenizar o estado da doença e melhorar o prognóstico. Uma pessoa é "tratada" com sucesso, por exemplo, se um ou mais sinais ou sintomas associados ao distúrbio são mitigados ou eliminados. Por exemplo, uma pessoa é "tratada" com sucesso se um ou mais sintomas associados a uma doença in- flamatória forem mitigados ou eliminados, incluindo, porém, não limita- dos à diminuição dos sintomas resultantes da doença, aumentando a qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, diminuindo a dose de outras medicações necessárias para tratar a doença e/ou retardan- do a progressão da doença.
[00120] Uma "quantidade eficaz" refere-se a pelo menos uma quan- tidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar o efeito desejado ou indicado, incluindo um resultado tera- pêutico ou profilático. Uma quantidade efetiva pode ser fornecida em uma ou mais administrações.
[00121] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é pelo menos a concentração mínima necessária para efetuar uma melhoria mensurá- vel de um ou mais sinais ou sintomas de um distúrbio específico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz aqui pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade, sexo e peso do paciente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz é também aquela em que quaisquer efeitos prejudiciais do tratamento são superados pelos efei- tos terapeuticamente benéficos.
[00122] O termo "periocular" refere-se à área ao redor do globo ocular, mas dentro da órbita, incluindo pálpebras e regiões laterais da órbita.
[00123] As "glândulas periorbitais" são as glândulas na área ao re- dor do globo ocular, incluindo, por exemplo, as glândulas meibomia- nas, lacrimais e/ou lacrimais acessórias.
EXEMPLOS Exemplo 1: Efeito do tratamento com o composto de Fórmula | na pressão intraocular (IOP) e formação de lágrimas
[00124] O composto de Fórmula | é um glicocorticoide fluorado com atividade anti-inflamatória (Veja, Patente US 7.288.536). O composto de Fórmula | mostrou quase um agonismo completo em uma varieda- de de ensaios in vitro humanos da atividade de transrepressão media- da por receptor de glicocorticoide e mostrou uma resposta parcial em vários ensaios de transativação mediada por receptor de glicocorticoi-
de. In vivo, o composto de Fórmula | exibiu potente atividade anti- inflamatória após dosagem intratraqueal em modelos de inflamação pulmonar em camundongos e ratos e mostrou atividade semelhante ao propionato de fluticasona (FP) na inflamação no ouvido por hipersen- sibilidade tipo tardia tópica, indução de tirosina aminotransferase, e modelos crônicos de ácaros da poeira doméstica no camundongo. À interleucina-1B (IL-18) e o Fator de Necrose Tumoral a (TNFa) estimu- lam a liberação das citocinas pró-inflamatórias Interleucina-6 (IL-6) e Interleucina-8 (IL-8) a partir de vários tipos de células através da ativa- ção da via NFKB. O FP e o composto da Fórmula | são capazes de re- primir de forma potente e eficiente esta ativação em vários sistemas (linhagens celulares A549, HeLa, MG63, 16HBE e H9). Estes são os mesmos marcadores inflamatórios elevados em pacientes com infla- mação aberrante das glândulas perioculares (DEWS, 2007).
[00125] Para testar o efeito do composto de Fórmula | na pressão intraocular (IOP), oito macacos cinomolgos fêmeas com hipertensão ocular unilateral (OS) induzida por procedimento prévio de fotocoagu- lação (laser) à malha trabecular (TM) foram utilizados com idade entre 11 anos e 14 anos no início do estudo. A hipertensão ocular induzida por laser havia sido criada pelo menos 9 anos antes nos animais do estudo. Os animais e tratamentos foram randomizados de acordo com um layout do projeto Williams-type Latin Square de replicações 4x4. Após a atribuição aleatória de um número entre 1 e 8, os oito primatas foram randomizados dois em quatro grupos de tratamento (A-D), com tratamentos mascarados para os investigadores até que todos os da- dos tivessem sido coletados e inseridos em um banco de dados. Os grupos de tratamento A-D foram os seguintes: composto de Fórmula | (suspensão de 10 mg/mL em veículo placebo), mapracorate (suspen- são de 10 mg/mL em veículo placebo), MaxidexO (1 mg/mL) e controle de placebo.
[00126] O tratamento tópico bilateral ocorreu em um formato de cruzamento randomizado, mascarado. Todos os quatro tratamentos foram investigados em paralelo em dois animais por grupo de trata- mento durante cada período de tratamento de 4 semanas. A formula- ção mascarada, designada (A, B, C ou D) foi administrada a ambos os olhos (OU) em um volume de 25 uL três vezes ao dia (TID; às 8:30h, 13h e 17h). Os períodos de tratamento foram separados por um perío- do de lavagem/recuperação de 4 semanas sem tratamento tópico. O primeiro período (período 1) foi precedido por um período inicial de duas semanas, durante o qual todos os animais receberam placebo, por via tópica, TID.
[00127] Os animais conscientes estavam sentados em cadeiras projetadas sob medida e a IOP foi medida com um pneumatonômetro (Classic 30, Reichert Depew) após aplicação tópica de cloridrato de proparacaína (0,13 %) em ambos os olhos (FIG. 1). Duas a três medi- ções foram realizadas para cada olho e a média foi calculada. Os da- dos foram armazenados e arquivados. Durante os períodos inicial e de tratamento, a IOP diurna foi determinada duas vezes por semana, aproximadamente às 8h30, 13h e 17h. Para cada animal, a tonometria bilateral foi seguida imediatamente por instilação tópica da formulação apropriada do fármaco A, B, C ou D. Durante os períodos de lavagem, a IOP diurna foi medida uma vez por semana em ambos os olhos, aproximadamente às 8h30, 13h e 17:00. Surpreendentemente, o tra- tamento tópico com o composto de Fórmula | durante 4 semanas não resultou em aumento da IOP em primatas (FIG. 1). De fato, a IOP nos olhos tratados com o composto da Fórmula | era semelhante aos olhos tratados apenas com o veículo, e era significativamente menor que o tratamento com dexametasona, demonstrando que o composto da Fórmula | não produz o aumento da IOP normalmente associado a corticosteroides tópicos (por exemplo, dexametasona).
[00128] Em seguida, foi examinado o efeito na formação de lágri- mas do tratamento com o composto de Fórmula |. Os coelhos foram colocados em um dispositivo de contenção e a solução oftálmica a 1 % de sulfato de atropina (30 uL) foi instilada no saco conjuntival inferior de cada olho quatro vezes por dia. Quinze minutos após a administra- ção de cada dose de sulfato de atropina, cada olho recebeu 30 yuL de colírio contendo o ingrediente ativo, veículo ou solução salina. O volu- me lacrimal foi, então, avaliado pelo teste de Schirmer (FIG. 2). As ti- ras de Schirmer foram cuidadosamente colocadas no fórnice inferior posterior (isto é, temporal) por 60 segundos, e a área úmida foi lida em milímetros como um índice do volume de lágrimas. Surpreendente- mente, quando administrado à superfície ocular in vivo por sete dias, o composto de Fórmula | impediu uma diminuição na formação de lágri- mas semelhante à dexametasona tópica em um modelo de doença do olho seco (FIG. 2).
[00129] “Empregados juntamente, os dados aqui apresentados de- monstram que o composto da Fórmula | é igualmente eficaz no trata- mento da doença do olho seco como corticosteroides tópicos, como a dexametasona, porém, não induz o efeito colateral negativo do aumen- to da IOP normalmente associado à administração de compostos cor- ticosteroides ao olho. A ausência de efeito na IOP indica um perfil de segurança melhorado e desejável do composto de Fórmula |, em com- paração com outros esteroides como a dexametasona. Exemplo 2: Determinação de características de uma formulação em creme periocular
[00130] Os seguintes ingredientes farmacêuticos ativos (API) foram misturados com veículo em creme para a preparação de cremes con- tendo 2 % de API em peso para este estudo e deixados em repouso à temperatura ambiente por 24 horas antes do teste. Ciclosporina A (Amostra A), loteprednol etabonato (Amostra B), dexametasona
(Amostra C), cetorolaco trometamina (Amostra D), gatifloxacina, USP (Amostra E), sulfato de gentamicina (Amostra F), prednisolona (Amos- tra G), flurbiprofeno (Amostra H), azitromicina di-hidratada (Amostra J), acetonido de triancinolona (Amostra K) e cloridrato de doxiciclina (Amostra L). O creme veículo composto por 48 % em p/p de petrolato macio branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emul- sificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de me- tilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,0546 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. O composto de Fórmula | foi incorporado em um creme com a seguinte composição final: 2 % em p/p de composto de Fórmula |, 46 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mine- ral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona- SNF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero- 10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno, e água purificada q.s.
[00131] Os resultados do estudo de visualização de fluxo são quali- tativos e foram registrados por fotografia, para cada amostra e cada condição de teste. Utilizando uma pipeta descartável de boca larga, uma pequena alíquota de creme contendo 2 % de API a aproximada- mente 1 ml foi colocada em frascos de vidro Kimble 1-dram, 15x45 mm. O frasconete foi tampado e rotulado no frasconete de vidro de A a L, conforme mencionado no parágrafo anterior. Para cada teste, os frascos das amostras foram colocados no copo do reômetro couette com termostato a 37ºC, em conjuntos de 2 ou 3 frascos, e equilibrados a 37ºC por um mínimo de 10 minutos. Após 10 minutos, os frascos de vidro da amostra foram removidos, marcados com uma linha vermelha na superfície do fluido ou menisco, invertidos e retornados ao copo do reômetro de 37ºC. Em dois períodos de tempo, 2 minutos e 5 minutos, os frascos foram removidos e fotografados para documentar qualquer movimento do creme.
[00132] Foram feitas medições preliminares com o creme veículo e o composto 2 % de creme de Fórmula | em comparação com um pa- drão de polibuteno de alta viscosidade, N62000. O creme veículo e o composto 2 % de creme de Fórmula | não mostraram fluxo discernível a 37ºC nos períodos de tempo de 2 e 5 minutos, em contraste com o padrão de polímero de alta viscosidade N62000, onde foi observado fluxo em massa (FIG. 3A). O mesmo procedimento foi utilizado para as amostras de creme experimental contendo API a 2 %, preparadas a partir dos onze compostos listados acima e também testadas a 37ºC. Este teste simples mostra que nenhum dos onze cremes contendo API a 2 % preparados exibiu qualquer fluxo discernível sob as condições de teste prescritas, como mostrado para três dos cremes na FIG. 3B. Em resumo, a tensão limite a 37ºC é aparentemente forte o suficiente para impedir o fluxo sob a influência da gravidade nas condições de teste.
[00133] O teste de tensão limite de relaxamento da tensão empre- gou um reômetro e uma medida de Relaxamento de Tensão por Es- forço em Etapa de 10 % em um cone e placa de 25 mm. Este teste aplica um movimento instantâneo como um esforço em etapa às amostras em t = O e subsequentemente mede o relaxamento da ten- são de cisalhamento. Para fluidos Newtonianos, o relaxamento é ime- diato. Para fluidos não Newtonianos, pode haver um relaxamento tar- dio da tensão com distribuição dos tempos de relaxamento com rela- xamento em zero. Materiais não Newtonianos com tensão limite mos- trarão uma distribuição dos tempos de relaxamento com um relaxa- mento de tensão diferente de zero - ou tempo de relaxamento infinito. Isto é o equivalente à tensão limite. O teste foi realizado a 25 e 37ºC.
[00134] As medições com o petrolato branco Ultima foram compa- radas com creme veículo e cremes contendo API a 2 % do composto de Fórmula | e os onze APIs descritos acima. Todos os cremes dom API a 2 % preparados, creme veículo e petrolato branco Ultima exibi- ram tensões de cisalhamento conforme determinado por estas medi- das de relaxamento de tensão por esforço em etapa. Existe alguma variabilidade nos dados. Isto pode ser devido à mistura insuficiente do API em cada creme veículo, captura de ar durante a mistura, tamanho de partícula do API usado neste estudo e outros fatores. Independen- temente da fonte de variação, cada creme contendo API 2 % exibiu uma tensão limite. O mesmo aconteceu com creme veículo e petrolato branco. As curvas (alguns exemplos na FIG. 4A-D) mostram de manei- ra muito consistente o relaxamento da tensão com um valor da tensão de cisalhamento diferente de zero. Observando que os cremes são bastante sensíveis ao cisalhamento, os resultados são resumidos na tabela a seguir (Tabela 1) para cada amostra em cada teste a 25 e 37ºC, incluindo petrolato Ultima; 1-5 replicações. Tabela 1 ID da Amostra Valores da Tensão Limite em Unidades de Pa [| [A se ss e es] Lars as a Bs aaa e e a
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ID da Amostra Valores da Tensão Limite em Unidades de Pa [|
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LE PE TOO 'ara comparação, os valores da tensão limite (em unidades 00135 P çã | da tensão limit dad de Pa) para o creme veículo foram 4,1, 3,3, 2,9 e 1,0, 1,0, 1,5a 25 e 37ºC, respectivamente (3 repetições cada). Os valores de tensão limite em unidades de Pa) para o composto de 2 % de creme de Fórmula dades de P: to de 2 % d de F la | foram 2,2, 2,8 e 1,0, 0,9, 0,9 a 25 e 37ºC, respectivamente (2-3 repli- cações cada). Para comparação, a função do relaxamento da tensão para o padrão N62000 de polibuteno de alta viscosidade mostrou um rápido declínio para zero em menos de 1 segundo à temperatura am- biente. 'ara todas as amostras, exceto as Amostras F e G, a ten- 00136 Para tod ti te A tras Fe G, a ti são limite diminui com o aumento da temperatura de 25ºC para 37ºC. A tensão limite do petrolato Ultima é muito superior às amostras de creme veículo ou contendo API a 2 %, indicando uma espalhabilidade mais difícil do petrolato Ultima em superfícies de contato, como a pál- pebra. Todos os cremes com API a 2 % mostram um comportamento de viscosidade extensional e podem ser espessantes a esforço. Esta é uma propriedade do material que pode contribuir para aumentar a co- esão nas superfícies de contato, neutralizando ainda mais a influência da gravidade e limitando o fluxo. Mais importante, a viscosidade ex- tensional pode realçar a estabilidade física, impedindo a sedimentação de ingredientes ativos. Estes dados sugerem que todas as formula- ções de creme facilitarão a aplicação nas superfícies pretendidas (pál- pebras) em comparação a um unguento. Devido à tensão limite menor dos cremes contendo API e do creme veículo, estas formulações se- rão mais fáceis para o consumidor usar e aplicar apenas em relação ao petrolato. Em contraste, um polímero de alta viscosidade, como N62000, provavelmente não é adequado para a presente invenção. Os dados mostram claramente que foi alcançado o objetivo de desenvol- ver uma formulação em creme que seja fácil de aplicar em uma super- fície de contato, como a pálpebra, e que não flua após a aplicação da pálpebra, para impedir que a formulação flua para a superfície ocular com as formulações desta invenção.
Exemplo 3: Penetração na pele de um creme periocular
[00137] — Foi escolhido um modelo de penetração na pele in vitro uti- lizando pele de cadáver humano montada em células de difusão do tipo Franz (FDC) para determinar a permeação na pele do composto de Fórmula | aplicado como um creme a 2 % na superfície epidérmica. O fluxo transdérmico para um fluido receptor foi medido durante um período de 46 horas após a aplicação das formulações. No final do pe- ríodo de 46 horas de incubação, a pele foi removida com fita adesiva e separada por calor com base em um método estabelecido, e a concen- tração do composto de Fórmula | foi medida na epiderme e derme re- siduais. As formulações aplicadas compreendem 2 % em p/p de com- posto de Fórmula |, 46 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST- ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero 10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico ani-
droso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. Creme veículo composto por 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST- ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico ani- droso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s. também foi testado como um controle negativo.
[00138] A pele de cadáver humano da perna posterior de um único doador, dermatomizada até uma espessura de aproximadamente 250 um, foi obtida de uma fonte comercial, cortada em pedaços de aproxi- madamente 2 cm x 2 cm com cada um de tais pedaços montados em um FDC com 0,55 cm? de área difusional e volume receptor de 3,3 mL. O estrato córneo e a derme estavam em contato com os compartimen- tos doador e receptor, respectivamente. Após uma verificação de inte- gridade (análise de impedância), 10 ul de amostra de creme foram aplicados na superfície epidérmica de cada FDC. Uma alíquota do flui- do receptor (composta de solução salina tamponada por fosfato pH 7,4 contendo 0,01 % em peso de azida de Na e 1 % em peso de Brij 020) foi testada 4, 8, 24 e 46 horas após a aplicação do artigo de teste e armazenada refrigerada até a análise da amostra. No final do período de 46 horas, a superfície epidérmica de cada amostra de pele foi lim- pa, lavada duas vezes usando 200 ul de uma mistura de 1:1 em vo- lume de água/etanol. A pele foi, então, puncionada seca usando KimWipes, removida a fita três vezes com fita de celofane para remo- ver as camadas mais externas do estrato córneo. A pele restante foi, então, dividida em compartimentos epidérmico e dérmico. O composto de Fórmula | foi extraído com 3 mL de uma mistura de 1:1 em volume de DMSO/isopropanol a 40ºC por 24 horas.
[00139] Um método analítico de cromatografia líquida de alto de-
sempenho UV ("HPLC-UV") e um método de LC-MS/MS para detectar o composto de Fórmula | na pele e nas amostras de fluidos do recep- tor, respectivamente, foi implementado e empregadas as fases móveis A (0,05 mL de ácido trifluoroacético (TFA) em 1000 mL de água de grau LC-MS) e B (0,05 mL de TFA em 1000 mL de acetonitrila de grau LC-MS). O menor nível de quantificação (LLOQ) para o composto de Fórmula | para o método de LC-MS/MS foi determinado como estando na faixa de 6-10 ng/mL.
[00140] A quantidade acumulada de composto de Fórmula | na epi- derme e derme e em cada um dos pontos de tempo no fluido receptor é mostrada na FIG. 5. Um controle negativo usando creme veículo também é mostrado. O composto de Fórmula | foi detectado apenas na epiderme, a 2,89+/-0,32 ug/cm?, e derme, a 0,73+/-0,21 pg/cm?, porém, não no fluido do receptor transdérmico. Com o composto de Fórmula | sendo lipofílico com baixa solubilidade aquosa (o limite de solubilidade do composto de Fórmula | no fluido receptor foi determi- nado ser de aproximadamente 35,8 ug/mL, suficiente para manter as condições de dissipação ao longo da experiência), os dados demons- tram muito claramente a divisão muito preferida do composto de Fór- mula | em compartimentos contendo lipídios, como tecidos, sobre compartimentos hidrofílicos, como o fluido receptor. Esta característica muito provavelmente se translada em compartimentos contendo lipí- dios na pálpebra em geral, como glândulas Meibomianas, meibum e outras estruturas graxas, transformando-os em depósito de fármacos e mecanismos de distribuição de "liberação prolongada" (via meibum) à superfície ocular para compostos lipofílicos administrados periocular- mente. Exemplo 4: Exposição ocular e sistêmica após administração de creme periocular
[00141] Para determinar a quantidade máxima de dose tolerada primeiro, dois miniporcos de Hanford foram dosados duas vezes ao dia (BID), aproximadamente 6 horas separadamente topicamente com um creme (composto de 2 % em p/p de composto de Fórmula |, 46 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilpara- beno e água purificada q.s.) às pálpebras superior e inferior de um olho, com doses ascendentes (25, 50, 75, 100 uL) durante 4 dias para determinar a tolerabilidade ocular e dérmica e a quantidade máxima viável da formulação de creme em cada pálpebra. As variáveis do es- tudo avaliadas foram mortalidade, observações clínicas de doença ou reação ao tratamento, observações oculares usando um sistema de classificação de Hackett McDonald modificado e pontuação de Draize dérmica. O creme foi geralmente bem tolerado em todas as quatro do- ses administradas BID. Uma quantidade de dose de 75 uL por pálpe- bra foi determinada como sendo a quantidade de dose viável máxima, devido à facilidade de aplicação e ao risco mínimo de transferência de creme à superfície ocular, que cobria toda a pálpebra do miniporco com uma fina camada da formulação do artigo de teste sem goteja- mento, fluidez ou escorrimento da formulação para a superfície ocular. A quantidade de dose de 75 uL foi, então, usada para estudos subse- quentes.
[00142] Para determinar a exposição ocular e a farmacocinética após a administração tópica de creme nas pálpebras, o creme conten- do 2 % do composto de Fórmula | foi aplicado BID às pálpebras de 8 miniporcos de Hanford por 7 dias e uma aplicação adicional no dia 8 para um total de 15 doses. Após a última dose no dia 8, dois animais foram cada qual sacrificados em 2, 4, 8 e 24 horas após a dose final, e os olhos foram coletados para dissecção nos seguintes tecidos e flui- dos: pálpebras (incluindo conjuntiva palpebral), conjuntiva bulbar, cór- nea, Íris/corpo ciliar (ICB) e humor aquoso (AQH). O plasma também foi coletado (antes da aplicação da dose nos Dias 1 e 8 e antes da eu- tanásia). Uma decisão foi tomada de não tentar coletar meibum, uma vez que as quantidades expressáveis a partir da margem da pálpebra constataram ser mínimas e o procedimento de expressão do meibum através da manipulação/fricção/compressão das pálpebras teria torna- do os tecidos da pálpebra comprometidos e inutilizáveis para análise posterior. Acredita-se que o meibum seja apenas um compartimento lipídico nas pálpebras que poderia atuar como um depósito de com- postos lipofílicos. As glândulas Meibomianas e outros tecidos gorduro- sos eram outros. Tentativas de expressar meibum a partir dos ductos, tornando assim a pálpebra em si inutilizável para análises posteriores, não teriam permitido a avaliação do conteúdo do fármaco em outras estruturas lipídicas em potencial nas pálpebras. Assim, a decisão foi tomada para avaliar a exposição ao fármaco na pálpebra como um te- cido intacto para capturar todos os depósitos de fármaco potenciais.
[00143] Três métodos diferentes de extração e análise foram de- senvolvidos para a determinação do composto de Fórmula | em i) hu- mor plasmático e aquoso; ii) conjuntiva bulbar, córnea, ICB; iii) pálpe- bras. As faixas de ensaio foram de 0,1 - 100 ng/mL, 1-1000 ng/g e 1- 1000 ng/g, respectivamente. Resumidamente, os métodos analíticos foram os seguintes: /) os padrões de humor aquoso e plasmático eram de miniporco e coelho, respectivamente; ii) conjuntiva bulbar, córnea, padrão de ICB foi córnea de coelho; iii) o padrão palpebral era pele de porco. A solução de trabalho padrão interna para fins analíticos era composta de 20,0 ng/mL de composto marcado com *ºC>2, **N de Fór- mula | em acetonitrila com ácido fórmico a 1 % (v/v) que estava sendo adicionado a cada amostra. O procedimento de extração de amostra de tecido/fluido envolveu i) amostra de humor plasmático/aquoso; ii) conjuntiva bulbar, córnea, homogeneização de ICB em acetonitrila; iii) digestão palpebral em solução de 1:1 de acetonitrila:hidróxido de amônio por 1,5 horas a 37ºC, seguida pela adição de acetonitrila, ho- mogeneização e neutralização com ácido fórmico; em todos os casos, seguido pela adição de solução de trabalho padrão interna, vórtex e centrifugação. A análise das amostras foi, então, realizada com LC- MS/MS, empregando as fases móveis A (Água com ácido fórmico a 0,1 %) e B (acetonitrila com ácido fórmico a 0,1 %).
[00144] Após 15 aplicações tópicas durante 7,5 dias, os níveis mais altos de exposição ocular do composto de Fórmula | após a aplicação final foram detectados no tecido palpebral (concentração média mais alta de 30613 ng/g 4 horas após a dose final), seguida por conjuntiva bulbar (média de 1931 ng/g em 4 horas após a dose final), córnea (média de 452 ng/g em 8 horas após a dose final), ICB (média de 20,48 ng/g em 24 horas após a dose final) e humor aquoso (média de 5,81 ng/g em 8 horas após a dose final) (FIG. 6). Em todos os tecidos, estas faixas de concentração representam concentrações farmacologi- camente ativas do composto de Fórmula |, mesmo quando se leva em consideração a alta ligação às proteínas de aproximadamente 99 %, resultando em concentrações "livres" de fármaco que são aproxima- damente 1/100 da concentração total medida. Inesperadamente, em cada compartimento, os níveis de exposição permaneceram quase constantes por até 24 horas após a aplicação da dose periocular final. Este perfil de exposição é muito diferente daquele de uma aplicação típica de colírio e altamente sugestivo de um depósito de fármaco nas pálpebras que "alimenta" os compartimentos a jusante (conjuntiva, córnea, ICB, humor aquoso) por pelo menos um período de 24 horas. Como os compostos lipofílicos dividem-se preferivelmente em compar- timentos lipídicos e não em compartimentos aquosos, hidrofílicos, co-
mo evidenciado para o composto de Fórmula | pelo estudo de perme- ação da pele mencionado anteriormente, pode-se concluir que as es- truturas lipídicas da pálpebra (por exemplo, glândulas Meibomianas, meibum e outros tecidos gordurosos) servem como depósitos de fár- maco para fármacos distribuídos liberados periocularmente, com o meibum se tornando um veículo de distribuição de fármaco, uma vez que é constantemente produzido pelas glândulas Meibomianas e se- cretado na superfície da córnea. Estas conclusões estão relacionadas e consistentes com as propriedades lipofílicas do composto de Fórmula | e, como tal, espera-se que geralmente se transladem em todos os outros compostos lipofílicos de maneira semelhante, se não igualmente.
[00145] Além disso, este perfil de exposição de 24 horas após a administração periocular de um composto lipofílico, como o composto da Fórmula |, se translada em um regime de aplicação de uma vez ao dia, representando um grande benefício para os pacientes que fre- quentemente precisam administrar esteroides ou outros colírios até 4 a 6 ou mais vezes por dia. Um regime de aplicação de uma vez ao dia fornece segurança e conveniência melhoradas para pacientes com colírios que precisam ser administrados com mais frequência.
[00146] Um outro benefício significativo da aplicação periocular é o maior volume de dosagem, que permite uma flexibilidade muito maior em relação à distribuição de uma ampla faixa de doses de fármacos em comparação à aplicação de colírios, possibilitando que muito mais fármacos podem ser aplicados uma vez ao dia do que com colírios, transladando para o benefício do paciente acima mencionado. O vo- lume dos colírios é tipicamente limitado a aproximadamente um volu- me de 30 ul, ou até aproximadamente um volume de 40 ul em alguns casos, por administração por olho. Um volume de dosagem periocular de 75 ul para cada pálpebra, ou 150 uL por olho, equivale a pelo me- nos um volume de dose 4 vezes maior por administração.
[00147] Ainda um outro benefício da aplicação periocular, além do maior volume de dosagem descrito acima, é que uma porcentagem maior de fármaco está disponível para distribuição aos tecidos alvo na superfície ocular. A aplicação de colírio é particularmente conhecida para distribuir apenas uma pequena fração do API que é aplicada co- mo parte da formulação do colírio. A razão é que um colírio aplicado à superfície ocular drena rapidamente da superfície ocular através do ducto nasolacrimal e, portanto, é entendido como distribuindo apenas cerca de 1 % de sua "carga útil" de API contida no colírio distribuído aos tecidos da superfície ocular (córnea e conjuntiva). Em contraste, a administração periocular libera essencialmente 100 % ou quase 100 % do API contido na formulação periocular ao tecido da pálpebra. Em- pregado juntamente com o maior volume de distribuição de uma for- mulação aplicada periocularmente em comparação com um colírio aplicado topicamente, a rotina periocular representa uma enorme van- tagem de dosagem do API para os tecidos da superfície ocular sobre a rotina tópica do colírio.
[00148] A exposição plasmática ao composto de Fórmula | neste estudo (por até 24 horas após a última aplicação periocular) foi variá- vel, porém, geralmente baixa ou abaixo do limite inferior de quantifica- ção de 0,1 ng/mL (FIG. 6). A concentração plasmática mais alta, 2,22 ng/mL, foi observada 24 horas após a dose do Dia 8 final. Os resulta- dos indicaram que não houve ou muito baixo acúmulo sistêmico após 7,5 dias de aplicação múltipla da pálpebra tópica.
[00149] A exposição ao plasma também foi determinada em outro estudo de 7 dias em miniporcos. O composto de Fórmula | foi formula- do em um creme a 4 % em p/p e 6 % em p/p adicionalmente composto por 44 % em p/p ou 42 % em p/p de Petrolato Branco, respectivamen- te, e 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10,2
% em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada q.s.. A formulação do creme foi aplicada periocularmente em um volu- me de dose de 75 uL por pálpebra nas pálpebras superior e inferior do olho direito de 3 miniporcos para cada concentração 3 vezes ao dia (TID) em um intervalo de 8 horas por 6 dias e uma vez na manhã do dia 7. Os níveis plasmáticos do composto de Fórmula | foram, então, avaliados por até 7 dias após a dosagem final.
[00150] A administração dérmica de 4 % (18 mg/olho/dia) e 6 % (27 mg/olho/dia) de composto de Fórmula | nas pálpebras superior e infe- rior de um olho de miniporcos de Hanford foi bem tolerada. Não houve efeitos relacionados ao artigo teste sobre pesos corporais, observa- ções clínicas, tonometria (pressão intraocular), hematologia ou quími- ca do soro.
[00151] Em miniporcos fêmeas que receberam doses múltiplas de composto de creme de Fórmula | em 18 mg/olho/dia e 27 mg/olho/dia, os parâmetros plasmáticos de TK (Cmáx, Tmáx, AUCutima, AUC0-24) para o composto de Fórmula | foram baixos e variáveis. As concentrações plasmáticas persistiram por pelo menos 2 a 7 dias após a última dose administrada.
[00152] Esta é uma descoberta intrigante e inesperada, pois os da- dos sugerem que o depósito ocular de fármaco (estabelecido após a aplicação de creme periocular por 7 dias) liberou o fármaco por um longo período de tempo, de modo que, em alguns animais, os níveis sistêmicos do composto de Fórmula | poderiam ser medidos por até 7 dias após a aplicação final do creme periocular. Conceitualmente, es- tas descobertas são inteiramente consistentes com a distribuição pro- longada de um depósito de fármacos da glândula Meibomiana/meibum para a circulação sistêmica e, presumivelmente, a superfície ocular.
Exemplo 5: Processo de fabricação
[00153] A aplicação periocular requer um processo de fabricação estéril para produtos de fármaco oftálmicos, independentemente da presença ou ausência de conservantes na formulação. O processo de fabricação, conforme descrito na FIG. 7, baseia-se na combinação sob condições assépticas de componentes hidrofílicos e lipofílicos, cada qual pré-esterilizado separadamente por um processo de esterilização apropriado, como filtração, calor, irradiação gama ou beta ou alfa, ou outros. O API pré-esterilizado (calor, irradiação gama ou beta ou alfa, ou outros) é incorporado no componente lipofílico pré-esterilizado a uma temperatura apropriada usando um processo de mistura apropri- ado. Então, este componente lipofílico é misturado com o componente hidrofílico pré-esterilizado a uma temperatura apropriada, utilizando um processo apropriado, como agitação, sacudida, vórtice, sonicação, etc. a uma taxa de mistura predeterminada. A mistura final é, então, deixada resfriar até uma temperatura adequada necessária para Oo processo de enchimento em recipientes apropriados para o produto de fármaco final, seja para uso clínico ou comercial.
[00154] Como uma forma de realização, o processo de fabricação de um creme compreendendo o composto de Fórmula |, como descrito neste pedido e na FIG. 7, requer um procedimento de homogeneiza- ção de alta velocidade para incorporar o API e um procedimento suave de mistura/agitação para combinar os componentes lipofílicos e hidro- fíicos. Na mesma forma de realização, o componente lipofílico é aquecido a 55-60ºC para a incorporação do API, como o composto de Fórmula |, e o processo de mistura com o componente hidrofílico. O produto final é, então, resfriado lentamente para menos de 30ºC antes de ser preenchido nos recipientes finais para um estudo clínico ou uso comercial.
[00155] Em outras formas de realização, o componente lipofílico é aquecido a uma temperatura necessária para liquefazer este compo- nente para torná-lo adequado a um procedimento de esterilização por filtração, ou não aquecido de modo algum. Isto inclui faixas de tempe- ratura de 1-10ºC, 10-20ºC, 20-30ºC, 30-40ºC, 40-50ºC, 50-60ºC, 60- 70ºC, 70-80ºC, 80-90ºC, 90-100ºC, 100-110ºC, 110-120ºC, 120-130ºC, 130-140ºC, 140-150ºC, 150-160ºC e 160-170"ºC.
[00156] Em outras formas de realização, a incorporação do API re- quer uma velocidade de mistura lenta, alta ou intermediária a uma temperatura específica dentro de uma faixa de 1-10ºC, 10-20ºC, 20- 30ºC, 30-40ºC, 40-50ºC, 50-60ºC, 60-70ºC, 70-80ºC, 80-90ºC, 90- 100ºC, 100-110ºC, 110-120ºC, 120-130ºC, 130-140ºC, 140-150"C, 150-160ºC e 160-170ºC. Este processo inclui mistura, sacudida, agita- ção, vórtice, sonicação, etc.
[00157] Em outras formas de realização, a mistura dos componen- tes hidrofílicos e lipofílicos é alcançada em faixas de temperatura am- biente ou temperatura de 1-10ºC, 10-20ºC, 20-30ºC, 30-40ºC, 40- 50ºC, 50-60ºC, 60-70ºC, 70-80ºC, 80-90ºC, 90-100ºC, 100-110ºC, 110-120ºC, 120-130ºC, 130- 140ºC, 140-150ºC, 150-160ºC e 160-170ºC.
[00158] Em outras formas de realização, o produto final é, então, resfriado lenta ou rapidamente até uma temperatura necessária para o enchimento nos recipientes finais para um estudo clínico ou uso co- mercial. Este processo de resfriamento requer mistura a uma velocidade lenta, rápida ou intermediária ou nenhuma mistura de modo algum.

Claims (77)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de fornecer alívio profilático, paliativo ou terapêu- tico de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença ocular em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 76.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um animal humano ou não humano.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que a doença ocular é selecionada a partir do gru- po que consiste em inflamação das glândulas perioculares, meibomite, doença do olho seco, doença alérgica do olho, toxicidade preservativa tópica, xeroftalmia, perda de homeostasia do filme lacrimal, instabili- dade do filme lacrimal e hiperosmolaridade, inflamação e dano da su- perfície ocular, anormalidades sensoriais neuronais, disfunção da glândula Meibomiana, doença da superfície ocular inflamatória exacer- bada, ceratite flictenular, calázio, blefarite anterior, blefarite posterior, infecção bacteriana, glaucoma, hipertensão ocular e quaisquer com- binações dos mesmos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente a uma porção externa de uma pálpebra do indivíduo, incluindo a região lateral superior de uma órbita do indivíduo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topica- mente à porção externa da pálpebra superior e/ou inferior do indivíduo.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo fato de que o composto lipofílico é distribuído a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula Meibomiana.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 6, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais vezes por dia.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por um dia, dois dias, três dias, quatro dias, cinco dias, seis dias, uma semana, duas semanas, três semanas, quatro sema- nas, cinco semanas , seis semanas, sete semanas, oito semanas, no- ve semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas ou mais, 24 se- manas, 36 semanas, 48 semanas ou mais.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a administração prolongada da composição farmacêutica não resulta em um evento ocular adverso no indivíduo.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o evento ocular adverso é selecionado a partir do grupo que consiste em pressão intraocular elevada, catarata, infecção ocular e quaisquer combinações dos mesmos.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto lipofílico não é distribuído sistemicamente ao indivíduo.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto lipofílico não é distribuído a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto lipofílico não é distribuído diretamente a uma superfície ocular do indivíduo.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compos-
to lipofílico; e b) um veículo farmaceuticamente aceitável adaptado para distribuição transdérmica periocular do composto lipofílico as uma ou mais glândulas periorbitais de um indivíduo; em que a composição farmacêutica é formulada especificamente para distribuição periocular.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 14, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico não é dis- tribuído sistemicamente ao indivíduo.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 14 ou 15, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico não é distribuído a uma lágrima ou ducto lacrimal do indivíduo.
17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico não é distribuído diretamente a uma superfície ocu- lar do indivíduo.
18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica não é uma suspensão, emulsão ou solução ocular tópica líquida.
19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizada pelo fato de que as uma ou mais glândulas periorbitais são selecionadas a partir do grupo que consiste em uma glândula Meibomiana, uma glândula lacrimal, uma glândula lacrimal acessória e quaisquer combinações das mes- mas.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é distribuído a uma superfície ocular do indivíduo através da glândula Meibomiana.
21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um esteroide.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 21, caracterizada pelo fato de que o esteroide é selecionado a par- tir do grupo que consiste em um composto de Fórmula |, fluocinolona, difluprednato, fluticasona, fluorometolona, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida, rimexolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona, testosterona, testosterona e derivados de éster dos mesmos; em que o composto de Fórmula | compreende a estrutura:
N | O; P HO, o
SS o Y ê (Fórmula 1) F .
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 21 ou 22, caracterizada pelo fato de que o esteroide é selecionado a partir do grupo que consiste no composto de Fórmula |, diflupredna- to, loteprednol, dexametasona, prednisolona, triancinolona acetonida e derivados de éster dos mesmos.
24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada pelo fato de que o este- roide é o composto da Fórmula |.
25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um antibiótico.
26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 25, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é selecionado a partir do grupo que consiste em sulfonamidas, macrolídeos, cloranfe- nicol, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina e tetraciclinas.
27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 25 ou 26, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é seleciona- do a partir do grupo que consiste em azitromicina, eritromicina, genta- micina, natamicina, neomicina, tobramicina, vancomicina, bacitracina, besifloxacino, ciprofloxacino, gatifloxacino, levofloxacino, moxifloxaci- no, oxifloxacino, cloranfenicol, doxiciclina, tetraciclina, gramicidina, mupirocina, polimixina B e sulfacetamida.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um fármaco imunomodulador.
29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28, caracterizada pelo fato de que o fármaco imunomodulador é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de calcineuri- na e análogos da talidomida.
30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que o fármaco imunomodula- dor é selecionado a partir do grupo que consiste em ciclosporina A, voclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, talidomida, lenalidomida e poma- lidomida.
31. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um antagonista da integrina.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 31, caracterizada pelo fato de que o antagonista da integrina é se- lecionado a partir do grupo que consiste em lifitegrast, GW559090 e derivados de éster dos mesmos.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um agente anti-inflamatório.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 33, caracterizada pelo fato de que o agente anti-inflamatório é se- lecionado a partir do grupo que consiste em ácidos graxos ômega 3 e fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs).
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 34, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos ômega 3 são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentae- noico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido alfa-linolênico (ALA) e quaisquer combinações dos mesmos.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 34, caracterizada pelo fato de que os NSAIDs são selecionados a partir do grupo que consiste em bronfenaco, diclofenaco, indometaci- na, flurbiprofeno, cetorolaco, nepafenaco e quaisquer combinações dos mesmos.
37. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico é um agente antiglaucoma ou anti-hipertensivo ocu- lar.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 37, caracterizada pelo fato de que o agente antiglaucoma ou anti- hipertensivo ocular é selecionado a partir do grupo que consiste em bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, tafluprosta, latanoprostene-bu- nod, timolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, brimonidina, clonidi- na, apraclonidina, dorzolamida, brinzolamida, acetazolamida, metazo- lamida, netarsudil e quaisquer combinações dos mesmos.
39. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 38, caracterizada pelo fato de que com- preende o composto lipofílico em uma concentração entre cerca de
0,001 % e cerca de 10 % em peso por peso (m/m), entre cerca de 0,0001 % e cerca de 10 % em peso por peso (p/p), ou entre cerca de 0,0001 % e cerca de 5 % em peso por peso (p/p).
40. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 39, caracterizada pelo fato de que com- preende o esteroide a uma concentração entre cerca de 0,01 % e cer- ca de 2 % em p/p.
41. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 40, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um este- roide adicional.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que o esteroide adicional é selecio- nado a partir do grupo que consiste no composto da Fórmula |, fluoci- nolona, difluprednato, fluticasona, fluorometolona, loteprednol, dexa- metasona, prednisolona, triancinolona acetonida, rimexolona, cortisol, cortisona, hidrocortisona, testosterona e derivados de éster dos mes- mos.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41 ou 42, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico e o esteroide adicional são diferentes.
44. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 43, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais antibióticos.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que os um ou mais antibióticos são selecionados a partir do grupo que consiste em sulfonamidas, macrolí- deos, cloranfenicol, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas e quaisquer combinações dos mesmos.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 44 ou 45, caracterizada pelo fato de que os um ou mais antibióti- cos são selecionados a partir do grupo que consiste em azitromicina, eritromicina, gentamicina, natamicina, neomicina, tobramicina, vanco- micina, bacitracina, besifloxacino, ciprofloxacino, gatifloxacino, levo- floxacino, moxifloxacino, oxifloxacino, cloranfenicol, doxiciclina, tetraci- clina, gramicidina, mupirocina, polimixina B, sulfacetamida, e quaisquer combinações dos mesmos.
47. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada pelo fato de que o com- posto lipofílico e um ou mais antibióticos são diferentes.
48. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 47, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais fármacos imunomoduladores.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 48, caracterizada pelo fato de que os um ou mais fármacos imu- nomoduladores são selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de calcineurina, análogos de talidomida e quaisquer combi- nações dos mesmos.
50. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 48 ou 49, caracterizada pelo fato de que os um ou mais fármacos 'imunomoduladores são selecionados a partir do grupo que consiste em ciclosporina A, voclosporina, tacrolimo, pimecrolimo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida e quaisquer combinações dos mesmos.
51. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 48 a 50, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico e os um ou mais fármacos imunomoduladores são diferentes.
52. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 51, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais antagonistas da integrina.
53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52, caracterizada pelo fato de que os um ou mais antagonistas da integrina são selecionados a partir do grupo que consiste em lifitegrast, GWS559090, derivados de éster dos mesmos e quaisquer combinações dos mesmos.
54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 52 ou 53, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico e os um ou mais antagonistas da integrina são diferentes.
55. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 54, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes anti-inflamatórios.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 55, caracterizada pelo fato de que os um ou mais agentes anti- inflamatórios são selecionados a partir do grupo que consiste em áci- dos graxos ômega 3, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) e quaisquer combinações dos mesmos.
57. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 56, caracterizada pelo fato de que os ácidos graxos ômega 3 são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido eicosapentae- noico (EPA), ácido docosa-hexaenoico (DHA), ácido alfa-linolênico (ALA) e quaisquer combinações dos mesmos.
58. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 56, caracterizada pelo fato de que os NSAIDs são selecionados a partir do grupo que consiste em bronfenaco, diclofenaco, indometaci- na, flurbiprofeno, cetorolaco, nepafenaco e quaisquer combinações dos mesmos.
59. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 55 a 58, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico e os um ou mais agentes anti-inflamatórios são di- ferentes.
60. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 59, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes antiglaucoma ou anti-hipertensivo ocular.
61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 60, caracterizada pelo fato de que os um ou mais agentes anti- glaucoma ou anti-hipertensivo ocular são selecionados a partir do gru- po que consiste em bimatoprosta, latanoprosta, travoprosta, taflupros- ta, latanoprostene-bunod, timolol, betaxolol, levobunolol, metipranolol, brimonidina, clonidina, apraclonidina, dorzolamida, brinzolamida, ace- tazolamida, metazolamida, netarsudil e quaisquer combinações dos mesmos.
62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 60 ou 61, caracterizada pelo fato de que o composto lipofílico e os um ou mais agentes antiglaucoma ou anti-hipertensivo ocular são dife- rentes.
63. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 62, caracterizada pelo fato de que o veí- culo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em um unguento, creme, loção, gel, emulsão, suspensão, óleo, espuma, emplastro transdérmico, spray e quaisquer combina- ções dos mesmos.
64. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 63, caracterizada pelo fato de que o unguento compreende uma base de unguento parafínica ou miscível em água.
65. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 63 ou 64, caracterizada pelo fato de que o unguento compreende 61,5 % em p/p de parafina branca macia, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 5 % em p/p de St. ciclometicona-5NF, 5 % em p/p de labrasol, 5 % em p/p de carbonato de propileno, 2,5 % em p/p de estearete 2, 2,5 % em p/p de St. emulsificante 10 e 2,5% em p/p de St. elastômero-10.
66. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 63, caracterizada pelo fato de que o creme compreende uma base de óleo em água ou uma base de água em óleo.
67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 63 ou 66, caracterizada pelo fato de que o creme compreende 48 % em p/p de parafina branca macia, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona- 5NF, 3,3 % em p/p de ST-emulsificante, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico di- básico, 0,05 % em p/p de ácido cítrico, 0,02 % em p/p de propilpara- beno e água purificada.
68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 63 ou 66, caracterizada pelo fato de que o creme compreende 48 % em p/p de parafina branca macia, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ciclometicona, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,08 % em p/p de metilparabeno, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico ani- droso, 0,046 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de propilparabeno e água purificada.
69. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 e 66 a 68, caracterizada pelo fato de que o creme compreende cloreto de benzalcônio (BAK).
70. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 e 66 a 69, caracterizada pelo fato de que o creme compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST- ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico anidroso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso, 0,02 % em p/p de cloreto de benzalcônio e água purificada.
71. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 63 e 66 a 70, caracterizada pelo fato de que o creme é livre de conservantes.
72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 71, caracterizada pelo fato de que o creme que não contém con- servante compreende parafina macia/petrolato brancos, óleo mineral, propileno — glicol, — ST-ciclometicona-5NF, — emulsificante-10, ST- elastômero-10, fosfato sódico dibásico, ácido cítrico e água purificada.
73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 71 ou 72, caracterizada pelo fato de que o creme que não contém conservante compreende 48 % em p/p de petrolato branco, 8 % em p/p de óleo mineral, 8 % em p/p de propileno glicol, 6,6 % em p/p de ST-ciclometicona-5NF, 3,3 % em p/p de emulsificante 10, 2 % em p/p de ST-elastômero-10, 0,06 % em p/p de fosfato sódico dibásico ani- droso, 0,05 % em p/p de ácido cítrico anidroso e água purificada.
74. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 73, caracterizada pelo fato de que o indi- víduo é um animal humano ou não humano.
75. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 74, caracterizada pelo fato de que o indi- víduo sofre de uma doença ocular.
76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 75, caracterizada pelo fato de que a doença ocular é selecionada a partir do grupo que consiste em inflamação das glândulas periocula-
res, meibomite, doença do olho seco, doença alérgica do olho, toxici- dade preservativa tópica, xeroftalmia, perda de homeostasia do filme lacrimal, instabilidade do filme lacrimal e hiperosmolaridade, inflama- ção e dano da superfície ocular, anormalidades sensoriais neuronais, disfunção da glândula Meibomiana, doença da superfície ocular infla- matória exacerbada, ceratite flictenular, calázio, blefarite anterior, ble- farite posterior, infecção bacteriana, glaucoma, hipertensão ocular e quaisquer combinações dos mesmos.
77. Kit caracterizado pelo fato de que compreende: a) a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 14 a 76; e b) um encarte de embalagem compreendendo instruções para administrar a composição farmacêutica.
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